BR102017015878A2

BR102017015878A2 - INTRAVAGINAL POLYMER BALLS FOR SUSTAINED CALCIUM ADMINISTRATION IN RUMINANT

Info

Publication number: BR102017015878A2
Application number: BR102017015878-0A
Authority: BR
Inventors: Rafael Da Fonseca Prietsch; Rubens Alves Pereira; Márcio Nunes Corrêa
Original assignee: Universidade Federal De Pelotas
Priority date: 2017-07-25
Filing date: 2017-07-25
Publication date: 2019-03-19

Abstract

setor tecnico: a61m 31/00; a61p/00; a61p 3/14, a61k 8/30; a61k 9/02; a61k 9/20, a61k 9/22, a61k 9/40. a presente invenção refere-se ao desenvolvimento de esferas poliméricas de liberação sustentada para a administração intravaginal de sais de cálcio, úteis tanto no tratamento quanto na prevenção da hipocalcemia em ruminantes. a administração do formiato de cálcio, através das esferas intravaginais biodegradáveis apresentam um grande potencial de aplicação, principalmente em virtude da praticidade de administração e da sua formulação ser composta basicamente por substâncias biodegradáveis, que não são tóxicas nem ao animal e nem ao ambiente, contribuindo para uma produção animal sustentável. além do mais, cabe a consideração de que a presente matriz poliméica na forma de esferas, poderá servir para a veiculação de outras substâncias de interesse terapêutico, desde que seja, química e físico-quimicamente compatíveis com a formulação.technical sector: a61m 31/00; a61p / 00; a61p 3/14, a61k 8/30; a61k 9/02; a61k 9/20, a61k 9/22, a61k 9/40. The present invention relates to the development of sustained release polymeric beads for the intravaginal administration of calcium salts useful in the treatment and prevention of hypocalcemia in ruminants. The administration of calcium formate through biodegradable intravaginal spheres has a great potential for application, mainly because the practicality of administration and its formulation is basically composed of biodegradable substances, which are neither toxic to the animal nor the environment, contributing for sustainable animal production. Furthermore, it is to be appreciated that the present polymeric matrix in the form of spheres may serve to convey other substances of therapeutic interest, provided that they are chemically and physically chemically compatible with the formulation.

Description

[001] A presente invenção pertence ao setor técnico A61 Ciência Médica ou veterinária, higiene; A61M 31/00- Dispositivos para introduzir ou reter matérias, p. ex. remédios, em cavidades do corpo.[001] The present invention belongs to the technical sector A61 Medical or veterinary science, hygiene; A61M 31 / 00- Devices for introducing or retaining materials, p. ex. remedies, in body cavities.

ESTADO DA TÉCNICA [002] A invenção refere-se a esferas poliméricas intravaginaise biodegradáveis para administração sustentada deformiato de cálcio para tratamento e/ou prevenção da hipocalcemia em ruminantes.STATE OF THE TECHNIQUE [002] The invention relates to intravaginal and biodegradable polymeric spheres for sustained administration of calcium deformide for the treatment and / or prevention of hypocalcemia in ruminants.

[003] A hipocalcemia é um distúrbio metabólico potencialmente fatal em ruminantes, predispondo-os a várias outras doenças metabólicas podendo ser classificada em subclínica ou clínica. A hipocalcemia subclínica é definida como a concentração de cálcio total no soro cerca de 6 a 8 mg / dL e a forma clínica a concentração de cálcio total no soro corresponde a <5,6 mg / dL.[003] Hypocalcemia is a potentially fatal metabolic disorder in ruminants, predisposing them to several other metabolic diseases and can be classified into subclinical or clinical. Subclinical hypocalcemia is defined as the concentration of total calcium in the serum about 6 to 8 mg / dL and the clinical form the concentration of total calcium in the serum corresponds to <5.6 mg / dL.

[004] Entretanto, diferentes fontes de cálcioe de vias de administração vêm sendo utilizadas para a prevenção e/ou tratamento da hipocalcemia. A administração via oral na forma de gel, solução aquosa ou bolus tem sido sugerida como método preventivo de hipocalcemia. A absorção de cálcio a partir da administração subcutânea e pela via retal também tem sido sugerida.[004] However, different sources of calcium and administration routes have been used for the prevention and / or treatment of hypocalcemia. Oral administration as a gel, aqueous solution or bolus has been suggested as a preventive method for hypocalcemia. Calcium absorption from subcutaneous and rectal administration has also been suggested.

