BR102017002388A2 - Polymeric Films Formed From Chitosan-Gelatin Blends For Controlled Drug Release - Google Patents
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Description
(54) Título: FILMES POLIMÉRICOS FORMADOS A PARTIR DE BLENDAS DE QUITOSANA-GELATINA PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS (51) Int. Cl.: A61K 9/00; A61K 9/70; A61K 31/715; A61K 31/722; C08J 5/18; (...) (73) Titular(es): UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIAS (72) Inventor(es): LUCIANA REBELO GUILHERME; PATRÍCIA JOSÉ MARQUES TANNÚS; MURILLO FERNANDES FERREIRA (85) Data do Início da Fase Nacional:(54) Title: POLYMERIC FILMS FORMED FROM CHITOSAN-GELATINE BLENDS FOR CONTROLLED DRUG RELEASE (51) Int. Cl .: A61K 9/00; A61K 9/70; A61K 31/715; A61K 31/722; C08J 5/18; (...) (73) Holder (s): UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIAS (72) Inventor (s): LUCIANA REBELO GUILHERME; PATRÍCIA JOSÉ MARQUES TANNÚS; MURILLO FERNANDES FERREIRA (85) Start date of the National Phase:
06/02/2017 (57) Resumo: Filmes poliméricos formados a partir de blendas de quitosana-gelatina para liberação controlada de fármacos. A presente invenção trata-se de formulações de filmes poliméricos formados a partir de blendas de quitosana-gelatina para liberação controlada de fármacos. Os filmes formados são desintegráveis e poderão ser usados para carrear medicamentos de liberação prolongada, na moldagem de cápsulas duras vazias, na composição de cápsulas moles, em filmes de rápida absorção por via bucal ou sublingual, em filmes comestíveis, em filmes mucoadesivos para aplicação retal, vaginal e outras mucosas.02/06/2017 (57) Abstract: Polymeric films formed from blends of chitosan-gelatin for controlled release of drugs. The present invention is about formulations of polymeric films formed from blends of chitosan-gelatin for controlled release of drugs. The formed films are disintegrable and can be used to carry prolonged release medications, in the molding of empty hard capsules, in the composition of soft capsules, in films of rapid oral or sublingual absorption, in edible films, in mucoadhesive films for rectal application , vaginal and other mucous membranes.
E ainda em filmes para revestimentos cirúrgicos. As blendas são preparadas a partir dos géis iniciais de quitosana e gelatina. Os filmes formados apresentam grau de desintegração variado em função das características químicas e das porcentagens de quitosana presente nos produtos. Aumento no tempo da desintegração, em comparação às cápsulas de gelatina vazias, é verificado em presença de solução que mimetiza a acidez estomacal. O filme produzido serve como base para formas farmacêuticas que requerem um tempo maior para desintegração no estômago (d(...)And in films for surgical coatings. The blends are prepared from the initial gels of chitosan and gelatin. The formed films present varying degrees of disintegration depending on the chemical characteristics and the percentages of chitosan present in the products. Increased disintegration time, compared to empty gelatin capsules, is seen in the presence of a solution that mimics stomach acidity. The film produced serves as a basis for pharmaceutical forms that require a longer time for disintegration in the stomach (d (...)
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Filmes poliméricos formados a partir de blendas de quitosana-gelatina para liberação controlada de fármacosPolymeric films formed from chitosan-gelatin blends for controlled drug release
Descrição [001] A presente invenção diz respeito a formulações de filmes poliméricos formados a partir de blendas de quitosana-gelatina para liberação controlada de fármacos. Os filmes formados são desintegráveis e poderão ser usados para carrear medicamentos de liberação prolongada ou na moldagem de cápsulas duras vazias ou na composição de cápsulas moles. Em filmes de rápida absorção por via bucal ou sublingual. Em filmes comestíveis. Em filmes mucoadesivos para aplicação retal, vaginal e outras mucosas. E ainda em filmes para revestimentos cirúrgicos.Description [001] The present invention relates to formulations of polymeric films formed from blends of chitosan-gelatin for controlled release of drugs. The formed films are disintegrable and can be used to carry prolonged release drugs or in the molding of empty hard capsules or in the composition of soft capsules. In films with rapid oral or sublingual absorption. In edible films. In mucoadhesive films for rectal, vaginal and other mucous application. And in films for surgical coatings.
Campo da invenção [002] Esta invenção situa-se no campo da biotecnologia e diz respeito a uma composição polimérica a base de gelatina e quitosana para formação de filmes poliméricos de desintegração prolongada para promover a liberação controlada de fármacos ativos, moldagem de cápsulas duras vazias, composição de cápsulas moles, filmes de rápida absorção oral e sublingual, mucoadesivos de aplicação retal, vaginal e outras mucosas, revestimento cirúrgico e filmes comestíveis.Field of the invention [002] This invention is in the field of biotechnology and concerns a polymeric composition based on gelatin and chitosan for the formation of polymeric films of prolonged disintegration to promote the controlled release of active drugs, molding of empty hard capsules , composition of soft capsules, films of rapid oral and sublingual absorption, mucoadhesives for rectal, vaginal and other mucous application, surgical lining and edible films.
Antecedentes da invenção [003] As formas farmacêuticas de liberação prolongada ou controlada são desenvolvidas para liberar o fármaco de forma modulada, retardando ou prolongando sua dissolução em contrapartida às formas convencionais onde a liberação do fármaco é feita rapidamente após a administração. Existem amplas variedades de sistemas objetivando condicionar a velocidade e o local de liberação dos fármacos e entre estes estão inclusos os lipossomas, as bombas osmóticas, os revestimentos entéricos, os sistemas transdérmicos, os prófármacos e os sistemas matriciais poliméricos (PEZZINI; SILVA; FERRAZ, 2007).Background of the invention [003] The prolonged or controlled release pharmaceutical forms are developed to release the drug in a modulated manner, delaying or prolonging its dissolution in contrast to conventional forms where the drug is released quickly after administration. There are wide varieties of systems aimed at conditioning the speed and location of drug release, including liposomes, osmotic pumps, enteric coatings, transdermal systems, prodrugs and polymeric matrix systems (PEZZINI; SILVA; FERRAZ, 2007).
Petição 870170044774, de 28/06/2017, pág. 4/34Petition 870170044774, of 06/28/2017, p. 4/34
2/19 [004] O uso de sistemas matriciais constituídos de polímeros é uma das estratégias mais empregadas no desenvolvimento de formulações de liberação modificada devido a vantagens como versatilidade, eficácia, baixo custo e produção com técnicas convencionais. Também permite a incorporação de quantidades elevadas de fármacos. O desenvolvimento de sistemas de liberação modificada depende da seleção de um agente apropriado capaz de controlar a liberação do fármaco, sustentar a ação terapêutica ao longo do tempo e/ou de liberar o fármaco em alvos específicos como tecido ou órgão alvo. Os polímeros e biopolímeros tem sido opções de escolha neste processo (LOPES; LOBO; COSTA, 2005).2/19 [004] The use of matrix systems made of polymers is one of the most used strategies in the development of modified release formulations due to advantages such as versatility, effectiveness, low cost and production with conventional techniques. It also allows the incorporation of high amounts of drugs. The development of modified-release systems depends on the selection of an appropriate agent capable of controlling the release of the drug, sustaining the therapeutic action over time and / or releasing the drug on specific targets such as tissue or target organ. Polymers and biopolymers have been options of choice in this process (LOPES; LOBO; COSTA, 2005).
