BR102014022630B1

BR102014022630B1 - COMPOSITION OF A COMPLEX OF COPPER (II) AND LINKER -[BIS(PYRIDIN-2-YLMETHYL)AMINO]-3-CHLOROPROPAN-2-OL AND USE OF THE SAME

Info

Publication number: BR102014022630B1
Application number: BR102014022630-3A
Authority: BR
Inventors: Marcos Dias Pereira; Diana Mariani; Christiane Fernandes Horn; Adolfo Horn Junior; Milton Masahiko Kanashiro; William Rodrigues de Freitas
Original assignee: Universidade Estadual Do Norte Fluminense Darcy Ribeiro - Uenf; Universidade Federal Do Rio De Janeiro
Priority date: 2014-09-12
Filing date: 2014-09-12
Publication date: 2021-09-14
Also published as: BR102014022630A2

Abstract

COMPOSIÇÃO DE UM COMPLEXO DE COBRE (II) E LIGANTE -[BIS(PIRIDIN-2-ILMETIL)AMINO]-3- CLOROPROPAN-2-OL E USO DA MESMA. A presente invenção refere-se a uma composição de um complexo de cobre (II) e ligante -[bis(piridin-2-ilmetil)amino]-3-cloropropan-2-ol (HPCINOL) compreendendo a associação com um outro fármaco antitumoral, preferencialmente, Cisplatina, para tratamento de neoplasias de tumores sólidos ou leucemias. O efeito sinérgico demonstrado por tal composição torna a mesma uma alternativa nova e eficiente de terapia antitumoral para diferentes tipos de câncer.COMPOSITION OF A COMPLEX OF COPPER (II) AND LINKER -[BIS(PYRIDIN-2-YLMETHYL)AMINO]-3-CHLOROPROPAN-2-OL AND USE OF THE SAME. The present invention relates to a composition of a complex of copper (II) and -[bis(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-chloropropan-2-ol (HPCINOL) linker comprising the association with another antitumor drug , preferably, Cisplatin, for treatment of solid tumor neoplasms or leukemias. The synergistic effect demonstrated by such a composition makes it a new and efficient alternative of antitumor therapy for different types of cancer.

Description

FIELD OF INVENTION

[1] A presente invenção se insere no campo de aplicação da química, farmácia, medicina, mais especificamente, na área de preparações medicinais contendo ingredientes ativos, uma vez que se refere a uma composição de um complexo de cobre (II) e ligante - [bis(piridin-2- ilmetil)amino]-3-cloropropan-2-ol (HPCINOL) compreendendo a associação com um outro fármaco antitumoral, preferencialmente, Cisplatina para tratamento de neoplasias de tumores sólidos ou leucemias.[1] The present invention falls within the field of application of chemistry, pharmacy, medicine, more specifically, in the area of medicinal preparations containing active ingredients, since it refers to a composition of a copper (II) complex and a binder - [bis(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-chloropropan-2-ol (HPCINOL) comprising the association with another antitumor drug, preferably Cisplatin for treatment of solid tumor neoplasms or leukemias.

FUNDAMENTALS OF THE INVENTION

[2] A atividade antitumoral da Cisplatina foi descoberta por Rosenberg e colaboradores em 1969 apresentando-se como uma nova alternativa para a terapia de diferentes tipos de câncer. Desde então, o interesse no desenvolvimento de novos compostos derivados de metais para terapia antitumoral teve um enorme crescimento. Dentre os metais estudados nos últimos anos, o cobre vem ganhando uma posição de destaque por ser pouco tóxico e mostrar-se essencial para diversos processos biológicos. Portanto, acredita-se que por estas razões este metal apresente uma menor toxicidade para o organismo quando comparado com a Cisplatina. Alguns compostos utilizando metais essenciais como ferro, zinco e cobre já mostraram bons resultados chegando até mesmo a testes de fase pré-clínico. Em geral, a indução da inibição da proliferação celular, apoptose e clivagem do DNA reforçam a atenção direcionada para o desenvolvimento de novos compostos de coordenação com atividade antitumoral.[2] Cisplatin's antitumor activity was discovered by Rosenberg and colleagues in 1969, presenting itself as a new alternative for the therapy of different types of cancer. Since then, interest in the development of new metal-derived compounds for antitumor therapy has grown enormously. Among the metals studied in recent years, copper has been gaining a prominent position for being low toxic and proving to be essential for several biological processes. Therefore, it is believed that for these reasons this metal presents less toxicity for the body when compared to Cisplatin. Some compounds using essential metals such as iron, zinc and copper have already shown good results, even reaching pre-clinical tests. In general, the induction of inhibition of cell proliferation, apoptosis and DNA cleavage reinforces the attention directed towards the development of new coordination compounds with antitumor activity.

