BR102017003179A2 - unit dosage form, pharmaceutical composition and process for its preparation - Google Patents
unit dosage form, pharmaceutical composition and process for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- BR102017003179A2 BR102017003179A2 BR102017003179A BR102017003179A BR102017003179A2 BR 102017003179 A2 BR102017003179 A2 BR 102017003179A2 BR 102017003179 A BR102017003179 A BR 102017003179A BR 102017003179 A BR102017003179 A BR 102017003179A BR 102017003179 A2 BR102017003179 A2 BR 102017003179A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- dosage form
- unit dosage
- petition
- αινε
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 23
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 23
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 21
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical group COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 18
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 claims description 17
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical group CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 13
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009502 compressed coating Methods 0.000 claims 2
- -1 defoamers Substances 0.000 claims 1
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 12
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 abstract description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 6
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 5
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 3
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[Na] MCRNHLQVPJEMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010061172 Gastrointestinal injury Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 102100032709 Potassium-transporting ATPase alpha chain 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 229940018602 docusate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950005770 hyprolose Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229950008375 tenatoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940124279 traditional non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940103438 vimovo Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Abstract
forma de dosagem unitária, composição farmacêutica e processo para sua preparação. a presente invenção refere-se a uma composição contendo a associação de substâncias ativas para tratamento de processo inflamatórios, as dores e a febre, bem como para prevenção ou tratamento de danos ao trato gastrointestinal associados ao uso de aines. são descritas formas de dosagem sólidas adequadas ao uso oral compreendendo, em uma mesma unidade de dose, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto anti-inflamatório não esteroide (aine), uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de bomba de prótons (ibp), e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a referida unidade de dose proporciona uma liberação imediata do aine e uma liberação retardada do ibp.unit dosage form, pharmaceutical composition and process for its preparation. The present invention relates to a composition containing the combination of active substances for treating inflammatory processes, pain and fever, as well as for preventing or treating gastrointestinal tract damage associated with the use of NSAIDs. solid dosage forms suitable for oral use comprising in a single unit dose a therapeutically effective amount of a non-steroidal anti-inflammatory compound (aine), a therapeutically effective amount of a proton pump inhibitor (ibp) compound are described. and pharmaceutically acceptable excipients, wherein said dose unit provides for immediate release of NSAID and delayed release of ibp.
Description
(54) Título: FORMA DE DOSAGEM UNITÁRIA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO (51) Int. Cl.: A61K 31/18; A61K 31/195; A61K 31/4439; A61K 31/63; A61K 9/32; (...) (73) Titular(es): EMS.S.A.(54) Title: UNITARY DOSAGE FORM, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROCESS FOR ITS PREPARATION (51) Int. Cl .: A61K 31/18; A61K 31/195; A61K 31/4439; A61K 31/63; A61K 9/32; (...) (73) Holder (s): EMS.S.A.
(72) Inventor(es): FERNANDO HENRIQUE DOS SANTOS; RAPHAELLA CAMBRAIA LASMAR; LETICIA KHATER COVESI; ANA OLÍVIATIROLI CEPEDA; MATHEUS PAVANI (85) Data do Início da Fase Nacional:(72) Inventor (s): FERNANDO HENRIQUE DOS SANTOS; RAPHAELLA CAMBRAIA LASMAR; LETICIA KHATER COVESI; ANA OLÍVIATIROLI CEPEDA; MATHEUS PAVANI (85) National Phase Start Date:
16/02/2017 (57) Resumo: FORMA DE DOSAGEM UNITÁRIA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO. A presente invenção refere-se a uma composição contendo a associação de substâncias ativas para tratamento de processo inflamatórios, as dores e a febre, bem como para prevenção ou tratamento de danos ao trato gastrointestinal associados ao uso de AINEs. São descritas formas de dosagem sólidas adequadas ao uso oral compreendendo, em uma mesma unidade de dose, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto anti-inflamatório não esteroide (ΑΙΝΕ), uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de bomba de prótons (IBP), e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a referida unidade de dose proporciona uma liberação imediata do ΑΙΝΕ e uma liberação retardada do IBP.02/16/2017 (57) Abstract: UNITARY DOSAGE FORM, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROCESS FOR ITS PREPARATION. The present invention relates to a composition containing the combination of active substances for the treatment of inflammatory processes, pain and fever, as well as for the prevention or treatment of damage to the gastrointestinal tract associated with the use of NSAIDs. Solid dosage forms suitable for oral use are described comprising, in the same dose unit, a therapeutically effective amount of a non-steroidal anti-inflammatory compound (ΑΙΝΕ), a therapeutically effective amount of a proton pump inhibitor (PPI) compound , and pharmaceutically acceptable excipients, wherein said dose unit provides immediate release of ΑΙΝΕ and delayed release of PPI.
Tempo finífllFinífll time
1/211/21
FORMA DE DOSAGEM UNITÁRIA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃOUNITARY DOSAGE FORM, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROCESS FOR ITS PREPARATION
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a uma composição contendo a associação de um anti-inflamatório nãoesteroidal e um inibidor da bomba de prótons, e seu uso para tratamento de processo inflamatórios, as dores e a febre, bem como para prevenção ou tratamento de danos ao trato gastrointestinal associados ao uso de AINEs.FIELD OF THE INVENTION [001] The present invention relates to a composition containing the combination of a non-steroidal anti-inflammatory and a proton pump inhibitor, and its use for the treatment of inflammatory processes, pain and fever, as well as for prevention or treatment of damage to the gastrointestinal tract associated with the use of NSAIDs.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Anti-inflamatórios fazem parte de uma classe de princípios ativos amplamente usada no campo farmacêutico, possuindo conhecido efeito terapêutico no tratamento de inflamação. Esta é definida por uma resposta de proteção resultante de um estímulo físico-químico e biológico, podendo, em contrapartida, levar a distúrbios e consequente necrose do tecido.BACKGROUND OF THE INVENTION [002] Anti-inflammatories are part of a class of active ingredients widely used in the pharmaceutical field, having a known therapeutic effect in the treatment of inflammation. This is defined by a protective response resulting from a physical-chemical and biological stimulus, which, on the other hand, can lead to disturbances and consequent tissue necrosis.
[003] Com a elucidação da participação de prostaglandinas como mediadores no processo inflamatório, diversas famílias de compostos anti-inflamatórios foram desenvolvidas, dentre as quais anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), levando em conta os mecanismos fisiológicos e os mediadores envolvidos no processo.[003] With the elucidation of the participation of prostaglandins as mediators in the inflammatory process, several families of anti-inflammatory compounds were developed, including non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), taking into account the physiological mechanisms and mediators involved in the process .