[005] As blendas poliméricas são misturas de ao menos dois polímeros sem que haja qualquer interação química entre eles. Esta mistura tem grande importância na área de biomateriais disponíveis para aplicações diversas (TONHI; PLEPIS, 2002). O uso de materiais em blendas vem sendo empregado para melhorar a relação custo-desempenho em produtos comerciais (CHEN et al., 2008). O uso de blendas em filmes poliméricos produzidos a partir de polissacarídeos apresenta excelente barreira ao oxigênio, devido ao empacotamento das moléculas e ás ligações de hidrogênio que forma uma rede estruturada. Contudo possuem fatores limitantes como a solubilidade em água, devido a sua hidrofilicidade (ROTTA; MINATTI; BARRETO, 2011).[005] Polymeric blends are mixtures of at least two polymers without any chemical interaction between them. This mixture is of great importance in the area of biomaterials available for different applications (TONHI; PLEPIS, 2002). The use of materials in blends has been used to improve the cost-performance ratio in commercial products (CHEN et al., 2008). The use of blends in polymeric films produced from polysaccharides presents an excellent barrier to oxygen, due to the packaging of the molecules and the hydrogen bonds that form a structured network. However, they have limiting factors such as water solubility, due to their hydrophilicity (ROTTA; MINATTI; BARRETO, 2011).
[006] A gelatina é o componente principal de cápsulas e de muitos materiais usados na alimentação e filmes fotográficos. É uma proteína desnaturada que forma géis estáveis abaixo de 40°C e é obtida pela hidrólise do colágeno, uma proteína fibrosa encontrada em todo o reino animal que apresenta cadeias de aminoácidos organizadas em forma paralela a um eixo formando as fibras que proporcionam resistência e elasticidade à estrutura presente (DA SILVA; PENNA, 2012). Também é facilmente solúvel em água e soluções ácidas (pH 1,0 a 2,5), motivo pelo qual é material de escolha na formação de cápsulas para uso carreamento de medicamentos ou alimentos funcionais para o organismo. Sua desintegração ocorre em suco gástrico (pH ácido) a 36°C com posterior absorção dos materiais carreados nesta parte do organismo.[006] Gelatin is the main component of capsules and many materials used in food and photographic films. It is a denatured protein that forms stable gels below 40 ° C and is obtained by hydrolysis of collagen, a fibrous protein found throughout the animal kingdom that has chains of amino acids organized parallel to an axis forming the fibers that provide resistance and elasticity to the present structure (DA SILVA; PENNA, 2012). It is also easily soluble in water and acid solutions (pH 1.0 to 2.5), which is why it is the material of choice in the formation of capsules for use in carrying medicines or functional foods for the body. Its disintegration occurs in gastric juice (acidic pH) at 36 ° C with subsequent absorption of the materials carried in this part of the body.
Petição 870170044774, de 28/06/2017, pág. 5/34Petition 870170044774, of 06/28/2017, p. 5/34
3/19 [007] A quitosana é um biopolímero catiônico derivado da quitina, componente estrutural de carapaças de crustáceos. A quitina é o segundo polissacarídeo mais abundante na natureza depois da celulose. A quitosana pode ser obtida pela desacetilação da quitina por álcalis e também pode ser encontrada em alguns fungos como aqueles pertencentes à família Mucor e Zygomicetes. Ambas são copolímeros constituídos por unidades N-acetil-D-glicosamina e Dglicosamina (SILVA; KÁTIA; FERREIRA, 2006). É insolúvel em água, solventes orgânicos e bases, e apresenta solubilidade em soluções de ácidos orgânicos com pH inferior a 6,0. Esta solubilidade está relacionada a quantidade de grupos aminos protonados (-NH3) na cadeia polimérica. Sendo que, quanto maior for o número destes grupos na cadeia maior a repulsão eletrostática entre as mesmas e maior a solvatação em água (SANTOS et al., 2003).3/19 [007] Chitosan is a cationic biopolymer derived from chitin, a structural component of crustacean shells. Chitin is the second most abundant polysaccharide in nature after cellulose. Chitosan can be obtained by deacetylating chitin by alkalis and can also be found in some fungi such as those belonging to the Mucor and Zygomycetes family. Both are copolymers consisting of N-acetyl-D-glucosamine and Dglycosamine units (SILVA; KÁTIA; FERREIRA, 2006). It is insoluble in water, organic solvents and bases, and has solubility in solutions of organic acids with a pH below 6.0. This solubility is related to the amount of protonated amino groups (-NH3) in the polymer chain. The greater the number of these groups in the chain, the greater the electrostatic repulsion between them and the greater the solvation in water (SANTOS et al., 2003).
[008] Exibe um comportamento sensível ao pH por ser uma base fraca devido aos grupos amino em sua cadeia. Este mecanismo envolve a protonação dos grupos amina o sob baixa condições de pH, levando a cadeia de repulsão, difusão de prótons e dissociação das interações secundárias. Esta propriedade tem ajudado a ser usado na entrega de drogas químicas para o estômago. Mas para a entrega de fármacos de proteína para o intestino, esta propriedade apresenta uma limitação já que estas drogas se dissolvem no estômago. Para superar isso, muitas modificações podem ser feitas para melhorar a estabilidade da quitosana no estômago e a liberação controlada de fármacos subsequente no intestino, como o uso em blendas formando outros compostos (GEORGE; ABRAHAM, 2006).[008] It exhibits pH sensitive behavior as it is a weak base due to the amino groups in its chain. This mechanism involves the protonation of the amine groups under low pH conditions, leading to the repulsion chain, proton diffusion and dissociation of secondary interactions. This property has helped to be used in delivering chemical drugs to the stomach. But for the delivery of protein drugs to the intestine, this property has a limitation since these drugs dissolve in the stomach. To overcome this, many modifications can be made to improve the stability of chitosan in the stomach and the subsequent controlled release of drugs in the intestine, such as use in blends forming other compounds (GEORGE; ABRAHAM, 2006).
Estado da Técnica [009] Várias têm sido as tentativas de encontrar materiais que possam oferecer uma alternativa viável ao uso da gelatina animal na formação de filmes poliméricos para desintegração prolongada ou em formulações de cápsulas gastrorresistentes. Polímeros naturais, como proteínas e polissacarídeos, são os principais constituintes de filmes poliméricos, que tem como principal característica, a degradação em curto espaço de tempo.State of the Art [009] Several attempts have been made to find materials that can offer a viable alternative to the use of animal gelatin in the formation of polymeric films for prolonged disintegration or in gastro-resistant capsule formulations. Natural polymers, such as proteins and polysaccharides, are the main constituents of polymeric films, whose main characteristic is degradation in a short period of time.
Petição 870170044774, de 28/06/2017, pág. 6/34Petition 870170044774, of 06/28/2017, p. 6/34
4/19 [010] Já existem vigentes a gelatina de peixe e o uso da hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Como exemplo disto a patente americana “Cápsulas entéricas” (US patente n° 3826666, 30/07/1974) de Yokohama Michiriro Hirai e Sagamihara Toyokazu Shimizu que descreve a formação de cápsulas com uma mistura de gelatina e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).4/19 [010] Fish gelatin and the use of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) are already in force. As an example of this, the American patent “Enteric capsules” (US patent No. 3826666, July 30, 1974) by Yokohama Michiriro Hirai and Sagamihara Toyokazu Shimizu which describes the formation of capsules with a mixture of gelatin and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
[011] Outra tentativa remonta à patente americana Também denominada “Cápsulas entéricas” (US n° 4138013, 06/02/1979) de Yakutaro Okajima onde o filme para formação da cápsula foi feito usando gelatina e um polímero de sal de amônioftalato de HPMC, outra de HPMC e um polímero de sal de amônio de acetato de celulose ftalato e a mistura de gelatina e de um sal de amônio de um copolímero de ácido metacrílico e éster de alquilo de ácido metacrílico em combinação com outros ingredientes.[011] Another attempt goes back to the American patent Also called “Enteric Capsules” (US No. 4138013, 06/02/1979) by Yakutaro Okajima where the film for forming the capsule was made using gelatin and a polymer of HPMC ammonium salt , another of HPMC and a polymer of ammonium salt of cellulose acetate phthalate and the mixture of gelatin and an ammonium salt of a copolymer of methacrylic acid and alkyl ester of methacrylic acid in combination with other ingredients.
