BR102014031236B1

BR102014031236B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ITS OBTAINING PROCESS

Info

Publication number: BR102014031236B1
Application number: BR102014031236-6A
Authority: BR
Inventors: Ettamyr Eduardo Ribeiro Catelli; Samira Eloá De Paula Roque; Lúcio Flávio Galinari; Letícia Khater Covesi; Ana Olivia Tiroli Cepeda
Original assignee: Ems S/A.
Filing date: 2014-12-12
Publication date: 2023-09-12

Abstract

Composição farmacêutica de desloratadina e prednisolona Resumo. A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica contendo desloratadina e prednisolona, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para tratamento de rinite alérgica. A formulação da presente invenção possui estabilidade melhorada e é apresentada na forma de comprimidos.Pharmaceutical composition of desloratadine and prednisolone Summary. The present invention relates to a pharmaceutical formulation containing desloratadine and prednisolone, or their pharmaceutically acceptable salts, for the treatment of allergic rhinitis. The formulation of the present invention has improved stability and is presented in tablet form.

Description

Field of invention

[0001] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica contendo desloratadina e prednisolona, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para tratamento de rinite alérgica. A formulação da presente invenção possui estabilidade melhorada e é apresentada na forma de comprimidos.[0001] The present invention relates to a pharmaceutical formulation containing desloratadine and prednisolone, or their pharmaceutically acceptable salts, for the treatment of allergic rhinitis. The formulation of the present invention has improved stability and is presented in tablet form.

Fundamentals of the invention

[0002] A rinite alérgica, por definição clínica, é a alteração sintomática do nariz, induzida pela inflamação mediada por IgE, após exposição da mucosa nasal. Estima-se que 15% da população seja afetada por rinite alérgica. Os principais sintomas da rinite alérgica são congestão nasal, rinorréia, espirros, coceira nasal e lacrimejamento. Adicionalmente, cerca de metade dos indivíduos com rinite alérgica apresentam sintomas temporários devido à presença de congestão e de coriza, sendo difícil a diferenciação desta para a gripe comum.[0002] Allergic rhinitis, by clinical definition, is the symptomatic change in the nose, induced by IgE-mediated inflammation, after exposure of the nasal mucosa. It is estimated that 15% of the population is affected by allergic rhinitis. The main symptoms of allergic rhinitis are nasal congestion, rhinorrhea, sneezing, nasal itching and watery eyes. Additionally, around half of individuals with allergic rhinitis experience temporary symptoms due to the presence of congestion and runny nose, making it difficult to differentiate this from the common flu.

[0003] A rinite alérgica já foi classificada anteriormente de acordo com tempo e circunstância de exposição em perene, sazonal ou ocupacional. Pode ser classificada também como intermitente ou persistente, de acordo com a duração das manifestações clínicas, ou como leve ou moderada-grave, de acordo com a intensidade dos sintomas e do impacto na qualidade de vida dos pacientes.[0003] Allergic rhinitis has previously been classified according to time and circumstance of exposure into perennial, seasonal or occupational. It can also be classified as intermittent or persistent, according to the duration of clinical manifestations, or as mild or moderate-severe, according to the intensity of symptoms and the impact on patients' quality of life.

[0004] Nas reações imunológicas da rinite, há uma fase inicial de liberação dos mastócitos, sendo a reação rápida e facilmente reconhecida, em resposta à exposição ao alérgeno. Na fase tardia da reação, com a infiltração celular e inflamação, os sintomas caracterizam-se por obstrução nasal menos evidente clinicamente. A rinite sazonal ou intermitente apresenta reações mais precoces, enquanto o contato perene causa uma fase tardia, praticamente contínua, sendo facilmente confundida com outras causas de obstrução nasal, tal como hipertrofia da adenoide.[0004] In the immunological reactions of rhinitis, there is an initial phase of release of mast cells, the reaction being quick and easily recognized, in response to exposure to the allergen. In the late phase of the reaction, with cellular infiltration and inflammation, symptoms are characterized by nasal obstruction that is less clinically evident. Seasonal or intermittent rhinitis presents earlier reactions, while perennial contact causes a late, practically continuous phase, being easily confused with other causes of nasal obstruction, such as adenoid hypertrophy.

