BR102016030992A2 - process for obtaining solid dispersions using sodium alginate as biopolymer and product obtained - Google Patents
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Abstract
a presente patente de invenção (pi) diz respeito a um inédito processo para obtenção de dispersões sólidas utilizando alginato de sódio como biopolímero e o produto obtido a partir do dito processo. assim, a proposta principal deste documento é revelar de forma detalhada e reivindicar proteção para o processo de utilização de biopolímeros de fácil degradação hidrolítica e enzimática, biocompatíveis e atóxicos, preferencialmente o alginato de sódio, como agentes carreadores, e, utilizando a técnica de dispersão sólida, que apresenta potencial importante quanto ao direcionamento específico do sítio de ação do fármaco, melhorando a biodisponibilidade do mesmo. torna-se importante destacar que além da vantagem mencionada, e dentre outras, a presente invenção permite melhorar a solubilidade e taxa de dissolução do fármaco em água, com consequente aumento no seu potencial terapêutico. o processo e produto desenvolvidos se destinam preferencialmente à área de preparações farmacêuticas, mais especificamente a agentes antiparasitários/anti-helmínticos/esquistossomicidas, através do uso/aplicação de alginato de sódio como um biopolímero eficaz e com propriedades adequadas para a preparação de dispersão sólida pelo método solvente incorporando praziquantel, representado assim uma importante estratégia tecnológica para melhorar a eficácia deste fármaco, e, constituindo uma alternativa terapêutica farmacologicamente mais eficiente.The present patent (pi) relates to a novel process for obtaining solid dispersions using sodium alginate as a biopolymer and the product obtained from said process. Thus, the main purpose of this document is to disclose in detail and claim protection for the process of using biocompatible and non-toxic hydrolytic and enzymatic degradable biopolymers, preferably sodium alginate, as carrier agents, and using the dispersion technique. solid, which has important potential regarding the specific targeting of the drug's action site, improving its bioavailability. It is important to highlight that besides the mentioned advantage, among others, the present invention allows to improve the solubility and dissolution rate of the drug in water, with consequent increase in its therapeutic potential. The process and product developed is preferably intended for the area of pharmaceutical preparations, more specifically antiparasitic / anthelmintic / schistosomicidal agents, through the use / application of sodium alginate as an effective biopolymer and with properties suitable for the preparation of solid dispersion by solvent method incorporating praziquantel, thus representing an important technological strategy for improving the efficacy of this drug, and constituting a more pharmacologically efficient therapeutic alternative.
Description
(54) Título: PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE DISPERSÕES SÓLIDAS UTILIZANDO ALGINATO DE SÓDIO COMO BIOPOLÍMERO E PRODUTO OBTIDO (51) Int. Cl.: A61K 9/10; A61K 47/36; A61K 31/4985; A61P 33/12 (73) Titular(es): INSTITUTO DE TECNOLOGIA E PESQUISA, UNIVERSIDADE TIRADENTES, UNIVERSIDADE DE SOROCABA (72) Inventor(es): CARINE SANTANA FERREIRA; KAHYNNA CAVALCANTE LOUREIRO; LUIZ PEREIRA DA COSTA; PATRÍCIA SEVERINO; SILMARA MARQUES ALLEGRETTI; MARCO VINÍCIUS CHAUD; TIAGO MANUEL FERNANDES MENDES; VICTOR RUAN SILVA NASCIMENTO (57) Resumo: A presente patente de invenção (PI) diz respeito a um inédito processo para obtenção de dispersões sólidas utilizando alginato de sódio como biopolímero e o produto obtido a partir do dito processo. Assim, a proposta principal deste documento é revelar de forma detalhada e reivindicar proteção para o processo de utilização de biopolímeros de fácil degradação hidrolítica e enzimática, biocompatíveis e atóxicos, preferencialmente o alginato de sódio, como agentes carreadores, e, utilizando a técnica de dispersão sólida, que apresenta potencial importante quanto ao direcionamento específico do sítio de ação do fármaco, melhorando a biodisponibilidade do mesmo. Torna-se importante destacar que além da vantagem mencionada, e dentre outras, a presente invenção permite melhorar a solubilidade e taxa de dissolução do fármaco em água, com consequente aumento no seu potencial terapêutico. O processo e produto desenvolvidos se destinam preferencialmente à área de preparações farmacêuticas, mais especificamente a agentes antiparasitários/antihelmínticos/esquistossomicidas, através do uso/aplicação de alginato de sódio como um biopolímero efica(...)(54) Title: PROCESS FOR OBTAINING SOLID DISPERSIONS USING SODIUM ALGINATE AS BIOPOLYMER AND PRODUCT OBTAINED (51) Int. Cl .: A61K 9/10; A61K 47/36; A61K 31/4985; A61P 33/12 (73) Holder (s): INSTITUTE OF TECHNOLOGY AND RESEARCH, UNIVERSIDADE TIRADENTES, UNIVERSIDADE DE SOROCABA (72) Inventor (s): CARINE SANTANA FERREIRA; KAHYNNA CAVALCANTE LOUREIRO; LUIZ PEREIRA DA COSTA; PATRÍCIA SEVERINO; SILMARA MARQUES ALLEGRETTI; MARCO VINÍCIUS CHAUD; TIAGO MANUEL FERNANDES MENDES; VICTOR RUAN SILVA NASCIMENTO (57) Abstract: The present invention patent (PI) concerns an unprecedented process for obtaining solid dispersions using sodium alginate as a biopolymer and the product obtained from said process. Thus, the main purpose of this document is to reveal in detail and claim protection for the process of using biopolymers of easy hydrolytic and enzymatic degradation, biocompatible and non-toxic, preferably sodium alginate, as carrier agents, and, using the dispersion technique solid, which has important potential as to the specific targeting of the drug's action site, improving its bioavailability. It is important to highlight that, in addition to the mentioned advantage, among others, the present invention improves the solubility and dissolution rate of the drug in water, with a consequent increase in its therapeutic potential. The developed process and product are preferably intended for the area of pharmaceutical preparations, more specifically for antiparasitic / antihelminthic / schistosomicidal agents, through the use / application of sodium alginate as an effective biopolymer (...)
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PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE DISPERSÕES SÓLIDAS UTILIZANDO ALGINATO DE SÓDIO COMO BIOPOLÍMERO E PRODUTO OBTIDOPROCESS FOR OBTAINING SOLID DISPERSIONS USING SODIUM ALGINATE AS BIOPOLYMER AND PRODUCT OBTAINED
BREVE APRESENTAÇÃO [001] A presente patente de invenção (PI) diz respeito a um inédito processo para obtenção de dispersões sólidas utilizando alginato de sódio como biopolímero e o produto obtido a partir do dito processo. Assim, a proposta principal deste documento é revelar de forma detalhada e reivindicar proteção para o processo de utilização de biopolímeros de fácil degradação hidrolítica e enzimática, biocompatíveis e atóxicos, preferencialmente o alginato de sódio, como agentes carreadores, e, utilizando a técnica de dispersão sólida, que apresenta potencial importante quanto ao direcionamento específico do sítio de ação do fármaco, melhorando a biodisponibilidade do mesmo. Torna-se importante destacar que além da vantagem mencionada, e dentre outras, a presente invenção permite melhorar a solubilidade e taxa de dissolução do fármaco em água, com consequente aumento no seu potencial terapêutico.BRIEF PRESENTATION [001] The present invention patent (PI) concerns an unprecedented process for obtaining solid dispersions using sodium alginate as a biopolymer and the product obtained from said process. Thus, the main purpose of this document is to reveal in detail and claim protection for the process of using biopolymers of easy hydrolytic and enzymatic degradation, biocompatible and non-toxic, preferably sodium alginate, as carrier agents, and, using the dispersion technique solid, which has important potential as to the specific targeting of the drug's action site, improving its bioavailability. It is important to highlight that, in addition to the mentioned advantage, among others, the present invention improves the solubility and dissolution rate of the drug in water, with a consequent increase in its therapeutic potential.
[002] Assim, mais especificamente, a presente invenção refere-se à aplicação do biopolímero alginato de sódio como um biomaterial, objetivando o aumento na biodisponibilidade de fármacos do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) II, como o praziquantel, por meio da técnica de dispersão sólida. Em relação ao atual problema existente no estado da técnica, ressalta-se que apesar de o praziquantel ser o fármaco mais prescrito para o tratamento da esquistossomose, este fármaco apresenta algumas características que limitam seu uso, como por exemplo, baixa solubilidade em água (aproximadamente 0,4 mg/mL), resultando em biodisponibilidade errática. Assim, a invenção aqui proposta visa solucionar este problema por meio da aplicação do biopolímero alginato de sódio como um biomaterial adequado e com eficiência significativa para aumentar a biodisponibilidade do praziquantel, contribuindo assim para o aumento da eficiência terapêutica.[002] Thus, more specifically, the present invention refers to the application of the biopolymer sodium alginate as a biomaterial, aiming at increasing the bioavailability of drugs from the Biopharmaceutical Classification System (SCB) II, such as praziquantel, using the technique solid dispersion. In relation to the current problem in the state of the art, it should be noted that although praziquantel is the most prescribed drug for the treatment of schistosomiasis, this drug has some characteristics that limit its use, such as, for example, low water solubility (approximately 0.4 mg / mL), resulting in erratic bioavailability. Thus, the invention proposed here aims to solve this problem by applying the sodium alginate biopolymer as a suitable biomaterial and with significant efficiency to increase the bioavailability of praziquantel, thus contributing to the increase in therapeutic efficiency.