[005] O documento (US 6,951,654) utiliza a via vaginal para veicular fármacos em ruminantes, pois a via apresenta uma densa rede de vasos sanguíneos que permite a administração de drogas de efeito local e/ou sistêmico além da alta permeabilidade, por evitar a metabolização hepática de algumas drogas e ainda por ser de fácil administração.[005] The document (US 6,951,654) uses the vaginal route to deliver drugs to ruminants, as the route has a dense network of blood vessels that allows the administration of drugs with local and / or systemic effects in addition to high permeability, as it prevents hepatic metabolization of some drugs and for being easy to administer.

[006] O documento (US4,286,587) é umsistema de liberação lenta do tipo reservatóriopara uso intravaginal. O dispositivo tem tamanho e forma que possibilita sua inserção e retenção no interior da vagina e é envolto por uma cobertura descontínua que permite a exposição ao ambiente vaginal e a consequente disponibilização de níveis terapêuticos do fármaco no sangue.[006] The document (US4,286,587) is a slow-release reservoir-type system for intravaginal use. The device has a size and shape that allows its insertion and retention inside the vagina and is surrounded by a discontinuous cover that allows exposure to the vaginal environment and the consequent availability of therapeutic levels of the drug in the blood.

Petição 870170052288, de 25/07/2017, pág. 15/22Petition 870170052288, of 7/25/2017, p. 15/22

2/7 [007] O documento (BR 102014029168-7 A2) trata-se de dispositivo intravaginal de liberação controlada para indução de hipocalcemia em ruminantes, num formato cilíndrico com ponta afinada, similar a um projétil, para se adequar à anatomia vaginal de uma ovelha, variando de 8 a 9 cm de comprimento.2/7 [007] The document (BR 102014029168-7 A2) is an intravaginal controlled-release device for inducing hypocalcemia in ruminants, in a cylindrical shape with a sharp point, similar to a projectile, to suit the vaginal anatomy of a sheep, ranging from 8 to 9 cm in length.

[008] O documento (MU 9102200-2 U2) trata-se do aperfeiçoamento construtivo (modelo de utilidade)de umdispositivo para liberação controlada de progesterona compreendendo uma estrutura em cunha e abas circulares paralelas à base, permitindo o controle do ciclo reprodutivo de cabras e ovelhas, e viabilizando programas de inseminação artificial, superovulação e sincronização de receptoras.[008] The document (MU 9102200-2 U2) deals with the constructive improvement (utility model) of a device for controlled release of progesterone comprising a wedge structure and circular flaps parallel to the base, allowing control of the reproductive cycle of goats and sheep, and making artificial insemination, superovulation and synchronization programs possible.

[009] A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de esferas poliméricas intravaginaisbiodegradáveis para a administração sustentadadeformiato de cálcio,sendo composta por uma combinação de polietilenoglicol, gelatina, glicerina eálcool polívinílico.[009] The present invention relates to the development of biodegradable intravaginal polymer spheres for the sustainable administration of calcium formate, being composed of a combination of polyethylene glycol, gelatin, glycerin and polyvinyl alcohol.

[010] Estas esferas intravaginais foram desenvolvidas neste formato para facilitar sua inserção na vagina, bem como permitir o fracionamento de doses e ajustes de tratamentos para diferentes pesos corporais dos animais. Os polímeros utilizados na preparação foram:polietilenoglicol, gelatina, glicerina eálcool polívinílico. Todos os componentes da matriz polimérica foram combinados de modo que a desintegração e dissolução do sistema fosse alcançada a uma temperatura próxima à fisiológica (38 a 40 °C), com hidratação constante e pH entre 6,7 a 7,1, condições encontradas no ambiente vaginal ovino.[010] These intravaginal spheres were developed in this format to facilitate their insertion in the vagina, as well as to allow the fractionation of doses and adjustments of treatments for different body weights of the animals. The polymers used in the preparation were: polyethylene glycol, gelatin, glycerin and polyvinyl alcohol. All components of the polymeric matrix were combined so that the disintegration and dissolution of the system was achieved at a temperature close to physiological (38 to 40 ° C), with constant hydration and pH between 6.7 to 7.1, conditions found in the ovine vaginal environment.

