BR102016030042A2

BR102016030042A2 - epoxylimonene-containing pharmaceutical composition as an active ingredient for the treatment and / or prevention of diseases related to the central nervous system and their respective process of obtaining

Info

Publication number: BR102016030042A2
Application number: BR102016030042A
Authority: BR
Inventors: Amanda Cardoso De Almeida Antonia; Dos Remédios Mendes De Brito Maria; César Cunha Nunes Lívio; Pereira De Lima David Juceni; Pergentino De Sousa Damião; Maurício David Jorge; Cavalcante De Rezende Larissa; Mendes De Freitas Rivelilson
Original assignee: Universidade Federal Do Piauí; Universidade Federal Da Paraíba
Priority date: 2016-12-20
Filing date: 2016-12-20
Publication date: 2018-07-17

Abstract

composição farmacêutica contendo epóxilimoneno como principio ativo para tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas ao sistema nervoso central e seu respectivo processo de obtenção. compreende-se a presente patente de invenção a uma formulação farmacêutica sólida contendo epóxilimoneno quimicamente definido como 1-metil-4-(prop-1-en-2-il)-7-oxabiciclo[4.1.0]heptano] (fm: c10h16o; dose letal 50% de ~4000 mg/kg e densidade de 0,972 g/cm3), com vistas a ser aplicada em forma de cápsulas ou comprimidos diretamente para a prevenção e/ou tratamento de doenças associadas ao sistema nervoso central (snc), principalmente ansiedade e depressão, conjuntamente com outras composições específicas e, tendo como base, um composto medicamentoso de composição geral diferenciada e sem efeitos colaterais determinantes, bem como, seu respectivo processo de preparação.pharmaceutical composition containing epoxylimonene as an active ingredient for treatment and / or prevention of central nervous system related diseases and their process of obtaining them. The present invention comprises a solid pharmaceutical formulation containing epoxyimonene chemically defined as 1-methyl-4- (prop-1-en-2-yl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane] (fm: c10h16o). 50% lethal dose of ~ 4000 mg / kg and a density of 0.972 g / cm3), intended to be applied in capsule or tablet form directly for the prevention and / or treatment of diseases of the central nervous system (snc), mainly anxiety and depression, together with other specific compositions and, on the basis of a drug compound of differentiated general composition and without determining side effects, as well as its preparation process.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO EPÓXILIMONENO COMO PRINCIPIO ATIVO PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS RELACIONADAS AO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E SEU RESPECTIVO PROCESSO DE OBTENÇÃO (51) Int. Cl.: A61K 31/336; A61K 31/343; C07D 303/04; A61P 25/22; A61P 25/24 (73) Titular(es): UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ, UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA (72) Inventor(es): ANTONIA AMANDA CARDOSO DE ALMEIDA; MARIA DOS REMÉDIOS MENDES DE BRITO; LÍVIO CÉSAR CUNHA NUNES; JUCENI PEREIRA DE LIMA DAVID; DAMIÃO PERGENTINO DE SOUSA; JORGE MAURÍCIO DAVID; LARISSA CAVALCANTE DE REZENDE; RIVELILSON MENDES DE FREITAS (57) Resumo: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO EPÓXILIMONENO COMO PRINCIPIO ATIVO PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE DOENÇAS RELACIONADAS AO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E SEU RESPECTIVO PROCESSO DE OBTENÇÃO. Compreende-se a presente patente de invenção a uma formulação farmacêutica sólida contendo epóxilimoneno quimicamente definido como 1metil-4-(prop-l-en-2-il)-7-oxabiciclo[4.1.0] heptano] (FM: C10H16O; dose letal 50% de -4000 mg/kg e densidade de 0,972 g/cm3), com vistas a ser aplicada em forma de cápsulas ou comprimidos diretamente para a prevenção e/ou tratamento de doenças associadas ao sistema nervoso central (SNC), principalmente ansiedade e depressão, conjuntamente com outras composições específicas e, tendo como base, um composto medicamentoso de composição geral diferenciada e sem efeitos colaterais determinantes, bem como, seu respectivo processo de preparação.(54) Title: PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING EPOXYLIMONEN AS AN ACTIVE PRINCIPLE FOR TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DISEASES RELATED TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND ITS RESPECTIVE PROCESS OF OBTAINING (51) Int. Cl .: A61K 31/336; A61K 31/343; C07D 303/04; A61P 25/22; A61P 25/24 (73) Holder (s): FEDERAL UNIVERSITY OF PIAUÍ, FEDERAL UNIVERSITY OF PARAÍBA (72) Inventor (s): ANTONIA AMANDA CARDOSO DE ALMEIDA; MARIA DOS REMÉDIOS MENDES DE BRITO; LÍVIO CÉSAR CUNHA NUNES; JUCENI PEREIRA DE LIMA DAVID; DAMIÃO PERGENTINO DE SOUSA; JORGE MAURÍCIO DAVID; LARISSA CAVALCANTE DE REZENDE; RIVELILSON MENDES DE FREITAS (57) Abstract: PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING EPOXYLIMONEN AS AN ACTIVE PRINCIPLE FOR TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DISEASES RELATED TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND ITS RESPECTIVE PROCESS OF OBTAINING. The present invention patent comprises a solid pharmaceutical formulation containing epoxy monimonene chemically defined as 1methyl-4- (prop-1-en-2-yl) -7-oxabicyclo [4.1.0] heptane] (FM: C10H16O; dose lethal 50% of -4000 mg / kg and density of 0.972 g / cm3), with a view to being applied in the form of capsules or tablets directly for the prevention and / or treatment of diseases associated with the central nervous system (CNS), mainly anxiety and depression, in conjunction with other specific compositions and, based on a medicated compound of differentiated general composition and without determinant side effects, as well as its respective preparation process.

