BR102018074628A2 - formulation and process of obtaining frutalin nanocapsules for the control and treatment of oral orofacial pain - Google Patents
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Abstract
formulação e processo de obtenção de nanocápsulas de frutalina para o controle e tratamento da dor orofacial por via oral. . a presente invenção de um processo para obtenção de um fármacos analgésico com uma formulação oral de nanocásula contendo frutalina, para o tratamento da dor orofacial aguda e neuropática, uma formulação oral com liberação controlada, impedindo desta forma que essa lectina seja degradada no estômago e pudendo chegar à corrente sanguínea promovendo ação farmacológica equivalente à da via peritoneal.formulation and process of obtaining frutalin nanocapsules for the control and treatment of oral orofacial pain. . the present invention of a process for obtaining an analgesic drug with an oral nanocapsule formulation containing frutalin, for the treatment of acute and neuropathic orofacial pain, an oral formulation with controlled release, thus preventing this lectin from being degraded in the stomach and pudendo reach the bloodstream promoting pharmacological action equivalent to that of the peritoneal route.
Description
FORMULAÇÃO E PROCESSO DE OBTENÇÃO DE NANOCÁPSULAS DE FRUTALINA PARA O CONTROLE E TRATAMENTO DA DOR OROFACIAL POR VIA ORALFORMULATION AND PROCESS OF OBTAINING FRUTALINE NANOCASULES FOR THE CONTROL AND TREATMENT OF OROFACIAL PAIN BY ORAL
Campo da InvençãoField of the Invention
[01] O presente pedido de patente de invenção refere-se ao desenvolvimento de uma formulação oral (nanocápsulas) contendo frutalina (FTL), para controle e/ou tratamento da dor orofacial aguda e neuropática.[01] The present patent application refers to the development of an oral formulation (nanocapsules) containing frutalin (FTL), for control and / or treatment of acute and neuropathic orofacial pain.
Antecedentes da InvençãoBackground of the Invention
[02] Estudos pré-clínicos prévios demonstraram o efeito Antinociceptive orofacial da FTL através da via intraperitoneal, esses estudos comprovaram que essa lectina interage fortemente com o canal TRPV1, essa interação também foi comprovada.[02] Previous preclinical studies have demonstrated the orofacial Antinociceptive effect of FTL through the intraperitoneal route, these studies have proven that this lectin interacts strongly with the TRPV1 channel, this interaction has also been proven.
[03] As lectinas não são bem absorvidas por via oral devido seu alto peso molecular (molécula grande) e por serem de origem proteica (podendo ser degradadas no estômago). A via intraperitoneal facilita a absorção e consequentemente o acesso da lectina na circulação sanguínea, em contrapartida, a indústria farmacêutica não possui interesse em fármacos analgésicos disponíveis apenas na forma injetável, visto que essa administração não é confortável para os usuários, sendo a via oral a mais indicada. Baseado nisso, buscou-se desenvolver uma formulação oral de FTL com liberação controlada, impedindo desta forma que essa lectina fosse degradada no estômago e pudesse chegar à corrente sanguínea promovendo ação farmacológica equivalente à da via peritoneal. Numerosos estudos demonstraram que a biodisponibilidade de um fármaco no organismo pode ser modificada pelo uso de nanocarregadores. A nanobiotecnologia farmacêutica tem como principal objetivo a obtenção de sistemas de liberação controlada de biomoléculas que sejam ao mesmo tempo mais eficazes e específicas para tecidos alvos e menos tóxicas.[03] Lectins are not well absorbed orally due to their high molecular weight (large molecule) and because they are of protein origin (and can be degraded in the stomach). The intraperitoneal route facilitates the absorption and, consequently, the access of lectin in the blood circulation, in contrast, the pharmaceutical industry has no interest in analgesic drugs available only in injectable form, since this administration is not comfortable for users, being the oral route the most suitable. Based on this, we sought to develop an oral formulation of FTL with controlled release, thus preventing that lectin from being degraded in the stomach and could reach the bloodstream promoting pharmacological action equivalent to that of the peritoneal route. Numerous studies have shown that the bioavailability of a drug in the body can be modified by the use of nanocarriers. Pharmaceutical nanobiotechnology has the main objective of obtaining controlled release systems for biomolecules that are both more effective and specific for target tissues and less toxic.