[012] Um outro material que também foi testado é o amido de milho, batata, arroz e até da tapioca nos testes envolvendo géis poliméricos. Na patente americana “Composições de filmes com amido modificado” (US n° 6635275, 21/10/2003) de Scott et al, foram usados amidos e éter de amido oxidado mais precisamente amido hidroxipropiletilado (HPS) e hidroxipropiletilado para uso farmacêutico (HES) produzindo cápsulas duras nos mesmos moldes das cápsulas de gelatina.[012] Another material that has also been tested is corn, potato, rice and even tapioca starch in tests involving polymeric gels. In the American patent “Compositions of films with modified starch” (US No. 6635275, 10/21/2003) by Scott et al, starches and oxidized starch ether were used more precisely hydroxypropylethylated (HPS) and hydroxypropylethylated starch for pharmaceutical use (HES ) producing hard capsules in the same mold as gelatin capsules.
[013] Outra patente americana “Substitutos não-gelatinosos para cápsulas de administração oral, suas composições e processo de manufatura”, de Aristippos Gennadios descreve a formação de cápsulas usando o gel de carragenina e dextrina em água (US n° 6214376,10/04/2001). A carragenina é um hidrocolóide polissacarídeo natural originado de algas marinhas vermelhas (algas carroginófitas) comuns na costa temperada do oceano Atlântico e usada há vários anos como aditivos em preparações alimentícias.[013] Another American patent "Non-gelatinous substitutes for oral capsules, their compositions and manufacturing process", by Aristippos Gennadios describes the formation of capsules using carrageenan and dextrin gel in water (US No. 6214376,10 / 04/2001). Carrageenan is a natural polysaccharide hydrocolloid originating from red marine algae (carroginophyte algae) common on the temperate coast of the Atlantic Ocean and used for many years as additives in food preparations.
[014] Em 1994 Suzuki etal, pesquisadores japoneses, depositaram uma patente nos Estados Unidos da América (US n° 5283064, 01/02/1994) de uma formulação de “Cápsulas duras grandes dissociativas intestinais” composta essencialmente por quitosana, tendo uma camada de revestimento de um polímero solúvel num líquido possuindo um pH de pelo menos 5, sobre a superfície da cápsula. Exemplos citados destes polímeros são as resinas[014] In 1994 Suzuki etal, Japanese researchers, filed a patent in the United States of America (US No. 5283064, 02/01/1994) for a formulation of “intestinal dissociative large hard capsules” composed essentially of chitosan, having a layer of coating a liquid-soluble polymer having a pH of at least 5 on the surface of the capsule. Cited examples of these polymers are resins
Petição 870170044774, de 28/06/2017, pág. 7/34Petition 870170044774, of 06/28/2017, p. 7/34
5/19 aniônicas como os metacrilatos e derivados aniônicos da celulose como o HPMC dentre outros.5/19 anionic substances such as methacrylates and anionic cellulose derivatives such as HPMC, among others.
[015] O uso de biofilmes poliméricos de acordo com várias publicações e patentes apresenta várias aplicações farmacêuticas. Filmes de rápida absorção por via bucal ou sublingual já são vendidos em países como Estados Unidos, Japão e Itália e são comercializados sem exigência de prescrição médica. Como base na formação destes filmes usa-se polissacarídeos, protéinas, conservantes, estimulantes da salivação, flavorizantes, edulcorantes e substâncias ativas.[015] The use of polymeric biofilms according to various publications and patents has several pharmaceutical applications. Films with rapid oral or sublingual absorption are already sold in countries such as the United States, Japan and Italy and are sold without a prescription. As a basis for the formation of these films, polysaccharides, proteins, preservatives, salivation stimulants, flavorings, sweeteners and active substances are used.
[016] A patente americana Water soluble film for oral administration with instant wettability (US Pat n° 6709671, 23/03/2004), de Horst Georg Zerbe et al., descreve a invenção de filmes solúveis em água para administração oral de molhabilidade instantânea com composições contendo agentes terapêuticos e agentes para refrescar o hálito, produzidas através da técnica de coating. Os agentes poliméricos usados como formadores de filmes foram os hidrossolúveis derivados da celulose.[016] The US patent Water soluble film for oral administration with instant wettability (US Pat No. 6709671, 03/23/2004), by Horst Georg Zerbe et al., Describes the invention of water-soluble films for oral administration of wettability instant with compositions containing therapeutic agents and breath freshening agents, produced using the coating technique. The polymeric agents used as film-makers were water-soluble derivatives of cellulose.
[017] A patente americana Fast dissolving films and coatings for controlled release of flavors, active pharmaceutical ingredients, food substances, and nicotine (US Pat n° 2009/0253754 Al, 08/10/2009), de Francesca Selmin et al., discorre sobre um filme de rápida dissolução usado como suporte para a liberação de materiais na cavidade oral. Sua composição é formada pelo o Hidroxipropilmetilcelulose (um agente polimérico derivado da celelulose), um agente plastificante e um composto hidrossolúvel de rápida dissolução, como o co-polímero sintético de polietilenoglicol-álcool polivinílico (Kollicoat IR) ou alginato de sódio.[017] The American patent Fast dissolving films and coatings for controlled release of flavors, active pharmaceutical ingredients, food substances, and nicotine (US Pat No. 2009/0253754 Al, 10/8/2009), by Francesca Selmin et al., discusses a fast dissolving film used as a support for the release of materials in the oral cavity. Its composition is formed by Hydroxypropylmethylcellulose (a polymeric agent derived from cellulose), a plasticizer and a fast dissolving water-soluble compound, such as the synthetic co-polymer of polyethylene glycol-polyvinyl alcohol (Kollicoat IR) or sodium alginate.
[018] A patente européia Quick water-dissolving edible anti-hunger film containing fibres that swell in the presence of water (n° EP 1738656 A1, 03/01/2007), de Marco Pinna e Fausto Pinna, descreve filmes comestíveis parcialmente solúveis em água ou em contato com saliva humana, formados a partir de amidos modificados e fibras naturais como a quitosana, glucomana e[018] European patent Quick water-dissolving edible anti-hunger film containing fibers that swell in the presence of water (No. EP 1738656 A1, 03/01/2007), by Marco Pinna and Fausto Pinna, describes partially soluble edible films in water or in contact with human saliva, formed from modified starches and natural fibers such as chitosan, glucomannan and
Petição 870170044774, de 28/06/2017, pág. 8/34Petition 870170044774, of 06/28/2017, p. 8/34
6/19 inulina, as quais são insolúveis em água e têm a propriedade de intumescimento, promovendo sensação de saciedade.6/19 inulin, which are insoluble in water and have the property of swelling, promoting a feeling of satiety.
[019] Em 2005, Kudo et al, requereu a patente de invenção (US n° 6972132, 06/12/2005) que refere-se a um sistema que toma por via oral um material desejado para ser administrado a uma parte inferior do trato gastrointestinal e o distribui seletivamente para a parte inferior deste sistema sem ser influenciado por uma alteração no pH devido a uma variação na flora bacteriana. A base material usada na formação do sistema foi a quitosana.[019] In 2005, Kudo et al, applied for the invention patent (US No. 6972132, 12/06/2005) that refers to a system that takes orally a desired material to be administered to a lower part of the gastrointestinal tract and selectively distributes it to the bottom of this system without being influenced by a change in pH due to a variation in bacterial flora. The material base used in the formation of the system was chitosan.
[020] A patente americana “Biocompatible and bioabsorbable derivatized chitosan compositions” (US n° 201402755291 A1, 18/09/2014), de MacGrath et al, descreve a formulação de quitosana não reticuláveis, biocompatívei e bioabsorvíveis em combinações reticuladas com gelatina para formação de filmes absorvíveis em água ou meio ácido para uso biomédico.[020] The American patent “Biocompatible and bioabsorbable derivatized chitosan compositions” (US No. 201402755291 A1, 09/18/2014), by MacGrath et al, describes the formulation of non-crosslinkable, biocompatible and bioabsorbable chitosan in crosslinked combinations with gelatin for formation of absorbable films in water or acid medium for biomedical use.