1/6 “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO EPÓXILIMONENO COMO1/6 “PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING EPOXYLIMINE AS

PRINCIPIO ATIVO PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE DOENÇASACTIVE PRINCIPLE FOR TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DISEASES

RELACIONADAS AO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E SEU RESPECTIVORELATED TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND ITS RESPECTIVE

PROCESSO DE OBTENÇÃO”GETTING PROCESS ”

001. A presente patente de invenção diz respeito a um processo de obtenção de uma cápsula contendo como principio ativo epóxilimoneno pela indústria farmacêutica, a uma composição farmacêutica sólida contendo epóxilimoneno quimicamente definido 1-metil-4-(prop-1-en-2-il)-7-oxabiciclo[4,1.0]heptano] como principio ativo para a tratamento e/ou prevenção de doenças associadas ao sistema nervoso central (SNC), principalmente a ansiedade e depressão, bem como seu respectivo processo de obtenção.001. The present invention patent relates to a process for obtaining a capsule containing epoxy monimonene as an active ingredient by the pharmaceutical industry, to a solid pharmaceutical composition containing chemically defined epoxy monimonene 1-methyl-4- (prop-1-en-2- il) -7-oxabicyclo [4,1.0] heptane] as an active principle for the treatment and / or prevention of diseases associated with the central nervous system (CNS), mainly anxiety and depression, as well as their respective process of obtaining.

002. Epóxilimoneno (EL) é um derivado oxigenado do limoneno, caracterizado por ser um éter cíclico de três elementos formando um anel epóxido.002. Epoxylimonene (EL) is an oxygenated derivative of limonene, characterized by being a cyclic ether of three elements forming an epoxide ring.

003. O limoneno é uma substância química, orgânica, natural, pertencente à família dos terpenos, classe dos monoterpenos, de fórmula molecular C10H16, encontrada em frutas cítricas, principalmente nas cascas de limões e laranjas. 004. Os monoterpenos são de origem natural e abundante, classificados como matéria prima renovável em curto período de tempo, fato este, que os qualificam como alternativas atraentes do ponto de vista econômico, social e ambiental. Nesse aspecto, podem ser destacados entre os monoterpenos, os derivados oxigenados, definidos como epóxidos que possuem propriedades específicas devido à sua alta reatividade e são largamente empregados como intermediários em sínteses orgânicas.003. Limonene is a chemical, organic, natural substance, belonging to the family of terpenes, class of monoterpenes, of molecular formula C10H16, found in citrus fruits, mainly in the peels of lemons and oranges. 004. Monoterpenes are of natural and abundant origin, classified as renewable raw material in a short period of time, a fact that qualifies them as attractive alternatives from an economic, social and environmental point of view. In this respect, oxygenated derivatives, defined as epoxides that have specific properties due to their high reactivity and are widely used as intermediates in organic syntheses, can be highlighted among monoterpenes.