[3] O ligante HPCINOL (1-(bis-piridin-2-ilmethil- amino)-3-cloropropan-2-ol) foi desenvolvido com o intuito de gerar um ambiente de coordenação insaturado ao centro de cobre, ou contendo ligantes lábeis, o que possibilita a interação do mesmo com macromoléculas biológicas como, por exemplo, o DNA, proteínas, ácidos graxo, etc. Além disso, a presença de grupos doadores nitrogenados e oxigenados possibilita o controle da acidez de Lewis do átomo central, o que também influencia a interação composto de coordenação-macromolécula biológica.[3] The ligand HPCINOL (1-(bis-pyridin-2-ylmethyl-amino)-3-chloropropan-2-ol) was developed in order to generate an unsaturated coordination environment at the copper center, or containing labile ligands , which enables its interaction with biological macromolecules, such as DNA, proteins, fatty acids, etc. Furthermore, the presence of nitrogen and oxygen donor groups enables the control of the Lewis acidity of the central atom, which also influences the coordination compound-biological macromolecule interaction.

[4] Na presente invenção é reportada pela primeira vez uma composição de um complexo de cobre (II) e ligante - [bis(piridin-2-ilmetil)amino]-3-cloropropan-2-ol (HPCINOL) compreendendo a associação com um outro fármaco antitumoral, preferencialmente, Cisplatina para tratamento de neoplasias de tumores sólidos ou leucemias.[4] In the present invention is reported for the first time a composition of a complex of copper (II) and ligand - [bis(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-chloropropan-2-ol (HPCINOL) comprising the association with another antitumor drug, preferably Cisplatin for treating solid tumor neoplasms or leukemias.

TECHNICAL STATUS

[5] O artigo “Synthesis, crystal structure, nuclease and in vitro antitumor activities of a new mononuclear copper(II) complex containing a tripodal N3O ligand” refere-se a um complexo de cobre (II) - [Cu(HPCINOL)(Cl)]Cl.MeOH, que exibe atividade antitumoral in vitro, bem como sua estrutura cristalina e síntese. Tal documento não entra em conflito com a presente invenção, pois o mesmo não revela uma composição que compreende a associação de tal complexo com outro fármaco antitumoral bem como seu uso no tratamento de tumores sólidos.[5] The article “Synthesis, crystal structure, nuclease and in vitro antitumor activities of a new mononuclear copper(II) complex containing a tripodal N3O ligand” refers to a copper(II) complex - [Cu(HPCINOL)( Cl)]Cl.MeOH, which exhibits in vitro antitumor activity, as well as its crystal structure and synthesis. Such document does not conflict with the present invention, as it does not disclose a composition that comprises the association of such a complex with another anti-tumor drug, as well as its use in the treatment of solid tumors.