[004] AINEs analgésicas e exemplo, no inflamatórias, possuem propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas, sendo recomendáveis, por tratamento de sintomas de doenças agudas ou crônicas, dentre as quais artrite[004] Analgesic and non-inflammatory NSAIDs, have anti-inflammatory, antipyretic properties, being recommended for treating symptoms of acute or chronic diseases, including arthritis
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 8/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 8/34
2/21 reumatóide, osteoartrite e artrite psoriática. Adicionalmente, recomenda-se o uso de ΑΙΝΕ para a atenuação ou erradicação de dor.2/21 rheumatoid, osteoarthritis and psoriatic arthritis. Additionally, the use of ΑΙΝΕ is recommended for the alleviation or eradication of pain.
[005] Apesar da ampla utilização dos AINEs enquanto recurso medicamentoso, são conhecidos diversos efeitos colaterais que podem surgir a partir de sua administração. Dentre eles, é possível citar irritações gástricas, hipertensão, danos hepático, renal, esplênico, sanguíneo e de medula óssea (ver RANG, H.P.; DALE, Μ. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 4a ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001, p.692).[005] Despite the widespread use of NSAIDs as a medicinal resource, several side effects are known to arise from their administration. Among them, we can mention gastric irritation, hypertension, liver, kidney, spleen, blood and bone marrow damages (see RANG, HP; Dale, M .; RITTER Μ JM Pharmacology 4th ed Rio de Janeiro:... Guanabara Koogan, 2001, p.692).
[006] Tais efeitos devem ser cuidadosamente atentados nos casos em que o paciente precisa receber um medicamento anti-inflamatório por um longo período, o que ocorre em quadros de doença crônica. Em especial, distúrbios gastroinstestinais são amplamente associados à administração de AINEs no estado da técnica.[006] Such effects should be carefully considered in cases where the patient needs to receive an anti-inflammatory medication for a long period, which occurs in cases of chronic disease. In particular, gastroinstestinal disorders are widely associated with the administration of NSAIDs in the prior art.
[007] O mecanismo de ação de drogas AINEs envolve a inibição de uma enzima chamada ciclo-oxigenase (COX). Esta enzima apresenta-se sob duas isoformas, as quais são denominadas COX-1 (forma constitutiva) e COX-2 (forma induzível). Sabendo que tal glicoproteína modula a síntese de prostaglandinas (PG), as quais fazem parte de processos inflamatórios, a inibição de COX é a principal estratégia para desenvolvimento de compostos com atividade antiinf lamatória .[007] The mechanism of action of NSAID drugs involves inhibiting an enzyme called cyclooxygenase (COX). This enzyme comes in two isoforms, which are called COX-1 (constitutive form) and COX-2 (inducible form). Knowing that such a glycoprotein modulates the synthesis of prostaglandins (PG), which are part of inflammatory processes, COX inhibition is the main strategy for the development of compounds with anti-inflammatory activity.
[008] Por outro lado, as prostaglandinas também desempenham outras funções fisiológicas, dentre as quais a citoproteção gastrintestinal e homeostase vascular. Dessa[008] On the other hand, prostaglandins also perform other physiological functions, including gastrointestinal cytoprotection and vascular homeostasis. Of that
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 9/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 9/34
3/21 forma, é possível entender a recorrência de lesões gastrointestinais durante a administração de AINEs.3/21 way, it is possible to understand the recurrence of gastrointestinal injuries during the administration of NSAIDs.
[009] A isoforma COX-1 é responsável pela síntese das prostaglandinas citoprotetoras do trato gastrointestinal e pela síntese de compostos para agregação plaquetária (ver Allison, Howatson, Torrence, Lee e Russell. Gastrointestinal Damage Associated with the Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. N. Engl. J. Med. (1992) Vol.327, pp. 749-754). Por outro lado, a isoforma COX-2, foi inicialmente caracterizada por sua indução em processos inflamatórios (Perazella e Tray. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors: A pattern of nephrotoxicity similar to tradicional nonsteroidal anti-inflammatory drug. Am J Med. (2001) Vol.111, pp. 64-67) [010] Os AINEs tradicionais, tais como o ácido acetilsalicílico, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno e cetoprofeno inibem COX-1 e COX-2. Essa não seletividade exibida por alguns AINEs conduz também à inibição das prostaglandinas importantes para a proteção gástrica.[009] The COX-1 isoform is responsible for the synthesis of cytoprotective prostaglandins in the gastrointestinal tract and for the synthesis of compounds for platelet aggregation (see Allison, Howatson, Torrence, Lee and Russell. Gastrointestinal Damage Associated with the Use of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. N Engl. J. Med. (1992) Vol.327, pp. 749-754). On the other hand, the COX-2 isoform, was initially characterized by its induction in inflammatory processes (Perazella and Tray. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors: A pattern of nephrotoxicity similar to the traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug. Am J Med. (2001) Vol.111, pp. 64-67) [010] Traditional NSAIDs, such as acetylsalicylic acid, diclofenac, ibuprofen, naproxen and ketoprofen inhibit COX-1 and COX-2. This non-selectivity shown by some NSAIDs also leads to the inhibition of prostaglandins important for gastric protection.
[011] A fim de reduzir os efeitos colaterais causados por drogas tradicionais AINEs, foram propostos diversos inibidores seletivos de COX-2. Celecoxib, rofecoxib e parecoxib são exemplos que estão disponíveis no mercado. Porém, tem sido demonstrado que a inibição da COX-2 é um fator que contribui para o retardo na cura de úlceras. Assim, pacientes com erosão gástrica são mais propensos a desenvolver úlceras ao utilizarem esses medicamentos, assim como indivíduos com úlceras prévias e que sofrem uma reativação no local de uma cicatriz da úlcera.[011] In order to reduce the side effects caused by traditional NSAID drugs, several selective COX-2 inhibitors have been proposed. Celecoxib, rofecoxib and parecoxib are examples that are available on the market. However, it has been shown that COX-2 inhibition is a factor that contributes to the delay in healing ulcers. Thus, patients with gastric erosion are more likely to develop ulcers when using these drugs, as well as individuals with previous ulcers who suffer a reactivation at the site of an ulcer scar.
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 10/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 10/34
4/21 [012] Foram feitas muitas tentativas para interferir no processo de formação de lesão gástrica provocada por drogas ΑΙΝΕ. A atualmente mais empregada é administração concomitante de drogas para controlar a acidez do trato gástrico. Secundariamente, cita-se a aplicação de pródrogas relacionadas aos AINEs com reduzidos efeitos colaterais.4/21 [012] Many attempts have been made to interfere in the process of forming gastric injury caused by drugs ΑΙΝΕ. Currently, the most used is the concomitant administration of drugs to control the acidity of the gastric tract. Secondarily, the use of prodrugs related to NSAIDs with reduced side effects is mentioned.