[0005] Na literatura há diversos medicamentos e tratamentos. Um deles é o uso de anti-histaminicos. A histamina é sintetizada e liberada por diferentes células humanas, especialmente basófilos, mastócitos, plaquetas, neurônios histaminérgicos, linfócitos e células enterocromafínicas, sendo estocada em vesículas ou grânulos liberados sob estimulação. A histamina (2- [4-imidazolil]etilamina) foi descoberta em 1910 por Dale e Laidlaw e foi identificada como mediadora da reação anafilática em 1932. Pertence à classe das aminas biogênicas e é sintetizada a partir do aminoácido histidina, sob ação da L-histidina decarboxilase (HDC), a qual contém piridoxal fosfato (vitamina B6). Assim, considera-se que a histamina é um potente mediador de numerosas reações fisiológicas. Os efeitos da histamina são mediados pela sua ligação com quatro subtipos de receptores: receptor de histamina (HR)1, HR2, HR3 e HR4. Todos os receptores pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G (G protein- coupled receptors, GPCRs). O receptor H1 (HR1) é codificado no cromossomo humano 3, sendo o responsável por muitos sintomas das doenças alérgicas, tais como o prurido, a rinorreia, o broncoespasmo e a contração da musculatura lisa intestinal. A ativação do HR1 estimula as vias sinalizadoras do fosfolípideo inositol, culminando na formação do inositol-1,4,5-trifosfato (InsP3) e do diacilglicerol (DAG), levando ao aumento do cálcio intracelular. Além disso, o HR1, quando estimulado, pode ativar outras vias de sinalização intracelular, tais como a via da fosfolipase D e a da fosfolipase A. Recentemente demonstrou-se também que o estímulo do HR1 pode levar a ativação do fator de transcrição nuclear NFKB, estando ambos envolvidos nas doenças alérgicas.[0005] In the literature there are several medications and treatments. One of them is the use of antihistamines. Histamine is synthesized and released by different human cells, especially basophils, mast cells, platelets, histaminergic neurons, lymphocytes and enterochromaffin cells, being stored in vesicles or granules released under stimulation. Histamine (2-[4-imidazolyl]ethylamine) was discovered in 1910 by Dale and Laidlaw and was identified as a mediator of the anaphylactic reaction in 1932. It belongs to the class of biogenic amines and is synthesized from the amino acid histidine, under the action of L -histidine decarboxylase (HDC), which contains pyridoxal phosphate (vitamin B6). Thus, histamine is considered to be a potent mediator of numerous physiological reactions. The effects of histamine are mediated by its binding to four receptor subtypes: histamine receptor (HR)1, HR2, HR3 and HR4. All receptors belong to the family of G protein-coupled receptors (GPCRs). The H1 receptor (HR1) is encoded on human chromosome 3 and is responsible for many symptoms of allergic diseases, such as itching, rhinorrhea, bronchospasm and contraction of intestinal smooth muscles. Activation of HR1 stimulates the inositol phospholipid signaling pathways, culminating in the formation of inositol-1,4,5-triphosphate (InsP3) and diacylglycerol (DAG), leading to an increase in intracellular calcium. Furthermore, HR1, when stimulated, can activate other intracellular signaling pathways, such as the phospholipase D and phospholipase A pathways. Recently, it has also been demonstrated that HR1 stimulation can lead to the activation of the nuclear transcription factor NFKB , both of which are involved in allergic diseases.

[0006] O maior avanço no desenvolvimento dos anti- histamínicos ocorreu com a introdução dos anti-histamínicos de segunda geração, com elevada potência, longa duração de ação e poucos efeitos adversos pela baixa passagem pela barreira hemato-encefálica e alta afinidade aos receptores H1, com pouco ou nenhum efeito anticolinérgico. Estão disponíveis em uso comercial no Brasil os seguintes anti-histamínicos de segunda geração: cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, levocetirizina e rupatadina. Por terem alta afinidade pelos receptores H1, têm meia vida prolongada, e podem ser administrados em uma ou duas tomadas diárias. Os anti-histamínicos de segunda geração são, na prática, os mais usados no tratamento da rinite alérgica e da urticária crônica por originarem menos sedação e depressão psicomotora que os anti-histamínicos clássicos e por não terem ações estimulantes.[0006] The greatest advance in the development of antihistamines occurred with the introduction of second generation antihistamines, with high potency, long duration of action and few adverse effects due to low passage through the blood-brain barrier and high affinity for H1 receptors. , with little or no anticholinergic effect. The following second-generation antihistamines are commercially available in Brazil: cetirizine, ebastine, epinastine, fexofenadine, loratadine, desloratadine, levocetirizine and rupatadine. Because they have a high affinity for H1 receptors, they have a prolonged half-life and can be administered in one or two daily doses. Second generation antihistamines are, in practice, the most used in the treatment of allergic rhinitis and chronic urticaria because they cause less sedation and psychomotor depression than classic antihistamines and because they do not have stimulant actions.

[0007] Outro tipo de tratamento consiste no uso de corticosteroides. Os corticosteroides são fármacos relacionados a cortisol, um hormônio que é naturalmente produzido no córtex adrenal (camada externa da glândula adrenal).[0007] Another type of treatment consists of the use of corticosteroids. Corticosteroids are drugs related to cortisol, a hormone that is naturally produced in the adrenal cortex (outer layer of the adrenal gland).

[0008] Os corticosteroides sistêmicos foram desenvolvidos na década de 50 e mostraram-se efetivos para tratar rinite alérgica, porém ofereciam alto risco de toxicidade sistêmica em longo prazo (Szefler, J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 2631). Nos últimos anos desenvolveram-se moléculas com menor biodisponibilidade e melhor perfil de segurança. Os corticosteroides incluem betametasona, cortisona, budesonida, dexametasona, metilprednisolona, hidrocortisona, prednisolona, e prednisona. Todos os corticosteroides disponíveis reduzem o processo inflamatório da rinite alérgica (Bousquet et al., Allergy 2008; 63(suppl): 8-160). Sabe-se também que sais de corticosteroides apresentam problemas de estabilidade quando incorporados em composições aquosas, o que não ocorrerá na presente invenção, uma vez que a proposição é ser na forma de comprimido.[0008] Systemic corticosteroids were developed in the 1950s and proved to be effective for treating allergic rhinitis, but they offered a high risk of long-term systemic toxicity (Szefler, J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 2631). In recent years, molecules with lower bioavailability and a better safety profile have been developed. Corticosteroids include betamethasone, cortisone, budesonide, dexamethasone, methylprednisolone, hydrocortisone, prednisolone, and prednisone. All available corticosteroids reduce the inflammatory process of allergic rhinitis (Bousquet et al., Allergy 2008; 63(suppl): 8-160). It is also known that corticosteroid salts present stability problems when incorporated into aqueous compositions, which will not occur in the present invention, since the proposal is to be in tablet form.

