BR102019013196A2 - Suplemento nutricional - Google Patents

Abstract

suplemento nutricional. o suplemento nutricional, para reduzir os efeitos colaterais e de toxicidade de tratamentos quimioterápicos em pacientes com câncer de mama, câncer de próstata, câncer de cólon e câncer de pulmão, apresenta, como componentes ativos, a niacina (ácido nicotínico, ácido piridino-3-carboxílico) em associação com triptofano [(r)-2-amino-3-indol-ácido propiônico] e com timina [2,4 dihidroxi-5-metil-pirimidina; 5-metiluracil], podendo incluir ainda as vitaminas b6 e b1.

Description

SUPLEMENTO NUTRICIONAL Campo da Invenção

[001] Refere-se a presente invenção a um suplemento nutricional, vitamínico-mineral, cuja composição tem por finalidade reduzir os efeitos colaterais e de toxicidade de tratamentos quimioterápicos em pacientes com câncer de mama, câncer de próstata, câncer de cólon e câncer de pulmão.

Histórico da Invenção

[002] É conhecida do estado da técnica uma composição utilizada no tratamento de neoplasias malignas e deficiências imunossupressoras através do restabelecimento do equilíbrio bioquímico na intimidade celular, principalmente para as células em reprodução desordenada, agindo como restaurador celular. Essa composição, compreendendo um aminoácido essencial da gênese benzóica e um derivado genético de base nitrogenada pirimidínica, e seu processo de obtenção, encontram-se descritos nas patentes PI9702557-7, EP 0956015 B1 e US 6,143,753.

[003] Experimentos mostraram, clinicamente, a eficiência de referida composição sobre as células neoplásticas, impedindo sua reprodução desordenada e permitindo a correção de várias formas de lesão no DNA, as quais transformam a célula em cancerosa.

[004] Essa conhecida composição apresenta sua fórmula farmacêutica, biologicamente aceitável, com a seguinte composição: DL-kinurenin, [2-amino-3-(2-aminobenzol)ácido propiônico] e timina, [2,1 dihidroxi-5-metil-pirimidina;5- metiluracil].

[005] Apesar dos comprovados efeitos benéficos obtidos com o uso da referida composição farmacêutica, no tratamento de neoplasias malignas, foi constatada a necessidade de se prover, aos pacientes com câncer de mama, câncer de próstata, câncer de cólon e câncer de pulmão e submetidos a tratamentos quimioterápicos, um suplemento nutricional capaz de melhorar a qualidade de vida e de reduzir os riscos de ocorrência de efeitos colaterais e de toxicidade em pacientes com os tipos de câncer acima mencionados e sendo submetidos aos usuais e agressivos tratamentos quimioterápicos.

Sumário da invenção

[006] Em razão do acima exposto, é um objetivo da presente invenção prover um suplemento nutricional que apresente qualidades semelhantes àquelas da composição farmacêutica contendo DL-kinurenin (ou mesmo triptofano) e timina, mas tendo sua composição alterada para operar como um suplemento vitamínico-mineral capaz de reduzir os riscos de ocorrência de efeitos colaterais e de toxicidade em pacientes com câncer de mama, de próstata, de cólon e de pulmão e sendo submetidos a tratamentos quimioterápicos, visando melhorar a qualidade de vida desses pacientes.

[007] A composição nutricional objeto da presente invenção compreende, além da timina e do triptofano, o componente niacina, podendo conter ainda, preferivelmente, as vitaminas B6 e B1.

Descrição da invenção

[008] A invenção será descrita a seguir, a partir de comentários preliminares, relacionados a fatores, presentes no dia a dia da vida moderna, prejudiciais ao organismo humano, particularmente quando associados aos fatores relacionados a tratamentos quimioterápicos em indivíduos portadores dos tipos de câncer acima listados. O suplemento nutricional tem por objeto amenizar ou mesmo eliminar os efeitos colaterais dos fatores prejudiciais aos referidos indivíduos.

[009] A qualidade dos alimentos tem sido comprometida pela falta de nutrientes (minerais) no solo, conduzindo a alimentos pouco nutritivos que são ainda prejudicados por fatores que incluem: uma colheita prematura dos produtos agrícolas, seu armazenamento por períodos prolongados, o uso de aditivos alimentícios e a forma de preparação desses últimos.

[010] Além dos fatores acima, devem ser ainda considerados a exposição a poluentes ambientais, herbicidas, pesticidas, químicos industriais, produtos e detritos químicos das casas e escritórios, formaldeídos, produtos sintéticos com base de hidrocarbonetos, sistema de recirculação, radiação de micro-ondas e outros sistemas eletromagnéticos, incluindo o ruído. Todos esses estresses do meio ambiente provocam demandas severas nas reservas de antioxidantes no organismo humano. A necessidade de nutrientes aumenta, consideravelmente, pela exposição aos fatores negativos acima mencionados, podendo conduzir a determinadas doenças ou deficiências como escorbuto, beribéri, pelagra.

[011] Um fato médico relacionado à nutrição é que 50% dos indivíduos acima de 50 anos mostram uma redução de seus níveis de ácido clorídrico estomacal, o que não só provoca má digestão proteica, mas também diminui a absorção de muitos minerais essenciais como ferro, cálcio e manganês. A cada década de envelhecimento do indivíduo, a porcentagem de deficiência de ácido clorídrico aumenta, elevando a má absorção dos nutrientes.