[6] O pedido de patente US20110287110 descreve um método para a redução da proliferação de células cancerígenas, mediante o contato com quelatos de cobre e quimioterápicos de base platina, tal como cisplatina. Apesar de tal documento revelar uma combinação de quelatos de cobre com cisplatina para tratamento de tumores sólidos, o mesmo não descreve a sinergia de uma composição compreendendo a associação de um complexo de cobre (II) e ligante - [bis(piridin-2-ilmetil)amino]-3-cloropropan-2-ol (HPCINOL) com um outro fármaco antitumoral para o referido tratamento e, portanto, não entra em conflito com a presente invenção.[6] Patent application US20110287110 describes a method for reducing the proliferation of cancer cells, through contact with copper chelates and platinum-based chemotherapy, such as cisplatin. Although this document reveals a combination of copper chelates with cisplatin for the treatment of solid tumors, it does not describe the synergy of a composition comprising the association of a copper (II) complex and ligand - [bis(pyridin-2-ylmethyl) )amino]-3-chloropropan-2-ol (HPCINOL) with another antitumor drug for said treatment and therefore does not conflict with the present invention.

PURPOSE AND ADVANTAGES OF THE INVENTION

[7] Muitos tipos de câncer são de difícil tratamento, uma vez que muitos deles desenvolvem resistência aos tratamentos disponíveis. Além disso, o excessivo uso de um mesmo medicamento pode trazer sérios efeitos colaterais ao paciente. Desta forma, a presente invenção tem por objetivo proporcionar um tratamento alternativo com uma nova composição de um complexo de cobre (II) e ligante - [bis(piridin-2-ilmetil)amino]-3-cloropropan-2-ol (HPCINOL) compreendendo a associação com um outro fármaco antitumoral, preferencialmente, Cisplatina.[7] Many types of cancer are difficult to treat, as many of them develop resistance to available treatments. Furthermore, the excessive use of the same medication can have serious side effects for the patient. Thus, the present invention aims to provide an alternative treatment with a new composition of a copper (II) complex and ligand - [bis(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-chloropropan-2-ol (HPCINOL) comprising the association with another antitumor drug, preferably Cisplatin.

[8] A composição compreendendo a associação do complexo com a cisplatina apresentou eficácia superior bem como menor toxicidade, quando ao uso de ambos compostos isolados. Sendo assim, aos pacientes que estarão sendo submetidos à quimioterapia contra o câncer, a composição vai promover a redução tumoral bem como minimizar os efeitos colaterais que são sempre encontrados na administração de grandes quantidades de cisplatina. A combinação testada é uma das terapias em que o complexo pode ser utilizado.[8] The composition comprising the association of the complex with cisplatin showed superior efficacy as well as less toxicity when using both compounds alone. Thus, for patients who will be undergoing chemotherapy for cancer, the composition will promote tumor reduction as well as minimize the side effects that are always found in the administration of large amounts of cisplatin. The combination tested is one of the therapies in which the complex can be used.

BRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

[9] A presente invenção refere-se a uma composição de um complexo de cobre (II) e ligante - [bis(piridin-2- ilmetil)amino]-3-cloropropan-2-ol (HPCINOL) compreendendo a associação com um outro fármaco antitumoral, preferencialmente, Cisplatina para tratamento de neoplasias de tumores sólidos ou leucemias, bem como o protocolo de administração da mesma.[9] The present invention relates to a composition of a complex of copper (II) and ligand - [bis(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-chloropropan-2-ol (HPCINOL) comprising the association with a another antitumor drug, preferably Cisplatin for the treatment of neoplasms of solid tumors or leukemias, as well as its administration protocol.

[10] O efeito sinérgico demonstrado por tal composição torna a mesma uma alternativa nova e eficiente de terapia antitumoral para diferentes tipos de câncer.[10] The synergistic effect demonstrated by such a composition makes it a new and efficient alternative antitumor therapy for different types of cancer.

BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[11] A Figura 1 representa graficamente a analise da fragmentação do DNA por TUNEL durante o tratamento com cisplatina e com complexo cobre(II): (A) porcentagem de células em apoptose após o tratamento com 50, 100 ou 200 μg/mL de Cisplatina. (B) porcentagem de células em apoptose após o tratamento com 50 μg/mL, CL50 ou 2 00 μg/mL do Complexo de Cobre (II). (*)diferença estatística em relação ao controle. (**)diferença estatística em relação aos tratamentos com apenas um (*).[11] Figure 1 graphically represents the analysis of DNA fragmentation by TUNEL during treatment with cisplatin and copper(II) complex: (A) percentage of cells in apoptosis after treatment with 50, 100 or 200 μg/mL of Cisplatin. (B) percentage of cells in apoptosis after treatment with 50 μg/mL, LC50 or 200 μg/mL of Copper (II) Complex. (*) statistical difference in relation to the control. (**) statistical difference in relation to treatments with only one (*).