[0009] A prednisolona é um anti-inflamatório esteroidal usado no tratamento da asma, artrite reumatoide e outras doenças. Sua comercialização ocorre na forma livre (base) e como sais de acetato, estearato, fosfato sódico, succinato sódico e tebutato, sendo que as apresentações farmacêuticas disponíveis são os comprimidos e cápsulas formuladas magistralmente.[0009] Prednisolone is a steroidal anti-inflammatory drug used to treat asthma, rheumatoid arthritis and other diseases. It is sold in free form (base) and as salts of acetate, stearate, sodium phosphate, sodium succinate and tebutate, with the available pharmaceutical presentations being masterfully formulated tablets and capsules.

[00010] Diversos documentos de patentes tratam de medicamentos para rinite alérgica, mas nenhum deles apresenta uma composição em forma de comprimido em quatro camadas com os princípios ativos desloratadina e prednisolona. O documento de patente WO0051605, publicado em 08 de setembro de 2000, com documento brasileiro correspondente BR9909368, descreve composições e métodos para tratar dermatite atópica, angioedema, urticaria e rinite alérgica, as composições compreendendo anti-histamínicos, como por exemplo, loratadina e glucocorticóides como betametasona. O comprimido apresentado contém 0,1-0,5 mg de betametasona, 2-10 de loratadina, 55-290 de lactose monohidratada, 0,8-4 de croscarmelose sódica, e 0,4-1 mg de estereato de magnésio. Esse documento inclui a possibilidade de utilizar a desloratadina e a prednisolona, mas não na forma de comprimidos em camadas. O documento menciona anti-histamínicos e glucocorticóides em formulações sólidas, semi-sólidas e líquidas, entretanto não exemplifica as moléculas de interesse.[00010] Several patent documents deal with medications for allergic rhinitis, but none of them present a composition in the form of a four-layer tablet with the active ingredients desloratadine and prednisolone. Patent document WO0051605, published on September 8, 2000, with corresponding Brazilian document BR9909368, describes compositions and methods for treating atopic dermatitis, angioedema, urticaria and allergic rhinitis, the compositions comprising antihistamines, such as loratadine and glucocorticoids. such as betamethasone. The presented tablet contains 0.1-0.5 mg of betamethasone, 2-10 of loratadine, 55-290 of lactose monohydrate, 0.8-4 of croscarmellose sodium, and 0.4-1 mg of magnesium stearate. This document includes the possibility of using desloratadine and prednisolone, but not in the form of layered tablets. The document mentions antihistamines and glucocorticoids in solid, semi-solid and liquid formulations, however it does not exemplify the molecules of interest.

[00011] O documento de patente WO0126658, publicado em 19 de abril de 2001, sem correspondente brasileiro, apresenta composições para aplicação tópica de desloratadina, sozinha ou junto com um corticosteroide, utilizadas para tratamento de rinite alérgica. A composição compreende mometazona micronizada, desloratadina micronizada, Avicel RC-591, glicerina, ácido cítrico, citrato de sódio, Polisorbato-80, cloreto de benzalcônio, ácido feniletil e água.[00011] Patent document WO0126658, published on April 19, 2001, without a Brazilian counterpart, presents compositions for topical application of desloratadine, alone or together with a corticosteroid, used to treat allergic rhinitis. The composition comprises micronized mometazone, micronized desloratadine, Avicel RC-591, glycerin, citric acid, sodium citrate, Polysorbate-80, benzalkonium chloride, phenylethyl acid and water.

[00012] O documento de patente WO2005037245, publicado em 28 de abril de 2005, sem correspondente brasileiro, apresenta formulações de múltiplas rotas para tratamento de rinite e asma, compreendendo um ingrediente ativo via oral junto com um segundo ingrediente ativo aplicado por via nasal e opcionalmente um terceiro ingrediente ativo pela rota pulmonar. O primeiro ingrediente ativo inclui um anti- histamínico, tal como loratadina, desloratadina, fexofenadina, ebastina, mizolastina, mequitazina ou ceterizina; um anti- leucotrieno, como montelukast, zafirlukast ou pranlukast; ou uma combinação de um anti-histamínico e um anti-leucotrieno. O segundo componente ativo inclui um corticosteroide, como budesonida, propionato de fluticasona, beclometasona, mometasona, flunisolida, triamcinolona ou ciclesonida. O terceiro ingrediente ativo pode incluir um corticosteroide de mesmo tipo ou uma combinação do corticosteroide com um ß2- agonista, como salmeterol ou formoterol. Apesar da formulação por via oral apresentar a desloratadina, a mesma não inclui a prednisolona.[00012] Patent document WO2005037245, published on April 28, 2005, without a Brazilian correspondent, presents multiple route formulations for the treatment of rhinitis and asthma, comprising an oral active ingredient together with a second active ingredient applied nasally and optionally a third active ingredient via the pulmonary route. The first active ingredient includes an antihistamine, such as loratadine, desloratadine, fexofenadine, ebastine, mizolastine, mequitazine or ceterizine; an anti-leukotriene, such as montelukast, zafirlukast or pranlukast; or a combination of an antihistamine and an antileukotriene. The second active component includes a corticosteroid such as budesonide, fluticasone propionate, beclomethasone, mometasone, flunisolide, triamcinolone, or ciclesonide. The third active ingredient may include a corticosteroid of the same type or a combination of the corticosteroid with a ß2-agonist, such as salmeterol or formoterol. Although the oral formulation contains desloratadine, it does not include prednisolone.

