BR102018013976A2 - nanoemulsões contendo fração de protium spruceanum, processo de obtenção, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

nanoemulsões contendo fração de protium spruceanum, processo de obtenção, composição farmacêutica a presente invenção refere nanoemulsões constituídas de tensoativos, óleo e da fração acetato etilênica de folhas de protium spruceanum, seu processo de obtenção e composições farmacêuticas, visa viabilizar a veiculação e administração dessa fração para fins terapêuticos. as formulações a/o e o/a descritas foram caracterizadas como sendo nanoemulsões monodispersas, sendo as primeiras com fração de protium spruceanum como princípio ativo. o sistema nanoemulsionado o/a descrito representa uma melhor incorporação de extratos e frações polares insolúveis em água, já que inclui a dissolução do material em dimetilssulfóxido (dmso).

Description

‘‘NANOEMULSÕES CONTENDO FRAÇÃO DE Protium spruceanum, PROCESSO DE OBTENÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” Campo da invenção [001] A presente invenção refere nanoemulsões constituídas de tensoativos, óleo e da fração acetato etilênica de folhas de Protium spruceanum, seu processo de obtenção e composições farmacêuticas, visa viabilizar a veiculação e administração dessa fração para fins terapêuticos. As formulações A/O e O/A descritas foram caracterizadas como sendo nanoemulsões monodispersas, sendo as primeiras com fração de Protium spruceanum como princípio ativo. O sistema nanoemulsionado O/A descrito representa uma melhor incorporação de extratos e frações polares insolúveis em água, já que inclui a dissolução do material em dimetilssulfóxido (DMSO).

Estado da técnica:

[002] Os produtos naturais e as plantas medicinais são considerados as principais fontes de novos medicamentos, representando 47% dos novos fármacos aprovados pela US Food and Drug Administration (FDA) no período de 1981 a 2014. Dentre esses estão incluídos substâncias botânicas, produtos naturais e derivados de produtos naturais, além de fármacos sintéticos que mimetizam produtos naturais (NEWMAN, D. J.; CRAGG, G. M. Natural Products as Sources of New Drugs from 1981 to 2014. Journal of Natural Products, v. 79, p. 629-661, 2016).

[003] A monoterapia tem sido a abordagem para a maioria dos tratamentos de diversas doenças, porém, na pesquisa de compostos fitoterápicos, vários autores destacaram a relevância dos efeitos sinérgicos dos componentes de um extrato vegetal. Estes extratos, quando comparados aos compostos ativos isolados são mais eficazes. Isto pode ser explicado porque algumas substâncias presentes nas plantas, que são inativas quando isoladas, podem aumentar a atividade dos compostos ativos

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2/12 (GILBERT, B.; ALVES L. F. Synergy in Plant Medicines. Medicinal Chemistry, v. 10, p. 13-20, 2003). Dessa forma, por serem uma ampla fonte de novos fármacos e por apresentar vantagens em relação à monoterapia, destaca-se a importância de pesquisas envolvendo a busca de novos medicamentos fitoterápicos a partir de extratos e frações de plantas medicinais.

[004] A Protium spruceanum Benth. Engler, pertencente à família Burseraceae é uma das plantas medicinais que deve ser estudada. Essa espécie vegetal é encontrada em florestas úmidas Atlânticas e Amazônicas e também em matas ciliares do cerrado. Na medicina tradicional, é conhecida como breu e é utilizada como anti-inflamatório de tratamento tópico e expectorante (VIEIRA, F.A., APPOLINÁRIO, V., FAJARDO, C.G., CARVALHO, D. Reproductive biology of Protium spruceanum (Burseraceae), a dominant dioecious tree in vegetation corridors in Southeastern Brazil. Revista Brasileira de Botânica, 33, 711-715, 2010).