Niacina

[012] A niacina é um suplemento nutricional, sendo também conhecida como vitamina B3, vitamina PP, ácido nicotínico, ácido piridino-3-carboxílico. A niacina é uma vitamina do complexo B solúvel em água que funciona como uma vitamina apenas após sua conversão em dinucleotídeo de adenina nicotinamida. A nicotinamida oral pode ser usada como fonte de niacina para suas funções vitamínicas, mas a nicotinamida não atinge os níveis lipídicos. Os efeitos hipolipidêmicos da niacina requerem doses maiores que as necessárias para se obter seus efeitos como vitamina. A niacina é o melhor agente disponível para aumentar o HDL colesterol (incrementos de 30 a 40 %), também diminui os triglicerídeos em 35-45% (tão efetivamente quanto os fibratos e as estatinas mais potentes) e reduz os níveis de LDL colesterol em 20-30% (A niacina também é o único fármaco redutor de lipídios que reduz os níveis de Lp(a) significativamente, em cerca de 40%. Apesar do seu efeito salutar nos lipídios, a niacina apresenta efeitos colaterais que limitam seu uso.

[013] Em temos químicos, o ácido nicotínico (niacina) atua no organismo após sua conversão em nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) ou fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADP). O ácido nicotínico ocorre nesses dois nucleotídeos sob a forma amida, a nicotinamida.

[014] Em relação às funções fisiológicas, o NAD e NADP, que constituem as formas fisiologicamente ativas do ácido nicotínico, desempenham um papel no metabolismo, como coenzimas para uma grande variedade de proteínas que catalisam reações de oxirredução, essenciais para a respiração tecidual. As coenzimas, ligadas às desidrogenases apropriadas, atuam como oxidantes ao aceitar elétrons e hidrogênio de substratos, tornando-se assim reduzidas. Por sua vez, os nucleotídeos piridínicos reduzidos são reoxidados por flavoproteínas. O NAD também participa como substrato na transferência de componentes ADP-ribosil para proteínas.

[015] Em termos de absorção, destino e excreção, a ingestão diária recomendada (IDR) da niacina é de 16mg, de acordo com a RDC nº 269 de 2005. As doses farmacológicas regulares (cristalina) de niacina (>1g/dia), usadas para tratar dislipidemias, também são quase completamente absorvidas e as concentrações plasmáticas de pico (até 0,24mM) são alcançadas dentro de 30-60 minutos. A meia-vida é de cerca de 60 minutos, o que é responsável pela necessidade de 2 a 3 doses diárias. Em doses mais baixas, a maior parte da niacina é captada pelo fígado; apenas o metabólito principal, o ácido nicotinúrico é encontrado na urina. Em doses mais altas, uma proporção maior do fármaco é excretada na urina como ácido nicotínico sem alterações.

[016] Em seu mecanismo de ação, a niacina tem vários efeitos no metabolismo da lipoproteína. No tecido adiposo, a niacina inibe a lipólise dos triglicerídeos através da lipase sensível ao hormônio, que reduz o transporte de ácidos graxos livres para o fígado e diminui a síntese hepática de triglicerídeos. No fígado, a niacina reduz a síntese de triglicerídeos inibindo tanto a síntese quanto a esterificação dos ácidos graxos, efeitos que aumentam a degradação da apoB. A redução da síntese dos triglicerídeos reduz a produção hepática de VLDL, que é responsável pelos níveis reduzidos de LDL. A niacina também aumenta a atividade da LPL, que promove a depuração dos quilomícrons e dos triglicerídeos VLDL. A niacina eleva os níveis de HDL colesterol diminuindo a depuração fracional da apoA-I no HDL e não aumentando a síntese de HDL. Esse efeito se deve à redução da depuração hepática de HDL-apo-A-I, mas não dos estéreis colesteril, aumentando assim o teor de ApoA-I do plasma e aumentando o transporte reverso de colesterol.

[017] Com relação aos efeitos nos níveis plasmáticos da lipoproteína, a niacina é necessária em doses de 15-20mg/dia como vitamina e tem sido usada como droga ateroprotetora em doses farmacológicas (1-3g/dia). A niacina em doses de 2- 6g/dia reduz os triglicerídeos em 35-50% e o efeito máximo ocorre dentro de 4-7 dias. Reduções de 25% nos níveis de LDL colesterol são possíveis com doses de 4,5-6 g/dia, mas são necessárias 3-6 semanas para se observarem reduções máximas de LDL. O HDL colesterol aumenta menos em pacientes com níveis baixos de HDL colesterol (> 35 mg/dl) do que naqueles com níveis mais altos. Aumentos médios de 15-30% ocorrem em pacientes com níveis de HDL colesterol baixos; aumentos maiores podem ocorrer em pacientes com níveis de HDL colesterol normais na linha basal.

[018] Em termos de efeitos clínicos e farmacológicos, um estudo duplo-cego, conduzido por Brown e colaboradores (2001), no qual 160 pacientes com doença coronariana, apresentando níveis de LDL colesterol normal e baixos níveis de HDL colesterol, foram randomizados em quatro grupos; placebo, terapia com antioxidantes (alfa-caroteno, betacaroteno, vitamina C e selênio), terapia com sinvastatina associada à niacina e terapia com sinvastatina mais niacina associadas a antioxidantes. Esses indivíduos foram tratados durante três anos e conseguiu-se observar, como resultado deste estudo, que os níveis de LDL colesterol e triglicerídeos diminuíram em 42% e 36% (p<0,001), respectivamente, com a terapia de sinvastatina associada com niacina. Os níveis de HDL aumentaram em 26% (p<0,001) nos pacientes tratados com sinvastatina associada à niacina. E os níveis de HDL2 e Lp (A-I) também aumentaram em 65% e 81%, respectivamente neste grupo.

[019] Em relação à alteração na severidade (agravamento) da estenose proximal da artéria proximal coronariana; a estenose na artéria proximal aumentou em 3,9%; 1,8% e 0,7% com a terapia com placebo, terapia com antioxidantes e terapia com sinvastatina associada à niacina e antioxidantes, respectivamente. E apresentou redução da estenose proximal em 0,4% (p<0,001 teste-t não ajustado, quando comparado ao grupo placebo) com a terapia de sinvastatina associada à niacina. Neste estudo verificou-se um efeito prejudicial preditivo dos antioxidantes quando associados à sinvastatina e niacina.