DESCRIÇÃO DA ABORDAGEM DO PROBLEMA TÉCNICO E VANTAGENS [011] A hipocalcemia é um distúrbio metabólico potencialmente fatal em ruminantes, e que os predispõe a vários outros distúrbios metabólicos e infecciosos, podendo ser classificada em subclínica ou clínica. Tipicamente, o ponto mais baixo no nível de cálcio no sangue ocorre entre 12 e 24 h após o parto, e apenas análises sanguíneas no momento podem revelar a extensão da hipocalcemia num rebanho.DESCRIPTION OF THE APPROACH TO THE TECHNICAL PROBLEM AND ADVANTAGES [011] Hypocalcemia is a potentially fatal metabolic disorder in ruminants, which predisposes them to several other metabolic and infectious disorders, and can be classified into subclinical or clinical. Typically, the lowest point in the blood calcium level occurs between 12 and 24 h after calving, and only blood tests at the moment can reveal the extent of hypocalcaemia in a herd.

[012] A hipocalcemia subclínica é definida como a concentração de cálciototal no soro cerca de 6 a 8 mg / dL e afeta, aproximadamente, 50% dos animais em segunda lactação e até 25% dos animais em primeira lactação e a forma clínica a concentração de cálciono soro corresponde a <5,6 mg / dL. Animais com[012] Subclinical hypocalcemia is defined as the concentration of total calcium in the serum about 6 to 8 mg / dL and affects approximately 50% of animals in second lactation and up to 25% of animals in first lactation and the clinical form the concentration of serum calcium corresponds to <5.6 mg / dL. Animals with

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3/7 hipocalcemia subclínica não apresentamsinais clínicos observáveis, manifestam sintomas menos específicos, aumentando o risco de desenvolvimento de algumas doenças como distocias, alterações metabólicas e doenças infecciosas, diminuição do desempenho produtivo e reprodutivo. Na forma clínica da hipocalcemia é caracterizada por sinais clínicos como: disfunção neuromuscular, paralisia flácida e depressão da consciência.3/7 subclinical hypocalcemia has no observable clinical signs, manifesting less specific symptoms, increasing the risk of developing some diseases such as dystocias, metabolic alterations and infectious diseases, decreased productive and reproductive performance. In the clinical form of hypocalcemia it is characterized by clinical signs such as: neuromuscular dysfunction, flaccid paralysis and depression of consciousness.

[013] As estratégias preventivas da hipocalcemia incluem a dieta aniônica a qual possui baixa palatabilidade, sendo fornecida próximo ao parto e pode reduzir a ingestão alimentar, podendo agravar ainda mais o balanço energético negativo (BEN), comum neste período.[013] Hypocalcemia preventive strategies include the anionic diet, which has low palatability, being supplied close to childbirth and can reduce food intake, which may further aggravate the negative energy balance (BEN), common in this period.

[014] Também diferentes fontes de cálcioe de vias de administração vêm sendo utilizadas para a prevenção da hipocalcemia. A administração oral de sais de cálcionopré-parto também tem sido sugerida como método preventivo de hipocalcemia. Na forma de bolus, gel ou formas aquosas utilizam o cloreto de cálcio(CaCÍ2) como método de prevenção, e pela via endovenosa a infusão de borogluconato de cálcio(Ci2H22CaOi4) como método de tratamento.[014] Different sources of calcium and routes of administration have also been used to prevent hypocalcemia. Oral administration of calcium-prebirth salts has also been suggested as a preventive method for hypocalcemia. In the form of a bolus, gel or aqueous form, calcium chloride (CaCÍ2) is used as a prevention method, and intravenously the calcium borogluconate infusion (Ci2H22CaOi4) as a treatment method.