[005] Em 2013, Rodrigues e colaboradores relataram as atividades antiinflamatória e analgésica in vivo do extrato etanólico bruto e frações de P. spruceanum (RODRIGUES, I. V.; SOUZA, J. N. de P.; SILVA, A. C. G.; CHIBLI, L. A.; CABRAL, V. A. R.; VIERA Filho, S. A.; PERAZZO, F. F.; GUIMARÃES, A. G.; SOUZA G. H. B. Antiedematogenic and antinociceptive effects of leaves extracts from Protium spruceanum Benth. (Engler). Pharmacognosy Journal, v. 5, p. 6-12, 2013). A atividade antimicrobiana dessa espécie também já foi relatada, sendo que extratos e frações foram considerados antibacterianos de amplo espectro, por apresentarem atividade contra 19 bactérias. Dentre as frações estudas, a de melhor atividade antimicrobiana foi a acetatoetilênica (AMPARO, T. R.; RODRIGUES, I. V.; SEIBERT, J. B.; SOUZA, R. H. Z.; DE OLIVEIRA, A. R.; CABRAL, V. A. R.; VIEIRA, P. M. DE A.; BRANDÃO, G. C.; OKUMA, A. A.; FILHO, S. A. V.; TEIXEIRA, L. F. M.; SOUZA, G. H. B. DE. “Antibacterial activity of extract and fractions from branches of Protium spruceanum and cytotoxicity on fibroblastos”. Natural Product Research, 2017).

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3/12 [006] Apesar das propriedades biológicas de Protium spriceanum já terem sido divulgadas, ainda não existem formulações farmacêuticas que viabilizem a administração de seus extratos e frações, permitindo a aplicação terapêutica. Exemplo de formulações farmacêuticas que podem ser utilizadas são as nanoemulsões, que apresentam diversas vantagens.

[007] Emulsões são formas farmacêuticas que contêm duas fases, uma oleosa e uma aquosa, e geralmente, é um sistema que não tende a se formar sozinho, sendo necessária a aplicação de energia e sua estabilização por agentes tensoativos. Esse sistema pode ser caracterizado como óleo em água (O/A) ou água em óleo, onde a primeira fase é a dispersa e a segunda a contínua. Os sistemas nanoemulsionados são formados por gotículas entre 20 a 500 nm, são sistemas termodinamicamente estáveis e apresentam transparência e fluidez. Nanoemulsões tem se destacado na área farmacêutica por sua capacidade de aumentar a eficácia terapêutica de fármacos, permitindo a redução da dose administrada e minimizando os efeitos colaterais potenciais dos fármacos (FORMARIZ, T. P.; URBAN, M. C. C.; DA SILVA Júnior,

A. A.; GREMIÃO, M. P. D.; OLIVEIRA, A. G. Microemulsões e fases líquidas cristalinas como sistemas de liberação de fármacos. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 41, n. 03, 2005).

[008] Nanoemulsões podem ser produzidas através de diversos métodos de alta ou baixa energia, sendo o método por inversão de fases (descrita no documento WO2009/121069, NICOLOSI, R, J.; KUO, F; KAKUMANU, S; LAWTON, C.W.; KONECNI, Shawn. Compositions and methods for the preparation of nanoemulsions. 2009) o mais vantajoso, já que não faz uso de solvente orgânico. Esse método foi utilizado no desenvolvimento de nanoemulsões O/A contendo óleo de girassol, monoestearato de sorbitano, óleo de rícino hidrogenado e etoxilado já foram desenvolvidos pelo método de inversão de fases. O extrato etanólico de Melaleuca leucadendron foi incorporado à formulação ultrassonicando o mesmo com o tensoativo hidrofílico previamente ao aquecimento da fase oleosa (descrita no documento de patente BR1020140244972, SANTOS, O. D. H.; CARVALHO, K. V.;

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SOUZA, G. H. B.; VIEIRA-FILHO, S. A.; MOURA, S. A. L. Composições nanoemulsionadas de extrato e/ou frações de Melaleuca leucadendron e/ou plocarpina e usos. 2014).

[009] Em relação à citada patente, os sistemas nanoemulsionados O/A descritos nesta presente invenção representam uma melhor incorporação de extratos e frações polares insolúveis em água, já que inclui a dissolução do material em dimetilssulfóxido (DMSO), um solvente capaz de dissolver compostos de diversas polaridades e que além disso possui vantagens em formulações tópicas, como o aumento da permeabilidade na pele.

[0010] Além das inovações citadas em relação a patentes anteriores, as formulações desenvolvidas nesta invenção representam uma forma ainda inexistente de administração de extratos e frações de P. spruceanum visando aplicação terapêutica.