[021] Um outro tipo de aplicação é descrito na patente americana “Buccal bioadhesive strip and method of treating snoring and sleep apnea” (US n° 9549842, 24/01/2017), de Joseph E. Kovarick, descreve a formulação de uma fita adesiva bucal para no tratamento de apnéia do sono e ronco usando polímeros como a pululana, gelatina, quitosana, dentre outros.[021] Another type of application is described in the US patent “Buccal bioadhesive strip and method of treating snoring and sleep apnea” (US No. 9549842, 01/24/2017), by Joseph E. Kovarick, describes the formulation of a oral adhesive tape for the treatment of sleep apnea and snoring using polymers such as pullulan, gelatin, chitosan, among others.
[022] A presente invenção utiliza como componentes principais na produção dos filmes, a gelatina bovina oriunda de peixes, aves, peles e ossos bovinos e gelatina suína, mas não se restringem a estas. E também a quitosana em suas variadas formas, dentre elas suas formas deacetiladas encontradas no mercado e outras como citado na reinvidicação 9. Mas não se limitam a estas. De acordo com dados da literatura, ambos são polímeros naturais comumente usados em aplicações diversas nas áreas alimentícias e farmacêuticas. A gelatina é uma proteína desnaturada que forma géis estáveis abaixo de 40°C e é obtida pela hidrólise do colágeno, uma proteína fibrosa encontrada em todo o reino animal que apresenta cadeias de aminoácidos organizadas em forma paralela a um eixo formando as fibras que proporcionam resistência e elasticidade à estrutura presente (DA SILVA; PENNA, 2012). Estes aminoácidos compreendem uma mistura de aminoácidos de glicina, prolina e hidroxiprolina. A razão pelo qual a[022] The present invention uses bovine gelatine from fish, poultry, bovine skins and bones and swine gelatine as main components in the production of films. And also chitosan in its various forms, among them its deacetylated forms found on the market and others as mentioned in claim 9. But they are not limited to these. According to data in the literature, both are natural polymers commonly used in diverse applications in the food and pharmaceutical fields. Gelatin is a denatured protein that forms stable gels below 40 ° C and is obtained by hydrolysis of collagen, a fibrous protein found throughout the animal kingdom that has chains of amino acids organized parallel to an axis forming the fibers that provide resistance and elasticity to the present structure (DA SILVA; PENNA, 2012). These amino acids comprise a mixture of glycine, proline and hydroxyproline amino acids. The reason why
Petição 870170044774, de 28/06/2017, pág. 9/34Petition 870170044774, of 06/28/2017, p. 9/34
7/19 gelatina é o material mais usado é que a apresenta algumas propriedades consideradas básicas nas aplicações alimentícias e farmacêuticas: é atóxica, forma bons filmes resistentes e facilmente solúveis, maleável e homogênea (AULTON, 2005).7/19 gelatine is the most used material and it has some properties considered basic in food and pharmaceutical applications: it is non-toxic, forms good resistant and easily soluble films, malleable and homogeneous (AULTON, 2005).
[023] A quitosana é um biopolímero catiônico derivado da quitina, o segundo polissacarídeo mais abundante na natureza depois da celulose. A quitosana pode ser obtida pela desacetilação da quitina por álcalis e também pode ser encontrada em alguns fungos como aqueles pertencentes à família Mucor e Zygomicetes. Ambas são copolímeros constituídos por unidades N-acetil-Dglicosamina e D-glicosamina (SILVA; KÁTIA; FERREIRA, 2006). Dentre todos os biopolímeros naturais, a quitosana apresenta o maior caráter catiônico uma vez que a maioria apresenta caráter neutro tais como celulose, dextrana e amido, ou aniônico como alginato, carragenina e xantana. Apresenta-se insolúvel em água, solventes orgânicos e bases, e apresenta solubilidade em soluções de ácidos orgânicos com pH inferior a 6,0. Esta solubilidade está relacionada a quantidade de grupos aminos protonados (-NH3) na cadeia polimérica. Sendo que, quanto maior for o número destes grupos na cadeia maior a repulsão eletrostática entre as mesmas e maior a solvatação em água (SANTOS et al., 2003).[023] Chitosan is a cationic biopolymer derived from chitin, the second most abundant polysaccharide in nature after cellulose. Chitosan can be obtained by deacetylating chitin by alkalis and can also be found in some fungi such as those belonging to the Mucor and Zygomycetes family. Both are copolymers consisting of N-acetyl-Dglycosamine and D-glycosamine units (SILVA; KÁTIA; FERREIRA, 2006). Among all natural biopolymers, chitosan has the greatest cationic character since most have a neutral character such as cellulose, dextran and starch, or anionic such as alginate, carrageenan and xanthan. It is insoluble in water, organic solvents and bases, and has solubility in solutions of organic acids with a pH below 6.0. This solubility is related to the amount of protonated amino groups (-NH3) in the polymer chain. The greater the number of these groups in the chain, the greater the electrostatic repulsion between them and the greater the solvation in water (SANTOS et al., 2003).
[024] Além do uso em filmes desintegráveis oralmente, outras aplicações para blendas formadas por gelatina e quitosana são relatadas na literatura. Como exemplo tem-se a patente intitulada “Chitosan based woung dressing materiais” (US n° 4572906, 25/02/1986) que descreve um revestimento cirúrgico usado para o processo de cicatrização de incisões que usa um combinado de quitosana e gelatina.[024] In addition to use in orally disintegrable films, other applications for blends formed by gelatin and chitosan are reported in the literature. As an example, there is the patent entitled “Chitosan based woung dressing materials” (US No. 4572906, 02/25/1986) which describes a surgical coating used for the incision healing process that uses a combination of chitosan and gelatin.
[025] Uma outra patente encontrada relata o uso de combinado de quitosana e gelatina em filme aplicado a revestimento cirúrgico para auxiliar no processo de cicatrização. A patente americana em questão é intitulada “Non drug based wound dressing polymer film and a method of producing the same” (US n° 2011/0218472, 08/09/2011) de Hamid Mirzadeh e Hamid Mahdavi.[025] Another patent found reports the use of combined chitosan and gelatin in film applied to surgical lining to assist in the healing process. The American patent in question is entitled “Non drug based wound dressing polymer film and a method of producing the same” (US No. 2011/0218472, 08/09/2011) by Hamid Mirzadeh and Hamid Mahdavi.
Petição 870170044774, de 28/06/2017, pág. 10/34Petition 870170044774, of 06/28/2017, p. 10/34
8/19 [026] Uma patente de publicação recente intitulada “Orally dissolving thin films containing allergens and methods of making and use” (US n° 9539334, 10/01/2017) de Wood et al, relata a composição e formação de filmes finos usando polímeros como quitosana, gelatina, pululana, dentre outros, de dissolução oral contendo alergenos e outras substâncias para uso em alergias evitando os efeitos adversos dos antialérgicos quando administrados por via oral no estômago.8/19 [026] A recent publication patent entitled “Orally dissolving thin films containing allergens and methods of making and use” (US No. 9539334, 10/01/2017) by Wood et al, reports on the composition and formation of films fines using polymers such as chitosan, gelatin, pullulan, among others, of oral dissolution containing allergens and other substances for use in allergies avoiding the adverse effects of antiallergics when administered orally in the stomach.