[00013] O documento de patente WO2005027839, publicado em 31 de março de 2005, apresenta uma composição e um método para tratar pacientes diagnosticados com doenças anti- inflamatórias. Esse documento apresenta diversos pedidos brasileiros da mesma família (BR0314713, BR0407421, BR0414435, BR0414719, BR0415397 e BR0416591). A BR0414435 reivindica uma composição para o tratamento de desordens inflamatórias através da combinação entre um anti-histamínico com corticoides. Apesar de o documento descrever resultados de diversas associações, não exemplifica uma formulação específica dos princípios ativos de interesse e seus excipientes.[00013] Patent document WO2005027839, published on March 31, 2005, presents a composition and a method for treating patients diagnosed with anti-inflammatory diseases. This document presents several Brazilian requests from the same family (BR0314713, BR0407421, BR0414435, BR0414719, BR0415397 and BR0416591). BR0414435 claims a composition for the treatment of inflammatory disorders through the combination of an antihistamine with corticosteroids. Although the document describes results from different associations, it does not exemplify a specific formulation of the active ingredients of interest and their excipients.

[00014] O documento de patente WO2006102494, publicado em 28 de setembro de 2006, com documento brasileiro correspondente BR0600970-0, apresenta composições compreendendo um corticosteroide nanoparticulado e um anti-histamínico para o tratamento de asma crônica e melhora dos sintomas de conjuntivite alérgica e de rinite alérgica. A composição, em aerosol, inclui triamcinolona nanoparticulada e um anti- histamínico azelastina-HCl. O documento fornece uma composição em aerosol e não descreve nenhum exemplo contendo a combinação de desloratadina e prednisolona.[00014] Patent document WO2006102494, published on September 28, 2006, with corresponding Brazilian document BR0600970-0, presents compositions comprising a nanoparticulate corticosteroid and an antihistamine for the treatment of chronic asthma and improvement of the symptoms of allergic conjunctivitis and of allergic rhinitis. The aerosol composition includes nanoparticulate triamcinolone and an antihistamine azelastine-HCl. The document provides an aerosol composition and does not describe any examples containing the combination of desloratadine and prednisolone.

[00015] O documento de patente WO2006131737, publicado em 14 de dezembro de 2006, descreve composições farmacêuticas homogêneas para o tratamento de doenças inflamatórias compreendendo um ingrediente ativo anti-inflamatório e/ou um anti-histamínico, um lipossoma lipídico polar e um veículo. A composição é para ser administrada por injeção com um propionato de fluticasona, 17,5 mg de soja (Lipoid S100), 17,5 mg de DMPC, 0,1 mg de cloreto de benzalcônio, 0,1 mg de hidroxitolueno butilado, 19,2 mg de ácido cítrico, 8,4 mg de hidróxido de sódio, 1M de HCl e/ou 1M de NaOH em pH 5,5, e água para injeção de 1 mL.[00015] Patent document WO2006131737, published on December 14, 2006, describes homogeneous pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory diseases comprising an anti-inflammatory active ingredient and/or an antihistamine, a polar lipid liposome and a carrier. The composition is to be administered by injection with fluticasone propionate, 17.5 mg soybean (Lipoid S100), 17.5 mg DMPC, 0.1 mg benzalkonium chloride, 0.1 mg butylated hydroxytoluene, 19 .2 mg of citric acid, 8.4 mg of sodium hydroxide, 1M HCl and/or 1M NaOH at pH 5.5, and 1 mL water for injection.

[00016] O documento de patente WO0002560 utiliza um componente básico para aumentar a estabilidade da desloratadina. A presente formulação atingiu a estabilidade sem a utilização deste componente.[00016] Patent document WO0002560 uses a basic component to increase the stability of desloratadine. The present formulation achieved stability without the use of this component.

[00017] Outro aspecto importante da presente invenção é apresentar resultados satisfatórios de estabilidade sem a utilização do poliol, diferenciando esta composição da revelada no documento de patente brasileiro BR0513417.[00017] Another important aspect of the present invention is to present satisfactory stability results without the use of polyol, differentiating this composition from that disclosed in Brazilian patent document BR0513417.

[00018] A presente invenção é diferenciada e inovadora porque é livre de lactose. O principal objetivo da presente invenção é alcançar composições farmacêuticas sólidas estáveis e com liberação adequada para atingir o efeito terapêutico desejado. Na presente composição farmacêutica surpreendentemente foi alcançada estabilidade na ausência de lactose mesmo com 4 camadas e contendo prednisolona. Descrição da invenção[00018] The present invention is different and innovative because it is lactose-free. The main objective of the present invention is to achieve stable solid pharmaceutical compositions with adequate release to achieve the desired therapeutic effect. In the present pharmaceutical composition, stability was surprisingly achieved in the absence of lactose even with 4 layers and containing prednisolone. Description of the invention

[00019] É sabido que o maior desafio de se obter uma forma farmacêutica aceitável de desloratadina é garantir estabilidade adequada, uma vez que esta substância ativa pode reagir com diferentes excipientes, como por exemplo a lactose, ou ainda ter sua degradação acelerada quando em contato com água ou exposta à certa umidade.[00019] It is known that the biggest challenge in obtaining an acceptable pharmaceutical form of desloratadine is to ensure adequate stability, since this active substance can react with different excipients, such as lactose, or even have its degradation accelerated when in contact with water or exposed to certain humidity.