[013] Exemplos de classes de fármacos com atividade de redução de acidez incluem, sem limitações, antiácidos, antagonistas dos receptores H2 de histamina e inibidores de bomba de prótons (IBP), sendo estes considerados mais eficientes na administração conjunta com AINEs em doenças crônicas (N. Eng. J ; Med. 338:719-726 (1998); Am. J. Med. 104 (3A) : 56S-61S (1998)).[013] Examples of classes of drugs with acidity-reducing activity include, without limitation, antacids, antagonists of histamine H2 receptors and proton pump inhibitors (PPIs), which are considered more efficient in the joint administration with NSAIDs in chronic diseases (N. Eng. J; Med. 338: 719-726 (1998); Am. J. Med. 104 (3A): 56S-61S (1998)).
[014] São conhecidos da atual técnica sete representantes da classe de inibidores de bomba de prótons. São eles o omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol e tenatoprazol.[014] Seven representatives of the class of proton pump inhibitors are known in the current technique. They are omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, esomeprazole, dexlansoprazole and tenatoprazole.
[015] Doenças ou distúrbios com indicação para administração de IBPs são, sem limitações, dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), síndrome de Zollinger-Ellison úlcera péptica duodenal, úlcera péptica gástrica.[015] Diseases or disorders indicated for the administration of PPIs are, without limitation, dyspepsia, gastroesophageal reflux disease (GERD), Zollinger-Ellison syndrome, duodenal peptic ulcer, gastric peptic ulcer.
[016] Atualmente, para garantir o efeito terapêutico do ΑΙΝΕ com a proteção do trato gastrointestinal proporcionada pelo IBP, quando em formulações distintas, existe a demanda de um rigor em sua administração.[016] Currently, to guarantee the therapeutic effect of ΑΙΝΕ with the protection of the gastrointestinal tract provided by IBP, when in different formulations, there is a demand for rigor in its administration.
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 11/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 11/34
5/21 [017] Muitas vezes os pacientes, principalmente aqueles sob tratamento de doenças crônicas, deixam de tomar o medicamento contendo o IBP, o que poderá causar efeitos colaterais em seu trato gastrointestinal devido à administração isolada do ΑΙΝΕ. Essas lesões no trato gastrointestinal podem resultar no abandono do tratamento por parte do paciente.5/21 [017] Often patients, especially those undergoing treatment for chronic diseases, fail to take the medication containing the PPI, which may cause side effects on their gastrointestinal tract due to the isolated administration of ΑΙΝΕ. These lesions in the gastrointestinal tract can result in the patient abandoning treatment.
[018] Nesse sentido, formas farmacêuticas contendo a associação de um ΑΙΝΕ e um IBP em uma dosagem unitária são descritas no estado da técnica. O medicamento VIMOVO® (WO 2010/151216), desenvolvido pela AstraZeneca e empregado no tratamento de dores osteoarticulares, é uma associação de naproxeno (ΑΙΝΕ) e esomeprazol (IBP) em uma mesma forma de dosagem. Esse medicamento é comercializado na forma de comprimido revestido, no qual apresenta um núcleo de[018] In this sense, dosage forms containing the association of a ΑΙΝΕ and a PPI in a unit dosage are described in the prior art. The drug VIMOVO® (WO 2010/151216), developed by AstraZeneca and used to treat osteoarticular pain, is an association of naproxen (ΑΙΝΕ) and esomeprazole (PPI) in the same dosage form. This medicine is sold in the form of a coated tablet, in which it has a core of
ácido, degradando-se facilmente nesse meio. Assim, uma forma farmacêutica que propicie uma liberação imediata de IBP implica na liberação do fármaco no fluido estomacal, comprometendo sua eficácia gastroprotetora. Da mesma forma, a liberação entérica do ΑΙΝΕ retarda sua liberação e, consequentemente, atrasa o inicio dos efeitos analgésicos e anti-inflamatórios, essenciais no tratamento de dores crônicas e agudas.acid, degrading easily in this medium. Thus, a pharmaceutical form that provides an immediate release of PPI implies the release of the drug in the stomach fluid, compromising its gastroprotective efficacy. Likewise, the enteric release of ΑΙΝΕ delays its release and, consequently, delays the onset of analgesic and anti-inflammatory effects, essential in the treatment of chronic and acute pain.
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 12/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 12/34
6/21 [020] Além disso, tem sido demonstrado que os IBPs apresentam incompatibilidade com certos polímeros de revestimentos comumente empregados em comprimidos revestidos, especialmente naqueles com revestimento entérico.6/21 [020] In addition, PPIs have been shown to be incompatible with certain coating polymers commonly used in coated tablets, especially those with enteric coating.
[021] Assim, o desenvolvimento de novas formas farmacêuticas contendo AINEs e IBPs em dosagens unitárias, com eficácia superior no tratamento de dor e prevenção/tratamento de danos ao trato gastrointestinal, se faz necessário.[021] Thus, the development of new dosage forms containing NSAIDs and PPIs in unit dosages, with superior efficacy in the treatment of pain and prevention / treatment of damage to the gastrointestinal tract, is necessary.
[022] O objeto da presente invenção consiste em proporcionar uma composição farmacêutica sob a forma de dosagem unitária para tratar e/ou melhorar a dor, a referida composição compreendendo um fármaco antiinflamatório de liberação imediata e um inibidor da bomba de prótons de liberação retardada, apresentando características de ser bem tolerada pelo trato gastrointestinal, além de eficácia analgésica superior e menor incidência de efeitos adversos em relação às demais composições contendo AINEs e IBP descritas no estado da técnica.[022] The object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition in unit dosage form to treat and / or ameliorate pain, said composition comprising an immediate-release anti-inflammatory drug and a delayed-release proton pump inhibitor, presenting characteristics of being well tolerated by the gastrointestinal tract, in addition to superior analgesic efficacy and lower incidence of adverse effects in relation to other compositions containing NSAIDs and PPIs described in the state of the art.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [023] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas. Particularmente, são descritas formas de dosagem sólidas adequadas ao uso oral compreendendo, em uma mesma unidade de dose, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto anti-inflamatório não esteroide (ΑΙΝΕ), uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de bomba de prótons (IBP), e excipientesSUMMARY OF THE INVENTION [023] The present invention relates to pharmaceutical compositions. Particularly, solid dosage forms suitable for oral use are described comprising, in the same dose unit, a therapeutically effective amount of a non-steroidal anti-inflammatory compound (ΑΙΝΕ), a therapeutically effective amount of a proton pump inhibitor compound ( IBP), and excipients
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 13/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 13/34
7/21 farmaceuticamente aceitáveis, em que a referida unidade de dose proporciona uma liberação imediata do ΑΙΝΕ e uma liberação retardada do IBP.7/21 pharmaceutically acceptable, wherein said dose unit provides immediate release of ΑΙΝΕ and delayed release of PPI.