[12] A Figura 2 representa graficamente a citotoxicidade do complexo de cobre(II) e Cisplatina isolados e/ou combinados. (A) linhagem celular A549, câncer de pulmão. (B) linhagem celular MCF-7, câncer de mama. (C) linhagem celular B16-F10, melanoma murino.[12] Figure 2 graphically depicts the cytotoxicity of isolated and/or combined copper(II) and Cisplatin complex. (A) A549 cell line, lung cancer. (B) MCF-7 cell line, breast cancer. (C) B16-F10 cell line, murine melanoma.

[13] A Figura 3 representa graficamente a análise da redução do tumor durante o tratamento com o complexo de cobre (II) e a Cisplatina sozinhos ou combinados: (A) linhagem B16-F10 em camundongos C57Bl/6. (B) linhagem A-549 em camundongos Nude. (*) significa diferente estatisticamente em relação ao controle.[13] Figure 3 graphically depicts the analysis of tumor shrinkage during treatment with copper(II) complex and Cisplatin alone or in combination: (A) B16-F10 strain in C57Bl/6 mice. (B) A-549 strain in Nude mice. (*) means statistically different from the control.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Synthesis of copper(II) complex and ligand - [bis(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-chloropropan-2-ol (HPCINOL)

[14] O ligante HPCINOL (1-(bis-piridin-2-ilmetil- amino)-3-cloropropan-2-ol) foi sintetizado a partir da reação entre BMPA (bis-(2-piridilmetil) amina) e epicloridrina. O complexo de cobre foi obtido pela reação de solução metanólica do ligante HPCINOL (1 mmol, 0.29 g) e solução metanólica de [Cu(OH2)6]Cl2 (1 mmol, 0.2 g) resultando numa solução azul esverdeada. A análise de raios X de monocristal revela um composto onde o átomo metálico está ligado a uma molécula de ligante HPCLNOL e a um haleto (cloro). O composto apresenta absorção no UV-VIS em 257, 281 e 727 nm. Atividade antitumoral do complexo de cobre (II) e ligante - [bis(piridin-2-ilmetil)amino]-3-cloropropan-2-ol (HPCINOL)[14] The linker HPCINOL (1-(bis-pyridin-2-ylmethyl-amino)-3-chloropropan-2-ol) was synthesized from the reaction between BMPA (bis-(2-pyridylmethyl) amine) and epichlorohydrin. The copper complex was obtained by the reaction of a methanolic solution of the ligand HPCINOL (1 mmol, 0.29 g) and a methanolic solution of [Cu(OH2)6]Cl2 (1 mmol, 0.2 g) resulting in a blue-green solution. Single crystal X-ray analysis reveals a compound where the metal atom is bonded to a ligand molecule HPCLNOL and a halide (chlorine). The compound exhibits UV-VIS absorption at 257, 281 and 727 nm. Anti-tumor activity of copper (II) complex and ligand - [bis(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-chloropropan-2-ol (HPCINOL)