[015] Pela via oral pode ser administrado o CaCÍ2 na quantidade de 50 g de cálcio elementar, mas o risco de aspiração é grande quando líquidos finos são administrados por via oral e tem a problemática desta fonte de cálcio ser cáustico para as vias aéreas dos animais. O propionato de cálcio(C6HioCa04)é absorvido mais lentamente e deve ser administrado em doses mais elevadas de Ca²⁺elementar (normalmente 75-125 g). O carbonato de cálcio (CaCCh) como um suplemento de cálcio oral em água não aumenta as concentrações de cálcio no sangue, devido sua menor biodisponibilidade, podendo provocar uma resposta alcalogênica, que neutraliza a capacidade do animal de mobilizar cálcio dos ossos.[015] CaCÍ2 can be administered in the amount of 50 g of elemental calcium, but the risk of aspiration is great when thin liquids are administered orally and the problem is that this source of calcium is caustic to the airways of animals. Calcium propionate (C6HioCa04) is absorbed more slowly and should be administered in higher doses of elemental Ca ²⁺ (usually 75-125 g). Calcium carbonate (CaCCh) as an oral calcium supplement in water does not increase calcium concentrations in the blood, due to its lower bioavailability, and can cause an alkalogenic response, which neutralizes the animal's ability to mobilize calcium from the bones.

[016] A absorção de cálcio a partir da administração subcutânea requer perfusão periférica adequada. Injeções subcutâneas de cálciosão irritantes e podem causar necrose do tecido e sua administração deve ser limitada a não mais que 75 mL de uma solução de gluconato de cálcio 23% (cerca de 1,5g de cálcio elementar).[016] Absorption of calcium from subcutaneous administration requires adequate peripheral perfusion. Subcutaneous injections of calcio are irritating and can cause tissue necrosis and their administration should be limited to no more than 75 mL of a 23% calcium gluconate solution (about 1.5 g of elemental calcium).

[017] Também pode se usar os sais de cálciopela via retal, como o propionato de cálcionas quantidades de25 g ou 97 g de cálciodissolvidos em água quente ecolocados no cólon descendente. O cloreto de cálcio e o sulfato de cálcio (CaSO4)[017] Calcium salts can also be used rectally, such as the propionate of calcium amounts of 25 g or 97 g of calcium dissolved in hot water and placed in the descending colon. Calcium chloride and calcium sulfate (CaSO4)

Petição 870170052288, de 25/07/2017, pág. 17/22Petition 870170052288, of 7/25/2017, p. 17/22

4/7 também podem ser administradas pela via retal na forma de pasta, porém a aplicação destes sais de cálciopodecausarproblemas retais nas primeiras 12h após o tratamento.4/7 can also be administered rectally in the form of paste, however the application of these calcium salts may cause rectal problems in the first 12 hours after treatment.

[018] O uso de formiato de cálcioCa(HCOO)2pela via oral é amplamente utilizado, podendo ser administrado na véspera do parto, no dia do parto, 12h e 24h após o parto. Entretanto o formiato de cálciopor via oral pode causarinflamação abomasal (vermelha brilhante e inchada) e necrose em grande parte dos animais tratados, podendo não ser uma boa opção para a administração de cálcio em ruminantes.[018] The use of calcium formate Ca (HCOO) 2 by the oral route is widely used and can be administered on the eve of delivery, on the day of delivery, 12h and 24h after delivery. However, oral calcium formate can cause abomasal inflammation (bright red and swollen) and necrosis in most treated animals, and may not be a good option for the administration of calcium in ruminants.

[019] Diante disso, a presente invenção está focada na minimização e/ou contorno da maioria dos entraves supramencionados, pois envolve o desenvolvimento de esferas poliméricas intravaginais para a administração sustentada de cálcio em ruminantes. Considerando que a via intravaginal pode ser uma boa alternativapara administração e absorção de fármacos, tanto paraefeito local quanto sistêmico, além da alta permeabilidade, evitando assim, a metabolização hepática (perdas de primeira passagem) como acontece com os fármacos sistêmicos administrados pela via oral. Além do mais, existe a possibilidade das esferas intravaginais servirem como uma plataforma para a administração de outras substâncias ativas, orgânicas ou inorgânicas, de interesse para a terapia de ruminantes, e que sejam quimicamente compatíveis com a formulação.[019] In view of this, the present invention is focused on minimizing and / or bypassing the majority of the aforementioned barriers, as it involves the development of intravaginal polymeric spheres for the sustained administration of calcium in ruminants. Considering that the intravaginal route may be a good alternative for the administration and absorption of drugs, both for local and systemic effects, in addition to high permeability, thus avoiding hepatic metabolism (first-pass losses) as with systemic drugs administered orally. Furthermore, there is a possibility that intravaginal spheres serve as a platform for the administration of other active substances, organic or inorganic, of interest for ruminant therapy, and that are chemically compatible with the formulation.