[020] Além disso, a taxa dos principais eventos clínicos foi 90% menor, no grupo com terapia de sinvastatina associada à niacina, que no grupo placebo (p = 0,03). E ainda, os benefícios clínicos, angiograficamente mensuráveis da sinvastatina associada à niacina, foram maiores do que aqueles que seriam esperados das estatinas isoladamente.

[021] Estudos mostraram que o nível de fosfato de jejum elevado tem sido relacionado ao aumento do risco cardiovascular e o aumento da ingestão de fosfato parece estar ligado ao aumento do risco vascular, tanto pelos efeitos diretos do fosfato sobre a vascularização, como por aumento dos níveis de hormônios fosfatúricos e a niacina de liberação prolongada pode diminuir o fosfato sérico elevado em pacientes com doença renal crônica.

[022] Estudos tem mostrado que a niacina aumenta a adiponectina, que possui propriedades anti-inflamatórias e antiaterogênicas. Além disso, a niacina atenua a inflamação pulmonar e melhora a sobrevida durante a sepse através de regulação negativa (down-regulating) da via do fator nuclearκB (NF-κB).

[023] Observou-se ainda que a niacina dose-dependente reduziu a produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL6, e IL-1β) e inibiu a ativação do NF-κB através do bloqueio da fosforilação do NF-κB p65 e I κBα em macrófagos alveolares de camundongos. Isto demonstra que a niacina pode exercer efeitos anti-inflamatórios através da regulação das citocinas pro-inflamatórias.

Triptofano

[024] O triptofano é um aminoácido essencial, obtido através da proteína dietética. Entretanto, ele não é abundante na dieta, sendo que se pode dizer que o consumo de 60 g de proteínas predominantemente completa fornece, apenas, 0,5 g de triptofano. O nível plasmático varia de acordo com a ingestão de alimentos e o momento do dia.

[025] Este aminoácido é um potente estimulador da contração do músculo liso, precursor da serotonina, precursor da melatonina e também é um regulador do ritmo circadiano.

[026] Ao ser absorvido, ele pode seguir duas vias: ser transportado ao sistema nervoso central (SNC), onde irá gerar o neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (serotonina) a partir da triptofano 5-hidroxilase, ou permanecer na periferia, onde ocorrerá a formação de derivados de quinurenina e dinucleotídeos de nicotinamida e adenina.

[027] Na primeira via, o triptofano é ativamente captado pelos neurônios, convertido pela triptofano hidroxilase em 5- hidroxitriptofano e, a seguir, descarboxilado por uma enzima aminoácido descarboxilase inespecífica em 5-HT (serotonina). Entretanto, por apresentar características pouco lipossolúveis, o triptofano, no início desta rota, encontra dificuldades em atravessar a barreira hematoencefálica, necessitando então do auxílio de proteínas transportadoras. Estas apresentam baixa seletividade pelos aminoácidos a serem transportados através da barreira, fazendo com que sejam selecionados, preferencialmente, aqueles aminoácidos cujas concentrações séricas estiverem mais elevadas. Isso explica o efeito paradoxal da dieta nos níveis de triptofano do líquor; na ocasião de uma dieta hiperprotéica, o transportador será saturado pelos demais aminoácidos que terão acesso imediato ao SNC, enquanto que o triptofano, que é um dos menos abundantes na dieta, será aproveitado no metabolismo periférico.

[028] A segunda via possui duas rotas de metabolização: a irreversível, que é iniciada pela triptofano pirrolase (triptofano 2,3-dioxigenase, TDO), e a reversível, através da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO). A TDO está localizada nas células hepáticas e é responsável por abrir o anel indol, incorporar o oxigênio molecular e formar N-formilquinurenina. A triptofano-pirrolase é uma metaloproteína de ferroporfirina induzível no fígado pelos corticosteróides suprarrenais e pelo triptofano, é inibida por retroalimentação pelos derivados do ácido-nicotínico, incluindo NADPH. A remoção hidrolítica do grupo formil da quinurenina-formilase, produz quinurenina.

[029] Já a IDO, é expressa em uma variedade de células, incluindo macrófagos derivados de monócitos e células dendríticas, e é preferencialmente induzida por citocinas interferon-gama do tipo Th1. A diminuição de triptofano via IDO é parte da atividade antiproliferativa e citostática mediada por interferon-gama nas células. Esta rota é dita reversível porque esses depósitos de triptofano podem ser mobilizados e posteriormente utilizados pelo.

[030] Concentração baixa de triptofano no soro/plasma é observada em infecções, doenças autoimunes e malignas e em transtornos que envolvem ativação da imunidade celular (tipo 1) bem como durante a gravidez, devido à acelerada conversão de triptofano. Assim, em estados de ativação imune persistente, a concentração baixa de triptofano pode contribuir para a imunodeficiência.

[031] Em células imunocompetentes ativadas, a degradação de triptofano induzida pelo IDO aparenta ser parte de mecanismo de defesa para prevenir crescimento de, por exemplo, patógenos intracelulares ou de células malignas, através da retirada deste aminoácido essencial do microambiente. A degradação de triptofano por macrófagos/monócitos também pode reduzir a resposta das células T. Em pacientes com HIV e em adultos com leucemia/linfoma de células T, concentrações baixas de triptofano podem ser preditivas de aceleração da progressão da doença e de morte precipitada, bem como a degradação de triptofano e níveis baixos de triptofano em pacientes com HIV estão associadas ao comprometimento do desempenho cognitivo.

[032] A diminuição do triptofano sérico também pode afetar a biossíntese da serotonina e assim contribuir para a debilitação da qualidade de vida e do humor depressivo. O triptofano tem sido testado como antidepressivo em decorrência das hipóteses que associam a redução dos níveis de serotonina à etiologia da depressão. Entretanto, outros estudos clínicos realizados levantam a hipótese de que o triptofano seja mais eficaz em pacientes com depressões leves a moderadas.