Descrição resumida da invenção:

[0011] A presente invenção visa desenvolver nanoemulsões O/A e A/O, visando viabilizar e melhorar a utilização terapêutica de extratos e frações de P. spruceanum. As formulações desenvolvidas caracterizam-se por serem constituídas de uma fase aquosa, uma fase oleosa, uma mistura de tensoativos lipofílicos e hidrofílicos e uma fração polar de P. spruceanum, produzidas pelo método de inversão de fases. As nanoemulsões apresentadas poderão ser utilizadas para o tratamento tópico de infecções microbianas e processos inflamatórios diretamente na forma líquida, já que é comprovada tais propriedades terapêuticas de P. spruceanum.

[0012] Os sistemas nanoemulsionados O/A descritos nesta presente invenção representam uma melhor incorporação de extratos e frações polares insolúveis em água, já que inclui a dissolução do material em dimetilssulfóxido (DMSO), em relação ao descrito no documento BR1020140244972 citado no estado da técnica. O método descrito no citado documento incorpora o extrato de outra espécie vegetal por sonicação com o tensoativo hidrofílico, porém devido à alta viscosidade desse

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5/12 tensoativo a solubilização é difícil e depende da polaridade dos compostos a serem incorporados. DMSO possui capacidade de dissolver compostos de diversas polaridades e também possui vantagens em formulações tópicas, como o aumento da permeabilidade na pele. Além disso é apresentada uma nanoemulsão A/O ainda não relatada e ambas possuem como princípio ativo fração de P. spruceanum que não está presente em nenhuma formulação farmacêutica já relatada.

Descrição detalhada da invenção:

[0013] O objetivo desta presente invenção é o desenvolvimento de nanoemulsões O/A e A/O, visando viabilizar e melhorar a utilização terapêutica de extratos e frações de P. spruceanum. As formulações desenvolvidas caracterizam-se por serem constituídas de uma fase aquosa, uma fase oleosa, uma mistura de tensoativos lipofílicos e hidrofílicos e uma fração polar de P. spruceanum, produzidas pelo método de inversão de fases. As nanoemulsões apresentadas poderão ser utilizadas para o tratamento tópico de infecções microbianas e processos inflamatórios diretamente na forma líquida, já que é comprovada tais propriedades terapêuticas de P. spruceanum.

[0014] A fase oleosa de nanoemulsões é geralmente constituída de óleos fixos como óleo de abacate, açafrão, alcarávia, alecrim, alfazema, algodão, alho, amêndoa doce, amêndoas, amendoim, amyris, andiroba, arnica, anis, anis estrelado, arroz, arruda, aveia, bacuri, bálsamo, basilicão, benjoim, bergamota, bétula, breu, buriti, cabreúva, cacau, cajepute, cálamo, calêndula, camomila, canela, cânfora, canola, capim-limão, cardamomo, carqueja, cartamo, carnaúba, castanha de caju, castanha do Brasil, castanha do Pará, cedro, cenoura, cipreste, citronela, colza, coco babaçu, coco palmiste, coentro, cominho, copaíba, cravo, cumaru, cupuaçu, dendê, erva cidreira, eucalipto, funcho doce, gálbano, gengibre, gerânio, gergelim, germe de trigo, girassol, hortelã pimenta, jasmim, jojoba, laranja, lavanda, lima, limão, linhaça, louro, mamona, manjericão, manjerona, maracujá, marmeleiro, mate-verde, melaleuca, melissa, menta arvensis, milho, mineral, mirra, mostarda, murumuru, nabo, neem,

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6/12 oiticica, olíbano, oliva, orégano, palma, patauá, patchouli, pau-rosa, pimenta, pinho, pitanga, pracaxi, priprioca, puxuri, rícino, rosa, rosa mosqueta, salsa, sálvia, sândalo, semente de uva, soja, tangerina, tomilho, tucum, tucumã, tungue, ucuuba, uricuri, urucum, verbena, vetiver, virola. A concentração de óleos nas nanoemulsões situa-se na faixa de 1,0 a 40,0% na composição total, preferencialmente entre 1,0 a 30,0%. Os óleos utilizados na presente invenção foram óleo de girassol na formulação O/A e óleo mineral na formulação A/O.

[0015] A fase aquosa das nanoemulsões foi constituída de água e DMSO para auxiliar a solubilização dos ativos e sua completa incorporação nas formulações. DMSO é um solvente capaz de solubilizar uma ampla variedade de moléculas polares e apolares e seu uso como excipiente em medicamentos de uso tópico é aprovado pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) em concentrações de até 45,5%. Além disso, DMSO pode auxiliar a penetração de compostos ativos na pele por facilitar a difusão pelo extrato córneo.

