BR102019021896A2

BR102019021896A2 - SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF SUBSTANCES IN NANOSTRUCTURE FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION

Info

Publication number: BR102019021896A2
Application number: BR102019021896-7A
Authority: BR
Inventors: Celso Flávio Da Silva; Julliana Rodrigues Moura; Cassiano Ricardo Teles De Oliveira
Original assignee: Vitalife Industria De Cosmeticos Ltda
Priority date: 2019-10-18
Filing date: 2019-10-18
Publication date: 2021-04-27

Abstract

composição e combinação sinérgica de substâncias em nanoestrutura para aplicação despigmentante tópica. a presente invenção se refere à composição e combinação sinérgica de substâncias capazes de atuar no clareamento dos sinais de hiperpigmentação da pele e que são apropriadas para serem utilizadas como matéria-prima de grande interesse na indústria farmacêutica e cosmética. mais particularmente, tal composição despigmentante compreende uma combinação de pelo menos um ácido fítico, um ácido kójico, um ácido lático e uma l-rhamnose encapsulados em uma nanopartícula biocompatível sem causar efeitos indesejados como citotoxicidade, genotoxicidade, comedogenicidade, reações adversas e desconfortos típicos de composições despigmentantes, fato que possibilita o aumento da eficácia, da segurança e do conforto dos produtos para clareamento de pele.synergistic composition and combination of substances in nanostructure for topical depigmenting application. the present invention relates to the composition and synergistic combination of substances capable of lightening the signs of hyperpigmentation of the skin and which are suitable to be used as a raw material of great interest in the pharmaceutical and cosmetic industry. more particularly, such a depigmenting composition comprises a combination of at least one phytic acid, a kojic acid, a lactic acid and a l-rhamnose encapsulated in a biocompatible nanoparticle without causing unwanted effects such as cytotoxicity, genotoxicity, comedogenicity, adverse reactions and discomfort typical of depigmenting compositions, a fact that makes it possible to increase the effectiveness, safety and comfort of skin whitening products.

Description

SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF SUBSTANCES IN NANOSTRUCTURE FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION

FIELD OF INVENTION

[001] A presente invenção se refere à composição e combinação sinérgica de substâncias capazes de atuar no clareamento dos sinais de hiperpigmentação da pele e que são apropriadas para serem utilizadas como matéria-prima de grande interesse na indústria farmacêutica e cosmética. Mais particularmente, tal composição compreende uma combinação de pelo menos um Ácido Fítico, um Ácido Kójico, um Ácido Lático e uma L-Rhamnose encapsulados em uma nanopartícula biocompatível sem causar efeitos indesejados como citotoxicidade, genotoxicidade, comedogenicidade, reações adversas e desconfortos típicos de composições despigmentantes, fato que possibilita o aumento da eficácia, da segurança e do conforto dos produtos para clareamento de pele.[001] The present invention relates to the composition and synergistic combination of substances capable of lightening the signs of hyperpigmentation of the skin and which are suitable to be used as a raw material of great interest in the pharmaceutical and cosmetic industry. More particularly, such a composition comprises a combination of at least one Phytic Acid, a Kojic Acid, a Lactic Acid and an L-Rhamnose encapsulated in a biocompatible nanoparticle without causing unwanted effects such as cytotoxicity, genotoxicity, comedogenicity, adverse reactions and discomfort typical of compositions depigmentants, a fact that makes it possible to increase the efficacy, safety and comfort of skin whitening products.

TECHNICAL STATUS

[002] A melanina é produzida nos melanócitos, células situadas na camada basal da epiderme (a camada mais externa da pele) em um processo que envolve várias reações químicas, conhecido como melanogênese. A enzima tirosinase é essencial nesse processo e catalisa principalmente duas diferentes reações envolvidas na biossíntese de melanina: a hidroxilação da tirosina em 3,4-di-hidroxifenilalanoína (DOPA) e a oxidação de DOPA para DOPAquinona. Continuando neste processo, dois tipos de melanina são sintetizados dentro dos melanossomas: a eumelanina (insolúvel e de coloração marrom escuro-preto) e a feomelanina (solúvel e de coloração vermelho-amarelada).[002] Melanin is produced in melanocytes, cells located in the basal layer of the epidermis (the outermost layer of the skin) in a process that involves several chemical reactions, known as melanogenesis. The tyrosinase enzyme is essential in this process and mainly catalyzes two different reactions involved in melanin biosynthesis: the hydroxylation of tyrosine in 3,4-dihydroxyphenylalanoin (DOPA) and the oxidation of DOPA to DOPAquinone. Continuing in this process, two types of melanin are synthesized within melanosomes: eumelanin (insoluble and dark brown-black) and pheomelanin (soluble and yellow-red).

[003] Os pigmentos eumelanina e feomelanina, recém-sintetizados, são transferidos até os queratinócitos protegidos pelos melanossomas através dos prolongamentos dos melanócitos que permeiam as camadas da epiderme. A adrenomedulina, mediador que estimula os prolongamentos dos melanócitos, ajuda no processo de transporte dos melanossomos para os queratinócitos. Os queratinócitos, uma das principais células da epiderme, por fagocitose da extremidade dos prolongamentos dos melanócitos, contendo os melanossomas, recebem os pigmentos que são introduzidos nas células do estrato basal e do estrato espinhoso da epiderme. Os queratinócitos degradam os melanossomas e incorporam os pigmentos para seu meio celular dando pigmentação a pele.[003] The newly synthesized pigments eumelanin and pheomelanin are transferred to the keratinocytes protected by the melanosomes through the extension of the melanocytes that permeate the layers of the epidermis. Adrenomedulin, a mediator that stimulates the prolongation of melanocytes, helps in the process of transporting melanosomes to keratinocytes. Keratinocytes, one of the main cells of the epidermis, by phagocytosis of the extremities of the melanocyte extensions, containing the melanosomes, receive the pigments that are introduced into the cells of the basal stratum and the spinous stratum of the epidermis. Keratinocytes degrade melanosomes and incorporate pigments into their cellular environment giving pigmentation to the skin.

[004] A melanina, muito além de proporcionar a coloração final da pele, tem um papel benéfico na proteção da mesma contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta (UV), uma vez que, na exposição a luz UV, os pigmentos de melanina presentes nos queratinóticos da pele se posicionam sobre o núcleo celular na estratégia de proteção do DNA dessas células das agressões da radiação UV. Acontece que, uma produção excessiva de melanina, por hiperestimulação dos melanócitos, pode causar alterações de pigmentação da pele como melasma, hiperpigmentação pós-inflamatória e melanoses solares.[004] Melanin, in addition to providing the final coloring of the skin, has a beneficial role in protecting it against the harmful effects of ultraviolet (UV) radiation, since, when exposed to UV light, the melanin pigments present in the keratinotics of the skin they are positioned on the cell nucleus in the strategy of protecting the DNA of these cells from the aggressions of UV radiation. It turns out that an excessive production of melanin, by hyperstimulation of melanocytes, can cause changes in skin pigmentation such as melasma, post-inflammatory hyperpigmentation and solar melanosis.