[003] Ressalta-se ainda como vantagem adicional apresentada pela invenção, que, o alginato de sódio é um biopolímero de fácil degradação hidrolítica e enzimática, biocompatível e atóxico, e, que consegue de forma eficiente aumentar a[003] It is also worth mentioning as an additional advantage presented by the invention, that sodium alginate is a biopolymer with easy hydrolytic and enzymatic degradation, biocompatible and nontoxic, and that it is able to efficiently increase the
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 11/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 11/81
2/19 biodisponibilidade de alguns fármacos, como por exemplo, o praziquantel (concretizado nesta invenção). Por fim, para comprovar o mérito da invenção proposta, destaca-se que não há no mercado nacional ou internacional produtos que utilizam o alginato de sódio como um carreador específico visando aumentar a biodisponibilidade do praziquantel e que utilize a técnica de dispersão sólida para este fim. É importante deixar claro que no estado da técnica identifica-se a presença de um produto similar, entretanto, faz uso de β-ciclodextrina como carreador, e que, portanto, não fere o caráter inovador da presente invenção.2/19 bioavailability of some drugs, such as praziquantel (embodied in this invention). Finally, to prove the merit of the proposed invention, it should be noted that there are no products on the national or international market that use sodium alginate as a specific carrier to increase the bioavailability of praziquantel and that use the solid dispersion technique for this purpose. . It is important to make it clear that in the state of the art the presence of a similar product is identified, however, it makes use of β-cyclodextrin as a carrier, and that, therefore, it does not hurt the innovative character of the present invention.
CAMPO DE APLICAÇÃO [004] A presente invenção refere-se a um produto farmacêutico, mais especificamente uma dispersão sólida contendo uma substância farmacologicamente ativa por meio da utilização de um carreador adequado, e, diante disso possui aplicação direta nas áreas de farmácia, medicina e biotecnologia. O processo e produto desenvolvidos se destinam preferencialmente à área de preparações farmacêuticas, mais especificamente a agentes antiparasitários/anti-helmínticos/esquistossomicidas, através do uso/aplicação de alginato de sódio como um biopolímero eficaz e com propriedades adequadas para a preparação de dispersão sólida pelo método solvente incorporando praziquantel, representado assim uma importante estratégia tecnológica para melhorar a eficácia deste fármaco, e, constituindo uma alternativa terapêutica farmacologicamente mais eficiente.FIELD OF APPLICATION [004] The present invention relates to a pharmaceutical product, more specifically a solid dispersion containing a pharmacologically active substance through the use of a suitable carrier, and therefore has direct application in the areas of pharmacy, medicine and biotechnology. The developed process and product are preferably intended for the area of pharmaceutical preparations, more specifically antiparasitic / anthelmintic / schistosomicidal agents, through the use / application of sodium alginate as an effective biopolymer and with properties suitable for the preparation of solid dispersion by solvent method incorporating praziquantel, thus representing an important technological strategy to improve the effectiveness of this drug, and, constituting a pharmacologically more efficient therapeutic alternative.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [005] A esquistossomose, também conhecida no Brasil como “xistose”, “barriga d’água” e “doença dos caramujos”, é uma doença parasitária, causada pelo trematódeo Schistosoma mansoni, cujas formas adultas habitam os vasos mesentéricos do hospedeiro definitivo (homem) e as formas intermediárias se desenvolvem em caramujos gastrópodes aquáticos do gênero Biomphalaria. Tratase de uma doença, inicialmente assintomática, que pode evoluir para formas clínicas extremamente graves e levar o paciente a óbito. A magnitude de sua prevalência,FUNDAMENTALS OF THE TECHNIQUE [005] Schistosomiasis, also known in Brazil as “schistosis”, “water belly” and “snail disease”, is a parasitic disease caused by the trematode Schistosoma mansoni, whose adult forms inhabit the mesenteric vessels of the definitive host (man) and the intermediate forms develop in aquatic gastropod snails of the genus Biomphalaria. It is a disease, initially asymptomatic, which can evolve to extremely severe clinical forms and lead the patient to death. The magnitude of its prevalence,
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 12/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 12/81
3/19 associada à severidade das formas clínicas e a sua evolução, conferem a esquistossomose uma grande relevância enquanto problema de saúde pública [Portal da Saúde - Ministério da Saúde, 2016].3/19 associated with the severity of clinical forms and their evolution, give schistosomiasis a great relevance as a public health problem [Portal da Saúde - Ministério da Saúde, 2016].
[006] A esquistossomose mansoni é uma doença de ocorrência tropical, registrada em 54 países, principalmente na África e Leste do Mediterrâneo, atinge as regiões do Delta do Nilo e países como Egito e Sudão. Nas Américas, atinge a América do Sul, destacando-se a região do Caribe, Venezuela e Brasil. No Brasil, estima-se que cerca de 1,5 milhões de pessoas vivem em áreas sob o risco de contrair a doença. Os estados das regiões Nordeste e Sudeste são os mais afetados sendo que a ocorrência está diretamente ligada à presença dos moluscos transmissores. Atualmente, a doença é detectada em todas as regiões do país. As áreas endêmicas e focais abrangem 19 Unidades Federadas e compreendem os Estados de Alagoas, Bahia, Pernambuco, Rio Grande do Norte (faixa litorânea), Paraíba, Sergipe, Espírito Santo e Minas Gerais (predominantemente no Norte e Nordeste do Estado). No Pará, Maranhão, Piauí, Ceará, Rio de Janeiro, São Paulo, Santa Catarina, Paraná, Rio Grande do Sul, Goiás e no Distrito Federal, a transmissão é focal, não atingindo grandes áreas [Portal da Saúde - Ministério da Saúde, 2014].[006] Schistosomiasis mansoni is a tropical disease, registered in 54 countries, mainly in Africa and the Eastern Mediterranean, affecting the regions of the Nile Delta and countries such as Egypt and Sudan. In the Americas, it affects South America, highlighting the Caribbean, Venezuela and Brazil. In Brazil, it is estimated that about 1.5 million people live in areas at risk of contracting the disease. The states of the Northeast and Southeast regions are the most affected and the occurrence is directly linked to the presence of the transmitting molluscs. Currently, the disease is detected in all regions of the country. The endemic and focal areas comprise 19 Federated Units and comprise the States of Alagoas, Bahia, Pernambuco, Rio Grande do Norte (coastal strip), Paraíba, Sergipe, Espírito Santo and Minas Gerais (predominantly in the North and Northeast of the State). In Pará, Maranhão, Piauí, Ceará, Rio de Janeiro, São Paulo, Santa Catarina, Paraná, Rio Grande do Sul, Goiás and the Federal District, transmission is focal, not reaching large areas [Portal da Saúde - Ministério da Saúde, 2014].
[007] A importância do tratamento da esquistossomose consiste em curar a doença, reduzir ou diminuir a carga parasitária do hospedeiro, impedir a evolução para as formas graves, e também minimizar a produção e a eliminação dos ovos do helminto como uma forma de prevenção primária da transmissão da doença [BRASIL. Centro de Vigilância Epidemiológica (CVE) - Coordenadoria do Controle de Doenças. - Vigilância Epidemiológica e Controle da Esquistossomose: Normas e Instruções Controle da Esquistossomose do Estado de São Paulo/PCE-SP, 2007]. Além do tratamento específico, algumas particularidades devem ser consideradas na terapêutica dos diferentes estágios evolutivos da esquistossomose - agudo e crônico [VITORINO, R. R. et al - Esquistossomose mansônica: diagnóstico, tratamento, epidemiologia, profilaxia e controle - Revista Brasileira de Clínica Médica, 2012].[007] The importance of treating schistosomiasis consists in curing the disease, reducing or decreasing the parasitic burden of the host, preventing the evolution to severe forms, and also minimizing the production and elimination of helminth eggs as a form of primary prevention disease transmission [BRASIL. Epidemiological Surveillance Center (CVE) - Disease Control Coordination. - Epidemiological Surveillance and Schistosomiasis Control: Norms and Instructions for Schistosomiasis Control in the State of São Paulo / PCE-SP, 2007]. In addition to the specific treatment, some particularities must be considered in the therapy of the different evolutionary stages of schistosomiasis - acute and chronic [VITORINO, RR et al - Schistosomiasis mansoni: diagnosis, treatment, epidemiology, prophylaxis and control - Revista Brasileira de Clínica Médica, 2012] .
[008] Na fase inicial, a dermatite cercariana deve ser tratada com antihistamínicos locais e corticosteroides tópicos, associados à terapêutica com fármacos específicos [LAMBERTUCCI, J.R. et al. - Esquistossomose mansônica. In:[008] In the initial phase, cercarial dermatitis should be treated with local antihistamines and topical corticosteroids, associated with therapy with specific drugs [LAMBERTUCCI, J.R. et al. - Schistosomiasis mansoni. In:
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 13/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 13/81
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Coura JR, (editor). Dinâmica das doenças infecciosas e parasitárias. - Dinâmica das doenças infecciosas e parasitárias, 2005; HUGGINS, D.W. et al. - Tratamento, Esquistossomose mansoni, 1998.], podem propiciar o alívio do prurido. Os quadros de febre toxêmica podem necessitar internação nosocomial, devendo-se indicar repouso, hidratação adequada, uso de antitérmicos, analgésicos e antiespasmódico [LAMBERTUCCI, J.R. - Treatment of the acute (toxaemic) phase of schistosomiasis with oxaminiquine. - Trans R Soc Trop Med Hyg, 1988]. Em pacientes criticamente enfermos, a administração de corticosteroides pode aliviar a resposta inflamatória decorrente da morte do S. mansoni [MAHMOUD, A.A.F. - Esquistossomose e outras infecções por trematódeos. - Harrison Medicina Interna, 2008]. Na fase crônica em suas formas intestinal, hepatointestinal e hepatoesplênica devem ser contempladas medidas para minorar o quadro diarreico (quando presente) e os fenômenos dispépticos. Na forma hepatoesplênica, condutas para redução do risco de hemorragias digestivas, como a escleroterapia de varizes de esôfago e o uso de betabloqueadores são extremamente relevantes [MAHMOUD, A. A. F. Esquistossomose e outras infecções por trematódeos. - Harrison Medicina Interna, 2008].Coura JR, (editor). Dynamics of infectious and parasitic diseases. - Dynamics of infectious and parasitic diseases, 2005; HUGGINS, D.W. et al. - Treatment, Schistosomiasis mansoni, 1998.], can provide relief from itching. Toxemic fever may require nosocomial hospitalization, indicating rest, adequate hydration, use of antipyretics, analgesics and antispasmodics [LAMBERTUCCI, J.R. - Treatment of the acute (toxaemic) phase of schistosomiasis with oxaminiquine. - Trans R Soc Trop Med Hyg, 1988]. In critically ill patients, administration of corticosteroids can relieve the inflammatory response resulting from the death of S. mansoni [MAHMOUD, A.A.F. - Schistosomiasis and other trematode infections. - Harrison Internal Medicine, 2008]. In the chronic phase in its intestinal, hepatointestinal and hepatosplenic forms, measures to reduce the diarrheal condition (when present) and dyspeptic phenomena should be considered. In the hepatosplenic form, conducts to reduce the risk of digestive bleeding, such as esophageal varicose sclerotherapy and the use of beta-blockers are extremely relevant [MAHMOUD, A. A. F. Schistosomiasis and other trematode infections. - Harrison Internal Medicine, 2008].