[0016] Como tensoativos podem ser empregados uma combinação de tensoativos aniônicos, catiônicos, anfóteros ou não iônicos, sendo preferencialmente os tensoativos não iônicos que podem ser alcanolamidas de ácidos graxos (como etanolamida, monoetanolamida, dietanolamida e trietanolamida de ácido graxo de coco, de babaçu ou de palma), ésteres de sorbitano (como monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monoestearatopalmitato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano) etoxilados ou não, ésteres de glicerila (como cocoato de glicerila, miristato de glicerila, monoestearato de glicerila, monoestearato de glicerina acetilado, monoestearato de poliglicerila, oleato de glicerila, poliricinoleato de poliglicerila, triacetato de glicerila, tricapril-caprato de glicerila, trioleato de glicerila) etoxilados ou não, ésteres de glicol (como dicaprilcaprato de propilenoglicol, diestearato de dietilenoglicol, diéster de ácidos graxos saturados de etilenoglicol, dioleato de propilenoglicol, monoestearato de dietilenoglicol, monoestearato de etilenoglicol, ésteres de ácidos graxos saturados de etilenoglicol,

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7/12 monoestearato de propilenoglicol) etoxilados ou não, alquilpoliglicosídeos (como decil e laurilpoliglicosídeo), alcoóis graxos etoxilados (como, álcool estearílico, álcool cetílico-estearílico, álcool cetílico, álcool cetearílico, álcool decílico, álcool isotridecílico) e nonilfenol etoxilados. A concentração de tensoativos nas nanoemulsões situa-se na faixa de 1,0 a 40,0% na composição total, preferencialmente entre 1,0 a 30,0%, compreendendo uma razão de fase oleosa/tensoativo entre 0,1 a 30, preferencialmente entre 0,1 a 20%. Os tensoativos utilizados nesta presente invenção foram os lipofílicos monoestearato de sorbitano e polissorbato 80 e os hidrofílicos óleo de rícino hidrogenado e etoxilado e oleato de sorbitano 20.

[0017] O processo para obtenção da nanoemulsão O/A desta invenção compreende as seguintes etapas:

a. Solubilizar quantidade precisa de extrato ou fração em volume suficiente de DMSO;

b. Adicionar a solução de DMSO à água destilada, obtendo-se a fase aquosa;

c. Aquecer separadamente a fase oleosa (óleo e mistura de tensoativos) e a fase aquosa até temperatura entre 35 e 98°C, preferencialmente entre 40 e 90°C;

d. Verter a fase aquosa sobre a fase oleosa sob agitação constante entre 50 a 1500 rotações por minuto (rpm), preferencialmente entre 60 e 1300 rpm, até resfriamento à temperatura ambiente.

[0018] O processo para obtenção da nanoemulsão A/O desta invenção compreende as seguintes etapas:

a. Solubilizar quantidade precisa de extrato ou fração em volume suficiente de DMSO;

b. Adicionar a solução de DMSO à água destilada com o tensoativo hidrofílico, obtendo-se a fase aquosa;

c. Aquecer separadamente a fase oleosa (óleo e tensoativo lipofílico) e a fase aquosa até temperatura entre 35 e 98°C, preferencialmente entre 40 e 90°C;

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d. Verter a fase oleosa sobre a fase aquosa sob agitação constante entre 50 a 1500 rotações por minuto (rpm), preferencialmente entre 60 e 1300 rpm, até resfriamento à temperatura ambiente.

[0019] Os exemplos a seguir podem auxiliar a compreensão da presente invenção, mas esta não é limitada de modo algum às descrições detalhadas que se seguem e pode ser realizada com apropriadas modificações no âmbito da presente invenção.

Exemplos

Exemplo 1: Obtenção e caracterização fitoquímica da fração acetatoetilênica de Protium spruceanum [0020] Galhos da espécie Protium spruceanum (Benth.) Engler., foram coletados em propriedade particular na região de Lavras-MG (entre coordenadas 21°17’33, 6”S e 44°59'15, 1”N, 21°18’11, 9”S e 44°59’18, 8”N). A espécie foi identificada por pesquisadores da Universidade Federal de Lavras e uma exsicata depositada no Herbário da Universidade Federal de Lavras (N° 16399 HESAL). Após a coleta, o material foi submetido a processo de secagem em estufa de ar circulante, 40 °C e em seguida foi triturado, até o estado de pó fino, em moinho de facas.