[005] O melasma é uma manifestação caracterizada por manchas marrons, irregulares e distribuídas normalmente de forma simétrica na face com pigmentações de diferentes intensidades, que acomete, em geral, mulheres em idade fértil. Apresenta maior incidência em habitantes de regiões tropicais e equatoriais e em indivíduos de pele castanha a parda. Estima-se que cinco a seis milhões de pessoas sejam afetadas nos EUA por essa manifestação. Apenas 10-20% de todos os casos são homens. Além da gravidez e exposição aos raios UV, vários outros fatores de risco são conhecidos, incluindo componente genético, exposição à luz visível, contraceptivos orais, reposição hormonal, uso de medicamentos anticonvulsivantes, aplicação de certos cosméticos ou substâncias fotossensibilizantes e endocrinopatias, incluindo disfunções da tireoide. A teoria mais aceita é de que a radiação UV cause ruptura da membrana com peroxidação dos lipídios da mesma e consequente formação de radicais livres, os quais estimulam os melanócitos a produzirem melanina excessivamente, promovendo, assim, hiperpigmentação cutânea, graças à transferência desse pigmento para camadas celulares superiores, os queratinócitos. Como resultado, o melasma é frequentemente refratário ao tratamento com alta probabilidade de recorrência. Uma vez que a ruptura da membrana basal é uma causa adicional de recorrência do melasma, é necessária uma tecnologia de restauração da membrana basal para o manejo a longo prazo do melasma.[005] Melasma is a manifestation characterized by brown spots, irregular and normally distributed symmetrically on the face with pigments of different intensities, which affects, in general, women of childbearing age. It has a higher incidence in inhabitants of tropical and equatorial regions and in individuals with brown to brown skin. It is estimated that five to six million people in the United States are affected by this manifestation. Only 10-20% of all cases are men. In addition to pregnancy and exposure to UV rays, several other risk factors are known, including genetic component, exposure to visible light, oral contraceptives, hormone replacement, use of anticonvulsant drugs, application of certain cosmetics or photosensitizing substances and endocrinopathies, including dysfunctions of thyroid. The most accepted theory is that UV radiation causes rupture of the membrane with peroxidation of its lipids and consequent formation of free radicals, which stimulate melanocytes to produce excess melanin, thus promoting skin hyperpigmentation, thanks to the transfer of this pigment to upper cell layers, keratinocytes. As a result, melasma is often refractory to treatment with a high likelihood of recurrence. Since rupture of the basement membrane is an additional cause of recurrence of melasma, a technology for restoring the basement membrane is required for long-term management of melasma.

[006] A hiperpigmentação pós-inflamatória é definida pelo aparecimento de alterações de cor ocorrendo após e, às vezes, durante um processo inflamatório. Todas as dermatoses que causam inflamação provavelmente levarão à hiperpigmentação pós-inflamatória. A frequência é especialmente alta em peles com acne, dermatite atópica e impetigo. Isso pode acontecer em qualquer idade, em todos os tipos de pele e tanto em mulheres quanto nos homens. Essa é também a principal complicação de procedimentos intervencionistas cutâneos. Seja qual for a sua origem, o impacto na qualidade de vida das pessoas afetadas muitas vezes é importante. Uma revisão da literatura sobre o hiperpigmentação pós-inflamatória confirma a prevalência em pessoas fototípicas alta. No entanto, apesar da sabedoria convencional, a hiperpigmentação pós-inflamatória é longe de ser raro em pessoas de fototipo claro. Apesar da frequência de hiperpigmentação pós-inflamatória, os mecanismos fisiopatológicos são em grande parte desconhecidos. As principais suposições são baseadas em produção de citocinas inflamatórias pelos queratinócitos. As propriedades pró-pigmentogênicas de certas prostaglandinas e leucotrienos, que são citocinas inflamatórias bem conhecidas, estão relacionadas na ocorrência de hiperpigmentação pós-inflamatória, somado ao aumento de radicais livres e espécies reativas de oxigênio que são, todos, indutores do processo de melanogênese.[006] Post-inflammatory hyperpigmentation is defined by the appearance of color changes occurring after and sometimes during an inflammatory process. All dermatoses that cause inflammation are likely to lead to post-inflammatory hyperpigmentation. The frequency is especially high in skins with acne, atopic dermatitis and impetigo. This can happen at any age, on all skin types and in both women and men. This is also the main complication of cutaneous interventional procedures. Whatever its origin, the impact on the quality of life of affected people is often important. A review of the literature on post-inflammatory hyperpigmentation confirms the prevalence in high phototypic people. However, despite conventional wisdom, post-inflammatory hyperpigmentation is far from rare in people with a clear phototype. Despite the frequency of post-inflammatory hyperpigmentation, the pathophysiological mechanisms are largely unknown. The main assumptions are based on the production of inflammatory cytokines by keratinocytes. The pro-pigmentogenic properties of certain prostaglandins and leukotrienes, which are well-known inflammatory cytokines, are related to the occurrence of post-inflammatory hyperpigmentation, added to the increase in free radicals and reactive oxygen species that are all inducers in the process of melanogenesis.

[007] Já a melanose solar, também conhecida como mancha senil e lentigo solar, é uma hiperpigmentação epidérmica benigna. Clinicamente, caracterizam-se por máculas de cor clara a marrom-escura, com margens definidas. São mais comuns após os 50 anos de idade em pele exposta cronicamente ao sol, como o rosto e a mão dorsal. As melanoses solares são mais ambientalmente determinadas, pois surgem do foto-dano acumulado da pele que ocorre ao longo do tempo, produzindo alterações genéticas ou epigenéticas na expressão gênica dentro dos queratinócitos da lesão. Através de sinais alterados de comunicação microambiental, os queratinócitos determinam o crescimento melanocítico, o comportamento dendrítico e melanogênico, resultando nas manchas.[007] Solar melanosis, also known as senile spot and solar lentigo, is a benign epidermal hyperpigmentation. Clinically, they are characterized by light to dark brown macules, with defined margins. They are more common after 50 years of age on skin chronically exposed to the sun, such as the face and dorsal hand. Solar melanoses are more environmentally determined, as they arise from the accumulated photo-damage of the skin that occurs over time, producing genetic or epigenetic alterations in the gene expression within the lesion keratinocytes. Through altered signals of microenvironmental communication, keratinocytes determine melanocytic growth, dendritic and melanogenic behavior, resulting in spots.

[008] Atualmente, além de o mercado mundial de produtos para clareamento de pele ser influenciado pela Ásia, população especialmente preocupada com a manutenção de uma pele clara, os consumidores estão preocupados com o envelhecimento e hiperpigmentação causados pelo sol e estão à procura de produtos para prevenir e clarear as manchas, sem que para isso, corram o risco de prejudicar a integridade e a saúde da pele.[008] Currently, in addition to the global market for skin whitening products being influenced by Asia, a population especially concerned with maintaining fair skin, consumers are concerned about aging and hyperpigmentation caused by the sun and are looking for products to prevent and lighten the spots, without the risk of damaging the integrity and health of the skin.