[009] O tratamento específico é feito com os fármacos praziquantel e oxaminiquine. O praziquantel é um derivado do núcleo isoquinoleínico-pirazínico de amplo espectro anti-helmíntico. Sua ação esquistossomicida ocorre dentro de 15 minutos após sua administração, atuando na permeabilidade ao cálcio nas células do helminto. O medicamento aumenta a concentração desse íon, provocando vacuolização e destruição tegumentar [LAMBERTUCCI, J.R. et al. - A double-blind trial with oxamniquine in chronic schistosomiasis mansoni. - Trans R Soc Trop Med Hyg, 1982]. A cura da esquistossomose mansoni com o uso do praziquantel exibe índices que variam de 60% a 90% [HUGGINS, D. W. - Praziquantel - Nova opção para o tratamento da esquistossomose mansônica. - Anais do XXVIII Congresso Brasileiro Gastroenterologia, 1982], associada à substancial redução da carga parasitária e de produção de ovos pelo S. mansoni. Estudos sugerem que o tratamento com o praziquantel é efetivo na redução da morbidade em pacientes com fibrose hepática grave [MARTINS-LEITE P., et al. - Effect of chemotherapy with praziquantel on the production of cytokines and morbidity associated with schistosomiasis mansoni. - Antimicrob Agents Chemother, 2008].[009] The specific treatment is done with the drugs praziquantel and oxaminiquine. Praziquantel is a derivative of the broad anthelmintic isoquinolein-pyrazine nucleus. Its schistosomicidal action occurs within 15 minutes after its administration, acting on the permeability to calcium in helminth cells. The drug increases the concentration of this ion, causing vacuolization and cutaneous destruction [LAMBERTUCCI, J.R. et al. - A double-blind trial with oxamniquine in chronic schistosomiasis mansoni. - Trans R Soc Trop Med Hyg, 1982]. The cure of schistosomiasis mansoni with the use of praziquantel shows rates ranging from 60% to 90% [HUGGINS, D. W. - Praziquantel - New option for the treatment of schistosomiasis mansoni. - Proceedings of the XXVIII Brazilian Congress on Gastroenterology, 1982], associated with the substantial reduction in parasitic load and egg production by S. mansoni. Studies suggest that treatment with praziquantel is effective in reducing morbidity in patients with severe liver fibrosis [MARTINS-LEITE P., et al. - Effect of chemotherapy with praziquantel on the production of cytokines and morbidity associated with schistosomiasis mansoni. - Antimicrob Agents Chemother, 2008].
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 14/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 14/81
5/19 [010] Reações adversas do uso de praziquantel incluem náuseas, dores abdominais, cefaleia, tonteiras, sonolência, palpitação, prurido, urticária, vômito, cinetose, sensação de “cabeça oca”, diarreia, hipoacusia, hiporreflexia, distúrbio visual e tremor. Estes sintomas e sinais geralmente duram de 24 a 48h, desaparecendo espontaneamente. É relevante destacar que o fármaco não deve ser empregado em gestantes. É excretado pelo leite materno, sendo recomendado que as mulheres não amamentem no dia em que o praziquantel for administrado e durante as 72h subsequentes. É contraindicado na insuficiência hepática, renal e cardíaca graves, bem como na forma hepatointestinal descompensada da esquistossomose [RAMOS JÚNIOR, N.A. et al. - Bases terapêuticas da esquistossomose mansoni. - Arq Bras Med, 1996].5/19 [010] Adverse reactions from the use of praziquantel include nausea, abdominal pain, headache, dizziness, drowsiness, palpitation, pruritus, urticaria, vomiting, motion sickness, feeling of a “hollow head”, diarrhea, hypoacusis, hyporeflexia, visual disturbance and tremor. These symptoms and signs usually last from 24 to 48 hours, disappearing spontaneously. It is important to highlight that the drug should not be used in pregnant women. It is excreted in breast milk, and it is recommended that women do not breast-feed on the day that praziquantel is administered and for the next 72 hours. It is contraindicated in severe liver, kidney and heart failure, as well as in the decompensated hepatointestinal form of schistosomiasis [RAMOS JÚNIOR, N.A. et al. - Therapeutic bases of schistosomiasis mansoni. - Arq Bras Med, 1996].
[011] O oxaminiquine é um derivado da tetraidroquinoléinico, com atividade estrita sobre o S. mansoni, atuando em todos os seus estágios evolutivos. Alguns estudos brasileiros demonstraram a eficácia clínica do oxaminiquine no tratamento da esquistossomose mansoni, atingindo índices de cura entre 80% e 95%. O mecanismo de ação é desconhecido e, aparentemente, o fármaco se liga ao material genético do helminto. Sob o efeito do medicamento os vermes adultos cessam a oviposição e são levados pela circulação porta ao fígado, onde são envolvidos pelo processo inflamatório e fagocitados. Os efeitos colaterais mais comuns atribuídos ao fármaco são tontura, sonolência, cefaleia, manifestações neuropsíquicas (excitação, irritabilidade, convulsão, alucinação, sensação de flutuação, dentre outros). Também pode ocorrer febre, hipertensão arterial sistêmica e leucopenia e linfopenia transitórias. Para aliviar tais manifestações, recomenda-se administrá-lo após a refeição (café matinal ou jantar) [TAVARES, W. - Antibióticos e quimioterápicos para o clínico - Atheneu, 2009].[011] Oxaminiquine is a tetrahydroquinoline derivative, with strict activity on S. mansoni, acting in all its evolutionary stages. Some Brazilian studies have demonstrated the clinical efficacy of oxaminiquine in the treatment of schistosomiasis mansoni, reaching cure rates between 80% and 95%. The mechanism of action is unknown and, apparently, the drug binds to the helminth's genetic material. Under the effect of the medication, adult worms cease oviposition and are carried through the portal circulation to the liver, where they are involved by the inflammatory process and phagocytized. The most common side effects attributed to the drug are dizziness, drowsiness, headache, neuropsychic manifestations (excitement, irritability, convulsion, hallucination, sensation of fluctuation, among others). Fever, systemic arterial hypertension and transient leukopenia and lymphopenia may also occur. To relieve such manifestations, it is recommended to administer it after the meal (morning coffee or dinner) [TAVARES, W. - Antibiotics and chemotherapy for the clinician - Atheneu, 2009].
[012] O oxaminiquine é contraindicado em grávidas, em lactentes, em crianças com menos de dois anos de idade, nas insuficiências renal, hepática e cardíaca descompensadas, e em casos de hipertensão porta descompensada. Além disso, não deve ser utilizado em pessoas com epilepsia. Para o acompanhamento de cura são realizados seis exames parasitológicos de fezes (um por mês ou dois a cada dois meses) e/ou uma biópsia retal no sexto mês pós-tratamento (a qual deve, de preferência, sempre realizada) [VITORINO, R. R. et al - Esquistossomose[012] Oxaminiquine is contraindicated in pregnant women, in infants, in children under two years of age, in decompensated renal, liver and heart failure, and in cases of decompensated portal hypertension. In addition, it should not be used in people with epilepsy. For the follow-up of cure, six parasitological stool examinations are performed (one per month or two every two months) and / or a rectal biopsy in the sixth month after treatment (which should, preferably, always be performed) [VITORINO, RR et al - Schistosomiasis
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 15/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 15/81
6/19 mansônica: diagnóstico, tratamento, epidemiologia, profilaxia e controle - Revista Brasileira de Clínica Médica, 2012].6/19 mansônica: diagnosis, treatment, epidemiology, prophylaxis and control - Revista Brasileira de Clínica Médica, 2012].
[013] Dentre estas duas opções terapêuticas, o praziquantel é o fármaco mais utilizado para o tratamento da esquistossomose, apresentando baixa solubilidade e alta permeabilidade, com classe terapêutica de anti-helmíntico, via de administração oral, sendo eficaz contra todas as espécies de Schistosoma, principalmente na fase adulta do helminto. Apesar de ser o fármaco mais prescrito, o praziquantel apresenta algumas características que limitam seu uso, como por exemplo, baixa solubilidade em água (0,4 mg/mL), resultando em biodisponibilidade errática, ocasionando em muitas vezes a ineficácia da terapêutica.[013] Among these two therapeutic options, praziquantel is the most widely used drug for the treatment of schistosomiasis, presenting low solubility and high permeability, with therapeutic class of anthelmintic, oral administration, being effective against all species of Schistosoma , mainly in the adult helminth stage. Despite being the most prescribed drug, praziquantel has some characteristics that limit its use, such as, for example, low water solubility (0.4 mg / mL), resulting in erratic bioavailability, often causing ineffective therapy.