005. Dentre esses epóxidos pode ser destacado o epóxilimoneno que é utilizado na fabricação de resinas, pigmentos, tintas, adesivos, cosméticos e de solventes biodegradáveis bastante utilizados pela população em geral.005. Among these epoxides can be highlighted the epoxylimonene that is used in the manufacture of resins, pigments, paints, adhesives, cosmetics and biodegradable solvents widely used by the general population.

006. Outrossim, a ansiedade é um estado emocional com componentes psicológicos e fisiológicos, muitas vezes está associada com uma resposta a situações de perigo, ameaças reais, estresses e desafios do cotidiano, podendo apresentar sintomas somáticos, cognitivos, comportamentais, emocionais e perceptivos.006. Furthermore, anxiety is an emotional state with psychological and physiological components, it is often associated with a response to situations of danger, real threats, stresses and daily challenges, and may present somatic, cognitive, behavioral, emotional and perceptual symptoms.

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007. Já a depressão é um distúrbio afetivo que acompanha a humanidade ao longo de sua história. No sentido patológico, há presença de tristeza, pessimismo, baixa autoestima, que aparecem com frequência e podem combinar-se entre si.007. Depression is an affective disorder that accompanies humanity throughout its history. In the pathological sense, there is presence of sadness, pessimism, low self-esteem, which appear frequently and can be combined.

008. Destarte, dados da Organização Mundial de Saúde indicam que mais de 450 milhões de pessoas são acometidas por algum tipo de desordem que envolva o SNC. Dentre as alterações observadas, a ocorrência dos estados de ansiedade e depressão, as chamadas doenças do mundo moderno, vem se mostrando cada vez mais crescentes na população. Esse fato é alarmante, uma vez que os referidos distúrbios comportamentais diminuem consideravelmente a qualidade de vida do indivíduo afetado e podem ser incapacitantes.008. Thus, data from the World Health Organization indicate that more than 450 million people are affected by some type of disorder involving the CNS. Among the observed changes, the occurrence of states of anxiety and depression, the so-called diseases of the modern world, has been shown to be increasingly increasing in the population. This fact is alarming, since these behavioral disorders considerably decrease the quality of life of the affected individual and can be disabling.

009. Nada obstante, versando a respeito do tratamento de transtornos depressivos, ressalta-se que tais são baseados nos sintomas apresentados pela pessoa acometida. Sendo assim, existe atualmente vários tipos de antidepressivos utilizados na prática clínica, como os antidepressivos tricíclicos (TCA), inibidores da monoamino oxidase (IMAO), inibidores seletivos da recaplação de serotonina, dentre outros. Atualmente, há pelo menos 35 antidepressivos diferentes disponíveis no mercado; entretanto a disponibilidade dos mesmos varia consideravelmente nos mercados dos países.009. However, when it comes to the treatment of depressive disorders, it should be noted that these are based on the symptoms presented by the person affected. Thus, there are currently several types of antidepressants used in clinical practice, such as tricyclic antidepressants (TCA), monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), selective serotonin reuptake inhibitors, among others. Currently, there are at least 35 different antidepressants available on the market; however, their availability varies considerably across countries' markets.

010. Nesse contexto, é notório na farmacopeia que os benzodiazepínicos (BZP), considerados ansiolíticos de primeira linha para transtornos de ansiedade, os quais, representam uma das classes de medicamentos mais consumidas mundialmente. Essa classe farmacológica é considerada ainda hoje o tratamento de primeira escolha. A sua eficácia na redução dos sintomas somáticos tem sido bem documentada, porém produzem pouca melhora nos sintomas psíquicos da ansiedade e têm eficácia questionável no tratamento crônico.010. In this context, it is notable in the pharmacopoeia that benzodiazepines (BZP), considered first-line anxiolytics for anxiety disorders, which represent one of the most consumed classes of drugs worldwide. This pharmacological class is still considered the treatment of choice today. Their effectiveness in reducing somatic symptoms has been well documented, but they produce little improvement in the psychic symptoms of anxiety and have questionable efficacy in chronic treatment.