[00020] Portanto, a presente invenção tem por objetivo principal obter uma forma farmacêutica com estabilidade melhorada compreendendo desloratadina associada a um glicocorticoide, de preferência a prednisolona, e excipientes inertes e não reativos em quantidades farmaceuticamente aceitáveis, onde durante o processo de fabricação de tal forma farmacêutica seja minimizado o contato da água e umidade com a desloratadina. O termo “excipientes inertes e não reativos” tem a intenção de se referir a excipientes que são compatíveis e não interagem quimicamente com as substâncias ativas durante o processo de fabricação, embalagem e prazo de validade do produto de modo a não causar qualquer tipo de degradação e/ou perda de teor ao longo do período de validade do produto. Ainda, o termo “estabilidade melhorada” utilizado se refere à forma farmacêutica que apresenta quantidade inferior a 1,0% de qualquer impureza e/ou composto de degradação durante todo o seu período de validade.[00020] Therefore, the main objective of the present invention is to obtain a pharmaceutical form with improved stability comprising desloratadine associated with a glucocorticoid, preferably prednisolone, and inert and non-reactive excipients in pharmaceutically acceptable amounts, where during the manufacturing process of such pharmaceutical form, the contact of water and humidity with desloratadine is minimized. The term “inert and non-reactive excipients” is intended to refer to excipients that are compatible and do not chemically interact with the active substances during the manufacturing process, packaging and shelf life of the product so as not to cause any type of degradation. and/or loss of content throughout the product's validity period. Furthermore, the term “improved stability” used refers to the pharmaceutical form that has less than 1.0% of any impurity and/or degradation compound throughout its validity period.

[00021] Entre os excipientes inertes e não reativos presentes nas formulações estão inclusos, mas não limitados a, diluentes como celulose microcristalina, amido, poliós como manitol, sorbitol e xilitol, fosfato de cálcio e seus hidratos, sacarose, entre outros. As formulações ainda podem conter aglutinantes como povidona, copovidona, amido, derivados de celulose, gelatina, entre outros. Também podem conter desintegrantes como amido pré-gelatinizado, crospovidona, croscarmelose sódica, amidoglicolato de sódio, entre outros.[00021] Among the inert and non-reactive excipients present in the formulations are included, but not limited to, diluents such as microcrystalline cellulose, starch, polyols such as mannitol, sorbitol and xylitol, calcium phosphate and its hydrates, sucrose, among others. The formulations may also contain binders such as povidone, copovidone, starch, cellulose derivatives, gelatin, among others. They may also contain disintegrants such as pregelatinized starch, crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, among others.

[00022] Ainda, as formulações podem conter lubrificantes como ácido esteárico ou seus sais, estearilfumarato de sódio, macrogol, behenato de glicerina, óleo vegetal hidrogenado, entre outros, associados ou não a deslizantes como dióxido de silício, talco, carbonato de magnésio e outros.[00022] Furthermore, the formulations may contain lubricants such as stearic acid or its salts, sodium stearyl fumarate, macrogol, glycerin behenate, hydrogenated vegetable oil, among others, associated or not with glidants such as silicon dioxide, talc, magnesium carbonate and others.

[00023] As formulações também podem conter antioxidantes como butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA), metabisulfitos, palmitato de ascorbila, ácido benzoico e seus sais, entre outros.[00023] The formulations may also contain antioxidants such as butylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA), metabisulfites, ascorbyl palmitate, benzoic acid and its salts, among others.

[00024] Eventualmente as formulações podem conter corantes farmacêuticos, como óxidos de ferro, lacas de alumínio entre muitos outros.[00024] Occasionally, the formulations may contain pharmaceutical dyes, such as iron oxides, aluminum lakes, among many others.

[00025] As formulações também podem ser revestidas e portanto podem conter polímeros de revestimento como derivados de celulose, álcool polivilínico, metacrilatos entre outros.[00025] The formulations can also be coated and therefore can contain coating polymers such as cellulose derivatives, polyvinyl alcohol, methacrylates, among others.

[00026] Para a obtenção das formulações também podem ser utilizados solventes aquosos ou orgânicos, como água, álcool etílico, álcool isopropílico, cloreto de metileno, entre outros.[00026] To obtain the formulations, aqueous or organic solvents can also be used, such as water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, methylene chloride, among others.

[00027] Desta forma, as formulações podem compreender os componentes mencionados acima em quantidades descritas nas faixas da Tabela 1 abaixo ou ainda outros componentes de mesma função em quantidades farmaceuticamente aceitáveis. [00027] In this way, the formulations can comprise the components mentioned above in amounts described in the ranges of Table 1 below or other components with the same function in pharmaceutically acceptable amounts.