[033] Em estudos com pacientes esquizofrênicos, o triptofano administrado a pacientes agressivos reduziu o número de episódios de agressão.

[034] Estudos demonstrando o efeito do triptofano no sono revelam que este é mais efetivo em insônias leves e moderadas, e menos efetivo em insônias severas ou crônicas. A falta de triptofano pode também manifestar-se como sensibilidade aumentada à dor e a tendência a assustar-se.

Timina

[035] A timina é uma base nitrogenada que pertence à classe das pirimidinas (juntamente com a adenina). As bases nitrogenadas são um dos componentes da formação dos nucleotídeos que, por sua vez, são os constituintes dos ácidos nucleicos DNA (ácido desoxirribonucleico) e RNA (ácido ribonucleico). A timina está presente predominantemente no DNA.

[036] As bases nitrogenadas pirimidínicas livres estão constantemente sendo formadas no interior das células, mas não são recuperadas em quantidades suficientes nos mamíferos. As células humanas têm a capacidade de salvar purinas e pirimidinas para a síntese de desoxirribonucleotídeos que são usados para a síntese de DNA.

[037] Os nucleotídeos possuem também uma variedade de funções no metabolismo celular; são a moeda energética nas transações metabólicas, o intermediário químico essencial na resposta da célula aos hormônios e a outros estímulos extracelulares e os componentes estruturais de um conjunto de cofatores enzimáticos e de intermediários metabólicos.

[038] A timina é uma molécula planar, aromática e possui um anel heterocíclico. Esta molécula existe em dois estados tautoméricos alternativos, os quais estão em equilíbrio entre si. O equilíbrio é bastante deslocado para o lado da estrutura convencional, que representa o estado predominante e importante para o pareamento de bases. O átomo de nitrogênio ligado ao anel da timina está na forma amino no estado predominante. Desta forma, o átomo de oxigênio ligado à timina normalmente está na forma ceto e raramente assume a configuração enol.

[039] As fórmulas acima definem duas possíveis formas tautoméricas dos resíduos de timina. As demais bases nitrogenadas também podem apresentar esse deslocamento de prótons.

[040] Apesar de abundantes na dieta, a ingestão de bases purinas e pirimidinas normalmente não é necessária devido ao fato do corpo produzir estas bases nitrogenadas, não sendo, portanto, consideradas essenciais. Os estudos com animais mostram que a ingestão de bases nitrogenadas traz benefícios na saúde, na função, e na sobrevivência com o suplemento de elementos dos ácidos nucleicos de forma geral com a ingestão de bases nitrogenadas. Do ponto de vista de estudos da longevidade é um dos maiores benefícios.

[041] Em estudos sobre a utilização das pirimidinas e das purinas, ratos foram alimentados com componentes dietéticos do ácido nucleico, [14C] uracil, [RNA14C] citosina-marcada, [DNA 14C] timina-marcada, ou [RNA14C] adenina-marcada. A absorção e o catabolismo de cada material radioativo ingeridos foram rápidos; 80% ou mais da radioatividade ingerida foi excretada como produtos do catabolismo em um período de 8 horas. A utilização dos materiais radioativos ingeridos para a síntese de ácidos nucléicos foi limitada a 2 -5%, 4h após alimentação. Tal radioatividade foi localizada principalmente no tecido gastrintestinal e hepático. Isto demonstra que o tecido gastrintestinal e o fígado utilizam e degradam a maior parte das bases exógenas antes de sua entrada na circulação sistêmica.

[042] Observou-se que a atividade do agente antitumoral 1-(2-tetrahidrofuril)-5-fluoruracil (FT-207) sobre o Sarcoma foi melhorada através de coadministração oral de timina, uracila e timidina. Sendo que a timina e uracila causaram diminuição do peso corporal. E ainda, a degradação do fármaco in vitro foi inibida mais por timina do que por uracila.

[043] Câncer é uma doença complexa que apresenta características marcantes, como a proliferação e resistência à morte celular (incluindo apoptose), que são frequentemente causadas por alterações no genoma. Uma taxa aumentada da proliferação celular é frequente, mas não exclusivamente encontrada nas células cancerígenas. A maioria das células cancerígenas dividem-se mais do que as células normais. O objetivo de direcionar a proliferação celular é deter o ciclo celular e/ou provocar a morte de células de câncer utilizando compostos citotóxicos (quimioterapia) ou radiação ionizante (radioterapia). DNA é um dos principais alvos destas terapias devido a sua replicação ser essencial para a fase do ciclo celular.

[044] A maioria dos agentes citotóxicos, frequentemente usados no tratamento do câncer, causam altos níveis de danos no DNA, que inicia “pontos de checagem” (checkpoint) do ciclo celular, levando ao impedimento do ciclo celular e/ou morte celular.

[045] Quando as células sofrem adaptação de checkpoint, elas entram em mitose com o DNA danificado. A maioria das células sofre morte celular, mas algumas podem sobreviver relacionadas a mudanças no seu genoma.

[046] Conhecendo o papel importante da timina como constituinte do DNA e que a terapia com agentes antitumorais (anticancerígenos) leva a danos tanto nas células cancerígenas como nas células normais, pode ser presumido que a suplementação de timina poderia auxiliar no reparo dos danos ao DNA das células normais causados pelos fármacos utilizados na terapia do câncer e, mais ainda, diminuir os efeitos adversos causados por esses fármacos.

Associação Timina e Triptofano

[047] A associação da timina com o triptofano é conhecida como complemento nutricional “TK3”. Os estudos realizados no passado demonstraram que a timina era a melhor base nitrogenada na associação com triptofano, tendo também, comparado e determinado doses das duas substâncias.