011. Ressaltando ainda que mesmo sob tratamento médico, 30% dos pacientes com diagnóstico depressivo são refratários à terapia farmacológica, devido ao tempo de latência associado ao surgimento do efeito terapêutico e, ainda, aos seus efeitos adversos, os quais contribuem para o abandono da terapia.011. Also emphasizing that even under medical treatment, 30% of patients with a depressive diagnosis are refractory to pharmacological therapy, due to the latency time associated with the appearance of the therapeutic effect and, also, to its adverse effects, which contribute to the abandonment of therapy.

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012. Diante do exposto, confirmando a necessidade de novas alternativas terapêuticas, particularmente com uso de produtos naturais, com maior segurança e eficácia, destinadas a prevenção e/ou tratamento de doenças associadas ao sistema nervoso central (SNC), principalmente ansiedade e depressão.012. Given the above, confirming the need for new therapeutic alternatives, particularly with the use of natural products, with greater safety and efficacy, aimed at preventing and / or treating diseases associated with the central nervous system (CNS), especially anxiety and depression.

013. Por outro lado, versando sobre o estado anterior da técnica, ressalta-se a inexistência de documentos de patentes que descrevam a utilização do composto epóxilimoneno quimicamente definido 1-metil-4-(prop-1-en-2-il)-7oxabiciclo[4.1.0]heptano] como princípio ativo em formulações farmacêuticas para a tratamento e/ou prevenção de doenças associadas ao sistema nervoso central (SNC), principalmente a ansiedade e depressão. Todavia, o documento de patente BR102012006336A2, descreve a utilização do composto (+)epóxilimoneno em formulações farmacêuticas para tratamento da esquistossomose, não fazendo referência ao uso do epóxilimoneno em medicamentos para tratamento e/ou prevenção de doenças associadas ao sistema nervoso central (SNC).013. On the other hand, referring to the prior state of the art, it is emphasized the lack of patent documents describing the use of the chemically defined epoxy-mono compound 1-methyl-4- (prop-1-en-2-yl) - 7oxabicycle [4.1.0] heptane] as an active ingredient in pharmaceutical formulations for the treatment and / or prevention of diseases associated with the central nervous system (CNS), especially anxiety and depression. However, patent document BR102012006336A2, describes the use of the compound (+) epoxylimonene in pharmaceutical formulations for the treatment of schistosomiasis, without making reference to the use of epoxylimonene in medicines for the treatment and / or prevention of diseases associated with the central nervous system (CNS) .

014. Desta forma, a presente invenção tem por objeto provê uma formulação farmacêutica sólida (produto final) contendo epóxilimoneno quimicamente definido como 1-metil-4-(prop-1-en-2-il)-7-oxabiciclo[4.1 .Ojheptano], caracterizado pela formula molecular: C10H16O; dose letal 50% de -4000 mg/kg e densidade de 0,972 g/cm3), com vistas a ser aplicada em forma de cápsulas ou comprimidos diretamente para a prevenção e/ou tratamento de doenças associadas ao sistema nervoso central (SNC), principalmente ansiedade e depressão, conjuntamente com outras composições específicas e, tendo como base, um composto medicamentoso de composição geral diferenciada e sem efeitos colaterais determinantes, bem como, seu processo de preparação.014. In this way, the object of the present invention is to provide a solid pharmaceutical formulation (final product) containing epoxylimonene chemically defined as 1-methyl-4- (prop-1-en-2-yl) -7-oxabicyclo [4.1 .Ojheptane ], characterized by the molecular formula: C10H16O; 50% lethal dose of -4000 mg / kg and density of 0.972 g / cm3), with a view to being applied in the form of capsules or tablets directly for the prevention and / or treatment of diseases associated with the central nervous system (CNS), mainly anxiety and depression, together with other specific compositions and, based on, a medicated compound of differentiated general composition and without determinant side effects, as well as its preparation process.

015. Estudos anteriores comprovam a segurança do uso do epóxilimoneno, por meio da avaliação dos efeitos da administração aguda dessa substância em camundongos, sendo o monoterpenóide considerado uma molécula de baixa toxicidade, visto que não foram observadas mudanças nos parâmetros hematológicos e bioquímicos avaliados, assim como não houve alteração015. Previous studies prove the safety of the use of epoxylimonene, through the evaluation of the effects of acute administration of this substance in mice, the monoterpenoid being considered a molecule of low toxicity, since there were no changes in the hematological and biochemical parameters evaluated, as well as there was no change

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4/6 significativa no peso corpóreo dos animais tão pouco no consumo de água, ração e produção de excretas.4/6 significant in the body weight of the animals, so little in the consumption of water, feed and excreta production.