RELAÇÃO DOS DESENHOS [020] Desenho 1. (A) Concentrações sanguíneas de cálcio total (Cat, mg/dL) ao londo de 72 horas, de ovelhas tratadas com esferas intravaginais contendoformiato de cálcio (Grupo Esferas Tratamento, GET), Grupo Esferas Controle (GEC), Grupo Oral Tratamento (GOT), com solução oral de formiato de cálcio (Grupo Oral Controle, GOC). (B) Concentrações sanguíneas de Cat (mg/dL) de ovelhas tratadas com esferas intravaginais contendoformiato de cálcio (Grupo Esferas Tratamento, GET), ou que receberam solução oral de formiato de cálcio (Grupo Oral Tratamento, GOT) durante 72h. Letras minúsculas mostra a diferença estatística entre os grupos.LIST OF DRAWINGS [020] Drawing 1. (A) Blood concentrations of total calcium (Cat, mg / dL) over 72 hours, of sheep treated with intravaginal spheres containing calcium formate (Treatment Spheres Group, GET), Control Spheres Group (GEC), Oral Treatment Group (GOT), with oral solution of calcium formate (Oral Control Group, GOC). (B) Blood concentrations of Cat (mg / dL) from sheep treated with intravaginal spheres containing calcium formate (Spheres Treatment Group, GET), or that received oral solution of calcium formate (Oral Treatment Group, GOT) for 72 hours. Lower case shows the statistical difference between the groups.

Petição 870170052288, de 25/07/2017, pág. 18/22Petition 870170052288, of 7/25/2017, p. 18/22

5/7 [021] Desenho 2. Concentrações sanguíneas de cálcio total (Cat,mg/dL) de ovelhas tratadas com esferas intravaginais contendoformiato de cálcio (Grupo Esferas Tratamento, GET) ou com solução oral de formiato de cálcio (Grupo Oral Tratamento, GOT) durante 72 horas. Letras minúsculas: diferença estatística entre os grupos.5/7 [021] Drawing 2. Blood concentrations of total calcium (Cat, mg / dL) from sheep treated with intravaginal spheres containing calcium formate (Group Spheres Treatment, GET) or with oral solution of calcium formate (Group Oral Treatment, GOT) for 72 hours. Lower case: statistical difference between groups.

[022] Desenho 3. (A) Concentrações sanguíneas de creatinina (U/L) de ovelhas tratadas com esferas intravaginais contendoformiato de cálcio (Grupo Esferas TratamentoGET), Grupo Esferas Controle (GEC), solução oral contendo formiato de cálcio (Grupo Oral Tratamento, GOT) e o Grupo Oral Controle (GOC), durante 72h. (B) Concentrações sanguíneas de creatinina (U/L) de ovelhas tratadas com esferas intravaginaiscontendoformiato de cálcio (Grupo Esferas Tratamento, GET) oucom solução oral de formiato de cálcio (Grupo Oral Tratamento, GOT) durante 72h. Letras minúsculas mostra a diferença estatística entre os grupos.[022] Drawing 3. (A) Blood creatinine concentrations (U / L) of sheep treated with intravaginal spheres containing calcium formate (Spheres Treatment Group), Control Spheres Group (GEC), oral solution containing calcium formate (Oral Treatment Group , GOT) and the Oral Control Group (GOC), for 72 hours. (B) Blood creatinine concentrations (U / L) of sheep treated with intravaginal spheres containing calcium formate (Spheres Treatment Group, GET) or with oral solution of calcium formate (Oral Treatment Group, GOT) for 72h. Lower case shows the statistical difference between the groups.