[048] Em experimentos de laboratório com ratos tendo tumores malignos, foi inoculada a formulação preparada de TK3 e observado o desaparecimento da massa tumoral nos animais. As reações bioquímicas constatadas mostraram que a enzima triptofano 2,3 dioxigenase, abre o anel de cinco átomos de carbono do triptofano, durante seu catabolismo, iniciando a via da Quinurenina-Antranilato.

[049] Foi observado que o triptofano, ao se transformar em oxiformilquinurenina retira o N2 e o O2 existentes na toxicose celular, durante a catacolase, através de uma reação bioquímica de dupla ação – a desoxidase e a destoxicose – que desarmam a catacolase, deixando o anel aromático da Uracila, onde na presença das enzimas timidilatossintase e a diidrofolatorredutase, única via celular para a síntese da timina na biossíntese dos nucleotídeos, recebe o grupo metila (CH3), por oxidação hidroximetílica. Forma-se então, o 5- metiluracila, que restabelece a ligação com o desoxirribonucléico, através das pontes de hidrogênio das bases nitrogenadas, nas ligações pareadas dos ácidos nucléicos, T=A (Timina-Adenina) no DNA e U=A (UracilaAdenina) no RNA. As células cancerosas perdem assim seu ciclo anormal, tornam-se amitóticas, entrando em apoptose (morte celular programada).

[050] A Timina (5-metiluracil) é um derivado de pirimidina, um constituinte de ácidos. Estudos já demonstraram o benefício da associação das duas substâncias, a qual protege o organismo dos efeitos da úlcera gástrica, benefício esse que não é alcançado quando o triptofano e timina são utilizados separadamente.

Associação Niacina e Triptofano

[051] A niacina é apresenta fórmula molecular C6H5NO2, peso molecular de 123,1094 g/mol e o nome de ácido piridino-3-carboxílico na nomenclatura IUPAC [International Union of Pure and Applied Chemistry].

[052] A niacina é o nome utilizado para indicar tanto o ácido nicotínico como a nicotinamida, duas espécies moleculares distintas que podem atuar como precursores da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) na maioria dos organismos vivos, através de diferentes reações catalisadas por enzimas. A niacina tem papel essencial nas reações de oxido-redução de vias catabólicas de carboidratos, proteínas e lipídios, e em vias anabólicas envolvendo a síntese de colesterol e ácidos graxos.

[053] As principais fontes de niacina são a carne vermelha, fígado, peixe, aves, leguminosas como o feijão, sementes oleaginosas como a castanha de caju, grãos de cereais como o arroz e milho. Leite e ovos contêm pequenas quantidades de niacina pré-formada, porém, seu conteúdo de triptofano, o precursor da síntese “de novo” da NAD, fornece quantidades significativas de equivalentes da niacina. Estima-se que 60 miligramas do aminoácido são convertidos em 1 miligrama da vitamina, com uma variação individual em torno de 30%.

[054] O triptofano é um aminoácido aromático, constituinte de diversas proteínas, cuja ingestão diária é obrigatória por um aminoácido essencial (não sintetizado no metabolismo humano). Uma parte do triptofano pode ser convertida biologicamente à niacina. Vale ressaltar que a niacina é a única vitamina que tem um aminoácido como seu precursor. O triptofano pode ser usado em três vias metabólicas: síntese de proteínas, síntese de serotonina e melatonina e oxidação para produção de energia e niacina.

[055] O papel do triptofano como precursor de NAD foi descrito por estudos que mostraram a cura da pelagra com dietas suplementares por esse aminoácido.

[056] A suplementação dietética inadequada de niacina e triptofano pode levar à pelagra, uma doença que apresenta os sintomas clínicos clássicos: dermatite, diarreia e demência.

[057] Síndromes idênticas à pelagra são observadas por deficiência de outros nutrientes que funcionam como cofatores (por exemplo: ferro, vitaminas como riboflavina (B2) e piridoxina (B6)) de enzimas da via metabólica de conversão de triptofano à niacina. Também na doença de Hartnup, uma desordem genética, ocorrem sinais de deficiência de niacina. Nessa doença, a absorção de triptofano dietético é impedida pela ausência de transportador de triptofano na membrana do enterócito.

[058] A deficiência de niacina em pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) foi descrita em um estudo científico no qual pacientes infectados por HIV apresentaram uma depleção de triptofano no plasma e de NAD em linfócitos. A síndrome carcinoide, uma condição de aumento de secreção se serotonina e catecolaminas por tumores carcinoides, pode também provocar pelagra devido ao desvio de triptofano da dieta para síntese de serotonina, em detrimento da síntese de niacina.

[059] A diminuição da disponibilidade de triptofano reduz a biossíntese do neurotransmissor serotonina, o que pode levar ao desenvolvimento de distúrbios do humor, depressão e alterações de funções cognitivas.

Vitamina B1 (Tiamina)

[060] A tiamina é um suplemento nutricional que melhora a circulação e ajuda na produção do ácido clorídrico, na formação sanguínea e no metabolismo dos carboidratos. A tiamina afeta a energia, os problemas de crescimento e a capacidade de aprendizado e é necessária para a tonicidade muscular normal dos intestinos, estômago e coração. A carência da vitamina B1 provoca o beribéri, doença cuja causa é alimentar.

[061] A doença carencial clássica é o beribéri que se manifesta principalmente em alcoólatras desnutridos e nas pessoas mal alimentadas dos países pobres. A manifestação neurológica da carência de vitamina B1 é também denominada de beribéri seco, caracterizando-se por neurites periféricas, distúrbios de sensibilidade com zonas de anestesia ou de hiperestesia, perda de força até a paralisia dos membros. No cérebro, pode haver depressão, perda de energia, falta de memória até síndromes de demência, como a psicose de Korsakoff e a encefalopatia de Wernicke. As manifestações cardíacas decorrentes da falta de vitamina B1 são denominadas de beribéri úmido, que se caracterizam pela falta de ar, aumento do tamanho do coração, palpitações, taquicardia, alterações do eletrocardiograma, inclusive insuficiência cardíaca do tipo débito elevado.