[009] Grande parte dos produtos para clareamento de pele disponíveis no mercado mundial possuem ativos com mecanismo de ação de inibição da enzima tirosinase, sendo substâncias despigmentastes muito usadas a hidroquinona, arbutin, desoxiarbutina, ácido azelaico, ácido L-ascórbico e ácido tranexâmico. No entanto, certas desvantagens têm sido amplamente relatadas na literatura científica com estas substâncias, por exemplo, toxicidade, possível leucemia permanente, irritação da pele, ardência, pinicamento, dermatite de contato, perda da elasticidade da pele, ocronose exógena, além dos problemas de instabilidade química, fatos que prejudicam muito a adesão e, consequentemente, o sucesso do protocolo de tratamento elaborado pelo médico dermatologista. Algumas substâncias, inclusive, são banidas como agentes cosméticos nos Estados Unidos, em países da União Europeia e asiáticos, sendo que o Brasil tem começado a seguir o mesmo exemplo.[009] Most of the products for skin whitening available on the world market have actives with a mechanism of action to inhibit the enzyme tyrosinase, with depigmenting substances being widely used, hydroquinone, arbutin, deoxyarbutin, azelaic acid, L-ascorbic acid and tranexamic acid. However, certain disadvantages have been widely reported in the scientific literature with these substances, for example, toxicity, possible permanent leukemia, skin irritation, burning, pinching, contact dermatitis, loss of skin elasticity, exogenous ochronosis, in addition to the problems of chemical instability, facts that greatly impair adherence and, consequently, the success of the treatment protocol prepared by the dermatologist. Some substances are even banned as cosmetic agents in the United States, European Union and Asian countries, and Brazil has started to follow the same example.

[010] Os lançamentos mais atuais de produtos para clareamento de pele possuem como ativos o Ácido Tranexânico, Phenylethyl Resorcinol, Arbutin e LHA (lipohidroxiácido) e, apesar de se apresentarem como eficazes para clareamento da pele, em contrapartida, também podem provocar, segundo as literaturas científicas mais atuais, dermatite de contato, descamação e estimulação da renovação da pele.[010] The most recent launches of skin lightening products have Tranexanic Acid, Phenylethyl Resorcinol, Arbutin and LHA (lipohydroxy acid) as assets, and although they are shown to be effective for skin lightening, on the other hand, they can also cause, according to the most current scientific literature, contact dermatitis, peeling and stimulation of skin renewal.

[011] O Ácido Tranexânico é um fármaco administrado por via oral para pacientes com menorragia ou para prevenção de hemorragia em pacientes com hemofilia por inibir a ativação do plasminogênio, atuando na cascata bioquímica envolvida na coagulação sanguínea. Considerando que a atividade da enzima tirosinase é induzida pela radiação UV, e é também induzida pelo aumento do ativador do plasminogênio pelos queratinócitos, o uso tópico do Ácido Tranexânico tem sido utilizado para tratamento de hiperpigmentação. Os artigos científicos mais recentes concluem a necessidade de mais estudos conduzidos por população maior e um tratamento por mais longo tempo de uso do Ácido Tranexânico por via tópica para melhor compreender a eficácia e segurança do mesmo, já que alguns estudos já sinalizam reações adversas significativas como dermatite, xerose e descamamento cutâneo. Outro ponto de observação importante é a ausência do Ácido Tranexânico na lista de substâncias seguras avaliadas pelo painel de especialistas científicos da CIR (Cosmetic Ingredient Review), órgão independente, sem fins lucrativos, com apoio do FDA (Food and Drug Administration) criado para revisar e avaliar cuidadosamente a segurança das substâncias usadas em cosméticos e que é base de consulta para fins sanitários para agências regulatórias de vários países do mundo.[011] Tranexanic Acid is a drug administered orally to patients with menorrhagia or to prevent bleeding in patients with hemophilia by inhibiting plasminogen activation, acting on the biochemical cascade involved in blood coagulation. Considering that the activity of the tyrosinase enzyme is induced by UV radiation, and is also induced by the increase in plasminogen activator by keratinocytes, the topical use of Tranexanic Acid has been used to treat hyperpigmentation. The most recent scientific articles conclude the need for more studies conducted by a larger population and a treatment for longer use of Tranexanic Acid topically to better understand its efficacy and safety, since some studies already signal significant adverse reactions such as dermatitis, xerosis and skin peeling. Another important point of observation is the absence of Tranexanic Acid in the list of safe substances evaluated by the panel of scientific experts from the CIR (Cosmetic Ingredient Review), an independent, nonprofit body, with support from the FDA (Food and Drug Administration) created to review and carefully evaluate the safety of substances used in cosmetics and which is the basis for consultation for health purposes for regulatory agencies in several countries around the world.

[012] O Phenylethyl Resorcinol, outro ativo usado para clareamento de pele, é um potente inibidor da tirosinase, mas está amplamente divulgada em literatura científica casos de dermatite de contato com o uso do mesmo. O uso de Arbutin, outro ativo para clareamento de pele, tem sido relatado em literatura como desencadeante de reações que causam eritema e coceira. Já o LHA, lipohidroxiácido, é utilizado em produtos para pele oleosa e acnéica atuando como queratolítico, similar ao ácido salicílico, solubilizando os lipídios intercelulares facilitando o desprendimento dos corneócitos do estrato córneo da epiderme. Acontece que a pele pode ficar mais afinada e menos protegida com o uso do LHA, assim como o uso do Retinol, e, estando o estrato córneo da epiderme prejudicado, aumenta as possibilidades de efeito rebote com o aumento das manchas devido ao possível processo inflamatório instaurado.[012] Phenylethyl Resorcinol, another active used for skin lightening, is a potent tyrosinase inhibitor, but it is widely reported in scientific literature cases of contact dermatitis with the use of it. The use of Arbutin, another active agent for skin lightening, has been reported in the literature as triggering reactions that cause erythema and itching. LHA, lipohydroxy acid, is used in products for oily and acneic skin acting as keratolytic, similar to salicylic acid, solubilizing intercellular lipids facilitating the detachment of corneocytes from the stratum corneum of the epidermis. It turns out that the skin may be more fine-tuned and less protected with the use of LHA, as well as the use of Retinol, and, since the stratum corneum of the epidermis is impaired, the chances of a rebound effect increase with the increase in spots due to the possible inflammatory process. established.

[013] Nesse contexto, os produtos mais recentes do mercado ainda usam substâncias pouco estudadas para aplicação em cosméticos e/ou que podem causar irritabilidade, dermatite, prejuízo da camada córnea da pele gerando a sensação de pinicamento e ardência e podem provocar efeito rebote aumentando as manchas pelo processo inflamatório instaurado. Além disso, a ardência e pinicamento geram desconforto no paciente, diminuindo a aceitação do produto e, consequentemente, a continuidade e sucesso do tratamento prescrito pelo médico dermatologista.[013] In this context, the latest products on the market still use substances little studied for application in cosmetics and / or that can cause irritability, dermatitis, damage to the horny layer of the skin, generating the sensation of pinching and burning and can cause a rebound effect, increasing the spots by the established inflammatory process. In addition, burning and pinching generate discomfort in the patient, decreasing the acceptance of the product and, consequently, the continuity and success of the treatment prescribed by the dermatologist.