[15] Para avaliar a atividade do complexo de cobre(II), 1 x 106 células de câncer de mama (MCF-7), pulmão (A-549), próstata (PC-3) e de melanoma murino (B16- F10) foram expostas a concentrações crescentes (10 a 1000 μg/mL) do complexo. A Cisplatina foi usada como controle de quimioterápico por ser uma droga amplamente empregada na clinica e também por ser, até hoje, o melhor representante dos compostos de coordenação com atividade antitumoral já sintetizado. Após 24 h de tratamento foi realizado o teste de citotoxicidade pelo método de MTT, que após metabolizado por células vivas é convertido em cristais de formazan de coloração púrpura. A sobrevivência das células foi calculada como porcentagem de células vivas em relação às células não tratadas com nenhum composto.[15] To assess copper(II) complex activity, 1 x 106 breast (MCF-7), lung (A-549), prostate (PC-3) and murine melanoma (B16-F10) cells ) were exposed to increasing concentrations (10 to 1000 μg/mL) of the complex. Cisplatin was used as a chemotherapeutic control because it is a drug widely used in the clinic and also because it is, to date, the best representative of coordination compounds with antitumor activity ever synthesized. After 24 h of treatment, the cytotoxicity test was performed using the MTT method, which, after being metabolized by living cells, is converted into purple colored formazan crystals. Cell survival was calculated as the percentage of living cells relative to cells not treated with any compound.

[16] A eficiência do complexo foi avaliada, através de regressão logarítmica não linear, calculando-se a concentração necessária para matar 50% das células tratadas (CL50). O complexo de cobre (II) quando administrado às células humanas tumorais e de animal (murino) apresentou citotoxicidade da mesma ordem de grandeza às encontradas para a Cisplatina (Tabela 1). Tabela 1: Concentração letal capaz de matar 50% das células de câncer.

[16] The efficiency of the complex was evaluated through non-linear logarithmic regression, calculating the concentration needed to kill 50% of treated cells (LC50). The copper (II) complex when administered to human tumor cells and animal (murine) cells showed cytotoxicity of the same order of magnitude as those found for Cisplatin (Table 1). Table 1: Lethal concentration capable of killing 50% of cancer cells.

[17] Para confirmar se a morte das células humanas tumorais foi causada pelo processo de apoptose, utilizou-se métodos para determinar a fragmentação do DNA (Sub-G1 e TUNEL). Após o tratamento as células foram incubadas com iodeto de propídeo contendo RNAse A e a fragmentação quantificada por intensidade de fluorescência no citomêtro de fluxo. Em ambos os ensaios fica claro que as células estão sendo mortas pelo complexo através do processo de apoptose (Figura 1). Inclusive a ativação do processo de apoptose é maior em células tratadas com o complexo (Figura 1B) do que com a Cisplatina (Figura 1A). Composição do complexo de cobre (II) e ligante - [bis(piridin-2-ilmetil)amino]-3-cloropropan-2-ol (HPCINOL) compreendendo a associação com cisplatina[17] To confirm whether human tumor cell death was caused by the process of apoptosis, methods to determine DNA fragmentation (Sub-G1 and TUNEL) were used. After treatment, cells were incubated with propidium iodide containing RNAse A and fragmentation quantified by fluorescence intensity in the flow cytometer. In both assays it is clear that cells are being killed by the complex through the process of apoptosis (Figure 1). Even the activation of the apoptosis process is greater in cells treated with the complex (Figure 1B) than with Cisplatin (Figure 1A). Composition of copper(II) complex and ligand - [bis(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-chloropropan-2-ol (HPCINOL) comprising association with cisplatin

[18] Para avaliar o tratamento combinado entre o complexo de cobre (II) e a Cisplatina as células MCF-7, A549 e B16-F10 foram submetidas a uma condição em que concentrações crescentes de Cisplatina foram administradas juntamente com concentrações fixas do complexo (50 μg/mL, CL50 de cada linhagem e 200 μg/mL) ou com concentrações crescentes de complexo combinado a concentração fixa de CL50 da Cisplatina. Após 24h de exposição os dados foram obtidos por MTT. Os resultados mostraram que as combinações (linhas pontilhadas) apresentaram maior toxicidade às células tumorais quando comparadas ao tratamento com o complexo ou a Cisplatina isolado (Figura 2).[18] To evaluate the combined treatment between copper(II) complex and Cisplatin, MCF-7, A549 and B16-F10 cells were subjected to a condition in which increasing concentrations of Cisplatin were administered along with fixed concentrations of the complex ( 50 μg/mL, LC50 of each strain and 200 μg/mL) or with increasing concentrations of complex combined with a fixed concentration of LC50 of Cisplatin. After 24h of exposure, data were obtained by MTT. The results showed that the combinations (dotted lines) showed greater toxicity to tumor cells when compared to treatment with the complex or Cisplatin alone (Figure 2).