[00028] As substâncias ativas presentes na formulação estão separadas em diferentes camadas, devido à incompatibilidade existente entre elas._Os excipientes existentes em cada camada são inertes e não reativos, em quantidades farmaceuticamente aceitáveis. As camadas contendo as substâncias ativas podem ser obtidas por processos via úmida ou via seca, porém de forma a minimizar o contato da água e umidade com a desloratadina. Preferencialmente, a formulação deve ser obtida por processo via seca. Entende-se por processo via seca qualquer processo farmacêutico de manufatura que não envolva utilização de solventes, como por exemplo, mistura simples, compactação ou granulação seca, compressão direta, entre outros. No caso da presente invenção as camadas são obtidas por processo de mistura geométrica e comprimidas em compressora de dupla camada. Em seguida, os comprimidos são revestidos aplicando-se duas camadas de revestimento, sendo a primeira camada composta por polímero adequado e solvente orgânico contendo mínima ou nenhuma quantidade de água e a segunda camada contendo polímero com função de promover barreira contra a umidade do ambiente externo e água, que evapora ao final da etapa de revestimento. Entende-se com o termo “mínima ou nenhuma quantidade de água” qualquer quantidade de água inferior a 5% (v/v).[00028] The active substances present in the formulation are separated into different layers, due to the incompatibility between them. The excipients in each layer are inert and non-reactive, in pharmaceutically acceptable quantities. The layers containing the active substances can be obtained by wet or dry processes, but in a way that minimizes the contact of water and humidity with desloratadine. Preferably, the formulation should be obtained by a dry process. A dry process is understood to be any pharmaceutical manufacturing process that does not involve the use of solvents, such as simple mixing, compaction or dry granulation, direct compression, among others. In the case of the present invention, the layers are obtained by a geometric mixing process and compressed in a double-layer compressor. Then, the tablets are coated by applying two layers of coating, the first layer being composed of a suitable polymer and organic solvent containing minimal or no amount of water and the second layer containing a polymer with the function of promoting a barrier against moisture from the external environment. and water, which evaporates at the end of the coating stage. The term “minimum or no amount of water” means any amount of water less than 5% (v/v).

[00029] Ainda, a especificação de tamanho de partícula das substâncias ativas é um parâmetro imprescindível para se obter um produto farmacêutico com performance adequada durante o processo produtivo, ou seja, que apresente propriedades ótimas de fluxo e compressibilidade e que, além disso, apresente dissolução adequada. Desta maneira, o produto deve conter desloratadina com especificação de tamanho de partícula d10 maior ou igual a 2 micras, d50 maior ou igual a 5 micras e d90 menor ou igual a 500 micras. Preferencialmente a especificação de tamanho de partícula da desloratadina deve ser d10 maior ou igual a 2 micras, d50 maior ou igual a 10 micras e d90 menor ou igual a 350 micras. Mais preferencialmente a especificação de tamanho de partícula da desloratadina deve ser d10 maior ou igual a 2 micras, d50 maior ou igual a 15 micras e d90 menor ou igual a 280 micras. Ademais, o produto deve conter prednisolona com especificação de tamanho de partícula d95 menor ou igual a 100 micras, preferencialmente d95 menor ou igual a 50 micras, mais preferencialmente d95 menor ou igual a 30 micras.[00029] Furthermore, the particle size specification of active substances is an essential parameter to obtain a pharmaceutical product with adequate performance during the production process, that is, one that presents optimal flow and compressibility properties and that, in addition, presents adequate dissolution. Therefore, the product must contain desloratadine with a particle size specification of d10 greater than or equal to 2 microns, d50 greater than or equal to 5 microns and d90 less than or equal to 500 microns. Preferably the particle size specification of desloratadine should be d10 greater than or equal to 2 microns, d50 greater than or equal to 10 microns and d90 less than or equal to 350 microns. More preferably the particle size specification of desloratadine should be d10 greater than or equal to 2 microns, d50 greater than or equal to 15 microns and d90 less than or equal to 280 microns. Furthermore, the product must contain prednisolone with a particle size specification of d95 less than or equal to 100 microns, preferably d95 less than or equal to 50 microns, more preferably d95 less than or equal to 30 microns.

[00030] Assim, a formulação da presente invenção compreende 4 (quatro) camadas. Preferencialmente a camada de desloratadina da presente invenção inclui desloratadina com tamanho de partícula adequado em uma quantidade terapeuticamente eficaz, celulose microcristalina, dióxido silício coloidal, amido de milho pregelatinizado, butilhidroxitolueno (BHT), estearato de cálcio, e macrogol (PEG). Preferencialmente a camada de prednisolona compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisolona com tamanho de partícula adequado, celulose microcristalina, amido de milho pregelatinizado, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de cálcio, macrogol (PEG) e óxido de ferro amarelo. Incluindo prefencialmente uma camada de revestimento que compreende hipromelose, macrogol (PEG) e álcool etílico e a uma quarta camada de revestimento que compreende álcool polivinílico, dióxido de titânio, talco, lecitina de soja, goma xantana e água purificada.[00030] Thus, the formulation of the present invention comprises 4 (four) layers. Preferably the desloratadine layer of the present invention includes desloratadine of suitable particle size in a therapeutically effective amount, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, pregelatinized corn starch, butylhydroxytoluene (BHT), calcium stearate, and macrogol (PEG). Preferably the prednisolone layer comprises a therapeutically effective amount of prednisolone of suitable particle size, microcrystalline cellulose, pregelatinized corn starch, sodium starch glycolate, colloidal silicon dioxide, calcium stearate, macrogol (PEG) and yellow iron oxide. Preferably including a coating layer comprising hypromellose, macrogol (PEG) and ethyl alcohol and a fourth coating layer comprising polyvinyl alcohol, titanium dioxide, talc, soy lecithin, xanthan gum and purified water.