[024] Preferencialmente, o composto ΑΙΝΕ é selecionado[024] Preferably, compound ΑΙΝΕ is selected
farmaceuticamente aceitáveis.pharmaceutically acceptable.
[025] Particularmente, as referidas formas de dosagem sólidas orais compreendem comprimidos de compressão múltipla, em que o dito comprimido de compressão múltipla é, preferencialmente, um comprimido revestido por compressão.[025] Particularly, said solid oral dosage forms comprise multiple compression tablets, wherein said multiple compression tablet is preferably a compression-coated tablet.
[026] A presente invenção também se refere ao processo para obtenção das formas de dosagem sólidas orais aqui reveladas.[026] The present invention also relates to the process for obtaining the solid oral dosage forms disclosed herein.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURASBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
Figura 1 - Perfil de dissolução (% de dissolução em função do tempo) da composição da presente invenção apresentado pela substância ativa ΑΙΝΕ (nimesulida).Figure 1 - Dissolution profile (% of dissolution as a function of time) of the composition of the present invention presented by the active substance ΑΙΝΕ (nimesulide).
Figura 2 - Perfil de dissolução (% de dissolução em função do tempo) da composição da presente invenção apresentado pela substância ativa IBP (pantoprazol sódico sesquihidratado).Figure 2 - Dissolution profile (% dissolution as a function of time) of the composition of the present invention presented by the active substance IBP (pantoprazole sodium sesquihydrate).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 14/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 14/34
8/21 [027] O termo quantidade terapeuticamente eficaz é entendido, de acordo com a presente invenção, como a quantidade de um composto que, sob administração, é suficiente para prevenir o desenvolvimento ou minimizar, em alguma extensão, um ou mais dos sintomas do distúrbio, doença ou condição sendo tratada.8/21 [027] The term therapeutically effective amount is understood, according to the present invention, as the amount of a compound which, under administration, is sufficient to prevent the development or minimize, to some extent, one or more of the symptoms of the disorder, disease or condition being treated.
[028] O termo excipiente farmaceuticamente aceitável refere-se a um composto o qual, em dada formulação farmacêutica, é compatível com outros ingredientes presentes e adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de humanos e animais sem toxicidade, irritação, alergia, resposta alérgica, imunogenicidade excessivas ou outros problemas ou complicações, compatível com uma razão benefício/risco razoável, (ver Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients. 5a Ed, Pharmaceutical Press, 2005).[028] The term pharmaceutically acceptable excipient refers to a compound which, in a given pharmaceutical formulation, is compatible with other ingredients present and suitable for use in contact with the tissue or organ of humans and animals without toxicity, irritation, allergy, allergic response, excessive immunogenicity or other problems or complications, compatible with a reasonable benefit / risk ratio, (see Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients. 5 to Ed, Pharmaceutical Press, 2005).
[029] A presente invenção descreve formas de dosagem oral contendo, em uma mesma unidade de dose, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto anti-inflamatório não esteroidal (ΑΙΝΕ), uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de bomba de prótons (IBP), e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a referida unidade de dose proporciona uma liberação dos ativos em locais distintos do trato gastrointestinal. Particularmente, ο ΑΙΝΕ apresenta liberação imediata e o IBP apresenta liberação essencialmente entérica.[029] The present invention describes oral dosage forms containing, in the same dose unit, a therapeutically effective amount of a non-steroidal anti-inflammatory compound (ΑΙΝΕ), a therapeutically effective amount of a proton pump inhibitor compound (PPI) ), and pharmaceutically acceptable excipients, wherein said dose unit provides a release of the assets at locations other than the gastrointestinal tract. In particular, ο ΑΙΝΕ presents immediate release and the IBP presents essentially enteric release.
[030] Preferencialmente, ο ΑΙΝΕ é selecionado a partir de nimesulida ou um de seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis em uma quantidade[030] Preferably, ο ΑΙΝΕ is selected from nimesulide or one of its pharmaceutically acceptable salts or derivatives in an amount
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 15/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 15/34
9/21 farmaceuticamente eficaz, e o IBP é selecionado a partir de pantoprazol ou um de seus sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis em uma quantidade farmaceuticamente eficaz.9/21 pharmaceutically effective, and the PPI is selected from pantoprazole or one of its pharmaceutically acceptable salts or derivatives in a pharmaceutically effective amount.
[031] A nimesulida é um ΑΙΝΕ com potente ação analgésica e anti-inflamatória, sendo útil no tratamento de dor associada a doenças osteoarticulares, como artrite reumatoide, osteoartrite e espondilite anquilosante com eficácia comparável ao naproxeno, cetoprofeno e celecoxibe (ver J. Int. Med. Res. (1989) 17:295-303; Drugs 1993, 46 (1):191-195; Drugs (1993) 46(l):34-39; Clin. Exp. Rheum. (1997) 15:393-398 ; Acta Ortop. Bras. (2009) 9(1):43-54).[031] Nimesulide is a ΑΙΝΕ with potent analgesic and anti-inflammatory action, being useful in the treatment of pain associated with osteoarticular diseases, such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis and ankylosing spondylitis with efficiency comparable to naproxen, ketoprofen and celecoxib (see J. Int Med. Res. (1989) 17: 295-303; Drugs 1993, 46 (1): 191-195; Drugs (1993) 46 (l): 34-39; Clin. Exp. Rheum. (1997) 15: 393-398; Acta Ortop. Bras. (2009) 9 (1): 43-54).
[032] Apesar de exibir atividade preferencial na COX-2, tem sido demonstrado que pacientes com erosão gástrica que utilizam esse medicamento são mais propensos a desenvolver úlceras, assim como indivíduos com úlceras prévias e que sofrem uma reativação no local de uma cicatriz da úlcera.[032] Despite exhibiting preferential activity on COX-2, it has been shown that patients with gastric erosion who use this medication are more likely to develop ulcers, as well as individuals with previous ulcers and who suffer a reactivation at the site of an ulcer scar .
[033] O pantoprazol é um IBP que promove inibição específica e dose-dependente da enzima ATPase gástrica, que é responsável pela secreção ácida das células parietais do estômago. Sua substância ativa é um benzimidazol substituído que, após absorção, se acumula no compartimento ácido das células parietais. É então convertido à sua forma ativa, uma sulfenamida cíclica, que se liga à ATPase K+/H+, inibindo, assim, a bomba protônica e causando uma potente e prolongada supressão da secreção ácida basal e estimulada. Porém, assim como os demais IBPs, apresenta instabilidade em pH ácido, degradando-se facilmente no fluido estomacal, o que compromete sua eficácia se liberado no estômago.[033] Pantoprazole is a PPI that promotes specific and dose-dependent inhibition of the gastric ATPase enzyme, which is responsible for the acid secretion of the parietal cells of the stomach. Its active substance is a substituted benzimidazole which, after absorption, accumulates in the acid compartment of the parietal cells. It is then converted to its active form, a cyclic sulfenamide, which binds to ATPase K + / H +, thereby inhibiting the proton pump and causing a potent and prolonged suppression of basal and stimulated acid secretion. However, like the other PPIs, it presents instability in acid pH, being easily degraded in the stomach fluid, which compromises its effectiveness if released in the stomach.