[014] Diante deste contexto, a presente invenção objetiva a utilização de biopolímeros como carreadores utilizando a técnica de dispersão sólida, tendo em vista que representa importante estratégia tecnológica para melhorar a eficácia de fármacos, constituindo alternativas terapêuticas farmacologicamente mais eficientes. Assim, a partir da invenção revelada é realizar um direcionamento específico do sítio de ação, melhorando a biodisponibilidade dos fármacos. Mais especificamente, a presente invenção visa utilizar o biopolímero alginato de sódio como biomaterial para conter o fármaco de interesse, objetivando o aumento na biodisponibilidade de fármacos do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) II, como o praziquantel, por meio da técnica de dispersão sólida. Ressalta-se que o fármaco contido na matriz biopolimérica da dispersão sólida proporciona um aumento de concentração local de ativo e consegue liberar esta alta concentração rapidamente, favorecendo o aumento da absorção do fármaco.[014] Given this context, the present invention aims to use biopolymers as carriers using the solid dispersion technique, considering that it represents an important technological strategy to improve the effectiveness of drugs, constituting pharmacologically more efficient therapeutic alternatives. Thus, from the revealed invention, it is possible to carry out a specific targeting of the action site, improving the bioavailability of drugs. More specifically, the present invention aims to use the sodium alginate biopolymer as a biomaterial to contain the drug of interest, aiming at increasing the bioavailability of drugs from the Biopharmaceutical Classification System (SCB) II, such as praziquantel, using the solid dispersion technique . It is noteworthy that the drug contained in the biopolymeric matrix of the solid dispersion provides an increase in the local concentration of active and manages to release this high concentration quickly, favoring the increase in the absorption of the drug.
[015] Nos últimos anos o desenvolvimento de novos sistemas de liberação controlada de fármacos tem sido muito utilizado na tentativa de estabelecer alternativas terapêuticas com menores efeitos colaterais. Os carreadores empregados em dispersões sólidas são polímeros sintéticos e/ou naturais, com propriedades distintas de acordo com suas características químicas. Estes carreadores apresentam, atualmente, boa empregabilidade enquanto excipientes farmacêuticos para atuarem como moduladores da liberação controlada de fármacos. Os polímeros representam uma das classes de materiais mais versáteis disponíveis para aplicações em diversas áreas, seja ela biotecnológica, alimentícia, cosmética, farmacêutica, médica, dentre outras.[015] In recent years, the development of new controlled drug delivery systems has been widely used in an attempt to establish therapeutic alternatives with lesser side effects. The carriers used in solid dispersions are synthetic and / or natural polymers, with different properties according to their chemical characteristics. These carriers currently have good employability as pharmaceutical excipients to act as modulators for the controlled release of drugs. Polymers represent one of the most versatile material classes available for applications in several areas, be it biotechnological, food, cosmetic, pharmaceutical, medical, among others.
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 16/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 16/81
7/19 [016] O alginato de sódio é um polímero natural extraído de algas castanhas (Phaeophuceae). Este biopolímero tem um grande destaque entre os polímeros de origem natural, pois apresenta um amplo leque de aplicações nas áreas médica e farmacêutica, dentre outras, apresentando-se com características de fácil degradação hidrolítica e enzimática, além disso, é biocompatível e atóxico. Ressaltase que no método de preparação de dispersão sólida por evaporação do solvente, utiliza-se um solvente geralmente orgânico ou gás em condições supercríticas (fluidos supercríticos) e o solvente é evaporado a uma temperatura fixa e a pressão reduzida. Ao final da evaporação obtém-se um resíduo supersaturado, seco e sólido. O solvente, aderido à superfície da partícula co-precipitada, é removido por secagem a vácuo. Esta técnica permite significante redução do tamanho da partícula do fármaco, associado a um carreador, e propicia dissolução e absorção rápidas e alteração quanto à cristalinidade. Isso porque, promove passagem do estado cristalino para amorfo, aumentando o grau de umectação e redução das forças de coesão do fármaco.7/19 [016] Sodium alginate is a natural polymer extracted from brown algae (Phaeophuceae). This biopolymer stands out among polymers of natural origin, as it has a wide range of applications in the medical and pharmaceutical fields, among others, presenting characteristics of easy hydrolytic and enzymatic degradation, in addition, it is biocompatible and non-toxic. It is emphasized that in the method of preparing solid dispersion by evaporation of the solvent, a generally organic solvent or gas is used in supercritical conditions (supercritical fluids) and the solvent is evaporated at a fixed temperature and under reduced pressure. At the end of the evaporation, a supersaturated, dry and solid residue is obtained. The solvent, adhered to the surface of the co-precipitated particle, is removed by vacuum drying. This technique allows a significant reduction in the particle size of the drug, associated with a carrier, and provides rapid dissolution and absorption and changes in crystallinity. This is because it promotes the transition from the crystalline to amorphous state, increasing the degree of wetting and reducing the drug's cohesive forces.
[017] Portanto, através da aplicação de procedimentos biotecnológicos adequados objetiva-se obter um aumento significativo na biodisponibilidade e redução de efeitos adversos de fármacos da Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, mais especificamente o praziquantel, com seleção de biopolímeros hidrofílicos que apresentam melhor compatibilidade e grau de dispersão, preferencialmente o alginato de sódio.[017] Therefore, through the application of appropriate biotechnological procedures, the objective is to obtain a significant increase in bioavailability and reduction of adverse effects of drugs of Class II of the Biopharmaceutical Classification System, more specifically praziquantel, with selection of hydrophilic biopolymers that present better compatibility and degree of dispersion, preferably sodium alginate.
LITERATURA TÉCNICA ESPECIALIZADA [018] A literatura técnica especializada revela alguns documentos de patentes que fazem referência a alguns compostos farmacêuticos sintéticos e/ou naturais para tratamento de esquistossomose em diferentes formas de apresentação, incluindo, por exemplo, mecanismos de liberação controlada. Para embasar o critério de novidade e atividade inventiva foi realizada uma pesquisa na base de patentes do Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI) que compila o acervo de patentes depositadas do Brasil, e na base europeia de Patentes (Espacenet) que compila o acervo de patentes depositadas em mais de 90 países. Na pesquisa realizada não foi identificada nenhum documento de patente que faz referência a umSPECIALIZED TECHNICAL LITERATURE [018] The specialized technical literature reveals some patent documents that refer to some synthetic and / or natural pharmaceutical compounds for the treatment of schistosomiasis in different forms of presentation, including, for example, controlled release mechanisms. To support the criterion of novelty and inventive step, a survey was carried out on the patent base of the National Institute of Industrial Property (INPI) that compiles the collection of patents filed in Brazil, and on the European Patent Base (Espacenet) that compiles the collection of patents filed in more than 90 countries. In the research carried out, no patent document was identified that makes reference to a
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 17/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 17/81
8/19 processo de obtenção e/ou utilização de alginato de sódio como um biopolímero carreador, utilizando a técnica de Dispersão Sólida, e, objetivando o aumento na biodisponibilidade de fármacos do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) II, mais especificamente, o praziquantel. Diante disso, reforça-se a novidade associada ao dito ‘PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE DISPERSÕES SÓLIDAS UTILIZANDO ALGINATO DE SÓDIO COMO BIOPOLÍMERO E PRODUTO OBTIDO'.8/19 process of obtaining and / or using sodium alginate as a carrier biopolymer, using the Solid Dispersion technique, and, aiming at increasing the bioavailability of drugs from the Biopharmaceutical Classification System (SCB) II, more specifically, the praziquantel . In view of this, the novelty associated with the said 'PROCESS FOR OBTAINING SOLID DISPERSIONS USING SODIUM ALGINATE AS BIOPOLYMER AND PRODUCT OBTAINED' is reinforced.
[019] Os documentos de maior relevância serão descritos a seguir, entretanto, é importante deixar claro que nenhum deles fere o quesito de novidade da patente de invenção requerida nesse documento, tendo em vista que o conceito inventivo aqui proposto difere consideravelmente dos documentos citados e revelados.[019] The most relevant documents will be described below, however, it is important to make it clear that none of them violates the novelty requirement of the invention patent required in this document, considering that the inventive concept proposed here differs considerably from the documents cited and revealed.
[020] O documento de patente brasileiro PI0401621-1 descreve um composto de inclusão entre β-clodextrina e praziquantel para tratamento de esquistossomose, que aumenta a solubilidade do praziquantel comercial e, com isso, a biodisponibilidade deste antiparasitário, quando administrado por via nasogástrica em camundongos Mus musculus, permitindo que maior quantidade de fármaco esteja disponível na circulação, aumentando seu efeito farmacológico, e, também aumenta a eficácia e reduz o número de vermes vivos após o tratamento por via nasogástrica. Apesar de objetivar aumentar a solubilidade e biodisponibilidade do praziquantel, a referida patente faz uso de β-clodextrina, sendo consideravelmente distinta do que é solicitado nesse documento de patente de invenção, e, portanto, não pode ser considerada como limitante para a solicitação de exclusividade do que é proposto neste documento de patente, bem como, não pode limitar a atividade inventiva.[020] The Brazilian patent document PI0401621-1 describes an inclusion compound between β-clodextrin and praziquantel for the treatment of schistosomiasis, which increases the solubility of the commercial praziquantel and, with this, the bioavailability of this antiparasitic, when administered nasogastrically in Mus musculus mice, allowing a greater amount of drug to be available in the circulation, increasing its pharmacological effect, and also increasing efficiency and reducing the number of live worms after nasogastric treatment. Although it aims to increase the solubility and bioavailability of praziquantel, the aforementioned patent makes use of β-clodextrin, being considerably different from what is requested in this invention patent document, and, therefore, cannot be considered as limiting the application for exclusivity. of what is proposed in this patent document, as well, cannot limit the inventive step.