[014] Para se entender e direcionar o sucesso desse tipo de tratamento é necessário revisar particularidades sobre a anatomia e fisiologia da pele. A pele é o maior órgão do corpo humano, apresentando uma área total próxima a 2m2. Atua como uma barreira entre o organismo e o ambiente externo. Funções importantes da pele incluem proteção contra radiação UV, física e dano químico e ataque microbiológico, manutenção da temperatura corporal e funções sensoriais como dor e temperatura.[014] In order to understand and direct the success of this type of treatment, it is necessary to review particularities about the anatomy and physiology of the skin. The skin is the largest organ in the human body, with a total area close to 2m2. It acts as a barrier between the organism and the external environment. Important skin functions include protection from UV radiation, physical and chemical damage and microbiological attack, maintenance of body temperature and sensory functions such as pain and temperature.

[015] A pele é composta principalmente por duas camadas (epiderme e derme) além do tecido subcutâneo, comumente chamado de hipoderme rico em adipócitos, células de gorduras. A epiderme é composta por várias subcamadas que são o estrato córneo, o estrato lúcido (geralmente presente apenas quando a pele é engrossada), o estrato granuloso, o estrato espinhoso e o estrato basal. A parte interna, mais espessa da pele, a derme, é composta por uma matriz fibrilar (fibras de colágeno e elastina) e uma não fibrilar composta por glicosaminoglicanos livres, ácido hialurônico, proteoglicanos, glicoproteínas, água, gases, nutrientes. Esta camada é altamente vascularizada, além de conter os apêndices (glândulas sudoríparas e unidades pilossebáceas), leucócitos, fibroblastos e terminações nervosas. A camada abaixo da derme, a hipoderme, compreende células de tecido adiposo soltos e podem ser consideradas como fazendo parte da pele na medida em que funciona para ancorar a epiderme e derme aos ossos subjacentes e músculos.[015] The skin is mainly composed of two layers (epidermis and dermis) in addition to the subcutaneous tissue, commonly called hypodermis rich in adipocytes, fat cells. The epidermis is composed of several sublayers that are the stratum corneum, the stratum lucid (usually present only when the skin is thickened), the granular stratum, the stratum spinosum and the basal stratum. The thicker inner part of the skin, the dermis, is composed of a fibrillar matrix (collagen and elastin fibers) and a non-fibrillar matrix composed of free glycosaminoglycans, hyaluronic acid, proteoglycans, glycoproteins, water, gases, nutrients. This layer is highly vascularized, in addition to containing appendages (sweat glands and pilosebaceous units), leukocytes, fibroblasts and nerve endings. The layer below the dermis, the hypodermis, comprises loose fat cells and can be considered as part of the skin as it works to anchor the epidermis and dermis to the underlying bones and muscles.

[016] Como foco da invenção, a epiderme é composta de vários lipídios, incluindo fosfolipídios, fosfatidilcolina, colesterol e triglicerídeos. Os principais tipos celulares encontrados na epiderme são os queratinócitos, melanócitos, células de Langerhans e células de Merkel. A camada mais externa, o estrato córneo, é responsável pela função de barreira primária da pele devido à sua lipofilicidade e alta coesão entre as células. O estrato córneo é composto por corneócitos queratinizados incorporado em bicamadas lipídicas. Ceramidas, colesterol e ácidos graxos livres compreendem seu compartimento lipídico extracelular. No estrato basal da epiderme, que faz contato com a derme, encontram-se os melanócitos, células que produzem melanina, alvo terapêutico dos inventores.[016] As the focus of the invention, the epidermis is composed of several lipids, including phospholipids, phosphatidylcholine, cholesterol and triglycerides. The main cell types found in the epidermis are keratinocytes, melanocytes, Langerhans cells and Merkel cells. The outermost layer, the stratum corneum, is responsible for the primary barrier function of the skin due to its lipophilicity and high cohesion between cells. The stratum corneum is composed of keratinized corneocytes incorporated in lipid bilayers. Ceramides, cholesterol and free fatty acids comprise their extracellular lipid compartment. In the basal layer of the epidermis, which makes contact with the dermis, are melanocytes, cells that produce melanin, the therapeutic target of the inventors.

[017] Considerando a anatomia e fisiologia da pele, algumas substâncias ativas acabam não fornecendo a atividade desejada após a sua administração tópica, principalmente também pela dificuldade de se transpor pelas camadas da pele e se fazer chegar no local específico da ação.[017] Considering the anatomy and physiology of the skin, some active substances end up not providing the desired activity after their topical administration, mainly also due to the difficulty of transposing through the layers of the skin and getting to the specific site of the action.

[018] No caso específico deste, os inventores avaliaram essa problemática e desenvolveram uma composição e combinação sinérgica de substâncias carreadas em nanopartículas biocompatíveis para uso despigmentante com atuação no local específico de ação, os melanócitos, situados na última camada da epiderme, a camada basal. Nesse caso, a nanotecnologia pode ser usada para aumentar a penetração de substâncias, controlando a liberação e aumentando o período de contato das mesmas especificamente com o local de ação, o que aumenta a eficácia e segurança dos tratamentos já que possibilita uma liberação mais contínua, dentro da faixa terapêutica das mesmas, sem picos (podendo chegar em dose tóxica) e/ou vales de concentração (podendo chegar em dose subterapêutica).[018] In the specific case of this, the inventors evaluated this problem and developed a synergistic composition and combination of substances carried in biocompatible nanoparticles for depigmenting use acting on the specific action site, the melanocytes, located in the last layer of the epidermis, the basal layer . In this case, nanotechnology can be used to increase the penetration of substances, controlling the release and increasing the period of contact of them specifically with the place of action, which increases the efficacy and safety of the treatments since it allows a more continuous release, within their therapeutic range, without peaks (possibly reaching a toxic dose) and / or concentration vouchers (possibly reaching a subtherapeutic dose).

[019] Diante de todo estado da técnica apresentado, os inventores desenvolveram, de forma vantajosa e surpreendente, uma composição de substâncias compreendida pela combinação de pelo menos um Ácido Fítico, um Ácido Kójico, um Ácido Lático e uma L-Rhamnose capaz de promover de forma sinérgica o clareamento da pele, em especial se os ativos estiverem carreados em nanopartículas biocompatíveis, que promovem a entrega na região alvo, agindo contra as hiperpigmentações e promovendo o clareamento da pele de forma eficaz, segura e confortável para uso tópico. A composição e combinação sinérgica dessas substâncias em nanoestrutura é particularmente útil como matéria-prima de grande interesse na indústria farmacêutica e cosmética para prevenir e promover o clareamento da pele, de forma contínua e prolongada.[019] In view of all the state of the art presented, the inventors developed, in an advantageous and surprising way, a composition of substances comprised by the combination of at least one Phytic Acid, a Kojic Acid, a Lactic Acid and an L-Rhamnose capable of promoting synergistically skin lightening, especially if the assets are carried in biocompatible nanoparticles, which promote delivery to the target region, acting against hyperpigmentations and promoting skin lightening in an effective, safe and comfortable way for topical use. The synergistic composition and combination of these substances in nanostructure is particularly useful as a raw material of great interest in the pharmaceutical and cosmetic industry to prevent and promote skin whitening, in a continuous and prolonged way.