016. Para melhor compreender a aplicação do 1-metil-4-(prop-1-en-2-il)-7oxabiciclo[4.1,0]heptano] em composto medicamentoso para tratamento da ansiedade e depressão, baseado na aplicação de componentes e processos em uma concepção diferenciada, reportamos aos experimentos concretizados por meio das seguintes etapas:016. To better understand the application of 1-methyl-4- (prop-1-en-2-yl) -7oxabicyclo [4.1,0] heptane] in a medicated compound for the treatment of anxiety and depression, based on the application of components and processes in a differentiated design, we report on the experiments carried out through the following steps:

a) Processo de obtenção de produto caracterizado como um composto medicamentoso contendo como princípio ativo o epóxilimonenoa) Process for obtaining a product characterized as a medicated compound containing epoxylimonene as an active ingredient

017. No presente processo de obtenção do composto medicamentoso na forma geral de comprimindo ou capsula, realiza-se uma mistura do princípio ativo epóxilimoneno (1 -metil-4-(prop-1 -en-2-il)-7-oxabiciclo[4.1.0]heptano]), com celulose (Microcel 102/BLANVER), como diluente/veículo e dióxido de silício coloidal (Aerosil 200/LABSYNTH) como adsorvente, os quais são adiocionados lentamente, pela técnica de diluição geométrica, até adquirir consistência para ser encapsulada (fluxo livre).017. In the present process of obtaining the medicated compound in the general form of a tablet or capsule, a mixture of the active ingredient epoxymonimonene (1-methyl-4- (prop-1-en-2-yl) -7-oxabicyclo [ 4.1.0] heptane]), with cellulose (Microcel 102 / BLANVER), as a diluent / vehicle and colloidal silicon dioxide (Aerosil 200 / LABSYNTH) as an adsorbent, which are slowly added, using the geometric dilution technique, until acquiring consistency to be encapsulated (free flow).

018. Após homogeinização dos componentes, foi obtida uma mistura de 10,258 g, caracterizada por 1,47 g de dióxido de silício coloidal, 5,88 g de celulose e 2,908 g de epóxilimoneno.018. After homogenization of the components, a mixture of 10.258 g was obtained, characterized by 1.47 g of colloidal silicon dioxide, 5.88 g of cellulose and 2.908 g of epoxylimonene.

019. Para determinar a densidade da aludida mistura foi utilizado um densímetro de sólido em triplicata, cujo alferiu um valor aproximadamente de 0,39 ± 0,01 g/mL. O peso teórico foi calculado e determinado em um valor proximadamente de 89,3 ± 0,23 mg por cápsula contendo uma dose de 25 mg de epóxilimoneno esse processo pode ser automatizado.019. To determine the density of the aforementioned mixture, a solid densimeter in triplicate was used, which found a value of approximately 0.39 ± 0.01 g / mL. The theoretical weight was calculated and determined at a value of approximately 89.3 ± 0.23 mg per capsule containing a dose of 25 mg of epoxylimonene. This process can be automated.

020. Consecutivamente, foram inseridas as cápsulas vazias na encapsuladora manual e com o auxílio de uma espátula foram preenchidas as cápsulas com a massa pesada de ativo e excipiente. Posteriormente foi verificado o peso médio das cápsulas por meio da verificação do peso das cápsulas cheias (princípio ativo mais excipientes) diminuindo este pelo valor das cápsulas vazias, foi obtido, para esse ensaio, um valor de 124 mg por cápsula. Após todo o processo de produção das cápsulas foi obtido um total de 117 cápsulas com um rendimento de 98,18%.020. Consecutively, the empty capsules were inserted in the manual encapsulator and with the aid of a spatula the capsules were filled with the heavy mass of active and excipient. Subsequently, the average weight of the capsules was verified by checking the weight of the filled capsules (active ingredient plus excipients) decreasing this by the value of the empty capsules, a value of 124 mg per capsule was obtained for this test. After the entire production process of the capsules, a total of 117 capsules were obtained with a yield of 98.18%.