[021] O documento de patente brasileiro PI9804052-9 reivindica uma composição farmacêutica para uso no tratamento da esquistossomose especialmente desenvolvida para uso pediátrico e geriátrico, contendo grânulos de praziquantel revestidos ou microencapsulados com polímeros, para ser reconstituída e administrada sob a forma de uma suspensão oral de sabor agradável. Apesar de referir-se ao uso de um carreador do tipo polímero, a invenção não faz referência ao alginato de sódio, bem como não utiliza a técnica de dispersão sólida para desenvolvimento do produto requerido, diferindo consideravelmente do que é reivindicado neste pedido de patente de invenção. Portanto, o documento em[021] The Brazilian patent document PI9804052-9 claims a pharmaceutical composition for use in the treatment of schistosomiasis specially developed for pediatric and geriatric use, containing praziquantel granules coated or microencapsulated with polymers, to be reconstituted and administered as a suspension oral taste. Despite referring to the use of a polymer-type carrier, the invention does not refer to sodium alginate, nor does it use the solid dispersion technique to develop the required product, differing considerably from what is claimed in this patent application. invention. Therefore, the document in question
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 18/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 18/81
9/19 questão não pode ser considerado como limitante da novidade e atividade inventiva da presente invenção.9/19 issue cannot be considered as limiting the novelty and inventive step of the present invention.
[022] O documento de patente brasileiro PI 0304952-3 revela uma preparação de compostos entre as ciclodextrinas ou derivados e o antimônio ou derivados, e as formulações farmacêuticas a partir desses compostos. A presente invenção objetiva o aumento da absorção oral, cutânea e percutânea de antimônio a partir desses compostos e formulações, por meio do aumento da biodisponibilidade do antimônio por essas vias de administração apresentando-se como alternativas terapêuticas para o tratamento das leishmanioses e da esquistossomose por via oral e/ou em aplicação tópica. O referido documento não faz referência ao uso/aplicação do biopolímero alginato de sódio nem da técnica de dispersão sólida não podendo, portanto, ser considerado como limitante da novidade e atividade inventiva da presente invenção.[022] Brazilian patent document PI 0304952-3 discloses a preparation of compounds between cyclodextrins or derivatives and antimony or derivatives, and pharmaceutical formulations from these compounds. The present invention aims to increase oral, cutaneous and percutaneous absorption of antimony from these compounds and formulations, by increasing the bioavailability of antimony through these administration routes, presenting itself as therapeutic alternatives for the treatment of leishmaniasis and schistosomiasis by orally and / or topically applied. Said document does not refer to the use / application of the sodium alginate biopolymer or the solid dispersion technique and therefore cannot be considered as limiting the novelty and inventive step of the present invention.
[023] O documento de patente chinês CN105663134 descreve uma composição de medicamento para a prevenção da infecção aguda por Schistosoma, constituída por genisteína e praziquantel, objetivando a recuperação do tecido hepático, por meio da eliminação do granuloma, reduzindo significativamente as células inflamatórias e garantindo a expressão normal da proteína P65. A composição de medicamento tem excelentes efeitos inseticidas no Schistosoma japonicum e pode ser utilizado para prevenção e tratamento de infecção aguda percutânea. Assim, diante do conceito inventivo reivindicado, não revela escopo de proteção que está sendo requerido no presente pedido de patente de invenção e por isso não pode ser considerada como documento limitante do estado da técnica.[023] Chinese patent document CN105663134 describes a drug composition for the prevention of acute Schistosoma infection, consisting of genistein and praziquantel, aiming at the recovery of liver tissue, through the elimination of granuloma, significantly reducing inflammatory cells and ensuring normal expression of the P65 protein. The drug composition has excellent insecticidal effects on Schistosoma japonicum and can be used for the prevention and treatment of acute percutaneous infection. Thus, in view of the claimed inventive concept, it does not reveal the scope of protection that is being required in the present application for an invention patent and therefore cannot be considered as a limiting document of the state of the art.
[024] O documento de patente chinês CN104856963 descreve a utilização do alginato de sódio como biopolímero para promover a liberação controlada de microesferas contendo astaxantina e um método de preparação dos mesmos. O processo utiliza o alginato de sódio como um sistema de microesferas que encapsula a astaxantina por meio de um método duplo gel de emulsão, e ainda, utiliza outros coadjuvantes e veículos aceitáveis. O sistema de microesferas pode ser aplicado para os campos de produtos de cuidados de saúde, cosméticos e biomedicina, e pode ser utilizado para resistir a oxidação, a remoção de radicais livres, aliviando a fadiga e a prevenção e tratamento de tumores. A partir da descrição do documento, nota-se que apesar da utilização do alginato de sódio[024] Chinese patent document CN104856963 describes the use of sodium alginate as a biopolymer to promote the controlled release of microspheres containing astaxanthin and a method of preparing them. The process uses sodium alginate as a microsphere system that encapsulates astaxanthin using a double gel emulsion method, and also uses other adjuvants and acceptable vehicles. The microsphere system can be applied to the fields of health care products, cosmetics and biomedicine, and can be used to resist oxidation, the removal of free radicals, relieving fatigue and the prevention and treatment of tumors. From the description of the document, it is noted that despite the use of sodium alginate
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 19/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 19/81
10/19 como um biopolímero para permitir a liberação controlada de um composto de interesse, no caso a astaxantina, o método de preparação, bem como, a finalidade de uso são completamente distintas do que é reivindicado proteção neste pedido de patente e, portanto não pode ser considerado como documento relevante do estado da técnica.10/19 as a biopolymer to allow the controlled release of a compound of interest, in this case astaxanthin, the preparation method, as well as, the purpose of use are completely different from what is claimed in this patent application protection and, therefore, not can be considered as relevant state of the art document.
[025] Adicionalmente, a literatura técnica especializada ainda revela alguns documentos como BR102013028927, BR1020130279293, BR1020120070049, BR1020120063310, BR10 20120063360, PI0904110-9 e US2005016501, dentre outros, os quais se referem a composições farmacêuticas/naturais para tratamento de esquistossomose contendo/utilizando/incluindo riparinas, n-(butilsulfonil) ditiocarbimato de potássio diidratado, 3,7-dimetil-1-octanol, acetato de carvacrol, nerolidol, epóxi-limoneno, epiisopiloturina, antraquinona, dentre outros, e, diante do que é revelado nos documentos, não ferem o quesito de novidade e de atividade inventiva da invenção aqui apresentada e reivindicada.[025] Additionally, the specialized technical literature still reveals some documents such as BR102013028927, BR1020130279293, BR1020120070049, BR1020120063310, BR10 20120063360, PI0904110-9 and US2005016501, among others, which refer to pharmaceutical / natural compositions for the treatment of schistosomiasis containing / using / including riparins, dihydrated potassium n- (butylsulfonyl) dithiocarbime, 3,7-dimethyl-1-octanol, carvacrol acetate, nerolidol, epoxy-limonene, epiisopiloturine, anthraquinone, among others, and, in light of what is revealed in the documents , do not affect the question of novelty and inventive step of the invention presented and claimed here.
[026] Assim, e a partir dos documentos revelados, ressalta-se que o desenvolvimento e aplicação do dito ‘PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE DISPERSÕES SÓLIDAS UTILIZANDO ALGINATO DE SÓDIO COMO BIOPOLÍMERO E PRODUTO OBTIDO' proposto neste documento de patente de invenção possui potencial inovador, e, portanto, atende ao critério de novidade, pois até o presente momento nenhum trabalho científico ou técnico compreendido no estado da técnica possui a tecnologia de desenvolvimento, obtenção e aplicação semelhantes do que é revelado e requerido.[026] Thus, and from the documents revealed, it is emphasized that the development and application of the so-called 'PROCESS FOR OBTAINING SOLID DISPERSIONS USING SODIUM ALGINATE AS BIOPOLYMER AND OBTAINED PRODUCT' proposed in this invention patent document has innovative potential, and, therefore, it meets the criterion of novelty, since, to date, no scientific or technical work understood in the state of the art has the development, acquisition and application technology similar to what is revealed and required.
[027] Por fim, é importante destacar que a tecnologia proposta neste documento de patente de invenção apresenta também os outros critérios de patenteabilidade, como atividade inventiva e aplicação industrial, requisitos estes necessários para a concessão da patente requerida.[027] Finally, it is important to highlight that the technology proposed in this patent document also presents the other criteria of patentability, such as inventive step and industrial application, requirements which are necessary for the granting of the requested patent.
VANTAGENS DA INVENÇÃO [028] Em relação às vantagens e diferenciais apresentados pelo dito ‘PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE DISPERSÕES SÓLIDAS UTILIZANDO ALGINATO DE SÓDIO COMO BIOPOLÍMERO E PRODUTO OBTIDO', pode-se destacar como mais relevantes:ADVANTAGES OF THE INVENTION [028] In relation to the advantages and differentials presented by the so-called 'PROCESS FOR OBTAINING SOLID DISPERSIONS USING SODIUM ALGINATE AS BIOPOLYMER AND PRODUCT OBTAINED', the most relevant are:
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 20/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 20/81
11/19 [029] Como característica diferencial, o alginato de sódio é um polímero de origem natural, fácil degradação hidrolítica e enzimática, biocompatível e atóxico.11/19 [029] As a differential feature, sodium alginate is a polymer of natural origin, easy to hydrolytic and enzymatic, biocompatible and non-toxic.