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 16/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 16/34
10/21 [034] As formas de dosagem descritas na presente invenção apresentam características de serem bem toleradas pelo trato gastrointestinal, com menor incidência de efeitos adversos, ao mesmo tempo em que têm eficácia analgésica e anti-inflamatória superior em relação às demais composições contendo AINEs e IBP descritas no estado da técnica.10/21 [034] The dosage forms described in the present invention have characteristics of being well tolerated by the gastrointestinal tract, with a lower incidence of adverse effects, while having superior analgesic and anti-inflammatory efficacy compared to other compositions containing NSAIDs and PPIs described in the prior art.
[035] Para que tais efeitos surpreendentes pudessem ser alcançados, foram desenvolvidas composições farmacêuticas na forma de comprimidos revestidos por compressão.[035] In order for such surprising effects to be achieved, pharmaceutical compositions have been developed in the form of compression-coated tablets.
[036] O uso de comprimidos revestidos por compressão, também conhecidos como comprimidos por revestimento a seco ou, simplesmente, comprimido dentro de comprimido (do inglês, tablet within a tablet), mostrou-se vantajoso como sistema duplo de liberação, isto é, que propicia, após ingestão, a liberação dos ativos em momentos e locais diferentes do trato gastrointestinal. Tal vantagem é especialmente superior em relação a comprimidos em multicamadas, onde o alcance da liberação de ativos em momentos distintos é trabalhosa e, muitas vezes, pouco reprodutiva.[036] The use of compression-coated tablets, also known as dry-coated tablets or simply compressed into tablets (in English, tablet within a tablet), proved to be advantageous as a dual delivery system, that is, which provides, after ingestion, the release of assets at different times and places in the gastrointestinal tract. This advantage is especially superior in relation to multilayer tablets, where reaching the release of assets at different times is laborious and, often, poorly reproductive.
[037] Em uma concretização da presente invenção, as formas de comprimidos revestidos por compressão compreendem um compartimento interno, chamado de núcleo, contendo o IBP e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, envolto por um compartimento externo contendo ο ΑΙΝΕ e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o referido núcleo compreende um revestimento capaz de retardar a liberação do IBP, impedindo sua liberação no estômago.[037] In one embodiment of the present invention, compression-coated tablet forms comprise an internal compartment, called a core, containing the PPI and pharmaceutically acceptable excipients, surrounded by an external compartment containing ο ΑΙΝΕ and pharmaceutically acceptable excipients, where the said core comprises a coating capable of delaying the release of PPI, preventing its release in the stomach.
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 17/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 17/34
11/21 [038] Preferencialmente, o dito revestimento compreende um ou mais polímeros de revestimento entérico, podendo conter, adicionalmente, um revestimento de proteção situado entre o núcleo e o revestimento entérico que impede o contato direto entre o IBP e o revestimento entérico.11/21 [038] Preferably, said coating comprises one or more enteric-coated polymers, and may additionally contain a protective coating located between the core and the enteric coating that prevents direct contact between the PPI and the enteric coating.
[039] Os revestimentos citados podem ser aplicados de maneira convencional, por meio de pulverização com uma solução contendo polímero de revestimento e um plastificante, podendo conter, adicionalmente, solventes, antiaderentes, deslizantes, alcalinizantes e tensoativos.[039] The aforementioned coatings can be applied in a conventional manner, by spraying with a solution containing coating polymer and a plasticizer, and may additionally contain solvents, non-stick, sliding, alkalizing and surfactants.
[040] De acordo com a presente invenção, polímeros de revestimento entérico compreendem, sem limitações, polímeros pH-dependentes, selecionados a partir de copolímeros de ácido metacrílico e seus ésteres, acetoftalato de celulose e seus derivados, acetoftalato de polivinila e seus derivadas, ou uma de suas misturas.[040] According to the present invention, enteric coated polymers comprise, without limitation, pH-dependent polymers, selected from copolymers of methacrylic acid and its esters, cellulose acetophthalate and its derivatives, polyvinyl acetophthalate and its derivatives, or one of its mixtures.
[041] Preferencialmente, o polímero de revestimento entérico é selecionado a partir de copolímeros de ácido metacrílico e seus ésteres, particularmente, o polimetacrílico- copoliacrilato de etila.[041] Preferably, the enteric coated polymer is selected from copolymers of methacrylic acid and its esters, particularly, the polymethacryl-ethyl copolycrylate.
[042] De acordo com a presente invenção, o revestimento de proteção compreende polímeros hidrófilos, tais como metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio e carbômeros, preferencialmente, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC ou hipromelose).[042] According to the present invention, the protective coating comprises hydrophilic polymers, such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate and carbomers, preferably hydroxypropylmethylcellulose (HPMC or hypromellose).
[043] De acordo com a presente invenção, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreendem, sem limitações,[043] According to the present invention, pharmaceutically acceptable excipients comprise, without limitation,
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 18/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 18/34
12/21 diluentes, desintegrantes, aglutinantes, alcalinizantes, deslizantes, lubrificantes, antiespumantes e tensoativos.12/21 diluents, disintegrants, binders, alkalisers, glidants, lubricants, defoamers and surfactants.
[044] Em uma modalidade preferida da invenção, a forma de dosagem revelada é ausente de conservantes, como metilparabeno e propilparabeno.[044] In a preferred embodiment of the invention, the disclosed dosage form is absent from preservatives, such as methylparaben and propylparaben.
[045] celulose lactose sacarose,[045] cellulose lactose sucrose,
Exemplos de diluentes incluem, sem limitações, microcristalina, fosfato dibásico de cálcio, monoidratada ou anidra, manitol, sorbitol, glicose e misturas deles.Examples of diluents include, without limitation, microcrystalline, dibasic calcium phosphate, monohydrate or anhydrous, mannitol, sorbitol, glucose and mixtures thereof.
[046] Exemplos de desintegrantes incluem, sem limitações, crospovidona, amido, croscarmelose, croscarmelose sódica, amido glicolato de sódio, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e misturas deles.[046] Examples of disintegrants include, without limitation, crospovidone, starch, croscarmellose, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, hydroxypropyl methyl cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose and mixtures thereof.
[047] Exemplos de agentes aglutinantes incluem, sem limitações, povidona, hidroxipropilcelulose e misturas deles.[047] Examples of binding agents include, without limitation, povidone, hydroxypropylcellulose and mixtures thereof.
[048] Exemplos de agentes alcalinizantes incluem, sem limitações, óxido de magnésio, hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e misturas deles.[048] Examples of alkalizing agents include, without limitation, magnesium oxide, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate and mixtures thereof.