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Portanto, a proposta de desenvolver um sistema capaz de viabilizar a absorção de macromoléculas proteicas por via oral é algo importante e extremamente atual.Therefore, the proposal to develop a system capable of making the absorption of protein macromolecules orally viable is something important and extremely current.
[04] Sendo assim, esses dados nos motivaram a buscar um produto patenteável, pois acredita-se na potencialidade desse sistema e nas propriedades terapêuticas dessa lectina no tratamento da dor orofacial.[04] Therefore, these data motivated us to seek a patentable product, as it is believed in the potential of this system and in the therapeutic properties of this lectin in the treatment of orofacial pain.
[05] Foi feita uma busca através do site Espacenet, utilizando-se a base de dados worldwide, que pesquisa em mais de 100 países no mundo, e não encontrouse nenhuma patente semelhante a que pretendíamos desenvolver, existem, sim, algumas patentes de nanocápsulas de proteínas mas nenhuma delas envolve o nanoencapsulamento de nenhuma lectina, o que confere a inovação de nossa reivindicação. WO2013172701 (A1) refere-se a proteínas de fusão que são capazes de formar uma nanocápsula através de auto-montagem induzida por mudanças de pH e de temperatura, NL1039608 (C) também refere-se a auto-montagem de nanocápsulas proteicas, já EP2042166 (A1), de maneira semelhante ao que propomos em nossa patente, mas de forma mais generalista, reporta nanocápsulas para administração oral de proteínas.[05] A search was made through the Espacenet website, using the worldwide database, which searches in more than 100 countries in the world, and no patent similar to the one we intended to develop was found, yes, there are some nanocapsule patents. of proteins but none of them involve the nanoencapsulation of any lectin, which gives the innovation of our claim. WO2013172701 (A1) refers to fusion proteins that are capable of forming a nanocapsule through self-assembly induced by changes in pH and temperature, NL1039608 (C) also refers to the self-assembly of protein nanocapsules, already EP2042166 (A1), similarly to what we propose in our patent, but more generally, reports nanocapsules for oral administration of proteins.
Breve Descrição das FigurasBrief Description of the Figures
[06] Com o intuito de melhor definir e esclarecer o conteúdo do presente pedido de patente, são apresentadas as figuras:[06] In order to better define and clarify the content of this patent application, the figures are presented:
[07] [015] A FIGURA 1 mostra um diagrama de blocos com a metodologia de purificação da quitosana.[07] [015] FIGURE 1 shows a block diagram with the chitosan purification methodology.
[08] [016] A FIGURA 2 mostra um diagrama com a metodologia de gelificarão iônica.[08] [016] FIGURE 2 shows a diagram with the ion gelation methodology.
[09] DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO PURIFICAÇÃO DA QUITOSANA[09] DETAILED DESCRIPTION OF THE CHITOSAN PURIFICATION INVENTION
[010] Inicialmente, para o processo de purificação da quitosana, pesouse aproximadamente 1 a 3 g desse polímero, mediu-se o equivalente a 30 de ácido acético e misturou-se esses 2 reagentes em aproximadamente[010] Initially, for the chitosan purification process, approximately 1 to 3 g of this polymer were weighed, the equivalent of 30 acetic acid was measured and these 2 reagents were mixed in approximately
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200 ml de água destilada. Essa solução foi colocada em uma chapa sob agitação até sua completa solubilização (overnight - 24H). Em seguida, foi feita uma filtração em funil de buncher e na sequência, foram adicionadas de 2 a 5 gotas de uma solução de NH4OH a 1M, até que se observasse a formação de um precipitado. Depois foram feitas aproximadamente 5 lavagens com água destilada e posteriormente com metanol para que a viscosidade do produto diminuísse e ele ficasse mais seco.200 ml of distilled water. This solution was placed on a plate under stirring until it was completely solubilized (overnight - 24H). Then, a buncher funnel filtration was performed and in the sequence, 2 to 5 drops of a 1M NH4OH solution were added until a precipitate was observed. Then, approximately 5 washes were made with distilled water and subsequently with methanol so that the viscosity of the product decreased and it became drier.