[030] A técnica de dispersão sólida do fármaco em polímeros biodegradáveis e biocompatíveis apresentam-se como grande diferencial tecnológico, pois permite significante redução do tamanho da partícula do fármaco, associado a um carreador, e propicia dissolução e absorção rápidas e alteração quanto à cristalinidade.[030] The solid drug dispersion technique in biodegradable and biocompatible polymers presents itself as a great technological differential, as it allows a significant reduction in the particle size of the drug, associated with a carrier, and provides rapid dissolution and absorption and alteration as to crystallinity .
[031] Apresenta-se como uma técnica e/ou processo e/ou reação eficaz uma vez que promove passagem do fármaco e/ou substância ativa de interesse do estado cristalino para amorfo, aumentando o grau de umectação e redução das forças de coesão do fármaco.[031] It presents itself as an effective technique and / or process and / or reaction since it promotes the passage of the drug and / or active substance of interest from the crystalline to amorphous state, increasing the degree of wetting and reducing the cohesion forces of the drug.
[032] Processo que permite a produção em escala e aplicação industrial das dispersões sólidas utilizando o alginato de cálcio como um carreador e o praziquantel como fármaco.[032] Process that allows the scale production and industrial application of solid dispersions using calcium alginate as a carrier and praziquantel as a drug.
[033] O processo de obtenção é prático, seguro, e, pode ser aplicado em escala industrial.[033] The procurement process is practical, safe, and can be applied on an industrial scale.
[034] Assim, após apresentada às vantagens do dito processo e produto obtido, e, para que o processo da invenção proposta nesse documento de patente possa ser mais bem compreendido e avaliado, a descrição dos desenhos será feita a seguir.[034] Thus, after being presented with the advantages of said process and product obtained, and, so that the process of the invention proposed in that patent document can be better understood and evaluated, the description of the drawings will be made below.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [033] A invenção será, a seguir, explicada em seus detalhes, sendo que, a título ilustrativo, são apresentados os seguintes desenhos.DESCRIPTION OF THE DRAWINGS [033] The invention will be explained in detail below, and the following drawings are presented for illustrative purposes.
[034] A Figura 1, revela de forma ilustrativa, e em hipótese alguma de forma limitante, o fluxograma de preparação do sistema de dispersão sólida pela técnica de solvente.[034] Figure 1 shows, in an illustrative way, and in no way limiting, the flowchart for preparing the solid dispersion system using the solvent technique.
[035] A Figura 2, revela de forma ilustrativa, e em hipótese alguma de forma limitante, apresenta-se o gráfico com os resultados do estudo in vitro do perfil de liberação do fármaco a partir das misturas físicas obtidas, contendo 80% de praziquantel.[035] Figure 2 shows, in an illustrative way, and in no way limiting, the graph with the results of the in vitro study of the drug release profile from the physical mixtures obtained, containing 80% praziquantel, is presented .
[036] A Figura 3, revela de forma ilustrativa, e em hipótese alguma de forma limitante, apresenta-se o gráfico com os resultados da mortalidade das fêmeas de S.[036] Figure 3 shows, in an illustrative way, and under no circumstances in any limiting way, the graph with the results of the mortality of females of S.
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 21/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 21/81
12/19 mansoni - Dispersão sólida de praziquantel (PZQ) com Alginato de sódio pelo método solvente.12/19 mansoni - Solid dispersion of praziquantel (PZQ) with sodium alginate by the solvent method.
[037] A Figura 4, revela de forma ilustrativa, e em hipótese alguma de forma limitante, apresenta-se o gráfico com os resultados da mortalidade dos machos de S. mansoni - Dispersão sólida de PZQ com Alginato de sódio pelo método solvente.[037] Figure 4 shows, in an illustrative way, and under no circumstances in any limiting way, the graph with the results of the mortality of males of S. mansoni - Solid dispersion of PZQ with Sodium Alginate by the solvent method is presented.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [038] O objeto principal deste pedido de patente de invenção é descrever com detalhes o processo e o produto relacionado ao ‘PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE DISPERSÕES SÓLIDAS UTILIZANDO ALGINATO DE SÓDIO COMO BIOPOLÍMERO E PRODUTO OBTIDO'. Assim, mais especificamente, a invenção aqui revelada se refere a um processo para obtenção de dispersões sólidas utilizando a técnica de solvente, utilizando o alginato de sódio como biopolímero carreador, utilizando preferencialmente o praziquantel como fármaco, com o objetivo principal de melhorar a biodisponibilidade da substância farmacologicamente ativa por meio de liberação controlada.SUMMARY OF THE INVENTION [038] The main object of this application for a patent is to describe in detail the process and product related to the 'PROCESS FOR OBTAINING SOLID DISPERSIONS USING SODIUM ALGINATE AS A BIOPOLYMER AND PRODUCT OBTAINED'. Thus, more specifically, the invention disclosed herein refers to a process for obtaining solid dispersions using the solvent technique, using sodium alginate as the carrier biopolymer, preferably using praziquantel as a drug, with the main objective of improving the bioavailability of pharmacologically active substance through controlled release.
[039] Destaca-se que a dispersão sólida de fármacos em polímeros biodegradáveis e biocompatíveis permite que fármacos cristalinos alterem parte do seu estado físico para amorfo ou mesmo gere polimorfismos na estrutura. Esta técnica baseia-se na dispersão de um ou mais princípios ativos em uma matriz biologicamente inerte no estado sólido, podendo ser preparado por técnica de solvente. As dispersões sólidas representam uma nova estratégia tecnológica nesse aspecto, sobretudo no quesito custo-benefício e aplica-se a fármacos com baixa solubilidade (Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica), tais como fármacos anti-helmínticos, e mais especificamente e objeto concretizado dessa invenção, o praziquantel. Ressalta-se que o praziquantel é o anti-helmíntico de escolha no tratamento da esquistossomose (parasitoses), entretanto, devido sua baixa solubilidade apresenta comprometimento em sua biodisponibilidade por via oral.[039] It is noteworthy that the solid dispersion of drugs in biodegradable and biocompatible polymers allows crystalline drugs to change part of their physical state to amorphous or even generate polymorphisms in the structure. This technique is based on the dispersion of one or more active ingredients in a biologically inert matrix in the solid state, and can be prepared using a solvent technique. Solid dispersions represent a new technological strategy in this regard, especially in terms of cost-benefit and apply to drugs with low solubility (Class II of the Biopharmaceutical Classification System), such as anthelmintic drugs, and more specifically and the object of this. invention, praziquantel. It should be noted that praziquantel is the anthelmintic of choice in the treatment of schistosomiasis (parasitosis), however, due to its low solubility, it compromises its oral bioavailability.
[040] Através da aplicação de procedimentos biotecnológicos adequados e revelados neste documento de patente de invenção objetiva-se a preparação de uma formulação contendo praziquantel e biopolímeros hidrofílicos, pela técnica de[040] The application of suitable biotechnological procedures and disclosed in this patent document aims to prepare a formulation containing praziquantel and hydrophilic biopolymers, by the technique of
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 22/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 22/81
13/19 dispersão sólida, podendo promover uma melhoria no tratamento medicamentoso através do aumento da biodisponibilidade, bem como a redução de efeitos adversos.13/19 solid dispersion, which can promote an improvement in drug treatment by increasing bioavailability, as well as reducing adverse effects.
[041] Dentro do contexto apresentado, e, para que o processo desenvolvido e produto obtido, objeto de proteção desse pedido de patente, possam ser compreendidos e avaliados de forma mais clara e objetiva, sua descrição detalhada será feita a seguir.[041] Within the context presented, and, so that the developed process and product obtained, which are the object of protection of this patent application, can be understood and evaluated more clearly and objectively, its detailed description will be made below.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [042] Nesta seção serão revelados todos os detalhes do processo de desenvolvimento e obtenção do dito ‘PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE DISPERSÕES SÓLIDAS UTILIZANDO ALGINATO DE SÓDIO COMO BIOPOLÍMERO E PRODUTO OBTIDO', cujo intuito é o de descrever suficiente e clara, todas as etapas que envolvem o processo de obtenção da dita dispersão sólida com atividade antiparasitárias/anti-helmínticas/esquistossomicidas obtido a partir através da técnica de dispersão sólida pelo método solvente, mais especificamente utilizando o praziquantel como fármaco ativo, e dessa forma, embasar a suficiência descritiva desta invenção. Assim, conforme mencionado anteriormente, a invenção proposta adapta o uso de biopolímeros ao fármaco praziquantel como excipiente da formulação. A inovação da presente invenção está situada no fato de que se utiliza biopolímero, preferencialmente alginato de sódio, através da técnica de dispersão sólida pelo método solvente, objetivando melhorar a solubilidade e taxa de dissolução do fármaco em água, com consequente aumento no seu potencial terapêutico e eficácia para o tratamento medicamentoso da esquistossomose.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [042] This section will reveal all the details of the process of developing and obtaining the so-called 'PROCESS FOR OBTAINING SOLID DISPERSIONS USING SODIUM ALGINATE AS BIOPOLYMER AND OBTAINED PRODUCT', whose purpose is to describe sufficiently and clearly, all the steps that involve the process of obtaining the said solid dispersion with antiparasitic / anthelmintic / schistosomicidal activity obtained from the solid dispersion technique by the solvent method, more specifically using praziquantel as an active drug, and thus, base the descriptive sufficiency of this invention. Thus, as mentioned earlier, the proposed invention adapts the use of biopolymers to the drug praziquantel as an excipient in the formulation. The innovation of the present invention is based on the fact that biopolymer is used, preferably sodium alginate, through the solid dispersion technique by the solvent method, aiming to improve the solubility and dissolution rate of the drug in water, with a consequent increase in its therapeutic potential. and effectiveness for drug treatment of schistosomiasis.