[049] Exemplos de agentes deslizantes incluem, sem limitação, fosfato de cálcio tribásico, celulose em pó, dióxido de silício coloidal, dióxido de silício, óxido de magnésio, silicato de magnésio, talco e misturas deles.[049] Examples of glidants include, without limitation, tribasic calcium phosphate, powdered cellulose, colloidal silicon dioxide, silicon dioxide, magnesium oxide, magnesium silicate, talc and mixtures thereof.
[050] Exemplos de lubrificantes incluem, sem limitações, dióxido de silício coloidal, talco, ácido[050] Examples of lubricants include, without limitation, colloidal silicon dioxide, talc, acid
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 19/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 19/34
13/21 esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de sódio estearila e misturas dos mesmos.13/21 stearic, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, stearyl sodium fumarate and mixtures thereof.
[051] Exemplos de agentes antiespumantes incluem, sem limitação, dimeticona, álcool oleílico, polipropileno glicol, simeticona e misturas deles.[051] Examples of antifoaming agents include, without limitation, dimethicone, oleyl alcohol, polypropylene glycol, simethicone and mixtures thereof.
[052] Exemplos de tensoativos incluem, sem limitação, laurel sulfato de sódio, docusato de sódio, polissorbato e misturas deles.[052] Examples of surfactants include, without limitation, sodium laurel sulfate, sodium docusate, polysorbate and mixtures thereof.
[053] Exemplos de plastificantes incluem, sem limitação, macrogol, acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil sebacato, dietil ftalato, monoestearato de glicerila, ácido esteárico, triacetina, tributil citrato, trietil citrato e misturas deles.[053] Examples of plasticizers include, without limitation, macrogol, acetyltributyl citrate, acetyltriethyl citrate, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, glyceryl monostearate, stearic acid, triacetin, tributyl citrate, triethyl citrate and mixtures thereof.
[054] Exemplos de solventes incluem, sem limitação, água ou um solvente orgânico, tais como um álcool tal como etanol, isopropanol, uma cetona tal como acetona ou misturas deles.[054] Examples of solvents include, without limitation, water or an organic solvent, such as an alcohol such as ethanol, isopropanol, a ketone such as acetone or mixtures thereof.
[055] Exemplos de antiaderentes incluem, sem limitação, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, leucina e misturas deles.[055] Examples of nonstick include, without limitation, talc, calcium stearate, magnesium stearate, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose, leucine and mixtures thereof.
[056] Preferencialmente, a quantidade de nimesulida por forma de dosagem está entre 50-400 mg. Em uma concretização preferencial, a quantidade de nimesulida por forma de dosagem é de 100 mg.[056] Preferably, the amount of nimesulide per dosage form is between 50-400 mg. In a preferred embodiment, the amount of nimesulide per dosage form is 100 mg.
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 20/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 20/34
14/21 [057] Preferencialmente, a quantidade de pantoprazol por forma de dosagem está entre 10-50 mg. Em uma concretização preferencial, a quantidade de pantoprazol por forma de dosagem é de 20 mg.14/21 [057] Preferably, the amount of pantoprazole per dosage form is between 10-50 mg. In a preferred embodiment, the amount of pantoprazole per dosage form is 20 mg.
[058] Preferencialmente, o revestimento entérico do componente interno está presente na quantidade que varia entre 0,5 e 2,0 % em massa da composição. Mais preferencialmente, o revestimento entérico está presente na quantidade de cerca de 1,5 % em massa da composição.[058] Preferably, the enteric coating of the internal component is present in an amount ranging from 0.5 to 2.0% by weight of the composition. More preferably, the enteric coating is present in an amount of about 1.5% by weight of the composition.
[059] Preferencialmente, o revestimento de liberação entérica do componente interno está presente na quantidade que varia entre 0,5 e 1,5 % em massa da composição. Mais preferencialmente, o revestimento entérico está presente na quantidade de cerca de 0,75 % em massa da composição.[059] Preferably, the enteric release coating of the internal component is present in an amount ranging from 0.5 to 1.5% by weight of the composition. More preferably, the enteric coating is present in an amount of about 0.75% by weight of the composition.
[060] Em uma segunda modalidade, a presente invenção refere-se ao processo para obtenção das formas de dosagem sólidas orais aqui reveladas.[060] In a second embodiment, the present invention relates to the process for obtaining the solid oral dosage forms disclosed herein.
[061] As composições farmacêuticas na forma de comprimidos revestidos por compressão descritas na presente invenção são produzidas por compressão de um comprimido ao redor de outro comprimido, de modo que a forma de dosagem apresenta, no interior, um núcleo composto por um comprimido e, ao redor do núcleo, um segundo comprimido.[061] The pharmaceutical compositions in the form of compression-coated tablets described in the present invention are produced by compressing one tablet around another tablet, so that the dosage form has, inside, a core composed of a tablet and, around the nucleus, a second pill.
[062] Tal processo compreende as etapas de:[062] This process comprises the steps of:
a) Granulação de uma mistura de IBP e excipientes farmaceuticamente aceitáveis;a) Granulating a mixture of PPIs and pharmaceutically acceptable excipients;
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 21/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 21/34
15/2115/21
b) Compressão do granulado obtido em (a) , opcionalmente com demais excipientes farmaceuticamente aceitáveis;b) Compression of the granulate obtained in (a), optionally with other pharmaceutically acceptable excipients;
c) Aplicação de um revestimento de proteção sobre (b);c) Applying a protective coating on (b);
d) Aplicação de um revestimento entérico sobre (c);d) Applying an enteric coating on (c);
e) Granulação de uma mistura de ΑΙΝΕ e excipientes farmaceuticamente aceitáveis;e) Granulating a mixture of ΑΙΝΕ and pharmaceutically acceptable excipients;
f) Compressão de parte do granulado obtido em (e);f) Compression of part of the granulate obtained in (e);
g) Inserção do núcleo obtido em (b), (c) ou (d) sobre a camada comprimida obtida em (f); eg) Insertion of the core obtained in (b), (c) or (d) on the compressed layer obtained in (f); and
h) Compressão da parte restante do granulado obtido na etapa (e) sobre o produto obtido na etapa (g).h) Compression of the remaining part of the granulate obtained in step (e) on the product obtained in step (g).
[063] 0 referido processo de produção de revestimento por compressão consiste em aplicar nos comprimidos determinadas capas, o que se consegue mediante o uso de máquinas de compressão adequadas.[063] The aforementioned compression coating production process consists of applying certain layers to the tablets, which is achieved through the use of suitable compression machines.
[064] 0 presente processo apresenta vantagens em relações ao demais processo para preparação de formas farmacêuticas múltiplas, como menor tempo de processamento, baixo custo dos equipamentos e passos limitados e baixo requerimento energético.[064] The present process has advantages over the other process for the preparation of multiple pharmaceutical forms, such as shorter processing times, low equipment costs and limited steps and low energy requirements.