Problemas e Limitações do Estado da Técnica [027] A habilidade da gelatina em formar géis termorreversíveis à temperatura corporal contribui para o aumento do uso deste composto em blendas para fins diversos (ARVANITOYANNIS; NAKAYAMA; AIBA, 1998). Contudo, como descrito por CARVALHO et al (2009) em associação com polímeros sintéticos (como polivinialcool), a gelatina reduz consideravelmente a suscetibilidade à umidade relativa do meio aumentando as características de plasticidade do composto. Já a quitosana apresenta-se biocompatível e biodegradável, no entanto, apresenta baixa resistência mecânica e baixa flexibilidade.Problems and Limitations of the State of the Art [027] The ability of gelatine to form thermoreversible gels at body temperature contributes to the increased use of this compound in blends for different purposes (ARVANITOYANNIS; NAKAYAMA; AIBA, 1998). However, as described by CARVALHO et al (2009) in association with synthetic polymers (such as polyvinyl alcohol), gelatin considerably reduces the susceptibility to the relative humidity of the medium, increasing the plasticity characteristics of the compound. Chitosan is biocompatible and biodegradable, however, it has low mechanical resistance and low flexibility.
[028] Com base nestas características vários estudos envolvendo blendas de gelatina associadas à quitosana, têm sido relatados com o intuito de melhorar ambos os compostos e formar novos biomateriais para aplicações diversas (PEPINO; PLEPIS; MARTINS, 2014). Os estudos reológicos de géis de quitosana-gelatina descritos demonstraram que o uso da gelatina em blendas com quitosana levou a um enovelamento ou aumento das interações das cadeias do gel com características de sólido em todo intervalo de tempo estudado, contribuindo para a comprovação do potencial uso destes compostos em aplicações de biomateriais a partir dos géis formados.[028] Based on these characteristics, several studies involving blends of gelatin associated with chitosan, have been reported in order to improve both compounds and form new biomaterials for different applications (PEPINO; PLEPIS; MARTINS, 2014). The rheological studies of chitosan-gelatin gels described have shown that the use of gelatine in blends with chitosan has led to a folding or increased interactions of gel chains with solid characteristics throughout the time period studied, contributing to the verification of the potential use of these compounds in applications of biomaterials from the formed gels.
[029] Hidrogéis em forma de blendas oferecem uma excelente variedade de aplicações médicas como substitutos de peles, matrizes e adesivos corporais para carreamento de drogas e suportes em engenharia de tecidos e fluidos corporais, sendo que alguns estudos relatam o uso de blendas gelatinaquitosana como hidrogéis biopoliméricos (CHEN etal., 2003).[029] Hydrogels in the form of blends offer an excellent variety of medical applications as skin substitutes, matrices and body adhesives for carrying drugs and supports in tissue engineering and body fluids, with some studies reporting the use of gelatin chitosan blends as hydrogels biopolymerics (CHEN etal., 2003).
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9/19 [030] Um outro sistema que utiliza blendas poliméricas em sua composição é o filme para dissolução oral, um novo sistema de entrega de drogas que se dissolve rapidamente sobre a parte superior da língua ou na cavidade bucal como um todo. Geralmente são usados polímeros solúveis em água e que se desintegram rapidamente, sendo a gelatina um exemplo de polímero amplamente usado nestas composições (PATIL; SHRIVASTAVA, 2014). A combinação entre polímeros leva a otimização das propriedades físicas desses filmes, podendo levar, por exemplo, a diminuição ou aumento do tempo de desintegração (DIXIT; PUTHLI, 2009).9/19 [030] Another system that uses polymeric blends in its composition is the film for oral dissolution, a new drug delivery system that dissolves quickly over the upper part of the tongue or in the oral cavity as a whole. Water-soluble and rapidly disintegrating polymers are generally used, gelatine being an example of a polymer widely used in these compositions (PATIL; SHRIVASTAVA, 2014). The combination of polymers leads to the optimization of the physical properties of these films, which may lead, for example, to a decrease or increase in the disintegration time (DIXIT; PUTHLI, 2009).
[031] A diferença entre os vários tipos de filmes poliméricos existentes pode ser caracterizada pelo tempo de desintegração dos mesmos e seus locais de aplicação. Podem ser encontrados filmes mucoadesivos, de desintegração oral e de liberação retardada de drogas. Dependendo da terapia medicamentosa as vias de administração podem ser de desintegração sublingual para filmes orais, filmes mucoadesivos para serem colocados sobre as faces ou sobre o palato e tem também os filmes de aplicação vaginal ou retal. Alguns polímeros podem ser empregados na mistura para modular esta propriedade de desintegração, quando são necessários que os filmes permaneçam aderidos ao sítio de aplicação por um período prolongado de tempo. Neste aspecto o conhecimento das propriedades de solubilidade de cada componente da mistura deve ser levado em conta para obtenção dos efeitos desejados (HOFFMANN; BREITENBACH; BREITKREUTZ, 2011).[031] The difference between the various types of existing polymeric films can be characterized by their disintegration time and their application sites. Mucoadhesive films, oral disintegration and delayed drug release can be found. Depending on the drug therapy, the routes of administration can be sublingual disintegration for oral films, mucoadhesive films to be placed on the cheeks or on the palate and there are also films for vaginal or rectal application. Some polymers can be used in the mixture to modulate this disintegration property, when the films are required to remain adhered to the application site for an extended period of time. In this respect, the knowledge of the solubility properties of each component of the mixture must be taken into account to obtain the desired effects (HOFFMANN; BREITENBACH; BREITKREUTZ, 2011).
[032] Atualmente tem-se falado muito em sistemas de liberação prolongada de fármacos ativos e em formas de proteção para carreamento destes fármacos até seu local de ação. O sistema de encapsulamento oriundo do século XIX, as cápsulas, usa prioritariamente a gelatina animal (bovina ou suína) como matériaprima, apesar de vários outros componentes que também foram desenvolvidos ao longo do tempo. Conforme a Farmacopéia Brasileira 5a ed. (BRASIL, 2010), a desintegração das cápsulas ocorre normalmente no estômago, em pH ácido, para liberação do fármaco neste sítio de absorção. Proteínas e fármacos destinados ao sistema intestinal necessitam de proteção adequada para atingir estes sítios antes de sua liberação.[032] Currently, much has been said about systems for prolonged release of active drugs and forms of protection to carry these drugs to their place of action. The encapsulation system from the 19th century, the capsules, primarily uses animal gelatin (bovine or porcine) as raw material, despite several other components that have also been developed over time. According to Brazilian Pharmacopoeia 5th ed. (BRASIL, 2010), the disintegration of the capsules normally occurs in the stomach, at acidic pH, to release the drug in this absorption site. Proteins and drugs for the intestinal system need adequate protection to reach these sites before release.
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10/19 [033] Os filmes orais são outra opção para o carreamento de drogas e outras aplicações, Esta forma tem como característica básica o tempo de desintegração para liberação das drogas em seu sítio de ação. O objetivo da presente invenção é apresentar uma nova composição para filmes poliméricos utilizando os biopolímeros gelatina e quitosana, e suas composições, para formação de filmes desintegráveis que também poderão moldar cápsulas duras vazias, ambos utilizados para liberação controlada ou retardada de fármacos ativos.10/19 [033] Oral films are another option for carrying drugs and other applications. This form has as its basic characteristic the disintegration time for the release of drugs at their site of action. The objective of the present invention is to present a new composition for polymeric films using the gelatin and chitosan biopolymers, and their compositions, for the formation of disintegrable films that can also shape empty hard capsules, both used for controlled or delayed release of active drugs.
Solução [034] A técnica descrita na presente invenção promove a formação de um filme polimérico a base de quitosana e gelatina bovina, que poderão ser usados para moldagem de cápsulas ou em filmes de liberação controlada de fármacos desintegráveis em meio ácido. A invenção aqui descrita demonstra que é uma técnica simples e de fácil reprodutibilidade em escala industrial.Solution [034] The technique described in the present invention promotes the formation of a polymeric film based on chitosan and bovine gelatin, which can be used for molding capsules or in controlled release films of disintegrable drugs in an acidic medium. The invention described here demonstrates that it is a simple and easily reproducible technique on an industrial scale.