Petição 870160077502, de 20/12/2016, pág. 16/37Petition 870160077502, of 12/20/2016, p. 16/37

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021. Sendo assim, a escolha do dióxido de silício coloidal (AEROSIL® 200) para compor a presente formulação para capturar e estabilizar o monoterpenóide (por ser volátil) se deu pela sua vasta utilização na indústria farmacêutica e alimentícia, inclusive por suas propriedades de adsorção, sendo considerado seguro DL50 (rato, via EV): 0,015 g/kg; DL50 (rato, via oral): 3,16 g/kg, Lewis, 2004). O seu tamanho de partícula pequeno possuindo uma grande área superficial específica dando-lhe características de fluxo desejáveis que são explorados para melhorar as propriedades de fluxo de pós secos num certo número de processos como naqueles envolvendo a produção de granulados, comprimidos e cápsulas.021. Therefore, the choice of colloidal silicon dioxide (AEROSIL® 200) to compose the present formulation to capture and stabilize the monoterpenoid (because it is volatile) was due to its wide use in the pharmaceutical and food industry, including its properties of adsorption, being considered LD50 safe (rat, via EV): 0.015 g / kg; LD50 (rat, oral): 3.16 g / kg, Lewis, 2004). Its small particle size having a large specific surface area giving it desirable flow characteristics that are exploited to improve the flow properties of dry powders in a number of processes such as those involving the production of granules, tablets and capsules.

022. Por outro lado a escolha da celulose (Microcel 102/BLANVER), como diluente e/ou veículo está baseada em suas propriedades reológicas (de fácil escoamento) e em sua capacidade de compressibilrdade e/ou compactabilidade paralelamente a sua fácil desintegração promovendo assim a liberação do ativo.022. On the other hand, the choice of cellulose (Microcel 102 / BLANVER), as a diluent and / or vehicle, is based on its rheological properties (easy to flow) and on its compressibility and / or compactability capacity, in addition to its easy disintegration, thus promoting the release of the asset.

b) Teste de Desintegração do produto medicamentoso tendo como principio ativo o epóxilimonenob) Disintegration test of the medicated product with epoxylimonene as an active principle

023. O teste de desintegração para as cápsulas desenvolvidas foi realizado segundo critérios estabelecidos pela Farmacopeia Brasileira e foram utilizadas 5 unidades do lote produzido, nas seguintes condições: água desmineralizada como meio de desintegração, temperatura de 37 ± 1 °C, resultando em um tempo médio de 202 ± 2,2 seg, sugerindo, assim, que a desintegração não será um fator limitante para a absorção. Tendo em vista que pode chegar até 30 min.023. The disintegration test for the developed capsules was carried out according to criteria established by the Brazilian Pharmacopoeia and 5 units of the batch produced were used, under the following conditions: demineralized water as a disintegration medium, temperature of 37 ± 1 ° C, resulting in a time average of 202 ± 2.2 sec, thus suggesting that disintegration will not be a limiting factor for absorption. Since it can take up to 30 min.

c) Análise cromatográfica do produto medicamentoso tendo como princípio ativo o epóxilimonenoc) Chromatographic analysis of the medicated product with epoxylimonene as an active ingredient

024. Para a análise cromatográfica do produto final medicamentoso tendo como princípio ativo o epóxilimoneno foi realizado com auxílio de equipamento CG-FID (GC-2010 Plus SHIMADZU), coluna VF - 5ht (15 m x 0,32 mm x 0,10 um). Com a seguinte programação: 50 °C (4min) até 220 °C a 15 °C/min; 220 °C (5 min), volume de injeção; 1 μL, gás de arraste: He; fluxo: 1 mL/min, temperatura do injetor: 220 °C, temperatura do detector: 280 °C, tempo de corrida: 17,33 min, Split 1:10.024. For the chromatographic analysis of the final medicated product with epoxyylimonene as an active ingredient, it was performed with the aid of CG-FID equipment (GC-2010 Plus SHIMADZU), VF - 5ht column (15 mx 0.32 mm x 0.10 um) . With the following programming: 50 ° C (4min) to 220 ° C to 15 ° C / min; 220 ° C (5 min), injection volume; 1 μL, carrier gas: He; flow: 1 mL / min, injector temperature: 220 ° C, detector temperature: 280 ° C, run time: 17.33 min, Split 1:10.