[065] Abaixo são descritos exemplos preferenciais das composições da presente invenção sem, no entanto, limitar seu escopo de proteção, que é definido pelas reivindicações que acompanham esta descrição.[065] Preferred examples of the compositions of the present invention are described below, without, however, limiting their scope of protection, which is defined by the claims accompanying this description.
Exemplo 1: Composição farmacêutica na forma de comprimido revestido por compressão compreendendo pantoprazol sódico sesqui-hidratado como IBP e nimesulida como ΑΙΝΕ.Example 1: Pharmaceutical composition in the form of a compression-coated tablet comprising pantoprazole sodium sesquihydrate as PPI and nimesulide as ΑΙΝΕ.
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 22/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 22/34
16/21 [066] As substâncias utilizadas na formulação da composição farmacêutica da presente invenção, suas respectivas concentrações e suas funções na dita composição encontram-se na Tabela 1.16/21 [066] The substances used in the formulation of the pharmaceutical composition of the present invention, their respective concentrations and their functions in said composition are shown in Table 1.
Tabela 1Table 1
QuantidaAmount
Função naFunction in
Substância deSubstance of
Fórmula (mg/com)Formula (mg / com)
Composição do produto: núcleo revestido de liberação retardada contendo IBP faseProduct composition: delayed release coated core containing phase PPI
revestimento entéricoenteric coating
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 23/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 23/34
17/2117/21
Revestimento de compressão contendo ΑΙΝΕCompression liner containing ΑΙΝΕ
[067] 0 núcleo revestido de liberação retardada contendo o IBP pantoprazol é preparado a partir da (1) granulação da fase A em granulador vertical com solução aglutinante composta por carbonato de sódio e água purificada. (2) Após secagem do granulado em leito fluidizado e classificação, este é comprimido após mistura em BIN com os ingredientes da fase B, seguida da mistura com a fase C. (3) Em uma revestidora e agitador, o comprimido obtido em (2) é revestido com a mistura de ingredientes da fase D suspensos em álcool etílico e[067] The coated delayed-release core containing the PPP pantoprazole is prepared from (1) granulation of phase A in a vertical granulator with an agglutinating solution composed of sodium carbonate and purified water. (2) After drying the granules in a fluidized bed and grading, it is compressed after mixing in BIN with the ingredients of phase B, followed by mixing with phase C. (3) In a coating and stirrer, the tablet obtained in (2 ) is coated with a mixture of phase D ingredients suspended in ethyl alcohol and
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 24/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 24/34
18/21 adicionados óxido de ferro amarelo. (4) Os ingredientes da fase (E) são homogeneizados e suspensos em água purificada junto com os pigmentos (óxidos de ferro amarelo e vermelho) revestindo o comprimido obtido em (3).18/21 yellow iron oxide added. (4) The ingredients of phase (E) are homogenized and suspended in purified water together with the pigments (yellow and red iron oxides) coating the tablet obtained in (3).
[068] O revestimento de compressão contendo ο ΑΙΝΕ nimesulida é preparado a partir de (1) granulação dos ingredientes da fase (F) em granulador vertical com solução aglutinante composta pelos ingredientes da fase (G) devidamente dispersos. (2) Após secagem do granulado obtido em (1) em leito fluidizado e classificação, este é misturado em BIN com os ingredientes celulose microcristalina e amidoglicolato de sódio (fase F), seguida da mistura com a fase H.[068] The compression coating containing ο ΑΙΝΕ nimesulide is prepared from (1) granulation of the ingredients of phase (F) in a vertical granulator with binder solution composed of the ingredients of phase (G) properly dispersed. (2) After drying the granulate obtained in (1) in a fluidized bed and classification, it is mixed in BIN with the ingredients microcrystalline cellulose and sodium starch glycolate (phase F), followed by mixing with phase H.
[069] A forma de dosagem de comprimido revestido por compressão é preparada a partir da compressão em compressora de dupla camada com auxílio de equipamento para processo dry coated. (1) O granulado contendo nimesulida é inserido na estação de carga do equipamento, enquanto que e o núcleo revestido contendo pantoprazol, em um equipamento auxiliar. (2) Após formação da primeira camada contendo nimesulida, o núcleo contendo pantoprazol é dispensado sobre essa camada. (3) Em seguida, uma segunda camada contendo nimesulida é formada, de modo a envolver todo o núcleo contendo pantoprazol.[069] The compression-coated tablet dosage form is prepared from compression in a double layer compressor with the aid of dry coated process equipment. (1) The granules containing nimesulide are inserted into the loading station of the equipment, while the coated core containing pantoprazole, in auxiliary equipment. (2) After the formation of the first layer containing nimesulide, the core containing pantoprazole is dispensed on that layer. (3) Then, a second layer containing nimesulide is formed, so as to envelop the entire core containing pantoprazole.
Exemplo 2: Perfil de dissolução da composição farmacêutica da presente invençãoExample 2: Dissolution profile of the pharmaceutical composition of the present invention
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 25/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 25/34
19/21 [070] O perfil de dissolução foi obtido a partir da composição farmacêutica na forma de comprimido revestido por compressão compreendendo pantoprazol sódico sesquihidratado como IBP e nimesulida como ΑΙΝΕ, tal qual revelada no exemplo 1.19/21 [070] The dissolution profile was obtained from the pharmaceutical composition in the form of a compression-coated tablet comprising pantoprazole sodium sesquihydrate as PPI and nimesulide as ΑΙΝΕ, as disclosed in example 1.
[071] As seguintes condições foram empregadas para verificação do perfil de dissolução do ΑΙΝΕ (nimesulida): meio de dissolução contendo tampão fosfato de potássio pH 7,4, polissorbato-80 (Tween 80), velocidade de rotação de 50 rpm, aparatos II (pás), volume de dissolução de 900 mL.[071] The following conditions were used to check the dissolution profile of ΑΙΝΕ (nimesulide): dissolution medium containing potassium phosphate buffer pH 7.4, polysorbate-80 (Tween 80), rotation speed of 50 rpm, apparatus II (paddles), 900 mL dissolution volume.
[072] As seguintes condições foram empregadas para verificação do perfil de dissolução do IBP (pantoprazol):[072] The following conditions were used to verify the dissolution profile of the PPI (pantoprazole):
- etapa ácida: meio de dissolução HCI 0,lN, volume de 1000 mL, aparatos II (pás) , rotação de 75 rpm e tempo de 120 minutos. As amostras foram então transferidas para a etapa tamponada.- acidic step: HCI 0, 1N dissolution medium, volume of 1000 mL, apparatus II (paddles), rotation of 75 rpm and time of 120 minutes. The samples were then transferred to the buffered stage.