[023] Desenho 4. (A) Concentrações sanguíneas de magnésio (mg/dL) de ovelhas tratadas com esferas intravaginais contendoformiato de cálcio (Grupo Esferas Tratamento, GET), Grupo Esferas Controle (GEC), solução oral de formiato de cálcio (Grupo Oral Tratamento, GOT) e o Grupo Oral Controle (GOC), durante 72 horas. (B) Concentrações sanguíneas de magnésio (mg/dL) de ovelhas tratadas com esferas intravaginais contendoformiato de cálcio (Grupo Esferas Tratamento, GET) e com solução oral de formiato de cálcio (Grupo Oral Tratamento, GOT) durante 72 horas. Letras minúsculas mostra a diferença estatística entre os grupos.[023] Drawing 4. (A) Blood magnesium concentrations (mg / dL) of sheep treated with intravaginal spheres containing calcium formate (Treatment Spheres Group, GET), Control Spheres Group (GEC), calcium formate oral solution (Group Oral Treatment, GOT) and the Oral Control Group (GOC), for 72 hours. (B) Blood magnesium concentrations (mg / dL) of sheep treated with intravaginal spheres containing calcium formate (Spheres Treatment Group, GET) and with calcium formate oral solution (Oral Treatment Group, GOT) for 72 hours. Lower case shows the statistical difference between the groups.

[024] Desenho 5. (A) Concentrações sanguíneas de AST (U/L) de ovelhas tratadas com esferas intravaginais contendoformiato de cálcio (Grupo Esferas Tratamento, GET), Grupo Esferas Controle (GEC), solução oral de formiato de cálcio (Grupo Oral Tratamento, GOT) e o Grupo Oral Controle (GOC), durante 72 horas. (B) Concentrações sanguíneas de AST (U/L) de ovelhas tratadas com esferas intravaginais contendoformiato de cálcio (Grupo Esfera Tratamento, GET) e com solução oral de formiato de cálcio (Grupo Oral Tratamento, GOT) durante 72 horas. Letras minúsculas mostra a diferença estatística entre os grupos.[024] Drawing 5. (A) Blood concentrations of AST (U / L) from sheep treated with intravaginal spheres containing calcium formate (Treatment Spheres Group, GET), Control Spheres Group (GEC), calcium formate oral solution (Group Oral Treatment, GOT) and the Oral Control Group (GOC), for 72 hours. (B) Blood concentrations of AST (U / L) from sheep treated with intravaginal spheres containing calcium formate (Sphere Treatment Group, GET) and with oral solution of calcium formate (Oral Treatment Group, GOT) for 72 hours. Lower case shows the statistical difference between the groups.

[025] Desenho 6. A - Desenho geométrico da esfera polimérica intravaginal. B Fotografia das esferas poliméricas intravaginais prontas.[025] Drawing 6. A - Geometric drawing of the intravaginal polymeric sphere. B Photograph of finished intravaginal polymeric spheres.

Petição 870170052288, de 25/07/2017, pág. 19/22Petition 870170052288, of 7/25/2017, p. 19/22

6Π6Π

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [026] A presente invenção é composta pelas seguintes matérias primas, que foram utilizadas para a preparação de todas formulações farmacêuticas que deram origem às esferas intravaginais:DESCRIPTION OF THE INVENTION [026] The present invention consists of the following raw materials, which were used for the preparation of all pharmaceutical formulations that gave rise to intravaginal spheres:

Tabela 1 - Formulação das esferas intravaginais poliméricasdesenvolvidasTable 1 - Formulation of developed polymeric intravaginal spheres

Polietilenogicol 6000 Polyethylene glycol 6000 Polímero de alto peso molecular High molecular weight polymer 15g 15g Gelatina Gelatine Emulsionante Emulsifier 15g 15g Glicerina Glycerin Umectante Humectant 37,5 g 37.5 g Álcool polivinílico Polyvinyl alcohol Polímero hidrossolúvel Water-soluble polymer 4g 4g Formiato de cálcio Calcium formate Substância ativa Active substance 3g 3g