[00031] Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a invenção. Deve ser compreendido que o escopo da invenção não é para estar limitado às condições específicas e detalhes descritos nestes exemplos, mas devem somente estar limitados pelo escopo das reivindicações em anexo. Exemplos: [00031] The following examples are presented to illustrate the invention. It should be understood that the scope of the invention is not to be limited to the specific conditions and details described in these examples, but should only be limited by the scope of the appended claims. Examples:

Manufacturing Procedure:

[00032] Etapa de Manipulação - Parte 1 (Camada Branca - Desloratadina): 1. Realizar uma pré-mistura do butilidroxitolueno com uma parte do amido pre-gelatinizado, submeter por classificador montado com malha perfurada e transferir para o misturador. 2. Realizar uma pré-mistura da desloratadina, dióxido de silício e outra parte do amido pre-gelatinizado, submeter por classificador montado com malha perfurada e transferir para o misturador. 3. Promover a mistura dos itens 1 e 2. 4. Classificar uma parte da celulose microcristalina em classificador montado com malha perfurada, transferir para o misturador e homogeneizar. 5. Classificar o restante da celulose microcristalina em classificador montado com malha perfurada, transferir para o misturador e homogeneizar. 6. Submeter o macrogol e o estearato de cálcio por malha perfurada, adicionar ao misturador e homogeneizar.[00032] Handling Step - Part 1 (White Layer - Desloratadine): 1. Pre-mix the butylhydroxytoluene with part of the pre-gelatinized starch, submit it through a classifier mounted with a perforated mesh and transfer it to the mixer. 2. Pre-mix desloratadine, silicon dioxide and another part of the pre-gelatinized starch, put it through a classifier fitted with a perforated mesh and transfer it to the mixer. 3. Mix items 1 and 2. 4. Classify a part of the microcrystalline cellulose in a classifier mounted with a perforated mesh, transfer to the mixer and homogenize. 5. Classify the remaining microcrystalline cellulose in a classifier mounted with a perforated mesh, transfer to the mixer and homogenize. 6. Submit the macrogol and calcium stearate through a perforated mesh, add to the mixer and homogenize.

[00033] Etapa de Manipulação - Parte 2 (Camada Amarela - Prednisolona): 7. Submeter o óxido de ferro amarelo e uma parte do amido pré-gelatinizado por malha perfurada, realizar uma pré-mistura e transferir para o misturador. 8. Submeter a prednisolona, o dióxido de silício, o amidoglicolato de sódio e o restante do amido pré-gelatinizado em classificador montado com malha perfurada e transferir para o misturador. 9. Promover a mistura dos itens 1 e 2. 10. Classificar uma parte da celulose microcristalina em malha perfurada, transferir para o misturador e homogeneizar. 11. Classificar o restante da celulose microcristalina em malha perfurada, transferir para o misturador e homogeneizar. 12. Submeter o macrogol e o estearato de cálcio por malha perfurada, adicionar ao misturador e homogeneizar.[00033] Handling Step - Part 2 (Yellow Layer - Prednisolone): 7. Submit the yellow iron oxide and a part of the pre-gelatinized starch through a perforated mesh, pre-mix and transfer to the mixer. 8. Submit the prednisolone, silicon dioxide, sodium starch glycolate and the remainder of the pre-gelatinized starch in a classifier fitted with a perforated mesh and transfer to the mixer. 9. Mix items 1 and 2. 10. Classify a part of the microcrystalline cellulose into a perforated mesh, transfer to the mixer and homogenize. 11. Classify the remaining microcrystalline cellulose into a perforated mesh, transfer to the mixer and homogenize. 12. Submit the macrogol and calcium stearate through a perforated mesh, add to the mixer and homogenize.

[00034] Etapa de Compressão: 13. Comprimir as Camadas A e B em compressora rotativa de dupla camada conforme especificação.[00034] Compression Step: 13. Compress Layers A and B in a double-layer rotary compressor according to specification.

[00035] Etapa de Revestimento - Pré Capa: 14. Em recipiente adequado, adicionar o álcool etílico e a hipromelose + macrogol e homogeneizar com auxílio de agitador. 15. Carregar a revestidora com os núcleos dos comprimidos e aplicar a dispersão de revestimento seguindo os parâmetros estabelecidos.[00035] Coating Stage - Pre-Coat: 14. In a suitable container, add the ethyl alcohol and hypromellose + macrogol and homogenize with the help of a stirrer. 15. Load the coater with the tablet cores and apply the coating dispersion following the established parameters.

[00036] Etapa de Revestimento - Capa: 16. Em recipiente adequado, adicionar a água purificada e o álcool polivinílico + dióxido de titânio + talco + lecitina de soja + goma xantana e homogeneizar com auxílio de agitador. 17. Aplicar a suspensão de revestimento seguindo os parâmetros estabelecidos.[00036] Coating Stage - Cover: 16. In a suitable container, add purified water and polyvinyl alcohol + titanium dioxide + talc + soy lecithin + xanthan gum and homogenize with the help of a stirrer. 17. Apply the coating suspension following the established parameters.