Vantagens [035] As cápsulas duras e filmes poliméricos são formados, em sua maioria, por materiais que são facilmente desintegráveis em meio ácido (pH 1,0 a 2,5) e que, por esse motivo, transportam substâncias que são absorvidas nestas condições. O material mais comum usado é a gelatina de origem animal. Existem vários tipos de gelatina segundo a sua origem: ossos (osseína), pele bovina e pele suína. Estas gelatinas devem ser de grau farmacêutico, ou seja, está em conformidade com os rigorosos requisitos da Farmacopeia dos Estados Unidos da América (USP) e de outras organizações internacionais que definem as normas para os produtos utilizados em medicamentos. Além da gelatina, as cápsulas também podem ser fabricadas através da utilização de recursos nãoanimais, respeitando uma variedade de requisitos culturais e alimentares, incluindo o vegetarianismo e as dietas restritivas. Tal como exemplo temos cápsulas de amido obtido a partir da fermentação da tapioca e gelatina de peixe. As cápsulas de amido possuem outras várias formulações envolvendo amido de amilose, amilopectina ou suas misturas. Preferencialmente usa-se o amido de batata ou de milho.Advantages [035] The hard capsules and polymeric films are formed, for the most part, by materials that are easily disintegrable in an acid medium (pH 1.0 to 2.5) and that, for this reason, transport substances that are absorbed under these conditions . The most common material used is gelatin of animal origin. There are several types of gelatin according to their origin: bones (ossein), bovine skin and porcine skin. These gelatins must be pharmaceutical grade, that is, it complies with the strict requirements of the United States of America Pharmacopoeia (USP) and other international organizations that define the standards for products used in medicines. In addition to gelatin, capsules can also be manufactured using non-animal resources, respecting a variety of cultural and dietary requirements, including vegetarianism and restrictive diets. As an example we have starch capsules obtained from the fermentation of tapioca and fish gelatin. Starch capsules have several other formulations involving amylose starch, amylopectin or mixtures thereof. Preferably potato or corn starch is used.
Petição 870170044774, de 28/06/2017, pág. 13/34Petition 870170044774, of 06/28/2017, p. 13/34
11/19 [036] Há ainda a cápsula de celulose que é feita usando Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), produzida por uma modificação sintética do polímero da celulose. Este polímero, no entanto é considerado seguro para o consumo humano e pode oferecer uma alternativa atrativa à gelatina animal por ser de origem vegetal. Problemas como o cross-linking (reticulação formada por interação química entre substâncias envasadas e a estrutura química da gelatina que impedem a desintegração da cápsula em meio ácido), origem de Encefalopatia Espongiforme Bovina (EEB ou BSE), restrições religiosas, culturais e até pessoais têm levado à procura por substituintes da gelatina ou por melhorias a sua constituição. Tal como se refere a patente americana intitulada “Gelatin-based coatings having improved durability” (US n° 2007/0048366 A1, 01/03/2007) de CHEN et al, descreve uma formulação de reforço da gelatina para ser usada em revestimentos.11/19 [036] There is also the cellulose capsule that is made using Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), produced by a synthetic modification of the cellulose polymer. This polymer, however, is considered safe for human consumption and can offer an attractive alternative to animal gelatin because it is of vegetable origin. Problems such as cross-linking (crosslinking formed by chemical interaction between packaged substances and the chemical structure of gelatin that prevent the disintegration of the capsule in acidic medium), origin of Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE or BSE), religious, cultural and even personal restrictions have led to a search for gelatin substitutes or improvements to their constitution. As referred to in the US patent entitled “Gelatin-based coatings having improved durability” (US No. 2007/0048366 A1, 01/03/2007) by CHEN et al, describes a gelatin reinforcement formulation for use in coatings.
[037] Todos estes materiais fornecem estrutura para cápsulas ou filmes de desintegração em meio ácido (pH 1,0 a 2,5) e liberação do fármaco ativo nestas condições com tempo máximo previsto de 15 minutos.[037] All of these materials provide structure for capsules or films for disintegration in an acid medium (pH 1.0 to 2.5) and release of the active drug under these conditions with a maximum estimated time of 15 minutes.
[038] Já a quitosana apresenta-se insolúvel em água, solventes e bases e solubilidade elevada em soluções ácidas com pH inferior a 6,0. Possui biodegradabilidade devido a enzimas lisozimas produzidas em humanos que a degradam e mucoadesividade a paredes de mucosas intestinais, motivo pelo qual é bastante considerada no estudo de liberação de drogas site-específicas (GEORGE; ABRAHAM, 2006). Adsorve grande quantidade de água em meio ácido, o que resulta em acentuados intumescimento e aumento de volume, levando à formação de hidrogel. Este intumescimento provoca o aumento da porosidade e permeabilidade do hidrogel, o que resulta na liberação do fármaco. Como depende da acidez do meio, este intumescimento confere a dispositivos a base de quitosana, a adequabilidade necessária para administração controlada de fármacos no estômago ou no intestino (FILHO; SIGNINI; CARDOSO, 2007).[038] Chitosan, on the other hand, is insoluble in water, solvents and bases and high solubility in acidic solutions with a pH below 6.0. It has biodegradability due to lysozyme enzymes produced in humans that degrade it and mucoadhesiveness to intestinal mucosa walls, which is why it is widely considered in the study of site-specific drug release (GEORGE; ABRAHAM, 2006). It absorbs large amounts of water in an acidic medium, which results in marked swelling and swelling, leading to the formation of hydrogel. This swelling causes an increase in the porosity and permeability of the hydrogel, which results in the release of the drug. As it depends on the acidity of the medium, this swelling gives devices based on chitosan, the necessary suitability for controlled administration of drugs in the stomach or intestine (FILHO; SIGNINI; CARDOSO, 2007).
[039] O filme polimérico de quitosana e gelatina surge como uma grande alternativa no mercado farmacêutico, pois oferece uma alternativa viável, segura e com ótimo valor agregado na relação custo x benefício uma vez que ambos os materiais são facilmente encontrados na natureza. A solubilidade alta da gelatina[039] The polymeric film of chitosan and gelatin appears as a great alternative in the pharmaceutical market, as it offers a viable, safe and excellent value-for-money alternative since both materials are easily found in nature. The high solubility of gelatine
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12/19 em meio ácido aliada a característica da quitosana de alta adsorção em meio ácido levando ao intumescimento e liberação de fármacos por tempo maior que o descrito para o processo de desintegração em meio ácido, favorece a formação dos filmes para estas aplicações a partir de blendas dos dois compostos.12/19 in acid medium combined with the characteristic of high adsorption chitosan in acid medium leading to swelling and drug release for a longer time than that described for the process of disintegration in acid medium, favors the formation of films for these applications from blends of the two compounds.
Descrição Detalhada [040] Para produção dos filmes poliméricos de gelatina e quitosana, os inventores procedem do seguinte modo:Detailed Description [040] For the production of polymeric gelatin and chitosan films, the inventors proceed as follows:
• Exemplo 1: Gel de quitosana a 4% (m/v). Em um recipiente inerte e resistente à altas temperaturas, pesa-se a quitosana pó e dilui-se sob agitação em solução de ácido acético 5% (m/v). Mantém-se o recipiente tampado e sob aquecimento à temperatura de 50°C.• Example 1: Chitosan gel at 4% (w / v). In an inert container, resistant to high temperatures, the chitosan powder is weighed and diluted with agitation in a 5% (w / v) acetic acid solution. The container is kept covered and heated to 50 ° C.