Massa total do dispositivo 74,5 gTotal mass of the device 74.5 g

Preparo das esferas poliméricas intravaginais [027] - Para a base, pesa-se a gelatina (15 g), glicerina (37,5 g), polietilenoglicol (PEG) 6000 (15 g), álcool polívinílico (4 g) e formiato de cálcio (3 g). A gelatina, glicerina e o álcool polivinílicosãolevados ao banho-maria à 65 °C, dissolvendo-se lentamente os constituintes com ajuda de um bastão de vidro,até sua completa dissolução/solubilização, porém tendo cuidado com os movimentos para evitar a incorporação de bolhas de ar nas soluções poliméricas.Preparation of intravaginal polymeric spheres [027] - Gelatin (15 g), glycerin (37.5 g), polyethylene glycol (PEG) 6000 (15 g), polyvinyl alcohol (4 g) and calcium (3 g). Gelatin, glycerin and polyvinyl alcohol are taken to the water bath at 65 ° C, slowly dissolving the constituents with the help of a glass stick, until their complete dissolution / solubilization, but being careful with the movements to avoid the incorporation of bubbles of air in polymeric solutions.

[028] - Após, adiciona-se o PEG 6000 e após sua fusão acrescenta-se o formiato de cálcio sob homogeinizaçãomoderada com auxílio de um bastão de vidro e realiza-se a mensuração do pH, monitorando para que todas as formulações fiquem com um pH na faixa de 6,7 e 7,1 (usando medidor de pH MS TECNOPOL / RS 232 com elétrodo de vidro). Em seguida, transfere-se a mistura para os moldes esféricos e deixa em repouso por 24 horas para sua total solificação.[028] - Afterwards, PEG 6000 is added and after its fusion, the calcium formate is added under moderate homogenization with the aid of a glass stick and the pH is measured, monitoring so that all formulations are left with a pH in the range of 6.7 and 7.1 (using pH meter MS TECNOPOL / RS 232 with glass electrode). Then, the mixture is transferred to the spherical molds and left to stand for 24 hours for complete solification.

EXEMPLOS [029] Foram utilizadas 20 ovelhas das raças Texel e Corriedaleque foram pesadas e divididas randomizadamenteem4 grupos:EXAMPLES [029] Twenty Texel and Corriedale sheep were used and weighed and randomly divided into 4 groups:

GET: Grupo Esfera Tratamento contendo 3 g de formiato de cálcio, n=5.GET: Sphere Group Treatment containing 3 g of calcium formate, n = 5.

GEC: Grupo Esfera Controle sem substância ativa, n=5.GEC: Control Sphere Group without active substance, n = 5.

GOT: Grupo Oral Tratamento contendo 3 g de formiato de cálcio, n=5.GOT: Oral Group Treatment containing 3 g of calcium formate, n = 5.

Petição 870170052288, de 25/07/2017, pág. 20/22Petition 870170052288, of 7/25/2017, p. 20/22

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GOC: Grupo Oral Controle, apenas água destilada, n=5.GOC: Oral Control Group, only distilled water, n = 5.

[030] Todas as formulações preparadas estavam aptas aser utilizadas nos animais do experimento, apresentando pH neutro, ideal para a administração via mucosa, não causando irritação local nos animais. [032] Quanto ao perfil metabólico dos animais, o GET se mostrou mais eficiente na manutenção dos níveis elevados de Catquando comparadas ao GOT (desenhol A e B), tendo concentrações séricas de Cat elevadas por até 10 horas (desenho 2).[030] All formulations prepared were able to be used in the animals of the experiment, presenting neutral pH, ideal for administration via the mucosa, causing no local irritation in the animals. [032] Regarding the metabolic profile of the animals, GET was more efficient in maintaining high levels of Catquando compared to GOT (design A and B), with elevated serum Cat concentrations for up to 10 hours (drawing 2).

[031] As concentrações séricas creatinina (desenho3 A e B) estão na faixa de normalidade (1,01 a 1,97 mg/dL).A creatinina é um indicador altamente sensível e específico da lesão muscular e também usado para avaliar a função renal. Logo, os níveis normaisdemonstram que não houve lesão renal nas ovelhas tratadas com as esferas poliméricas intravaginais, comprovando que elas são seguras para serem utilizadas no tratamento e/ou prevenção da hipocalcemia em ruminantes.[031] Serum creatinine concentrations (drawing 3 A and B) are in the normal range (1.01 to 1.97 mg / dL). Creatinine is a highly sensitive and specific indicator of muscle damage and also used to assess function renal. Therefore, normal levels demonstrate that there was no kidney damage in sheep treated with intravaginal polymeric spheres, proving that they are safe to be used in the treatment and / or prevention of hypocalcemia in ruminants.