SUMMARY OF THE INVENTION

[020] A presente invenção apresenta uma composição e combinação sinérgica de substâncias capazes de atuar no clareamento dos sinais de hiperpigmentação da pele e que são apropriadas para serem utilizadas como matéria-prima de grande interesse na indústria farmacêutica e cosmética. Mais particularmente, tal composição compreende uma combinação de pelo menos um Ácido Fítico, um Ácido Kójico, um Ácido Lático e uma L-Rhamnose encapsulados em uma nanopartícula biocompatível sem causar efeitos indesejados como citotoxicidade, genotoxicidade, comedogenicidade, reações adversas e desconfortos típicos de composições despigmentantes, fato que possibilita o aumento da eficácia, da segurança e do conforto dos produtos para clareamento de pele.[020] The present invention features a composition and synergistic combination of substances capable of lightening the signs of hyperpigmentation of the skin and which are suitable for use as a raw material of great interest in the pharmaceutical and cosmetic industry. More particularly, such a composition comprises a combination of at least one Phytic Acid, a Kojic Acid, a Lactic Acid and an L-Rhamnose encapsulated in a biocompatible nanoparticle without causing unwanted effects such as cytotoxicity, genotoxicity, comedogenicity, adverse reactions and discomfort typical of compositions depigmentants, a fact that makes it possible to increase the efficacy, safety and comfort of skin whitening products.

[021] A composição e combinação dessas substâncias em nanoestrutura é particularmente útil como matéria-prima de grande interesse na indústria farmacêutica e cosmética para prevenir e promover o clareamento da pele, de forma contínua e sustentada.[021] The composition and combination of these substances in nanostructure is particularly useful as a raw material of great interest in the pharmaceutical and cosmetic industry to prevent and promote skin whitening, in a continuous and sustained manner.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[022] Exceto se especificado o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção são comumente compreendidos pelo estado da arte e técnica à qual pertence a invenção. As publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionadas na presente invenção estão aqui incorporadas em sua inteireza a título de referência. Além disso, porcentagem refere-se a porcentagem em peso, isto é, % (peso/peso) da composição dos ativos na nanoestrutura.[022] Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used in the present invention are commonly understood by the state of the art and technique to which the invention belongs. The publications, patent applications, patents and other references mentioned in the present invention are hereby incorporated by reference in their entirety. In addition, percentage refers to the percentage by weight, that is,% (weight / weight) of the composition of the assets in the nanostructure.

[023] Na presente invenção, a expressão "cosmeticamente aprovado" significa que as substâncias são aprovadas pelas autoridades regulatórias para uso em cosméticos podendo ser usadas de forma tópica e entrar em contato com tecidos já que são bem conhecidos os perfis de eficácia e segurança das mesmas.[023] In the present invention, the term "cosmetically approved" means that the substances are approved by regulatory authorities for use in cosmetics and can be used topically and come into contact with tissues since the efficacy and safety profiles of well-known substances are well known. same.

[024] A expressão "clareamento da pele" refere-se genericamente ao clareamento, luminosidade, branqueamento, e/ou uniformidade do tom da pele, cor da pele, e/ou tonalidade da pele, e/ou para redução do amarelamento, e/ou para clareamento e/ou desaparecimento de marcas hiperpigmentadas e/ou lesões que incluem, mas não se limitam a, manchas pigmentadas, manchas de melanina, sinais da idade, manchas de sol, lentigo senil, sardas, lentigo simples, ceratose solar pigmentada, ceratose seborréica, melasma, marcas de acne, hiperpigmentação pós-inflamatória, lentigem, efélides, combinações de dois ou mais dos mesmos e similares. Também se refere ao aumento da radiância da pele, brilho, translucidez e/ou luminescência e/ou obtenção de uma aparência de tonalidade de pele mais radiante, brilhante, translúcida ou luminosa ou uma tonalidade da pele menos amarelada ou pálida.[024] The term "skin lightening" refers generally to lightening, brightness, whitening, and / or uniformity of skin tone, skin color, and / or skin tone, and / or to reduce yellowing, and / or for clearing and / or disappearing hyperpigmented marks and / or lesions that include, but are not limited to, pigmented spots, melanin spots, signs of age, sun spots, senile lentigo, freckles, simple lentigo, pigmented solar keratosis , seborrheic keratosis, melasma, acne marks, post-inflammatory hyperpigmentation, lentigem, ephelides, combinations of two or more of the same and similar. It also refers to the increase in skin radiance, brightness, translucency and / or luminescence and / or obtaining a more radiant, shiny, translucent or luminous skin tone or a less yellow or pale skin tone.

[025] Os inventores descobriram, de forma vantajosa e surpreendente, que uma composição para uso despigmentante compreendida pela combinação sinérgica de pelo menos um Ácido Fítico, um Ácido Kójico, um Ácido Lático e uma L-Rhamnose em associação com um veículo cosmeticamente aprovado e inerte, isto é, sem atividade química e incapaz de interagir e/ou modificar atividade de outras substâncias, é capaz de promover o clareamento da pele, em especial se os ativos estiverem carreados em nanopartículas biocompatíveis, que promovem a entrega na região alvo, agindo contra as hiperpigmentações e promovendo o clareamento da pele de forma eficaz, segura e confortável, sem causar efeitos indesejados como genotoxicidade ou comedogenicidade, reações adversas típicas de composições despigmentantes ou de clareamento da pele.[025] The inventors have discovered, in an advantageous and surprising way, that a composition for depigmenting use comprised by the synergistic combination of at least one Phytic Acid, a Kojic Acid, a Lactic Acid and an L-Rhamnose in association with a cosmetically approved vehicle and inert, that is, without chemical activity and unable to interact and / or modify the activity of other substances, it is able to promote skin whitening, especially if the assets are carried in biocompatible nanoparticles, which promote delivery to the target region, acting against hyperpigmentations and promoting skin whitening in an effective, safe and comfortable way, without causing unwanted effects such as genotoxicity or comedogenicity, adverse reactions typical of depigmenting or skin lightening compositions.