• Exemplo 2: Gel de gelatina a 33% (m/v). Em um recipiente inerte e resistente a altas temperaturas, pesa-se gelatina e dissolve-se com água destilada aquecida a 65°C. Mantem-se a solução aquecida e sob agitação por 15 minutos até dissolução completa da gelatina. A esta solução acrescese ácido acético glacial (2000ppm) e completa-se o volume com água aquecida a 65°C. Mantem-se o gel sob aquecimento em banho-maria a 65°C.• Example 2: Gel gel at 33% (w / v). In an inert container resistant to high temperatures, gelatine is weighed and dissolved with distilled water heated to 65 ° C. The solution is kept warm and stirred for 15 minutes until the gelatin completely dissolves. To this solution, add glacial acetic acid (2000ppm) and make up the volume with water heated to 65 ° C. The gel is kept under heating in a water bath at 65 ° C.
• Exemplo 3: Forma-se a blenda polimérica caracterizada pela mistura de gel de gelatina e gel de quitosana na proporção de 99% e 1% (m/m), respectivamente, ambos os géis citados em nos exemplos 1 e 2. Mantém-se o gel formado na mistura sob aquecimento em banho-maria a 50°C durante o uso para formação dos filmes.• Example 3: The polymer blend is formed, characterized by a mixture of gelatin gel and chitosan gel in the proportion of 99% and 1% (w / w), respectively, both gels mentioned in examples 1 and 2. the gel formed in the mixture under heating in a water bath at 50 ° C during use to form the films.
• Exemplo 4: Forma-se a blenda polimérica caracterizada pela mistura de gel de gelatina e gel de quitosana na proporção de 95% e 5% (m/m), respectivamente, ambos os géis citados nos exemplos 1 e 2. Mantém-se o gel sob aquecimento em banho-maria a 50°C durante o uso para formação dos filmes.• Example 4: The polymer blend is formed, characterized by the mixture of gelatin gel and chitosan gel in the proportion of 95% and 5% (w / w), respectively, both gels mentioned in examples 1 and 2. The same is maintained the gel under heating in a water bath at 50 ° C during use to form the films.
• Exemplo 5: Forma-se a blenda polimérica caracterizada pela mistura de gel de gelatina e gel de quitosana na proporção de 90% e 10% (m/m), respectivamente, ambos os géis citados nos exemplos 1 e 2. Mantém-se o gel sob aquecimento em banho-maria a 50°C durante o uso para formação dos filmes.• Example 5: The polymer blend is formed by mixing gelatin gel and chitosan gel in the proportion of 90% and 10% (w / w), respectively, both gels mentioned in examples 1 and 2. The same is maintained the gel under heating in a water bath at 50 ° C during use to form the films.
Petição 870170044774, de 28/06/2017, pág. 15/34Petition 870170044774, of 06/28/2017, p. 15/34
13/19 • Exemplo 6: Forma-se a blenda polimérica caracterizada pela mistura de gel de gelatina e gel de quitosana na proporção de 80% e 20% (m/m), respectivamente, ambos os géis citados nos exemplos 1 e 2. Mantém-se o gel sob aquecimento em banho-maria a 50°C durante o uso para formação dos filmes.13/19 • Example 6: The polymer blend is formed, characterized by a mixture of gelatin gel and chitosan gel in the proportion of 80% and 20% (w / w), respectively, both gels mentioned in examples 1 and 2. The gel is kept under heating in a water bath at 50 ° C during use to form the films.
• Exemplo 7: Forma-se a blenda polimérica caracterizada pela mistura de gel de gelatina e gel de quitosana na proporção de 70% e 30% (m/m), respectivamente, ambos os géis citados nos exemplos 1 e 2. Mantém-se o gel sob aquecimento em banho-maria a 50°C durante o uso para formação dos filmes.• Example 7: The polymer blend is formed by mixing gelatin gel and chitosan gel in the proportion of 70% and 30% (w / w), respectively, both gels mentioned in examples 1 and 2. The same is maintained the gel under heating in a water bath at 50 ° C during use to form the films.
• Exemplo 8: Forma-se a blenda polimérica caracterizada pela mistura de gel de gelatina e gel de quitosana na proporção de 60% e 40% (m/m), respectivamente, ambos os géis citados nos exemplos 1 e 2. Mantém-se o gel sob aquecimento em banho-maria a 50°C durante o uso para formação dos filmes.• Example 8: The polymer blend is formed, characterized by the mixture of gelatin gel and chitosan gel in the proportion of 60% and 40% (w / w), respectively, both gels mentioned in examples 1 and 2. The same is maintained the gel under heating in a water bath at 50 ° C during use to form the films.
• Exemplo 9: Formam-se filmes poliméricos a temperatura ambiente (25°C) caracterizados por pela utilização de porções das blendas obtidas nos exemplos descritos dos exemplos de 3 a 8.• Example 9: Polymeric films are formed at room temperature (25 ° C) characterized by the use of portions of the blends obtained in the examples described in examples 3 to 8.
[041] As blendas obtidas na presente invenção permitem a formação de filmes que poderão ser usados na moldagem de cápsulas duras vazias ou na composição de cápsulas moles. Em filmes de rápida absorção por via bucal ou sublingual. Em filmes comestíveis e em filmes mucoadesivos para aplicação retal, vaginal e outras mucosas. E ainda em filmes para revestimentos cirúrgicos. Os filmes podem ser usados para inserção de fármacos como antibióticos tais como amoxicilinas, ampicilinas, azitromicina, cefaclor, cefadroxila, clindamicina, rifampicina, tetraciclina, entre outros; Antidepressivos tais como cloridrato de amitriptilina, entre outros; Antifúngicos como fluconazol, entre outros; Antiinflamatórios como indometacina, piroxicam, entre outros; Antissecretora como isotretinoína, entre outros; Vasodilatadores como nifedipino, entre outros; Antirretrovirais como ritonavir, zidovudina, entre outros. Mas não se limitam a estas classes farmacêuticas.[041] The blends obtained in the present invention allow the formation of films that can be used in the molding of empty hard capsules or in the composition of soft capsules. In films with rapid oral or sublingual absorption. In edible films and mucoadhesive films for rectal, vaginal and other mucous application. And in films for surgical coatings. The films can be used to insert drugs such as antibiotics such as amoxicillins, ampicillins, azithromycin, cefaclor, cefadroxil, clindamycin, rifampicin, tetracycline, among others; Antidepressants such as amitriptyline hydrochloride, among others; Antifungals such as fluconazole, among others; Anti-inflammatories such as indomethacin, piroxicam, among others; Antisecretory such as isotretinoin, among others; Vasodilators such as nifedipine, among others; Antiretrovirals such as ritonavir, zidovudine, among others. But they are not limited to these pharmaceutical classes.
Petição 870170044774, de 28/06/2017, pág. 16/34Petition 870170044774, of 06/28/2017, p. 16/34
14/19 [042] Adicionalmente é possível incluir, à composição dos filmes poliméricos, um ou mais polímeros hidrossolúveis ou dispersíveis em água, em quaisquer proporções, com a intenção de promover ajustes nas suas características físicoquímicas. Como exemplos de polímeros apropriados a este fim, mas não estando limitado aos mesmos, cita-se: amidos e derivados (modificados e ou pré-gelatinizados; dextrinas; celuloses e derivados (p. ex., hidroxipropil metil celulose, hidropropil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose); pectina; proteínas e derivados (p. ex. gelatina, caseína, colágeno, zeína); polivinilpirrolidona; álcool polivinílico; ácido algínico e derivados; gomas naturais (p. ex. goma xantana); polietilenoglicol; óxido de polietileno; carragenana; glucomanana; quitosana; pululana; fucoidan.14/19 [042] Additionally, it is possible to include, in the composition of the polymeric films, one or more water-soluble or water-dispersible polymers, in any proportions, with the intention of promoting adjustments in their physicochemical characteristics. Examples of polymers suitable for this purpose, but not limited to them, are: starches and derivatives (modified and or pre-gelatinized; dextrins; celluloses and derivatives (eg, hydroxypropyl methyl cellulose, hydropropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose); pectin; proteins and derivatives (eg gelatin, casein, collagen, zein); polyvinylpyrrolidone; polyvinyl alcohol; alginic acid and derivatives; natural gums (eg xanthan gum); polyethylene glycol; polyethylene; carrageenan; glucomannan; chitosan; pullulan; fucoidan.