[062] Manifestações de excesso: mesmo em doses elevadas, a tiamina não é tóxica e eventuais excessos ingeridos são eliminados pelos rins. Como monitrato de tiamina, apresenta a fórmula molecular: C12H17N5O4S, com peso Molecular: 327,4 e na forma de pequenos cristais brancos ou incolores ou um pó branco ou quase branco cristalino com um ligeiro odor característico, sendo fracamente solúvel em água, muito solúvel em água fervente, ligeiramente solúvel em álcool e em álcool metílico.

[063] A tiamina é essencial para o metabolismo dos hidratos de carbono. Funciona como coenzima nas reações de descarboxilação oxidativa do ácido pirúvico até acetilcoenzima. Funciona como ponte entre a glicólise anaeróbica e o ciclo do ácido cítrico, necessária para a síntese de proteínas e lipídios, assim como do neurotransmissor acetilcolina. Funciona também como coenzima na descarboxilação oxidativa do 2-oxoglutarato até succinato no ciclo do ácido cítrico.

[064] A tiamina age, ainda, como coenzima de transcetolase, que desempenha importante papel no ciclo da pentose fosfato. Este ciclo representa uma via metabólica adicional à glicólise, para a utilização da glicose. É uma importante fonte de energia para diversos processos metabólicos, especialmente os de oxirredução nas mitocôndrias. A carência de tiamina determina acúmulo de ácidos lático e pirúvico no organismo, com grande comprometimento estrutural e funcional dos músculos esqueléticos e cardíaco, assim como do sistema nervoso central e periférico.

[065] Farmacocinética: uma pequena quantidade é bem absorvida no trato gastrointestinal após administração oral, porém, doses acima de 5mg são limitadas. A tiamina é rapidamente absorvida por administração intramuscular, sendo o excesso excretado na urina como forma inalterada ou metabólitos.

Vitamina B6

[066] A vitamina B6 (piridoxina, piridoxol, piridoxamina e piridoxal) é o suplemento nutricional vitamínico que participa de mais funções orgânicas do que qualquer outro nutriente isolado. Afeta tanto a saúde física quanto a saúde mental, sendo uma coenzima que interfere no metabolismo das proteínas, das gorduras e do triptofano. Atua na produção de hormônios e é estimulante das funções defensivas das células, tendo, como principais fontes: cereais, carnes, frutas e verduras. O cozimento reduz os teores de B6 nos alimentos.

[067] Manifestações de carência: são muito raras e incluem lesões seborreicas em torno dos olhos, nariz e boca, acompanhadas de glossite e estomatite. Quanto ao sistema nervoso, a carência de vitamina B6 pode provocar convulsões e edema de nervos periféricos, havendo suspeitas de que possa provocar a síndrome do túnel carpiano. Distúrbios do crescimento e anemia são atribuídos à carência de vitamina B6.

[068] A vitamina B6 tem fórmula molecular: C8 H11 N O3, HCl (Cloridrato de Piridoxina), peso molecular: 205,6 g/mol, apresentando-se como pó cristalino branco ou quase branco, solúvel na proporção 1:5 em água e 1:115 em álcool; praticamente insolúvel em clorofórmio e em éter e indicada nos seguintes casos:

[069] A deficiência de Piridoxina pode ocorrer como resultado de uma dieta inadequada ou má absorção intestinal, requerendo uma dieta balanceada e mesmo a suplementação vitamínica. A suplementação com Vitamina B6 é necessária em casos de alcoolismo, disfunção metabólica congênita, insuficiência cardíaca congestiva, febre crônica, gastrectomia, hemodiálise, hipertireoidismo, infecções, doenças intestinais, síndrome de má absorção associada com doenças do trato hepato-biliar causada por alcoolismo ou cirrose e estresse prolongado. Pode ser ainda usada, como antídoto, nos casos de intoxicação por Isoniazida – para a prevenção de neuropatias associadas à intoxicação.

[070] As mulheres usam a vitamina B6 (piridoxina) para a síndrome pré-menstrual (TPM) e outros problemas relacionados à menstrução, para as “náuseas matinais” (náuseas e vômitos) no início da gestação, para interromper o fluxo de leite após o parto, para a depressão relacionada à gravidez, o uso de pílulas anticoncepcionais e para outros sintomas de menopausa.

[071] A Vitamina B6 é convertida nos eritrócitos em fosfato de piridoxal (piridoxal fosfato), que atua como coenzima em vários processos metabólicos que afetam as proteínas, os hidratos de carbono e os lipídios. Está, ainda, implicada na conversão do triptofano a ácido nicotínico ou serotonina e, também, na desaminação, descarboxilação, transaminação e transulfuração de aminoácidos. No metabolismo de carboidratos, é responsável pela degradação do glicogênio à glicose-1-fosfato. Participa também da síntese de ácido gamaaminobutírico (GABA) dentro do sistema nervoso central (SNC) e síntese do heme, bem como da conversão do oxalato à glicina.

[072] Como antídoto, a Piridoxina aumenta a excreção de certos fármacos, como por exemplo, a isoniazida, que atuam como seus antagonistas.

[073] Como suplemento nutricional e dependência de Piridoxina, a dosagem é de 30 a 600mg/dia; com manutenção de manutenção de 50mg/dia, durante toda a vida;

[074] Como suplemento dietético, a dosagem é de 10 a 20mg/dia, durante 3 semanas, seguidos de 2 a 5mg/dia, durante várias semanas.

[075] Para tratar de deficiência induzida por fármacos, a dosagem é de 10 a 50mg/dia para a causada por penicilamina, ou de 100 a 300mg/dia para a causada por cicloserina, hidralazina ou isoniazida;

[076] Em casos de alcoolismo a dosagem é de 50mg/dia durante 2 a 4 semanas; se houver resposta à anemia, deve-se continuar administrando Piridoxina indefinidamente.