Claims

1. Pharmaceutical composition characterized by being presented in four layers and comprising: a. a layer comprising an effective amount of 0.1% to 10% by weight of desloratadine and conventional excipients, wherein said conventional excipients are one or more diluting agents selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, starch, polyols such as mannitol, sorbitol and xylitol, calcium phosphate and its hydrates, sucrose or mixtures thereof and be present in the composition in a concentration in the range of 1.0 to 9.0% by weight; one or more binding agents, selected from the group consisting of povidone, copovidone, starch, cellulose derivatives, gelatin or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.01 to 10.0% by weight; one or more disintegrating agents, selected from the group consisting of pregelatinized starch, crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.01 to 30.0% by weight; one or more antioxidant agents, selected from the group consisting of butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, metabisulfites, ascorbyl palmitate, benzoic acid or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.0005 to 10.0% by weight; one or more lubricating agents, selected from the group consisting of stearic acid or its salts, sodium stearyl fumarate, macrogol, glycerin behenate, hydrogenated vegetable oil or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.1 to 5, 0% by weight; one or more gliding agents, selected from the group consisting of silicon dioxide, talc, magnesium carbonate or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.007 to 10.0% by weight; one or more dyes, selected from the group consisting of iron oxides, aluminum lakes among many others or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.0001 to 5.0% by weight; one or more solvents, selected from the group consisting of water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, methylene chloride or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.01 to 10.0% by weight; and one or more coating polymers, selected from the group consisting of cellulose derivatives, polyvinyl alcohol, methacrylates or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.5 to 20.0% by weight; B. a layer comprising an effective amount of 5% to 50% by weight of prednisolone and conventional excipients, wherein said conventional excipients are one or more diluent agents selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, starch, polyols such as mannitol, sorbitol and xylitol , calcium phosphate and its hydrates, sucrose or mixtures thereof and be present in the composition in a concentration in the range of 1.0 to 9.0% by weight; one or more binding agents, selected from the group consisting of povidone, copovidone, starch, cellulose derivatives, gelatin or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.01 to 10.0% by weight; one or more disintegrating agents, selected from the group consisting of pregelatinized starch, crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.01 to 30.0% by weight; one or more antioxidant agents, selected from the group consisting of butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, metabisulfites, ascorbyl palmitate, benzoic acid or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.0005 to 10.0% by weight; one or more lubricating agents, selected from the group consisting of stearic acid or its salts, sodium stearyl fumarate, macrogol, glycerin behenate, hydrogenated vegetable oil or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.1 to 5, 0% by weight; one or more gliding agents, selected from the group consisting of silicon dioxide, talc, magnesium carbonate or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.007 to 10.0% by weight; one or more dyes, selected from the group consisting of iron oxides, aluminum lakes among many others or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.0001 to 5.0% by weight; one or more solvents, selected from the group consisting of water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, methylene chloride or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.01 to 10.0% by weight; and one or more coating polymers, selected from the group consisting of cellulose derivatives, polyvinyl alcohol, methacrylates or mixtures thereof and being present in the composition in a concentration in the range of 0.5 to 20.0% by weight;_; w. a low water content coating layer comprising hypromellose, macrogol (PEG) and ethyl alcohol; and d. a coating layer comprising polyvinyl alcohol, titanic dioxide, talc, soy lecithin, xanthan gum and purified water, said composition being for the treatment of allergic rhinitis.

2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the coating layer (c) contains an amount of water of less than 5%.

3. Pharmaceutical composition, according to claim 1, characterized by the fact that it comprises desloratadine with particle size specification d10 greater than or equal to 2 microns, d50 greater than or equal to 5 microns and d90 less than or equal to 500 microns, preferably the particle size specification of desloratadine should be d10 greater than or equal to 2 microns, d50 greater than or equal to 10 microns and d90 less than or equal to 350 microns, more preferably the particle size specification of desloratadine should be d10 greater than or equal to 2 microns, d50 greater than or equal to 15 microns and d90 less than or equal to 280 microns.

4. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it comprises prednisolone with particle size specification d95 less than or equal to 100 microns, preferably d95 less than or equal to 50 microns, more preferably d95 less than or equal to 30 microns .

5. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it comprises: (a) 5.0 mg of desloratadine; (b) 20.0 mg of prednisolone; (c) 475.9 mg of microcrystalline cellulose; (d) 75.0 mg of pregelatinized starch; (e) 9.0 mg of sodium starch glycolate; (f) 0.3 mg of butylhydroxytoluene; (g) 6.0 mg of macrogol; (h) 4.5 mg of calcium stearate; (i) 4.2 mg of colloidal silicon dioxide; (j) 0.1 mg of yellow iron oxide; (k) 9.0 mg hypromellose + macrogol; (l) 24.0 mg polyvinyl alcohol + titanium dioxide + talc + soy lecithin + xanthan gum; (m) 0.12 mg of ethyl alcohol; and (n) 0.09 mg of purified water.

6. Process for obtaining the pharmaceutical composition as defined in any one of claims 1 to 5, the first and second layers containing the active ingredients being obtained by dry processes, characterized by the fact that it additionally includes: a compression step (1); a coating step relating to the first coating layer (2); and a coating step relating to the second coating layer (3), wherein the compression step (1) comprises compressing the two layers containing the active ingredients in a double-layer rotary compressor; wherein the coating step relating to the first coating layer (2) comprises (i) adding ethyl alcohol and hypromellose plus macrogol and homogenizing with the aid of a stirrer; and (ii) loading the coater with the tablet cores and applying the coating dispersion; wherein the coating step relating to the second coating layer (3) comprises (i) adding purified water and polyvinyl alcohol plus titanium dioxide, talc, soy lecithin and xanthan gum and homogenizing with the aid of a stirrer; and (ii) apply the coating suspension.

7. Process for obtaining the pharmaceutical composition as defined in any one of claims 1 to 5, the first and second layers containing the active ingredients being obtained by wet processes, characterized by the fact that it additionally includes: a compression step (1); a coating step relating to the first coating layer (2); and a coating step relating to the second coating layer (3), wherein the compression step (1) comprises compressing the two layers containing the active ingredients in a double-layer rotary compressor; wherein the coating step relating to the first coating layer (2) comprises (i) adding ethyl alcohol and hypromellose plus macrogol, and homogenizing with the aid of a stirrer; and (ii) loading the coater with the tablet cores and applying the coating dispersion; wherein the coating step relating to the second coating layer (3) comprises (i) adding purified water and polyvinyl alcohol plus titanium dioxide, talc, soy lecithin and xanthan gum, and homogenizing with the aid of a stirrer; and (ii) apply the coating suspension.