Petição 870160077502, de 20/12/2016, pág. 17/37Petition 870160077502, of 12/20/2016, p. 17/37

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025. Para esse procedimento, foi pesado o conteúdo das cápsulas e adicionado 10 mL de diciorometano. Posteriormente a suspensão foi agitada e filtrada, em seguida uma alíquota de 1 mL desse filtrado foi diluído para 10 mL de diciorometano. Essa solução diluída foi injetada no CG-FID.025. For this procedure, the contents of the capsules were weighed and 10 mL of dichloromethane added. Subsequently, the suspension was stirred and filtered, then an aliquot of 1 ml of this filtrate was diluted to 10 ml of dichloromethane. This diluted solution was injected into the CG-FID.

026. Na análise da massa de epóxilimoneno para essas cápsulas foi obtido uma média de 30,15 ± 0,03 mg de epóxilimoneno por cápsula.026. In the analysis of the epoxylimonene mass for these capsules, an average of 30.15 ± 0.03 mg epoxymonimene per capsule was obtained.

027. Quadro 1: Dosagem da concentração de epóxilimoneno em miligramas (mg) nas cápsulas obtidas.027. Table 1: Dosage of epoxy monimonene concentration in milligrams (mg) in the obtained capsules.

Cápsula Capsule Massa de epóxilimoneno (mg) Mass of epoxylimonene (mg) 1 1 24,55 24.55 2 2 30,29 30.29 3 3 35,62 35.62 Média ± E.P.M Mean ± S.E.M 30,15 ± 3,19 30.15 ± 3.19

Petição 870160077502, de 20/12/2016, pág. 18/37Petition 870160077502, of 12/20/2016, p. 18/37

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Claims

1. “PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING EPOXYLIMONEN AS AN ACTIVE PRINCIPLE FOR TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DISEASES RELATED TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM, a drug compound in the pharmaceutical form of capsules or tablets, characterized by containing epoxylimonene as an active principle.

2. “PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING EPOXYLYLMENE AS AN ACTIVE PRINCIPLE FOR TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DISEASES RELATED TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM, according to claim 1, characterized by containing 1 to 5 g of adsorbent, which may be colloidal silicon dioxide as an adjuvant, 4 to 7 g of excipient, which may be microcrystalline cellulose as an excipient and 1 to 4 g of epoxylimonene as an active ingredient.

3. “PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING EPOXYLIMONENE AS AN ACTIVE PRINCIPLE FOR TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DISEASES RELATED TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM”, according to claim 1, characterized by being used in the treatment and / or prevention of diseases associated with the central nervous system ( CNS), mainly anxiety and depression, as well as in other diseases where the activity in the Central Nervous System accounts for the inherent pathophysiology.

4. “PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING EPOXYLIMONEN AS AN ACTIVE PRINCIPLE FOR TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DISEASES RELATED TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM, according to claim 1, characterized by being obtained in solid form, for use for human use, intended for pediatric administration, adult and / or geriatric, with delayed and / or immediate release.

5. “PROCEDURE FOR OBTAINING”, characterized by mixing the diluent using the geometric dilution technique, until it acquires consistency to be encapsulated.

6. PROCEDURE FOR OBTAINING, according to claim 5, characterized by determining the density by means of solid densimeter in triplicate, resulting in a value approximately 0.39 ± 0.01 g / mL.

Petition 870160077502, of 12/20/2016, p. 19/37

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7. "PROCESS OF OBTAINING", according to claim 5, characterized by determining the theoretical weight with a value of approximately 89.3 ± 0.23 mg per capsule containing a dose of 25 mg of epoxylimonene.

8. “PROCESS OF OBTAINING, according to claim 5, characterized by empty capsules inserted in the manual encapsulator and with the help of a spatula the capsules were filled with the heavy mass of active and excipient.

9. “PROCEDURE FOR OBTAINING, according to claim 5, characterized by checking the average weight of the filled capsules (active ingredient plus excipients) decreasing this by the value of the empty capsules, a value of approximately 124 mg was obtained for this test. per capsule.

Petition 870160077502, of 12/20/2016, p. 20/37

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