[077] Em casos de anemia sideroblástica hereditária, a dosagem é de 200 a 600mg/dia, durante 1 a 2 meses, seguidos de 30 a 50mg/dia, durante toda a vida, se for eficaz.

[078] Em casos de gravidez, lactação e em crianças são usadas as mesmas doses definidas para as deficiências.

[079] A Piridoxina é rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal (principalmente no jejum), exceto em síndromes de má-absorção. Não se liga às proteínas plasmáticas; o fosfato de piridoxal liga-se totalmente. Armazena-se principalmente no fígado, com quantidades menores nos músculos e no cérebro. Sofre biotransformação hepática, degradando-se a ácido-4-piridóxico. A meia-vida consiste em 15 a 20 dias. É eliminada na urina, quase que inteiramente como metabólitos; o excesso, que não é aproveitado, é excretado pela urina, grandemente na forma íntegra. É removível por hemodiálise.

[080] A vitamina B6 trabalha em sinergismo com as vitaminas B1, B2, B5, B12, C, A, E, e com os elementos ácido linoleico, magnésio, potássio, sódio, zinco, cromo, fósforo, manganês e selênio.

Benefícios da suplementação nutricional

[081] O suplemento alimentar objeto da invenção fortalece o organismo e ativa as funções celulares, complementando a alimentação de pessoas subnutridas, visando proporcionar uma vida mais longa e com qualidade, ou seja, manter a saúde, energia e vitalidade, através da reposição de nutrientes essenciais. Atualmente, são as vitaminas, os minerais e os aminoácidos os componentes mais indicados por nutricionistas em todo mundo, pelos benefícios que trazem ao organismo. O suplemento nutricional da invenção vem ao encontro dessa necessidade, oferecendo nutrientes para uma dieta rica e saudável, sendo indicado para reduzir os riscos de ocorrência de efeitos colaterais e de toxicidade em pacientes com câncer de mama, de próstata, de cólon e de pulmão e sendo submetidos a tratamentos quimioterápicos, visando melhorar a qualidade de vida desses pacientes, além de poder ser utilizado por esportistas, intelectuais, executivos e por todas as pessoas que em consequência das atribuições da vida moderna, acabam se descuidando da boa alimentação.

[082] O suplemento nutricional da invenção compreende niacina, triptofano e timina, podendo incluir ainda as vitaminas B6 e B1, elementos esses que apresentam alta absorção pelo organismo e não produzem efeitos colaterais indesejáveis nos indivíduos.

[083] A niacina também conhecida como vitamina B3, é necessária para liberar energia dos carboidratos. Ela também está envolvida no controle do açúcar do sangue e na manutenção do funcionamento adequado dos sistemas nervoso e digestivo. Niacina tem equivalência com triptofano, aminoácido essencial ao organismo, precursor metabólico de importantes biomoléculas. O metabolismo de aminoácidos é fundamental para reações de desintoxicação que eliminam as substancias nocivas do organismo. Recomenda-se uma taxa adicional de aminoácidos associado a fosfato, ao final de sessões de quimioterapia, em pacientes com lesões nos túbulos renais, já que após a quimioterapia, em geral ocorre uma redução de 28% dos aminoácidos e 17,3% do fosfato.

[084] A tiamina (vitamina B1) afeta a energia, os problemas de crescimento e a capacidade de aprendizado e é necessária para a tonicidade muscular normal dos intestinos, estômago e coração.

[085] A vitamina B6 atua no metabolismo de proteínas, estando relacionada à prevenção e tratamento de câncer.
Possui ainda ação antioxidante no organismo.

[086] O suplemento nutricional da invenção, quando formado apenas por niacina, triptofano e timina, apresenta a seguinte composição:

• -1,0% a 1,5% de niacina, preferivelmente 1,32%;
• -50,0% a 55,0% de triptofano, preferivelmente 52,63%;
• -45,0% a 47,0% de timina, preferivelmente 46,05%.

[087] Quando incluindo as vitaminas B6 e B1, o suplemento nutricional apresenta a seguinte composição:

• -1,0% a 1,5% de niacina, preferivelmente 1,31%;
• -50,0% a 55,0% de triptofano, preferivelmente 52,50%;
• -45,0% a 47,0% de timina, preferivelmente 45,93%.
• -0,10% a 0,15% de vitamina B6, preferivelmente 0,13%;
• -0,10% a 0,15% de vitamina B1, preferivelmente 0,13%

[088] O suplemento nutricional da invenção pode ser apresentado na forma de cápsulas de 500mg, para uso oral por adultos, tendo a seguinte composição:

• -2,0mg de niacina;
• -80,0mg de triptofano;
• -70,0mg de timina;
• -0,2mg de vitamina B6;
• -0,2mg de vitamina B1; e
• -347,6mg de amido farmacêutico

[089] A niacina também conhecida como vitamina B3, é necessária para liberar energia dos carboidratos. Ela também está envolvida no controle do açúcar do sangue e na manutenção do funcionamento adequado dos sistemas nervoso e digestivo. Niacina tem equivalência com triptofano, aminoácido essencial ao organismo, precursor metabólico de importantes biomoléculas. O metabolismo de aminoácidos é fundamental para reações de desintoxicação que eliminam as substancias nocivas do organismo.

[090] A vitamina B1 (tiamina) afeta a energia, os problemas de crescimento e a capacidade de aprendizado e é necessária para a tonicidade muscular normal dos intestinos, estômago e coração.

[091] A vitamina B6 atua no metabolismo de proteínas, estando relacionada à prevenção e tratamento de câncer. Possui ainda ação antioxidante no organismo.

[092] As necessidades nutricionais de pessoas com câncer variam de pessoa para pessoa. O uso de nutrientes tem relação com a melhora da qualidade de vida em pessoas que utilizam a quimioterapia para tratamento do Câncer.