[032] As concentrações séricas de magnésio (Mg)dos animais tratados com esferas intravaginais de formiato de cálcio estavam superiores aos demais grupos (desenho 4 A e B). Isso demonstra que asesferas intravaginais além de manterem o padrão calcêmico por até 10 horas, também contribuem indiretamente para manter a homeostasia do Mgpor até 7 horas.O aumento dos níveis séricos de Mg pode ser explicado pelo perfil sanguíneo de cálcio, comprovando assim uma estreita relação entre eles.[032] Serum magnesium (Mg) concentrations of animals treated with intravaginal calcium formate spheres were higher than the other groups (drawings 4 A and B). This demonstrates that intravaginal spheres, in addition to maintaining the calcemic pattern for up to 10 hours, also indirectly contribute to maintaining Mg homeostasis for up to 7 hours. The increase in serum Mg levels can be explained by the blood calcium profile, thus proving a close relationship between them.

[033] A hipomagnesemia é a diminuição da concentração de Mg no sangue e ocorre quando os níveis se encontram abaixo de1,8 mg / dL. A hipomagsenemia pode ser considerada uma doença nutricional, geralmente causada pela baixa ingestão de Mg, podendo causar, além de tetania a hiperexcitabilidade, retençãode placenta, anormalidades da digestão ruminal e diminuição da produção leiteira.[033] Hypomagnesaemia is a decrease in the concentration of Mg in the blood and occurs when levels are below 1.8 mg / dL. Hypomagsenemia can be considered a nutritional disease, usually caused by low Mg intake, which can cause, in addition to tetany, hyperexcitability, retention of the placenta, abnormalities of ruminal digestion and decreased milk production.

[034] Não foram observadas alterações na concentração séricas da enzima aspartatoaminotransferase(AST) (desenho 5 A e B), demonstrando que os animais tratados com as esferas poliméricas intravaginais não tiveram nenhuma degeneração de célulashepáticas ocasionada pela metabolização das substâcias administradas, uma vez que a AST em ruminantes é um bom indicador do funcionamento hepático. Os níveis encontrados estavam entre 60 e 280 U/L (desenho 5B).[034] There were no changes in the serum concentration of the enzyme aspartatoaminotransferase (AST) (drawings 5 A and B), demonstrating that the animals treated with the intravaginal polymeric spheres did not have any degeneration of the hepatic cells caused by the metabolism of the administered substances, since AST in ruminants is a good indicator of liver function. The levels found were between 60 and 280 U / L (drawing 5B).

Claims

1 - Biodegradable polymeric matrix for drug delivery, characterized by a sphere shape, solid or semi-solid, for intravaginal use, containing organic or inorganic source of minerals.

2 - Biodegradable polymeric matrix for drug delivery, according to claim 1, characterized by a maximum radius of 1.75 cm (drawing 6), for administration in sheep.

3 - Biodegradable polymeric matrix for drug delivery, as well as for other active substances with compatible physical-chemical characteristics, such as pH close to neutrality (6.5 to 7.4), melting point above 80 ° C and property of water solubility.

4 - Biodegradable polymeric matrix for drug delivery, according to claim 3, characterized by containing in its composition, from 10 to 30% of the weight of polyethylene glycol (PEG) 6000, from 10 to 30% of the weight of gelatin, from 30 to 55% the weight of glycerin, from 1 to 10% of the weight of polyvinyl alcohol and from 1 to 10% of the weight of calcium formate (organic mineral source).

5 - Biodegradable polymeric matrix for drug delivery, according to claims 3 and 4, characterized by containing in its composition, 20 to 22% PEG 6000, 20 to 22% gelatin, 50 to 52% glycerin, 5 to 6% polyvinyl alcohol and 4 to 5% calcium formate.

6 - Biodegradable polymeric matrix for drug delivery, according to claims 3, 4 and 5, characterized by the ability to prevent or treat hypocalcemia in domestic animals.

7 - Biodegradable polymeric matrix for the delivery of drugs, according to claim 3, characterized by the ability to convey organic mineral sources, such as chelated and fumarate and inorganic minerals, such as oxides, sulfates and carbonates.