[026] O primeiro objetivo desta invenção é entregar uma composição de substâncias cosmeticamente aprovadas que, combinadas de forma sinérgica e com mecanismos de ação principal e/ou secundários complementares, se demonstrasse eficaz para clareamento da pele, compreendendo a entrega eficaz de ativos à camada alvo da pele, o estrato basal da epiderme, assim como um perfil de liberação mais constante e prolongado dos ativos. Dessa forma, o primeiro objeto da presente invenção é uma composição para aplicação tópica, compreendendo pelo menos um Ácido Fítico, um Ácido Kójico, um Ácido Lático e uma L-Rhamnose, apresentando entrega eficaz dos ativos na camada basal da epiderme, alvo de ação, assim como a sua liberação de acordo com um perfil de liberação mais constante e prolongado dos ativos, como esperado. O segundo objeto da presente invenção é a composição e combinação de pelo menos um Ácido Fítico, um Ácido Kójico, um Ácido Lático e uma L-Rhamnose compreendida em nanopartículas biocompatíveis.[026] The first objective of this invention is to deliver a composition of cosmetically approved substances that, combined synergistically and with complementary main and / or secondary mechanisms of action, proved to be effective for skin whitening, comprising the effective delivery of assets to the layer target of the skin, the basal layer of the epidermis, as well as a more constant and prolonged release profile of the assets. Thus, the first object of the present invention is a composition for topical application, comprising at least one Phytic Acid, a Kojic Acid, a Lactic Acid and an L-Rhamnose, presenting effective delivery of the assets in the basal layer of the epidermis, target of action , as well as their release according to a more constant and prolonged release profile of the assets, as expected. The second object of the present invention is the composition and combination of at least one Phytic Acid, a Kojic Acid, a Lactic Acid and an L-Rhamnose comprised in biocompatible nanoparticles.

[027] O Ácido Fítico, hexofosfato de inositol, é uma substância presente em cereais, como arroz, aveia e germe de trigo. Em preparações cosméticas atua principalmente inibindo a ação da tirosinase, e além disso, é bom inibidor de ferro e cobre, atuando também nas hiperpigmentações pós-inflamatórias. Atua de forma secundária como antioxidante, anti-inflamatório, antiproliferativo e hidratante. Acelera o transporte de oxigênio, o que é extremamente importante para facilitar o metabolismo celular. Belinda (2004) realizou um estudo comparativo, in vivo, duplo-cego comparando a ação despigmentante da Hidroquinona 4% e do Ácido Fítico 2%, concentrações usualmente prescritas em formulações magistrais. Demonstrou-se que o Ácido Fítico apresenta padrões de segurança maiores que a Hidroquinona. Outro estudo comparativo, in vivo, duplo-cego, Abdallah (2011) avaliou a eficácia e segurança de uma formulação contendo Ácido Fítico 2% no tratamento de melanoses solares. A formulação com o Ácido Fítico foi considerada significativamente mais eficaz, além de ser melhor tolerada em comparação com a formulação contendo Hidroquinona. O Ácido Fítico foi escolhido para essa composição por ser uma substância de origem natural, que faz parte da dieta alimentar da população de forma geral, por ser cosmeticamente aprovado, com alta eficácia clareadora da pele (incluindo manchas pós-inflamatórias), facilitador do metabolismo e ter bons padrões de segurança.[027] Phytic Acid, inositol hexophosphate, is a substance present in cereals, such as rice, oats and wheat germ. In cosmetic preparations it acts mainly by inhibiting the action of tyrosinase, and in addition, it is a good inhibitor of iron and copper, also acting in post-inflammatory hyperpigmentations. It acts in a secondary way as an antioxidant, anti-inflammatory, antiproliferative and moisturizer. It accelerates the transport of oxygen, which is extremely important to facilitate cellular metabolism. Belinda (2004) carried out a comparative, in vivo, double-blind study comparing the depigmenting action of Hydroquinone 4% and Phytic Acid 2%, concentrations usually prescribed in masterful formulations. Phytic Acid has been shown to have higher safety standards than Hydroquinone. Another comparative, in vivo, double-blind study, Abdallah (2011) evaluated the efficacy and safety of a formulation containing 2% Phytic Acid in the treatment of solar melanosis. The formulation with Phytic Acid was found to be significantly more effective, in addition to being better tolerated compared to the formulation containing Hydroquinone. Phytic Acid was chosen for this composition because it is a substance of natural origin, which is part of the diet of the population in general, for being cosmetically approved, with high skin lightening efficacy (including post-inflammatory spots), which facilitates the metabolism and have good safety standards.

[028] O Ácido Kójico, 5-hidroxi-2-[hidroximetil]-4-pirona, é um derivado hidrofílico natural obtido de espécies de Aspergillus e Penicillium, capaz de inibir o íon cobre da tirosinase. Além do clareamento de pele, apresenta atividade antimicrobiana e antioxidante, que são importantes, uma vez que os processos inflamatórios, a exposição à radiação ultravioleta e outras condições que possam produzir radicais livres ou espécies reativas de oxigênio, acabam estimulando a transcrição do gene da tirosinase e contribuem para a hiperpigmentação. O Ácido Kójico foi eleito para essa composição por ser naturalmente encontrado e por ter efeito clareador, mediado pela inibição do íon cobre da tirosinase, impede a oxidação necessária para a produção da melanina. Além disso, o Ácido Kójico também apresenta atividade antimicrobiana e antioxidante que potencializa o efeito despigmentante, já que a síntese de melanina também pode ser induzida pela presença de radicais livres e espécies reativas de oxigênio.[028] Kojic Acid, 5-hydroxy-2- [hydroxymethyl] -4-pyrone, is a natural hydrophilic derivative obtained from Aspergillus and Penicillium species, capable of inhibiting the tyrosinase copper ion. In addition to skin lightening, it has antimicrobial and antioxidant activity, which are important, since inflammatory processes, exposure to ultraviolet radiation and other conditions that may produce free radicals or reactive oxygen species, end up stimulating the tyrosinase gene transcription. and contribute to hyperpigmentation. Kojic acid was chosen for this composition because it is naturally found and because it has a whitening effect, mediated by the inhibition of the copper ion of tyrosinase, it prevents the oxidation necessary for the production of melanin. In addition, Kojic Acid also has antimicrobial and antioxidant activity that potentiates the depigmenting effect, since melanin synthesis can also be induced by the presence of free radicals and reactive oxygen species.

[029] O Ácido Lático é um alfa-hidroxiácido que faz parte dos fatores de hidratação natural da pele (FHN), cientificamente reconhecido e por isso possui alto poder de hidratação. Atua também de forma a preservar o microbioma da pele, e contribui para o ciclo celular em queratinócitos humanos, estimulando a renovação celular. Pesquisadores demonstraram ainda que o Ácido Lático pode ser regulado por neuropeptídeos como a Substância P (SP). A SP é abundante na pele e no intestino, e na pele, é considerada um importante mediador da inflamação e contribui para a patogênese de inúmeras doenças de pele, como psoríase, dermatite atópica e acne. A liberação de ácido lático regulada pela SP pode estar envolvida na manutenção do estado anti-inflamatório da pele. O Ácido Lático foi eleito para essa composição por ser encontrado de forma natural na pele, contribuir para o microbioma da mesma e de facilitar o complexo anti-inflamatório.[029] Lactic Acid is an alpha-hydroxy acid that is part of the skin's natural hydration factors (FHN), scientifically recognized and therefore has high hydration power. It also acts to preserve the skin's microbiome, and contributes to the cell cycle in human keratinocytes, stimulating cell renewal. Researchers have also shown that Lactic Acid can be regulated by neuropeptides such as Substance P (SP). SP is abundant in the skin and in the intestine, and in the skin, it is considered an important mediator of inflammation and contributes to the pathogenesis of numerous skin diseases, such as psoriasis, atopic dermatitis and acne. The release of lactic acid regulated by the SP may be involved in maintaining the anti-inflammatory state of the skin. Lactic Acid was chosen for this composition because it is found naturally in the skin, contributes to the microbiome of the skin and facilitates the anti-inflammatory complex.