[0021] O material vegetal triturado foi submetido à extração por maceração exaustiva com etanol comercial 92,8°GL, à temperatura ambiente. Em seguida, o extrato foi filtrado em papel de filtro e o solvente completamente removido utilizandose rotaevaporador à pressão reduzida e sob temperatura de 40 °C. Esse processo foi repetido até o esgotamento, quase que total, do material vegetal, obtendo-se o EEB que foi submetido à secagem em estufa 30-40 °C.

[0022] O EEB (20,0 g) foi resuspendido em 300 mL de MeOH:H2O (1:1) e submetido a partições líquido-líquido sucessivas em funil de separação utilizando hexano e acetato de etila (3 x 100 mL). Dessa forma foram obtidas as frações hexânica (Hex, 14,0%), acetato de etila (AcOEt, 46,0%) e hidrometanólica (HMeOH, 35,0%).

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9/12 [0023] A fração AcOEt, relatada como a de maior atividade antimicrobiana, foi analisada por Cromatografia líquida de ultra eficiência acoplada a detector de arranjo de diodos e espectrômetro de massas (UPLC-DAD-EM). A fração foi solubilizada em MeOH e filtrada em PVDF 0,22 um. As análises foram realizadas em equipamento UPLC ACQUITY, Waters®, nas condições cromatográficas apresentadas na Tabela 1, coluna CSH 130 C-18 (partículas 1,7 pm; 50 X 10 mm), fase móvel água 0,1% ácido metanólico e acetonitrilila (ACN) 0,1% ácido fórmico, eluição linear 5 - 95% de ACN em 10 min e isocrática 95% ACN por 1 min, tempo total de análise 11 minutos, os cromatogramas foram extraídos nos comprimentos de onda 220 nm e 400 nm, vazão de 0,3 mL/min.

[0024] A partir da análise dos cromatogramas e espectros, foram identificados 2 taninos e 2 flavonoides (Tabela 2), que são metabólitos relacionados às atividades antibacteriana e anti-inflamatória. Portanto esta fração é de grande interesse para desenvolvimento de formulações a serem utilizadas na terapia de infecções e inflamações.

Tabela 1: Condições de CLUE/DAD/EM utilizadas para análise dos extratos etanólicos brutos (EEBs) e frações de Protium spruceanum

Equipamento	UPLC ACQUITY, Waters
Coluna cromatográfica	CSH 130 C18 (partículas 1,7 pm; 50 X 10 mm)
Fase móvel	H2O 0,1% ácido fórmico; Acetonitrila (ACN) 0,1% ácido fórmico
Eluição	Linear 5-95% de ACN em 10 min, isocrática 95% de ACN por 1 min
Volume injetado	4 pL
Forno da coluna	40 °C
Fluxo	0,3 mL/min
Detecção UV	220-400 nm
Electrospray ionization	Voltagem: capilar (3,5 keV); cone (60 eV)

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Tabela 2. Compostos fenólicos identificados na fração acetatoetilênica de galhos de

P. spruceanum por UPLC-DAD-EM

Composto	Tr (min)	UV (nm)	LC-EM
[M - H]-1 (m/z)	[M + H]+1 (m/z)
Procianidina	1.89	279.1	577.27	(407.12;	579.36
			289.21;	245.04;	(291.37)
			205.14;	137.09;
			124.90)
Catequina	2.01	279.1	289.15	(245.14;	291.37
			176.99;	165.04;
			137.04;	124.89;
			109.08)
Quercetina-3-O-	2.77	268.1;	477.24	(273.12;	479.34
glicuronideo		352.1	257.25;	178.63;	(303.19)
			150.63)
Quercitrina	3.07	264.1;	447.32	(301.76;	449.41
		348.1	273.23;	257.12;	(303.26)
			151.20)

TR: Tempo de retenção

Exemplo 2: Preparo e caracterização físico-química da nanoemulsão O/A. [0025] Utilizando a técnica descrita anteriormente, foi obtida a nanoemulsão

O/A cuja constituição está representada na Tabela 3. Após 24 horas, a formulação foi avaliada em relação às características organolépticas e à homogeneidade das

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11/12 formulações. A formulação não apresentou alterações como a separação de fases e as características organolépticas das formulações também não foram alteradas.