[043] Para o desenvolvimento do dito processo e produto obtido, algumas etapas iniciais foram realizadas para a seleção dos polímeros e determinação da solubilidade. A descrição destas etapas preliminares tem por objetivo elucidar de forma mais clara a invenção proposta e revelar de forma mais detalhada a concretização da invenção e possibilidade de modificações do processo dentro do mesmo conceito inventivo.[043] For the development of said process and product obtained, some initial steps were carried out for the selection of polymers and determination of solubility. The description of these preliminary steps aims to elucidate the proposed invention more clearly and reveal in more detail the embodiment of the invention and the possibility of modifying the process within the same inventive concept.
[044] Entre os parágrafos [045] e [050] revela-se as etapas preliminares realizadas, entre os parágrafos [051] a [055] tem-se a invenção revelada em seus[044] Between paragraphs [045] and [050] the preliminary steps are revealed, between paragraphs [051] to [055] there is the invention revealed in their
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 23/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 23/81
14/19 detalhes e etapas (invenção reivindicada), e entre os parágrafos [056] a [069] apresenta-se exemplos das caracterizações e potencial farmacológico do produto obtido.14/19 details and steps (claimed invention), and between paragraphs [056] to [069] are given examples of the characterizations and pharmacological potential of the product obtained.
[045] Fases preliminares [046] O início da concretização da invenção ocorreu com a seleção dos polímeros.[045] Preliminary phases [046] The beginning of the realization of the invention occurred with the selection of polymers.
[047] A etapa da seleção dos polímeros foi realizado por ensaio de solubilidade, pesando-se de 0,5 a 3 mg preferencialmente do alginato de sódio, podendo ser também utilizada a carboximetilcelulose (CMC), Kollicoat® IR, quitosana, PEG 400, PAA, HPMC, sorbitol, poloxamer e ácido hialurônico, onde o polímero deve ser solubilizado em diferentes volumes de etanol e/ou água destilada e/ou outro solvente adequado (10 a 100 mL). As amostras foram avaliadas visualmente e armazenadas em frascos transparentes, hermeticamente fechados e protegidos da luz.[047] The polymer selection step was carried out by a solubility test, weighing preferably 0.5 to 3 mg of sodium alginate, and carboxymethylcellulose (CMC), Kollicoat® IR, chitosan, PEG 400 may also be used , PAA, HPMC, sorbitol, poloxamer and hyaluronic acid, where the polymer must be solubilized in different volumes of ethanol and / or distilled water and / or another suitable solvent (10 to 100 mL). The samples were evaluated visually and stored in transparent flasks, hermetically sealed and protected from light.
[048] Em seguida, realizou-se a etapa de definição da solubilidade do praziquantel em diferentes solventes empregados.[048] Then, the step of defining the solubility of praziquantel in different solvents used was carried out.
[049] O teste de solubilidade foi realizado com álcool etílico absoluto, álcool etílico 70 % v/v e água destilada e foi realizado em temperatura ambiente de 25 °C conforme Farmacopeia Brasileira [2010]. Neste experimento observou-se a solubilidade do fármaco nos diferentes solventes e em diferentes concentrações a fim de definir o melhor solvente para o desenvolvimento da dispersão sólida.[049] The solubility test was carried out with absolute ethyl alcohol, 70% v / v ethyl alcohol and distilled water and was carried out at an ambient temperature of 25 ° C according to Brazilian Pharmacopeia [2010]. In this experiment, the solubility of the drug in different solvents and in different concentrations was observed in order to define the best solvent for the development of the solid dispersion.
[050] Para realização do experimento levou-se em consideração o perfil de solubilização do fármaco. Uma quantidade de 200 a 800 mg do fármaco foi adicionada em 5 a 30 mL do solvente e agitada, podendo ser agitação magnética e/ou convencional, por 20 a 90 min e observada a solubilidade.[050] For carrying out the experiment, the drug's solubilization profile was taken into account. An amount of 200 to 800 mg of the drug was added in 5 to 30 ml of the solvent and stirred, which can be magnetic and / or conventional stirring, for 20 to 90 min and observing the solubility.
[051 ] Preparação do sistema de dispersão sólida pela técnica de solvente [052] A partir dos polímeros selecionados empregou-se a metodologia de preparo da dispersão sólida adaptada de Chaud et al., 2010 [CHAUD, M. V. et al. Solid dispersions with hydrogenated castor oil increase solubility, dissolution rate and[051] Preparation of the solid dispersion system by the solvent technique [052] From the selected polymers, the methodology of preparation of the solid dispersion adapted from Chaud et al., 2010 [CHAUD, M. V. et al. Solid dispersions with hydrogenated castor oil increase solubility, dissolution rate and
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 24/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 24/81
15/19 intestinal absorption of praziquantel - Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010].15/19 intestinal absorption of praziquantel - Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010].
[053] Deve ser empregado preferencialmente o alginato de sódio como polímero carreador, podendo também ser utilizado a carboximetilcelulose (CMC), Kollicoat® IR, quitosana, PEG 400, PAA, HPMC, sorbitol, poloxamer e ácido hialurônico, em uma concentração de 50 a 900 mg (1), que deve ser solubilizada em 5 a 25 mL de água destilada, e/ou álcool etílico (50 a 100%) e/ou outro solvente com características polares (2), e, mantidos por agitação, podendo ser magnética, mecânica e/ou manual, preferencialmente sob 200 a 900 rpm por um período de 30 a 180 minutos (3).[053] Sodium alginate should preferably be used as the carrier polymer, and carboxymethylcellulose (CMC), Kollicoat® IR, chitosan, PEG 400, PAA, HPMC, sorbitol, poloxamer and hyaluronic acid can also be used, in a concentration of 50 to 900 mg (1), which must be solubilized in 5 to 25 ml of distilled water, and / or ethyl alcohol (50 to 100%) and / or another solvent with polar characteristics (2), and, maintained by stirring, be magnetic, mechanical and / or manual, preferably under 200 to 900 rpm for a period of 30 to 180 minutes (3).
[054] Em seguida, deve-se pesar 200 a 800 mg do fármaco (4), podendo ser utilizado qualquer fármaco que apresente baixa solubilidade (Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica), tais como fármacos anti-helmínticos, e mais especificamente e preferencialmente, o praziquantel, e solubilizar em 5 a 30 mL de álcool etílico absoluto, álcool etílico 70 % v/v e/ou água destilada (5), e, mantidos por agitação, podendo ser magnética, mecânica e/ou manual, preferencialmente sob 50 a 400 rpm por um período de 30 a 180 minutos (6).[054] Then, 200 to 800 mg of the drug should be weighed (4), and any drug that has low solubility (Class II of the Biopharmaceutical Classification System), such as anthelmintic drugs, and more specifically and preferably, praziquantel, and solubilize in 5 to 30 mL of absolute ethyl alcohol, 70% v / v ethyl alcohol / or distilled water (5), and, maintained by stirring, which may be magnetic, mechanical and / or manual, preferably under 50 to 400 rpm for a period of 30 to 180 minutes (6).
[055] Em seguida, a solução do fármaco, preferencialmente com o praziquantel como fármaco, deve ser vertida na solução polimérica e mantida por agitação mecânica, empregando impelidor de pá dentada por 30 a 180 minutos (7). Em seguida, deve ser submetida a secagem, podendo ser utilizada estufa e ou desidratador, a temperatura de 30 a 80°C por 12 a 36 horas (8), finalizando o processo de obtenção das ditas dispersões sólidas. As amostras devem ser armazenadas em embalagens adequadas, como, frascos hermeticamente fechados e protegidos da luz.[055] Then, the drug solution, preferably with praziquantel as the drug, should be poured into the polymeric solution and maintained by mechanical stirring, using toothed paddle impeller for 30 to 180 minutes (7). Then, it must be submitted to drying, and an oven and / or dehydrator can be used, at a temperature of 30 to 80 ° C for 12 to 36 hours (8), ending the process of obtaining the said solid dispersions. The samples must be stored in suitable packaging, such as hermetically sealed bottles and protected from light.
[056] Exemplo do potencial do dito processo e produto obtido [057] A fim de comparação foi produzida mistura física (MF) com auxílio de espátula e cadinho de porcelana por simples mistura de quantidades equivalentes de PZQ:polímero (praziquantel:polímero) originando sistemas binários. As amostras foram armazenadas ao abrigo da luz em recipientes hermeticamente fechados.[056] Example of the potential of said process and product obtained [057] In order to compare, a physical mixture (MF) was produced with the aid of a porcelain spatula and crucible by simply mixing equivalent amounts of PZQ: polymer (praziquantel: polymer) originating binary systems. The samples were stored away from light in airtight containers.
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 25/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 25/81
16/19 [058] A formulação da dispersão sólida (DS) incorporando PZQ aumenta a biodisponibilidade do fármaco no organismo, aumentando a eficácia do tratamento. Além disso, esta formulação possibilita a liberação controlada do PZQ, diminuindo sua toxicidade.16/19 [058] The formulation of the solid dispersion (DS) incorporating PZQ increases the bioavailability of the drug in the body, increasing the effectiveness of the treatment. In addition, this formulation allows the controlled release of PZQ, reducing its toxicity.