[030] A L-Rhamnose é um açúcar encontrado naturalmente na forma levógira em muitos glicosídeos vegetais e em lipopolissacarídeos. Na pele, atua no processo de reconhecimento entre os queratinócitos e melanócitos, e modificam respostas biológicas direcionadas a queratinócitos, melhorando e amplificando a comunicação na junção derme-epiderme. A L-Rhamnose foi escolhida para essa composição devido às propriedades citoestimulantes da pele específica de reconhecimento entre queratinóticos e melanócitos, o que facilita a comunicação celular na junção derme-epiderme, e potencializa as propriedades despigmentantes das substâncias mencionadas anteriormente.[030] L-Rhamnose is a sugar found naturally in levogyrous form in many vegetable glycosides and in lipopolysaccharides. In the skin, it acts in the recognition process between keratinocytes and melanocytes, and modifies biological responses directed to keratinocytes, improving and amplifying communication at the dermis-epidermis junction. L-Rhamnose was chosen for this composition due to the cyto-stimulating properties of the specific skin of recognition between keratinotics and melanocytes, which facilitates cellular communication at the dermis-epidermis junction, and enhances the depigmenting properties of the substances mentioned above.

[031] A composição e combinação das substâncias com mecanismos de ação complementares e sinérgicos, objeto desta invenção, é surpreendentemente capaz de produzir clareamento da pele de maneira eficaz, é segura, biocompatível e confortável para uso tópico em comparação ao já descrito no estado da técnica. Além disso, está preferencialmente compreendida em nanopartículas e é capaz de liberar as substâncias de forma prolongada diretamente no local específico da ação.[031] The composition and combination of substances with complementary and synergistic mechanisms of action, object of this invention, is surprisingly capable of producing skin whitening in an effective manner, is safe, biocompatible and comfortable for topical use compared to what has already been described in the state of technical. In addition, it is preferably comprised of nanoparticles and is capable of releasing the substances in a prolonged manner directly at the specific site of action.

[032] A presente invenção compreende a composição e combinação sinérgica das substâncias para ação despigmentante da pele em um sistema constituído por nanopartículas biocompatíveis, preferencialmente um carreador lipídico nanoestruturado, que permite a entrega eficaz dos ativos a camadas alvo da pele, assim como um perfil de liberação dos mesmos de forma prolongada.[032] The present invention comprises the composition and synergistic combination of substances for depigmenting action of the skin in a system consisting of biocompatible nanoparticles, preferably a nanostructured lipid carrier, which allows the effective delivery of the assets to target layers of the skin, as well as a profile of release of them in a prolonged way.

[033] A composição e combinação sinérgica das substâncias para ação despigmentante da pele, vantajosamente, pode estar nanoencapsulada em nanopartículas biocompatíveis que apresentam de 0,01% a 40% do peso total da composição em ativos. Preferivelmente, de 0,01% a 10% do peso total da composição equimolar para cada uma das quatros substâncias ativas.[033] The composition and synergistic combination of substances for skin depigmenting action, advantageously, can be nanoencapsulated in biocompatible nanoparticles that present from 0.01% to 40% of the total weight of the composition in assets. Preferably, from 0.01% to 10% of the total weight of the equimolar composition for each of the four active substances.

[034] Entre os vários tipos de carreadores, a nanopartícula biocompatível, se destaca por ser um carreador lipídico nanoestruturado. O carreador lipídico nanoestruturado (CLN) objeto da presente invenção, consiste em um sistema lipídico que minimiza a liberação dos ativos durante o armazenamento, garantindo a estabilidade necessária. Os lipídios utilizados para preparar os CLN são preferencialmente os triglicerídeos, ácidos graxos, ceras e glicerídeos e, vantajosamente, não são utilizados solventes orgânicos em sua produção, um processo totalmente sustentável sem gerar resíduos que possam ser prejudiciais aos usuários e ao meio ambiente.[034] Among the various types of carriers, the biocompatible nanoparticle, stands out for being a nanostructured lipid carrier. The nanostructured lipid carrier (CLN) object of the present invention, consists of a lipid system that minimizes the release of assets during storage, ensuring the necessary stability. The lipids used to prepare the CLN are preferably triglycerides, fatty acids, waxes and glycerides and, advantageously, organic solvents are not used in their production, a totally sustainable process without generating residues that could be harmful to users and the environment.

[035] Esse carreador é capaz de penetrar na pele e atinge o estrato basal da epiderme, promovendo a liberação dos ativos pelo rompimento da nanopartícula promovido por enzimas presentes na pele, o conhecido gatilho enzimático. As enzimas promovem a quebra das nanopartículas liberando os ativos nas camadas mais profundas da pele de forma controlada e sustentada, garantindo benefícios superiores e sem irritabilidade. Isso, combinado com a dimensão da nanopartícula, vantajosamente, controlam o momento, o local e o perfil de liberação dos ativos, prolongando essa liberação.[035] This carrier is able to penetrate the skin and reaches the basal layer of the epidermis, promoting the release of assets by disrupting the nanoparticle promoted by enzymes present in the skin, the well-known enzymatic trigger. Enzymes promote the breakdown of nanoparticles by releasing assets in the deeper layers of the skin in a controlled and sustained manner, ensuring superior benefits and without irritability. This, combined with the size of the nanoparticle, advantageously controls the moment, the location and the release profile of the assets, prolonging this release.

[036] As nanopartículas biocompatíveis da invenção são produzidas pela técnica de homogeneização a alta pressão em meio aquoso e de forma que permita a obtenção de nanopartículas com melhores resultados em termos de rendimento e homogeneidade no tamanho de partícula.[036] The biocompatible nanoparticles of the invention are produced by the high pressure homogenization technique in aqueous medium and in a way that allows the obtaining of nanoparticles with better results in terms of efficiency and homogeneity in particle size.

[037] As nanopartículas carreantes objeto da presente invenção, apresentam dimensão de partícula substancialmente de 100 a 800nm, preferivelmente 200 nm a 400 nm, mais preferivelmente apresentando uma dimensão média de partícula de substancialmente 250 nm e são, vantajosamente, produzidas a partir de ingredientes selecionados, cosmeticamente aprovados e livres de solventes orgânicos resultando em uma nanopartícula biocompatível e não-comedogênica.[037] The carrier nanoparticles object of the present invention have a particle size substantially from 100 to 800 nm, preferably 200 nm to 400 nm, more preferably having an average particle size of substantially 250 nm and are advantageously produced from ingredients selected, cosmetically approved and free of organic solvents resulting in a biocompatible and non-comedogenic nanoparticle.