[011] Este produto foi então levado para estufa a uma temperatura de 40 C por 24h e por fim, foi pulverizado com o auxílio de gral e pistilo[011] This product was then taken to the oven at a temperature of 40 C for 24h and finally, it was sprayed with the aid of gral and pistil
[012] PREPARAÇÃO DE NANOPARTÍCULAS DE QUITOSANA POR GELIFICAÇÃO IÔNICA[012] PREPARATION OF CHITOSAN NANOPARTICLES BY IONIC GELIFICATION
[013] Nessa etapa foram preparadas duas soluções, a solução 1 continha: de 0,05 - a 0,2 % de quitosana, 0,05 - 0,2 % de ácido acético e aproximadamente 15 ml de água destilada, a solução 2 continha: de 0,05 a 0,2 % de tripolifosfato, de 0,1 a 1,5 mg/ml de frutalina e aproximadamente 6 ml de água destilada. Ambas as soluções foram colocadas em chapas sob agitação até que solubilizassem completamente. Em seguida, foi acrescentado aproximadamente de 1 a 5 gotas de uma solução de NaOH a 1M, até pH = 9. Depois foi feito o gotejamento da solução 2 na solução 1 e ao final, observou-se a formação de turbidez que é indicativa de que houve a reticulado iônica, este sistema coloidal estável recém formado deve ter pH = 7.[013] In this stage, two solutions were prepared, solution 1 contained: from 0.05 - to 0.2% chitosan, 0.05 - 0.2% acetic acid and approximately 15 ml of distilled water, solution 2 contained: 0.05 to 0.2% tripolyphosphate, 0.1 to 1.5 mg / ml frutalin and approximately 6 ml distilled water. Both solutions were placed on plates under stirring until they were completely solubilized. Then, approximately 1 to 5 drops of a 1M NaOH solution were added, until pH = 9. Then solution 2 was dripped into solution 1 and at the end, the formation of turbidity was observed, which is indicative of that there was an ionic reticulate, this newly formed stable colloidal system must have pH = 7.
[014] DETERMINAÇÃO DA EFICIÊNCIA DA ENCAPSULAÇÃO:[014] DETERMINATION OF ENCAPSULATION EFFICIENCY:
[015] As nanopartículas de quitosana contendo FTL foram centrifugadas a 20.000 g a 4 oC por 30 min, em dispositivo filtrante com poro de 100 KDa, e o sobrenadante foi removido e submetido à análise de proteínas utilizando o Kit de Ensaio de Proteína BCA através do método bicincronínico ácido (Fernandes Pedrosa Mde et al., 2002). Os ensaios[015] The chitosan nanoparticles containing FTL were centrifuged at 20,000 g at 4 oC for 30 min, in a filtering device with 100 KDa pore, and the supernatant was removed and subjected to protein analysis using the BCA Protein Assay Kit using acidic bicynchronous method (Fernandes Pedrosa Mde et al., 2002). The tests
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4/6 foram realizados em triplicata e a eficiência de encapsulação da FTL (EE%) foi calculada usando a Eq. (1) (Ganet al., 2005):4/6 were performed in triplicate and the FTL encapsulation efficiency (EE%) was calculated using Eq. (1) (Ganet al., 2005):
[016] EE% = (quantidade total de proteína - quantidade livre de proteína no sobrenadante) / (quantidade total de proteína) x 100[016] EE% = (total amount of protein - free amount of protein in the supernatant) / (total amount of protein) x 100
[017] CARACTERIZAÇÃO FÍSICO-QUÍMICA DAS[017] PHYSICAL AND CHEMICAL CHARACTERIZATION OF
NANOPARTÍCULASNANOPARTICLES
[018] Foram determinados o tamanho e o potencial zeta das nanopartículas, com o objetivo de avaliar a homogeneidade da formulação e prévia estabilidade. As amostras foram analisadas em triplicata através do equipamento zeta size nano ZS e os dados foram analisados pelo software do próprio equipamento.[018] The size and zeta potential of the nanoparticles were determined in order to assess the homogeneity of the formulation and previous stability. The samples were analyzed in triplicate using the zeta size nano ZS equipment and the data were analyzed using the equipment's own software.