[093] O suplemento nutricional em questão, compreendendo niacina, triptofano e timina, preferivelmente associados às vitaminas B6 e B1, constitui um coadjuvante no tratamento do câncer, objetivando a redução de risco na ocorrência dos sintomas resultantes do tratamento oncológico específico.

[094] A toxicidade induzida pela quimioterapia apresenta consequências importantes para o médico e o paciente. Questões relacionadas ao risco e à qualidade de vida podem impedir os pacientes de aceitar o plano de tratamento ou a busca de esquemas mais agressivos. O manejo adequado das toxicidades é de vital importância, para que os objetivos não sejam retardados.

[095] O estado nutricional apresenta expressiva importância no tratamento do paciente oncológico e produz benefícios importantes aos pacientes, possibilitando a redução de risco na ocorrência dos efeitos colaterais causados pela quimioterapia, através da diminuição da dose administrada, sem que haja prejuízo nos efeitos terapêuticos, contribuindo para o sucesso do tratamento.

[096] O conceito de suplementação alimentar atualmente implica na sua capacidade, frente às funções do corpo, de beneficiar o metabolismo, com o objetivo de melhorar o bem estar e saúde e diminuir o risco de diferentes patologias.

[097] A ação conjunta dos nutrientes aqui considerados promove proteção eficiente contra a ação deletéria de radicais livres e formílicos e contra a oxidação proveniente do metabolismo do oxigênio, os quais surgem durante os processos degenerativos das células e dos tecidos e, dentro de uma ingestão diária recomendada (IDR), os nutrientes representam um arsenal nutricional que forma um complexo com valor terapêutico de nenhuma toxicidade e com grande eficiência no combate às enfermidades crônicas.

[098] Determinados nutrientes ou mesmo medicamentos que reduzam a toxicidade dos quimioterápicos, contribuem para o desenvolvimento de melhores opções terapêuticas para os pacientes oncológicos.

[099] Alguns aminoácidos, como a glutamina, já demonstraram uma proteção renal contra a nefrotoxicidade induzida por uma dose única do quimioterápico cisplatina. Outros efeitos apresentados foram: um papel protetor contra alguns efeitos tóxicos de quimioterápicos como: a mucosite induzida por radiação e 5-FU; menor prevalência e severidade da mucosite em pacientes com câncer de cabeça e pescoço durante o tratamento radioterápico e/ou quimioterápico que utilizaram glutamina, quando comparados ao grupo controle (sem ingestão de glutamina) e a suplementação de glutamina também reduz significativamente a duração da mucosite durante tratamento quimioterápico. O uso de suplemento oral de glutamina (aminoácido) durante e após a quimioterapia reduziu significativamente a duração e severidade da estomatite induzida pelo tratamento, sendo observados resultados semelhantes em estudos com doxorrubicina em que foi observada a redução na agressão intestinal.

[100] O suplemento alimentar é eficiente na redução da intensidade de efeitos adversos da quimioterapia, podendo até mesmo impedir seu aparecimento. Este fato não só contribui para a qualidade de vida do paciente como favorece a sua adesão ao tratamento, aumentando suas chances de sucesso. O suplemento, compreendendo niacina + triptofano + timina, apresenta uma ação que vai além das características nutricionais do triptofano e da timina e sua boa tolerabilidade, permitindo ainda sua associação com as vitaminas B6 e B1.

[101] Nenhuma toxicidade geral foi notada nem em células humanas, nem nos animais expostos, tendo sido notada apenas uma alta contagem de células brancas do sangue após administração por via oral, sugerindo maior atividade imunológica e que a referida associação pode ser um suplemento nutricional seguro, confirmando a existência de propriedades antioxidantes de referido suplemento nutricional e demonstrando boa tolerabilidade quando administrado em doses máximas em voluntários saudáveis e ainda uma melhora na qualidade de vida, no domínio psicológico, de pacientes com câncer de cabeça e pescoço.

[102] As observações realizadas indicam que o suplemento nutricional em questão pode ser indicado como fator nutricional coadjuvante ao tratamento oncológico, considerando a relação entre o seu uso e a redução do risco de ocorrência de sintomas resultantes do tratamento quimioterápico oncológico específico.

Claims (5)

1. Suplemento nutricional, para reduzir os efeitos colaterais e de toxicidade de tratamentos quimioterápicos em pacientes com câncer de mama, câncer de próstata, câncer de cólon e câncer de pulmão, caracterizado pelo fato de compreender niacina (ácido nicotínico, ácido piridino-3-carboxílico) em associação com triptofano [(R)-2-amino-3-indol-ácido propiônico] e com timina [2,4 dihidroxi-5-metil-pirimidina; 5-metiluracil].
2. Suplemento nutricional, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender de 1,0% a 1,5% de niacina, preferivelmente 1,32%; de 50,0% a 55,0% de triptofano, preferivelmente 52,63%; e de 45,0% a 47,0% de timina, preferivelmente 46,05%.
3. Suplemento nutricional, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender ainda vitamina B6 e vitamina B1.
4. Suplemento nutricional, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de compreender, em peso de seus componentes ativos, de 1,0% a 1,5% de niacina, preferivelmente 1,31%; de 50,0% a 55,0% de triptofano, preferivelmente 52,50%; de 45,0% a 47,0% de timina, preferivelmente 45,93%; de 0,10% a 0,15% de vitamina B6, preferivelmente 0,13%; e de 0,10% a 0,15% de vitamina B1, preferivelmente 0,13%.
5. Suplemento nutricional, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de apresentar os componentes ativos sob a forma de pó em cápsulas de 500mg, para uso oral por adultos, tendo a seguinte composição: 2,0mg de niacina; 80,0mg de triptofano; 70,0mg de timina; 0,2mg de vitamina B6; 0,2mg de vitamina B1; e 347,6mg de amido farmacêutico