[038] As nanopartículas carreantes, objeto da presente invenção, são seguras quanto a viabilidade celular, fato vantajosamente confirmado pela avaliação do potencial citotóxico utilizando metodologia MTT (Microcultura de Tetrazólio) com linhagem celular Vero. A manutenção da viabilidade celular em concentrações crescentes de uso foi avaliada confirmando que as células permaneciam viáveis e íntegras mesmo com diferentes concentrações de aplicação das nanocápsulas.[038] The carrier nanoparticles, object of the present invention, are safe in terms of cell viability, a fact that has been confirmed by the evaluation of the cytotoxic potential using MTT (Tetrazolium Microculture) methodology with Vero cell line. The maintenance of cell viability in increasing concentrations of use was evaluated confirming that the cells remained viable and intact even with different concentrations of application of the nanocapsules.

[039] Adicionalmente, as nanopartículas carreantes são seguras quanto à proteção do DNA, fato confirmado pelo ensaio de genotoxicidade conhecido como teste cometa, considerado como um biomarcador de danos no genoma que tem como finalidade identificar lesões ocorridas no material genético de forma espontânea ou induzidas pela exposição aos agentes químicos, físicos e biológicos, sendo que as alterações no DNA, em geral, são deletérias aos organismos e podem levar a consequências severas e irreversíveis para a saúde. As nanopartículas carreantes se apresentam como segura, mantendo as estruturas celulares, incluindo o núcleo celular, sem danos.[039] Additionally, the carrier nanoparticles are safe in terms of DNA protection, a fact confirmed by the genotoxicity test known as the comet test, considered as a biomarker of damage to the genome that aims to identify spontaneous or induced lesions in the genetic material by exposure to chemical, physical and biological agents, and changes in DNA, in general, are harmful to organisms and can lead to severe and irreversible health consequences. The carrier nanoparticles are shown to be safe, maintaining cell structures, including the cell nucleus, without damage.

[040] Em relação ao local de ação, por meio de estudo de permeação dos ativos pela técnica de difusão em célula de Franz, confirma-se a entrega da nanopartícula até a camada basal da epiderme, sítio de ação do produto. Os ativos foram marcados com substância fluorescente, nanoencapsulados e posteriormente foi realizada a análise da permeação por cortes histológicos seguidos de quantificação por fluorescência. As nanopartículas penetram até a camada basal da epiderme, desta forma apresentam a vantagem de entregar os ativos no alvo de ação de forma eficiente e segura.[040] In relation to the action site, by means of a permeation study of the assets using the Franz cell diffusion technique, the delivery of the nanoparticle to the basal layer of the epidermis, the site of action of the product, is confirmed. The assets were marked with fluorescent substance, nanoencapsulated and subsequently the permeation analysis was performed by histological sections followed by fluorescence quantification. The nanoparticles penetrate to the basal layer of the epidermis, thus presenting the advantage of delivering the assets to the target of action efficiently and safely.

[041] A composição e combinação das substâncias para uso despigmentante, quando em nanopartículas, apresenta liberação controlada e prolongada dos ativos despigmentantes. Preferencialmente, a liberação média dos ativos é de pelo menos até 50% do ativo encapsulado após 8 horas de aplicação. Mais preferencialmente ainda, a liberação prolongada é de pelo menos até 70% do ativo encapsulado após 8 horas de aplicação, o que vantajosamente, proporciona maior segurança e maior conforto com menor probabilidade de reações adversas.[041] The composition and combination of substances for depigmenting use, when in nanoparticles, presents a controlled and prolonged release of depigmenting assets. Preferably, the average release of the assets is at least up to 50% of the encapsulated asset after 8 hours of application. Most preferably, the prolonged release is at least up to 70% of the encapsulated asset after 8 hours of application, which advantageously provides greater safety and greater comfort with less likelihood of adverse reactions.

[042] A estrutura das nanopartículas biocompatíveis que carreiam a composição para uso despigmentante pode ser influenciada pelo agente surfactante não-iônico e ativos carreados, sendo sua estabilidade resultante medida pelo seu potencial zeta. Assim, as nanopartículas da composição despigmentante ainda apresentam um potencial zeta substancialmente de - 6,2 mV, o que confere forças repulsivas devido à carga elétrica negativa presente na superfície da nanopartículas substancialmente necessária para garantir a estabilidade da mesma.[042] The structure of the biocompatible nanoparticles that carry the composition for depigmenting use can be influenced by the nonionic surfactant and carried assets, and its resulting stability is measured by its zeta potential. Thus, the nanoparticles in the depigmenting composition still have a substantially zeta potential of - 6.2 mV, which gives repulsive forces due to the negative electrical charge present on the surface of the nanoparticles substantially necessary to guarantee its stability.

Claims

SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF SUBSTANCES IN NANOSTRUCTURE FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION characterized by comprising at least one Phytic Acid, a Kojic Acid, a Lactic Acid and an L-Rhamnose.

SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF NANOSTRUCTURE SUBSTANCES FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION, according to claim 1, characterized by substantially equimolar amounts between Phytic Acid, Kojic Acid, Lactic Acid and L-Rhamnose.

SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF SUBSTANCES IN NANOSTRUCTURE FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION, according to claim 1, characterized by being carried in biocompatible nanoparticles.

SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF SUBSTANCES IN NANOSTRUCTURE FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION, according to claim 1, characterized by being carried in biocompatible nanoparticles, which maintains cell viability and also the cell nucleus without damage.

SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF SUBSTANCES IN NANOSTRUCTURE FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION, according to claim 3, characterized by biocompatible nanoparticles being a nanostructured lipid carrier.

SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF SUBSTANCES IN NANOSTRUCTURE FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION, according to claim 5, characterized by presenting a controlled release of at least up to 50% of the loaded asset after 8 hours of application.

SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF SUBSTANCES IN NANO-STRUCTURE FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION, according to claim 5, characterized by presenting a controlled release of at least up to 70% of the loaded asset after 8 hours of application.

SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF SUBSTANCES IN NANOSTRUCTURE FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION, according to claim 5, characterized by having a particle size substantially between 100 to 800 nm.

SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF SUBSTANCES IN NANOSTRUCTURE FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION, according to claim 5, characterized by having an average particle size of substantially 250 nm.

SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF SUBSTANCES IN NANOSTRUCTURE FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION, according to claim 5, characterized by having a zeta potential of substantially - 6.2 mV.

SYNERGIC COMPOSITION AND COMBINATION OF SUBSTANCES IN NANOSTRUCTURE FOR TOPICAL DEPIGMENTING APPLICATION, according to claim 3, characterized by biocompatible nanoparticles being constituted from lipids such as triglycerides, fatty acids, waxes and glycerides, which are advantageously not used in their production that may be harmful to users and the environment.