[059] O teor (%) de PZQ, presente nas amostras de MF-PZQ:ALG e DSPZQ:ALG (ALG = Alginato de sódio) foi determinado pela extração do PZQ com etanol 70%. Uma massa equivalente a 10 mg de PZQ, MF e DS foi pesada e transferida para balão volumétrico com capacidade para 10 mL e dissolvida em etanol 70% (v/v). Submetido à agitação magnética (KASVI, modelo K40-1820H, Brasil) sob 300 rpm por 02 h. Em seguida filtraram-se as soluções com membrana celulósica 0,45 pm e determinou-se a concentração do PZQ por espectroscopia no comprimento de onda de 263 nm. As concentrações de PZQ nas amostras foram calculadas utilizando a equação da reta.[059] The content (%) of PZQ, present in the samples of MF-PZQ: ALG and DSPZQ: ALG (ALG = sodium alginate) was determined by the extraction of the PZQ with 70% ethanol. A mass equivalent to 10 mg of PZQ, MF and DS was weighed and transferred to a volumetric flask with a capacity of 10 mL and dissolved in 70% (v / v) ethanol. Underwent magnetic stirring (KASVI, model K40-1820H, Brazil) under 300 rpm for 02 h. Then the solutions were filtered with 0.45 pm cellulosic membrane and the concentration of the PZQ was determined by spectroscopy at a wavelength of 263 nm. The PZQ concentrations in the samples were calculated using the line equation.
[060] As comparações estatísticas entre as diferentes formulações foram realizadas aplicando o teste ANOVA e intervalo de confiança de 95% e significância com p<0,05.[060] Statistical comparisons between different formulations were performed using the ANOVA test and 95% confidence interval and significance with p <0.05.
[061] O equilíbrio da solubilidade foi realizado com amostras de PZQ, MFPZQ:ALG e DS-PZQ:ALG. Consistiu em adicionar uma quantidade de amostra em 10 mL de água, para obter uma concentração de 1 mg/mL, e manter por agitação magnética (KASVI, modelo K40-1820H, Brasil) por 24 h. Em seguida, filtrou em papel de filtro 0,45 pm e realizou leitura em espectrofotômetro UV (λ=263 nm), a água foi utilizada como branco. Todas as amostras foram realizadas em triplicata. As comparações estatísticas entre as diferentes formulações foram realizadas aplicando o teste ANOVA e intervalo de confiança de 95% e significância com p<0,05.[061] The solubility balance was performed with PZQ, MFPZQ: ALG and DS-PZQ: ALG samples. It consisted of adding a quantity of sample in 10 mL of water, to obtain a concentration of 1 mg / mL, and maintaining it by magnetic stirring (KASVI, model K40-1820H, Brazil) for 24 h. Then, it was filtered on 0.45 pm filter paper and read on a UV spectrophotometer (λ = 263 nm), the water was used as white. All samples were performed in triplicate. Statistical comparisons between the different formulations were performed using the ANOVA test and a 95% confidence interval and significance with p <0.05.
[062] Também foram realizados estudos in vitro do perfil de liberação do fármaco de acordo com os parâmetros estabelecidos na resolução RE 899, de 29 de maio de 2003, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). O perfil de liberação do praziquantel, a partir das DS, foi avaliado após a determinação da concentração do fármaco no meio de dissolução. A Tabela 1 indica a concentração média do fármaco nos diferentes tempos de coleta. As alíquotas referentes a cada tempo foram colhidas em triplicata (n= 3).[062] In vitro studies of the drug release profile were also carried out according to the parameters established in resolution RE 899, of May 29, 2003, of the National Health Surveillance Agency (ANVISA). The release profile of praziquantel from the DS was evaluated after determining the drug concentration in the dissolution medium. Table 1 indicates the average drug concentration at different collection times. The rates for each period were collected in triplicate (n = 3).
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 26/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 26/81
17/19 [063] Tabela 1 - Estudo in vitro do perfil de liberação do fármaco a partir da dispersão sólida obtidas pelo método solvente, contendo 80% de praziquantel. Tempos de coleta: 5, 10, 15, 30, 60, 120 e 180 minutos. Legenda: PZQ-praziquantel, DS-PZQ:ALG-dispersão sólida praziquantel:alginato.17/19 [063] Table 1 - In vitro study of the drug release profile from the solid dispersion obtained by the solvent method, containing 80% praziquantel. Collection times: 5, 10, 15, 30, 60, 120 and 180 minutes. Caption: PZQ-praziquantel, DS-PZQ: ALG-solid dispersion praziquantel: alginate.
[064] A média dos resultados obtidos, expressa em porcentagem de fármaco liberado versus tempo, pode ser observada na Figura 2. Somente com o emprego do alginato de sódio na DS foi possível observar aumento do percentual de fármaco dissolvido no meio em relação ao fármaco puro, atingindo aproximadamente 40% de liberação nos 30 minutos inicias.[064] The average of the results obtained, expressed as a percentage of drug released versus time, can be seen in Figure 2. Only with the use of sodium alginate in DS it was possible to observe an increase in the percentage of drug dissolved in the medium in relation to the drug pure, reaching approximately 40% of release in the initial 30 minutes.
[065] A liberação do fármaco, a partir de DS e/ou MF, pode ser afetada por diversos fatores, tais como: tamanho e porosidade das partículas, estado físico do fármaco, massa molar do polímero, proporção do polímero presente na formulação, entre outros.[065] The release of the drug, from DS and / or MF, can be affected by several factors, such as: size and porosity of the particles, physical state of the drug, molar mass of the polymer, proportion of the polymer present in the formulation, among others.
[066] O emprego de dispersões sólidas com carreadores hidrofílicos, a exemplo do polietilenoglicol e da polivinilpirrolidona, é uma estratégia que é amplamente utilizada para melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis. A passagem do fármaco da forma cristalina para o estado amorfo deve ser um fator a ser considerado, pois geralmente as formas amorfas são mais solúveis do que as cristalinas, possuindo maior velocidade de dissolução.[066] The use of solid dispersions with hydrophilic carriers, such as polyethylene glycol and polyvinylpyrrolidone, is a strategy that is widely used to improve the solubility of poorly soluble drugs. The passage of the drug from the crystalline form to the amorphous state must be a factor to be considered, since generally the amorphous forms are more soluble than the crystalline ones, having a higher speed of dissolution.
[067] Durante os ensaios in vivo, todos os intervalos de observação (2, 4, 6, 12, 24, 48, 72 horas), os vermes adultos (macho e fêmea) de S. mansoni livres de[067] During the in vivo tests, all observation intervals (2, 4, 6, 12, 24, 48, 72 hours), the adult worms (male and female) of S. mansoni free from
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 27/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 27/81
18/19 exposição às drogas (grupo controle negativo) exibiram motibilidade. A motilidade dos vermes machos e fêmeas (Tabelas 2 e 3) de S. mansoni diminuiu quando exposto a DS-PZQ e depois de 2h horas, em uma concentração de 1,5 pg/mL, de exposição desta formulação, 100% dos vermes machos estavam mortos (Figura 3). Nesta mesma concentração, a mortalidade de 100% dos vermes fêmeas (Figura 4) foi observada após 06 horas.18/19 exposure to drugs (negative control group) exhibited motility. The motility of male and female worms (Tables 2 and 3) of S. mansoni decreased when exposed to DS-PZQ and after 2 hours, at a concentration of 1.5 pg / mL, of exposure of this formulation, 100% of the worms males were dead (Figure 3). In this same concentration, the mortality of 100% of the female worms (Figure 4) was observed after 06 hours.
[068] Tabela 2 - Mediana da motilidade dos machos de S. mansoni: 0 - Ausência de motilidade; 1 - Motilidade baixa; 2 - Motilidade moderada; 3 - Motilidade intensa. A Dispersão sólida de PZQ com Alginato pelo método solvente; B - PZQ puro; C Alginato puro; D - Mistura física de PZQ com Alginato.[068] Table 2 - Median motility of males of S. mansoni: 0 - Absence of motility; 1 - Low motility; 2 - Moderate motility; 3 - Intense motility. A Solid dispersion of PZQ with Alginate by the solvent method; B - pure PZQ; C Pure alginate; D - Physical mixture of PZQ with Alginate.
[069] Tabela 3 - Mediana da motilidade das Fêmeas de S. mansoni: 0 - Ausência de motilidade; 1 - Motilidade baixa; 2 - Motilidade moderada; 3 - Motilidade intensa. A Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 28/81[069] Table 3 - Median motility of females of S. mansoni: 0 - Absence of motility; 1 - Low motility; 2 - Moderate motility; 3 - Intense motility. Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 28/81
19/1919/19
Dispersão sólida de PZQ com Alginato pelo método solvente; B - PZQ puro; C Alginato puro; D - Mistura física de PZQ com Alginato.Solid dispersion of PZQ with Alginate by the solvent method; B - pure PZQ; C Pure alginate; D - Physical mixture of PZQ with Alginate.
[070] Dentro do contexto apresentado e após ter revelado com detalhes todo o processo e produto desta invenção, deve, entretanto, mais uma vez ficar claro, que a invenção não está limitada à concretização revelada, bem como, ao(s) exemplo(s) mencionado(s), pois aqueles com habilidades na técnica irão imediatamente perceber que alterações e substituições na formulação e/ou etapas do processo podem ser feitas dentro do conceito inventivo aqui descrito. Desta forma, não pode de forma alguma ser considerada como limitante da invenção, a qual está limitada ao escopo das reivindicações que seguem.[070] Within the context presented and after having revealed in detail the entire process and product of this invention, it must, however, once again be clear, that the invention is not limited to the revealed embodiment, as well as to the example (s) ( s) mentioned, as those with skills in the technique will immediately realize that changes and substitutions in the formulation and / or steps of the process can be made within the inventive concept described here. In this way, it cannot in any way be considered as limiting the invention, which is limited to the scope of the following claims.
Petição 870160080261, de 29/12/2016, pág. 29/81Petition 870160080261, of 12/29/2016, p. 29/81
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| BR102016030992-1A BR102016030992B1 (en) | 2016-12-29 | PROCESS FOR OBTAINING SOLID DISPERSIONS USING SODIUM ALGINATE AS A BIOPOLYMER |
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Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE. |
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