[043] De acordo com as aplicações previstas ao filme descrito nesta invenção, pode-se acrescentar à composição outros adjuvantes tecnológicos atóxicos, quimicamente e fisicamente compatíveis com o produto, não havendo a princípio qualquer limitação quanto aos materiais empregados, suas concentrações e associações. Cita-se, para este fim, corantes, e conservantes.[043] According to the applications foreseen for the film described in this invention, other non-toxic technological adjuvants, chemically and physically compatible with the product, can be added to the composition, with no limitations in principle regarding the materials used, their concentrations and associations. For this purpose, dyes and preservatives are mentioned.
[044] Efetuaram-se caracterizações químicas e físicas dos filmes formados por calorimetria exploratória diferencial de varredura (DSC), espectroscopia na região do infravermelho (IV), microscopia eletrônica de varredura (MEV), análise termogravimétrica (TGA) e testes de tração.[044] Chemical and physical characterizations of the films formed by differential scanning scanning calorimetry (DSC), infrared (IV) spectroscopy, scanning electron microscopy (SEM), thermogravimetric analysis (TGA) and traction tests were performed.
[045] Para verificação da capacidade de liberação controlada efetuaram-se os testes de desintegração em meio aquoso (água a 37°C), meio ácido (solução de ácido clorídrico 0,1moll_·1) e meio básico (tampão fosfato pH 6,8), conforme a técnica descrita a seguir:[045] To check the controlled release capacity, disintegration tests were carried out in aqueous medium (water at 37 ° C), acid medium (0.1moll_ · 1 hydrochloric acid solution) and basic medium (pH 6 phosphate buffer, 8), according to the technique described below:
• Desintegração de cápsulas: Realizou-se o teste de desintegração usando um aparelho desintegrador com 3 cubas em banho com água destilada a 37°C. Cada cuba foi preenchida com solução teste (líquido de imersão) e mantida a 37°C. Foi colocado uma fração do filme de 1 cm2 em cada cuba e foi ligado o aparelho com marcador no tempo 0 min. Avaliou-se o tempo decorrido para desintegração das frações de filmes nas cubas em cada teste. Para o teste em meio aquoso, cada cuba foi preenchida com água• Disintegration of capsules: The disintegration test was performed using a disintegrator with 3 vats in a bath with distilled water at 37 ° C. Each well was filled with test solution (immersion liquid) and maintained at 37 ° C. A fraction of the 1 cm 2 film was placed in each vat and the device was turned on with a marker at 0 min. The time taken to disintegrate the film fractions in the vats in each test was evaluated. For testing in aqueous media, each well was filled with water
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15/19 a 37°C. Para o meio ácido foi usada solução de ácido clorídrico 0,1mol/L e para meio básico, tampão fosfato pH 6,8.15/19 at 37 ° C. For the acid medium, 0.1mol / L hydrochloric acid solution was used and for the basic medium, pH 6.8 phosphate buffer.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURASBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
Fig. 1: Espectro de absorção do IV gel 260 e quitosanaFig. 1: Absorption spectrum of IV gel 260 and chitosan
Fig. 2: Espectro de absorção do IV gel 270 e quitosanaFig. 2: Absorption spectrum of IV gel 270 and chitosan
Fig. 3: Decomposição térmica da quitosana e gelatinasFig. 3: Chitosan and gelatin thermal decomposition
Fig. 4: Curvas de calorimetria diferencial exploratória (DSC) dos filmes 260Fig. 4: Differential scanning calorimetry (DSC) curves of films 260
Fig. 5: Curvas de calorimetria diferencial exploratória (DSC) dos filmes 270Fig. 5: Differential scanning calorimetry (DSC) curves of films 270
Fig. 6: Curvas de análise termogravimétrica (TGA) das blendas Gel 260 com quitosanaFig. 6: Thermogravimetric analysis (TGA) curves of Gel 260 blends with chitosan
Fig. 7: Curvas de análise termogravimétrica (TGA) das blendas Gel 270 com quitosanaFig. 7: Thermogravimetric analysis (TGA) curves of Gel 270 blends with chitosan
Fig. 8: Morfologia em microscopia eletrônica de varredura (MEV) dos filmes de gelatinaFig. 8: Scanning electron microscopy (SEM) morphology of gelatin films
Fig. 9: Morfologia em microscopia eletrônica de varredura (MEV) dos filmes formados pelas blendas de gelatina 260 e quitosanaFig. 9: Scanning electron microscopy (SEM) morphology of films formed by blends of gelatin 260 and chitosan
Fig. 10: Morfologia em microscopia eletrônica de varredura (MEV) dos filmes formados pelas blendas de gelatina 270 e quitosanaFig. 10: Scanning electron microscopy (SEM) morphology of films formed by blends of gelatin 270 and chitosan
Fig. 11: Gráfico de desintegração do filme polimérico composto com gelatina 260 relacionada à concentração de quitosana na amostraFig. 11: Disintegration graph of polymeric film composed with gelatine 260 related to the concentration of chitosan in the sample
Fig. 12: Gráfico de desintegração do filme polimérico composto com gelatina 270 relacionada à concentração de quitosana na amostraFig. 12: Disintegration graph of polymeric film composed with gelatine 270 related to the concentration of chitosan in the sample
CITAÇÕES DE PATENTESPATENT CITATIONS
US n° 3826666, depósito em 20/07/1972, publicação em 30/07/1974, requerentes Yokohama Michiriro Hirai e Sagamihara Toyokazu Shimizu, sob o título de “Enteric capsules”.US No. 3826666, deposit on 7/20/1972, published on 7/30/1974, applicants Yokohama Michiriro Hirai and Sagamihara Toyokazu Shimizu, under the title “Enteric capsules”.
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US n° 4138013, depósito em 13/06/1977, publicação em 06/02/1979, requerente Yakutaro Okajima, sob o tíulo de “Enteric capsules”.US No. 4138013, deposited on 06/13/1977, published on 06/02/1979, applicant Yakutaro Okajima, under the title “Enteric capsules”.
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US n°US 20140275291 A1, depósito em 14/03/2013, publicação em 18/09/2014, requerentes Barbara McGrath, Simon McCarthy, Sam Kuhn, Alysha Wold, Michael Stolten e Amanda Bennett, sob o título de “Biocompatible and bioabsorbable derivatized chitosan compositions”.US No. 20140275291 A1, deposit on 14/03/2013, published on 18/09/2014, applicants Barbara McGrath, Simon McCarthy, Sam Kuhn, Alysha Wold, Michael Stolten and Amanda Bennett, under the title “Biocompatible and bioabsorbable derivatized chitosan compositions ”.
US n° 9549842, depósito em 26/06/2015, publicação em 24/01/2017, requerente Joseph E. Kovarick, sob o título de “Buccal bioadhesive strip and method of treating snoring and sleep apnea”.US No. 9549842, deposit on 26/06/2015, published on 24/01/2017, applicant Joseph E. Kovarick, under the title “Buccal bioadhesive strip and method of treating snoring and sleep apnea”.
US n° 9539334, depósito em 17/03/2013, publicação em 10/01/2017, requerentes Robert Wood, Hai-Quan Mao, Corinne Keet e Russel Martin, sob o título “Orally dissolving thin films containing allergens and methods of making and use”.US No. 9539334, deposit 17/03/2013, published 10/01/2017, applicants Robert Wood, Hai-Quan Mao, Corinne Keet and Russel Martin, under the title “Orally dissolving thin films containing allergens and methods of making and use ”.
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Petição 870170044774, de 28/06/2017, pág. 20/34Petition 870170044774, of 06/28/2017, p. 20/34
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Petição 870170044774, de 28/06/2017, pág. 22/34Petition 870170044774, of 06/28/2017, p. 22/34
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