[019] Tamanho das partículas: O diâmetro hidrodinâmico das partículas coloidais foi determinado empregando-se a espectroscopia de fotocorrelação por espalhamento dinâmico de luz. As amostras de nanopartículas de quitosana contendo ou não a frutalina foram preparadas em água ultrapura usando um fator de diluição de 1:100 para cada formulação. As leituras foram realizadas utilizando-se os conjuntos de cubetas de acrílico padronizadas do próprio equipamento. Para cada medida foi empregado o n estatístico igual a 3. Além da distribuição de tamanhos de partículas, foi registrado também o índice de polidispersidade para um coeficiente de correlação de no mínimo 105.[019] Particle size: The hydrodynamic diameter of the colloidal particles was determined using photocorrelation spectroscopy by dynamic light scattering. Chitosan nanoparticle samples containing or not frutalin were prepared in ultrapure water using a 1: 100 dilution factor for each formulation. The readings were performed using the standardized acrylic cuvette sets of the equipment itself. Statistical n equal to 3 was used for each measure. In addition to the particle size distribution, the polydispersity index was also recorded for a correlation coefficient of at least 105.
[020] Potencial zeta: O potencial Zeta das partículas coloidais foi determinado seguindo-se o protocolo experimental semelhante ao descrito no item anterior para determinação do diâmetro hidrodinâmico. Entretanto, o equipamento foi ajustado para módulo de obtenção de potencial de membrana, sendo utilizada uma cubeta especial adaptada com eletrodos externos para medida da voltagem (mV). Todas as medidas foram realizadas com n estatístico igual a 3, sendo os resultados avaliados por um teste algorítmico do próprio software da Malvern a fim de aprovação e adequação dentro dos critérios de confiabilidade.[020] Zeta potential: The Zeta potential of colloidal particles was determined following the experimental protocol similar to that described in the previous item for determining the hydrodynamic diameter. However, the equipment was adjusted for a module for obtaining membrane potential, using a special cuvette adapted with external electrodes to measure the voltage (mV). All measurements were performed with a statistical n equal to 3, and the results were evaluated by an algorithmic test of Malvern's own software in order to approve and adjust within the reliability criteria.
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[021 ] MICROSCOPIA ELETRÔNICA DE VARREDURA:[021] ELECTRONIC SCAN MICROSCOPY:
[022] Preparo: Foi feita a montagem (colocação da fita adesiva e disposição de 30 uL da nanocápsula em stubs), e, em seguida, colocou-se essa amostra num dessecador com sílica por 48h.[022] Preparation: The assembly was carried out (adhesive tape and 30 uL of the nanocapsule were placed in stubs), and then this sample was placed in a desiccator with silica for 48 hours.
[023] Metalização: Após, foi aplicada uma camada contendo 20 nm de ouro e, na sequência, essa amostra foi levada para o metalizadora por 10 min.[023] Metallization: Afterwards, a layer containing 20 nm of gold was applied and, subsequently, this sample was taken to the metallizer for 10 min.
[024] MEV: A análise estrutural da nanocápsula foi realizadano laboratório Central Analítica da Universidade Federal do Ceará (UFC) em microscópio eletrônico de varredura (Quanta 450-FEG (FEI)). Por meio de fotomicrografias, foi realizada a análise descritiva das nanocápsulas.[024] SEM: The structural analysis of the nanocapsule was carried out in the Central Analytical laboratory of the Federal University of Ceará (UFC) using a scanning electron microscope (Quanta 450-FEG (FEI)). Descriptive analysis of the nanocapsules was performed using photomicrographs.
[025] ANÁLISE DA CITOTOXICIDADE: A citotoxicidade das amostras foi avaliada através do ensaio colorimétrico do MTT.[025] ANALYSIS OF CITOTOXICITY: The cytotoxicity of the samples was evaluated using the MTT colorimetric assay.
[026] Cultivo celular: A partir de uma garrafa de cultura foi coletada uma suspensão celular de 2x105 células/mL, obtida através da contagem celular pela câmara de Neubauer. Esta suspensão foi distribuída em uma placa de ELISA com 96 poços (100 pL/poço; incubada por 24 h a 37 oC).[026] Cell culture: A cell suspension of 2x105 cells / mL was collected from a culture bottle, obtained through cell counting by the Neubauer chamber. This suspension was distributed in a 96 well ELISA plate (100 pL / well; incubated for 24 h at 37 oC).