- etapa tamponada: meio de dissolução tampão fosfato pH 6,8, volume de 1000 mL, aparatos II (pás), rotação de 75 rpm.- buffered stage: pH 6.8 phosphate buffer dissolution medium, 1000 mL volume, apparatus II (paddles), 75 rpm rotation.
[073] Alíquotas do meio de dissolução foram coletadas para quantificação do teor de ativo nos tempos 2, 6, 10,[073] Aliquots of the dissolution medium were collected to quantify the active content at times 2, 6, 10,
15, 20, 30 e 45 minutos. A identificação das substâncias ativas após as coletas ocorreu por meio da técnica de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) utilizando preparo de amostra adequado e metodologia analítica validada.15, 20, 30 and 45 minutes. The identification of the active substances after the collections occurred using the high performance liquid chromatography (HPLC) technique using appropriate sample preparation and validated analytical methodology.
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 26/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 26/34
20/21 [074] A figura 1 mostra o perfil de dissolução (% de dissolução em função do tempo) da substância ativa ΑΙΝΕ na composição da presente invenção. A Tabela 2 mostra os valores de % de dissolução para os tempos de coleta para a substância ativa ΑΙΝΕ.20/21 [074] Figure 1 shows the dissolution profile (% dissolution as a function of time) of the active substance ΑΙΝΕ in the composition of the present invention. Table 2 shows the% dissolution values for the collection times for the active substance ΑΙΝΕ.
Tabela 2:Table 2:
[075] A figura 2 mostra o perfil de dissolução (% de dissolução em função do tempo) da substância ativa IBP na composição da presente invenção. A Tabela 3 mostra os valores de % de dissolução para os tempos de coleta para a substância ativa IBP.[075] Figure 2 shows the dissolution profile (% dissolution as a function of time) of the active substance IBP in the composition of the present invention. Table 3 shows the% dissolution values for the collection times for the active substance IBP.
Tabela 3:Table 3:
Tempo (min) - 120 etapa ácida % de Média 0,00 dissolução (%)Time (min) - 120% acidic stage Average 0.00 dissolution (%)
(%)(%)
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 27/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 27/34
21/21 [076] Os ensaios de perfil de dissolução demonstram que a forma de dosagem revelada na presente invenção propicia liberação imediata da substância ativa ΑΙΝΕ ao mesmo tempo em que propicia liberação retardada e entérica da substância ativa IBP.21/21 [076] The dissolution profile tests demonstrate that the dosage form disclosed in the present invention provides immediate release of the active substance ΑΙΝΕ while providing delayed and enteric release of the active substance PPI.
[077] Apesar de certas modalidades terem sido descritas de modo específico, elas foram apresentadas somente de forma exemplificativa, e não há intenção de limitar o escopo da invenção. As reivindicações que acompanham esta descrição e suas equivalentes são consideradas como cobrindo tais concretizações.[077] Although certain modalities have been described in a specific way, they have been presented by way of example only, and there is no intention to limit the scope of the invention. The claims that accompany this description and its equivalents are considered to cover such embodiments.
[078] Finalmente, modificações da presente invenção evidentes para um técnico no assunto, tais como adição ou remoção de elementos não fundamentais a sua concretização, poderão ser realizadas sem que se afaste do escopo e espírito da invenção.[078] Finally, modifications of the present invention evident to a person skilled in the art, such as adding or removing elements that are not fundamental to its realization, can be carried out without departing from the scope and spirit of the invention.
Petição 870170010555, de 16/02/2017, pág. 28/34Petition 870170010555, of 02/16/2017, p. 28/34
1/41/4
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BR102017003179A BR102017003179A2 (en) | 2017-02-16 | 2017-02-16 | unit dosage form, pharmaceutical composition and process for its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BR102017003179A BR102017003179A2 (en) | 2017-02-16 | 2017-02-16 | unit dosage form, pharmaceutical composition and process for its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR102017003179A2 true BR102017003179A2 (en) | 2018-10-30 |
Family
ID=64220416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR102017003179A BR102017003179A2 (en) | 2017-02-16 | 2017-02-16 | unit dosage form, pharmaceutical composition and process for its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BR102017003179A2 (en) |
-
2017
- 2017-02-16 BR BR102017003179A patent/BR102017003179A2/en active Search and Examination
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100483870B1 (en) | Oral Pharmaceutical Dosage Forms Comprising a Proton Pump Inhibitor and a NSAID | |
| AU712325B2 (en) | Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor | |
| JP5349059B2 (en) | Dosage form for administering a combination of drugs | |
| JP2001526213A (en) | Oral drug pulse release dosage form | |
| JP2004508396A (en) | Pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and proton pump inhibitors | |
| NO316425B1 (en) | Oral pharmaceutical dosage forms including a proton pump inhibitor and a prokinetic agent, process for the preparation of such dosage forms and use thereof. | |
| JP2009517466A (en) | An oral pharmaceutical dosage form containing a proton pump inhibitor as an active ingredient together with acetylsalicylic acid | |
| JP2002500665A (en) | Omeprazole preparation | |
| KR20070083956A (en) | New modified release tablet formulations for proton pump inhibitors | |
| US11052048B2 (en) | Esomeprazole-containing complex capsule and preparation method therefor | |
| WO2017084680A1 (en) | Pharmaceutical composition containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor | |
| WO2004062552A2 (en) | Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative | |
| ES2829285T3 (en) | Administration of NSAIDs and related compositions, methods and systems | |
| AU2005204014B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent | |
| US20130064891A1 (en) | Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor | |
| KR102289011B1 (en) | Oral sustained-release combined formulation comprising NSAIDs and a proton pump inhibitor | |
| WO2009011967A1 (en) | Oral pharmaceutical dosage form and manufacturing method thereof | |
| EP2015731B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising non-steroidal antiinflammatory drug, acetaminophen and proton pump inhibitor | |
| BR102017003179A2 (en) | unit dosage form, pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| KR20150114657A (en) | Pharmaceutical compositions and a method for manufacturing containing Ilaprazole and nonsteroidal anti-inflammatory drug or pharmaceutically acceptable salt | |
| Selvaraju | Design, development and evaluation of controlled release multiple unit pellets for potential delivery of antiulcerants | |
| JP2024501536A (en) | Pharmaceutical composition containing tegoprazan and a non-steroidal anti-inflammatory drug | |
| KR20230149188A (en) | Pharmaceutical composition comprising acetylsalicylic acid and proton pump inhibitor | |
| KR20110098562A (en) | Oral pharmaceutical composition for preventing or treating a gastroenteric disease comprising ilaprazole and an anti-inflammatory agent | |
| ES2394888A1 (en) | Pharmaceutical form of modified release of dexketoprophene and inhibitor of the proton pump and use of the same. (Machine-translation by Google Translate, not legally binding) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] |