[0026] Após análise macroscópica a formulação foi caracterizada pela determinação do valor de tamanho de partículas e pelo índice de polidispersão das partículas (IPD), utilizando o aparelho ZetaSizer®. A formulação apresentou tamanho de gotículas médio de 81,58 ± 0,30 nm e IPD 0,124 ± 0,012. Dessa forma, caracterizando-se como sendo uma nanoemulsão monodispersa, possuindo vantagens para a terapia tópica como facilidade de penetração na pele.

Tabela 3. Composição da nanoemulsão O/A com fração acetatoetilênica de galhos de P. spruceanum

Componentes da formulação	Porcentagem (%)
Óleo de girassol	10
Monoestearato de sorbitano	5
Óleo de rícino hidrogenado	5
DMSO	2
Fração	0,5
Água destilada	77,5

Exemplo 3: Preparo e caracterização físico-química da nanoemulsão A/O [0027] A nanoemulsão A/O foi obtida utilizando a técnica descrita anteriormente e sua constituição está representada na Tabela 4. Após 24 horas, a formulação foi avaliada macroscopicamente e também medida de tamanho de gotículas e IPD da mesma forma que a nanoemulsão O/A. A formulação também não apresentou alterações organolépticas nem separação de fases.

[0028] A formulação apresentou tamanho de gotículas médio de 180,80 ± 15,30 nm e IPD 0,263 ± 0,063. Dessa forma, também foi caracterizada como sendo uma nanoemulsão monodispersa.

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Tabela 4. Composição da nanoemulsão A/O com fração acetatoetilênica de galhos de

P. spruceanum

Componentes da formulação Porcentagem (%)
Óleo mineral	77,5
Oleato de sorbitano 80	7,5
Polissorbato 20	2,5
DMSO	2
Fração	0,5
Água destilada	10

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Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES

   1- Processo de obtenção de fração acetato etilênica de Protium spruceanum caracterizados por ser obtido a partir de galhos, o qual possuí elevada atividade antimicrobiana e rico em procianidina, catequina, quercetina-3-Oglicuronideo e quercitrina
2. 2- Formulações nanoemulsionadas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser produzida a partir do produto obtido e possuir tamanho de partícula entre 40 e 300 nm
3. 3- O Produto, nanoemulsão O/A, de acordo com a revindicações 1 e 2, , caracterizado por compreender como fase aquosa a água purificada na faixa de 40,0 a 95,0% na composição total
4. 4- O Produto, nanoemulsão A/O, de acordo com a reivindicações 1 e 2, , caracterizado por compreender como fase aquosa a água purificada na faixa de 40,0 a 95,0% na composição total
5. 5- Produtos, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado por empregar óleo de origem vegetal, selecionado do grupo de óleos fixos e essenciais e que pode apresentar ou não propriedades farmacológicas
6. 6- Produto, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizado por empregar extratos e frações de folhas e/ou galhos de Protium spruceanum 0,1 a 40,0% na composição total.
7. 7- Produto, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 e 6 caracterizado por empregar tensoativos lipofílicos com valores de EHL entre 4,0 e 6,5 e tensoativos hidrofílicos com valores de EHL entre 13,0 e 18,0.
8. 8- Produto, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, caracterizado por empregar uma combinação de tensoativos aniônicos, catiônicos, anfóteros ou não iônicos, sendo preferencialmente os tensoativos não iônicos que podem ser alcanolamidas de ácidos graxos, sendo estes empregados na faixa de 1,0 a 30,0% na composição total.
9. 9- Produto, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, caracterizado pelo uso opcional de fármacos, compostos ativos cosméticos, vitaminas, antioxidantes, corantes, conservantes, emolientes e outros excipientes

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   2/2 fisiologicamente aceitáveis, os quais são compatíveis com as atividades antimicrobiana e anti-inflamatória intrínsecas do produto.
10. 10- Uso do produto obtido, de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,

    8, e 9, em perfumaria; produtos cosméticos antissépticos e/ou antiacne e/ou anticaspa e/ou antiseborréia e/ou hidratante; produtos farmacêuticos antimicrobianos e anti-inflamatórios; produtos para manutenção e higienização de couro.