[027] Diluição e tratamento das células com as amostras: As amostras foram previamente dissolvidas (2 mg/mL), diluídas em meio L15 com 2% de SBF e homogeneizadas no vórtex. Após, o meio de cultura da placa foi removido e, então, adicionou-se 100 pL das amostras diluídas em seus poços correspondentes. Nos poços do controle celular só foi acrescentado meio L15 com 2% de SBF. Em seguida, foi feita a incubação das células por 24h a 37 oC.[027] Dilution and treatment of cells with samples: The samples were previously dissolved (2 mg / mL), diluted in L15 medium with 2% PBS and homogenized in the vortex. Then, the culture medium from the plate was removed and then 100 µL of the diluted samples was added to their corresponding wells. In cell control wells, only L15 medium with 2% SBF was added. Then, the cells were incubated for 24 hours at 37 oC.
[028] Aplicação do MTT e leitura das absorbâncias: Foi feita a remoção do meio de cultura e adicionou-se 50 pL de MTT (5 mg/mL). A placa foi levada à estufa por 4 h. O MTT foi removido e adicionou-se 100 pL de DMSO, agitou-se no vórtex por 10 min. e, em seguida, foi realizada a leitura da placa em espectrofotômetro a 540 nm (SILVA et al., 2011).[028] MTT application and absorbance reading: The culture medium was removed and 50 pL of MTT (5 mg / mL) was added. The plate was taken to the oven for 4 h. MTT was removed and 100 µL of DMSO was added, vortexed for 10 min. and then the plate was read on a spectrophotometer at 540 nm (SILVA et al., 2011).
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[029] A partir dos valores de absorbância registrados, foi calculado o percentual de viabilidade celular, definido pela seguinte fórmula: VIABILIDADE CELULAR (%) = [A/B] x 100; onde A é a absorbância das células tratadas com as amostras e B a absorbância do controle celular.[029] From the recorded absorbance values, the percentage of cell viability was calculated, defined by the following formula: CELL VIABILITY (%) = [A / B] x 100; where A is the absorbance of the cells treated with the samples and B is the absorbance of the cell control.
[030] RESULTADOS:[030] RESULTS:
[031] As nanocápsulas contendo frutalina foram desenvolvidas pela técnica de gelificação iônica, a turbidez da solução, assim como o pH da mesma (igual a 7), sugerem que houve formação de um sistema coloidal estável.[031] The nanocapsules containing frutalin were developed by the technique of ionic gelation, the turbidity of the solution, as well as the pH of the solution (equal to 7), suggest that there was the formation of a stable colloidal system.
[032] As nanocápsulas foram caracterizadas através dos testes:[032] The nanocapsules were characterized through the tests:
[033] Eficiência da encapsulação, pelo método BCA, o qual demonstrou que 52,2% de frutalina foi encapsulada.[033] Efficiency of encapsulation, by the BCA method, which demonstrated that 52.2% of frutaline was encapsulated.
[034] A análise realizada no equipamento zeta size nano indicou os seguintes resultados: tamanho das nanopartículas: 119,5 nm, potencial zeta: 5,87 milivolts e uma polidispersão de 0,361[034] The analysis performed on the zeta size nano equipment indicated the following results: nanoparticle size: 119.5 nm, zeta potential: 5.87 millivolts and a polydispersion of 0.361
[035] A microscopia eletrônica de varredura (Quanta 450-FEG: FEI) obteve imagens de partículas com tamanhos variando de 100 a 200 nm.[035] Scanning electron microscopy (Quanta 450-FEG: FEI) obtained images of particles with sizes ranging from 100 to 200 nm.
[036] Na análise da citotoxicidade, as diferenças estatísticas não foram significativas, sugerindo que as nanocápsulas não causaram danos celulares, estando, portanto, liberadas para experimentação.[036] In the analysis of cytotoxicity, the statistical differences were not significant, suggesting that the nanocapsules did not cause cell damage and are therefore free for experimentation.
[037] TESTES PRÉ-CLÍNICOS:[037] PRE-CLINICAL TESTS:
[038] As nanocápsulas contendo FTL foram testadas em roedores e em todos os modelos executados (agudos ou crônico), produziram uma redução bastante significativa de comportamentos sugestivos de dor induzida por agentes nocivos que foram aplicados nesses animais (****p<0.0001 vs controle; p< 0,05 vs NC).[038] The nanocapsules containing FTL were tested in rodents and in all models executed (acute or chronic), produced a very significant reduction in behaviors suggestive of pain induced by harmful agents that were applied in these animals (**** p <0.0001 vs control; p <0.05 vs NC).
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