[19] A toxicidade do complexo de cobre foi testada em modelo animal de camundongos Nude. Os animais foram separados em grupos com 5 indivíduos e inoculados intraperitonealmente com concentrações crescentes (10 a 100 mg/Kg) do composto. A sobrevivência foi acompanhada ao longo de 15 dias. A dose letal capaz de matar 50% dos animais (DL50) encontrada foi de 43,75 mg/Kg do animal. Este valor é muito superior ao descrito na literatura para Cisplatina, 6,6 mg/Kg do animal, o que significa que o complexo de cobre é cerca de 7 vezes menos tóxico aos animais quando comparado a Cisplatina. Outro fato a ser relatado é que os animais não apresentaram nenhuma alteração de comportamento mostrando que o complexo com cobre apresenta menor efeito colateral. Os testes Xenográficos foram realizados com a injeção subcutânea de 1 x 106 células da linhagem B16-F10 para camundongos C57-Bl6 (machos e fêmeas) e 1 x 106 células da linhagem A549 para camundongos Nude (fêmeas). Após uma semana de desenvolvimento do tumor os animais foram tratados com injeções intraperitoneais do complexo, da Cisplatina e de ambos, todos diluídos em salina. Para a linhagem B16-F10 as concentrações testadas foram de 3,3 mg/Kg de complexo de cobre(II), 3,3 mg/Kg de Cisplatina ou a combinação de 3,3 mg/Kg de Cisplatina + 1,65 mg/Kg do complexo de cobre(II). Já para a Linhagem A549 as concentrações foram de 22,5 mg/Kg de complexo de cobre (II), 3,3 mg/Kg de Cisplatina ou a combinação de 3,3 mg/Kg de Cisplatina + 22,5 mg/Kg do complexo de cobre (II). Após 11 e 25 dias respectivamente os animais foram sacrificados e o tumor foi retirado e pesado. Os resultados mostraram que tanto o tratamento com Cisplatina como o tratamento com o composto de cobre(II) foram capazes de reduzir significativamente o peso do tumor quando comparado com os animais que não receberam o tratamento. Além disso, o tratamento combinado (Cisplatina + composto de cobre(II)) foi claramente mais capaz de reduzir o tamanho do tumor quando comparado aos tratamentos isolados (Figura 3).[19] The toxicity of the copper complex was tested in a Nude mouse animal model. The animals were separated into groups of 5 individuals and inoculated intraperitoneally with increasing concentrations (10 to 100 mg/kg) of the compound. Survival was followed over 15 days. The lethal dose capable of killing 50% of the animals (LD50) found was 43.75 mg/kg of the animal. This value is much higher than that described in the literature for Cisplatin, 6.6 mg/Kg of the animal, which means that the copper complex is about 7 times less toxic to animals when compared to Cisplatin. Another fact to be reported is that the animals did not show any change in behavior, showing that the complex with copper has less side effects. Xenographic tests were performed with the subcutaneous injection of 1 x 106 cells of the B16-F10 strain for C57-B16 mice (male and female) and 1 x 106 cells of the A549 strain for Nude mice (female). After one week of tumor development, the animals were treated with intraperitoneal injections of the complex, Cisplatin and both, all diluted in saline. For the B16-F10 strain, the concentrations tested were 3.3 mg/kg of copper(II) complex, 3.3 mg/kg of cisplatin or the combination of 3.3 mg/kg of cisplatin + 1.65 mg /Kg of the copper(II) complex. For Line A549, the concentrations were 22.5 mg/kg of copper (II) complex, 3.3 mg/kg of cisplatin or the combination of 3.3 mg/kg of cisplatin + 22.5 mg/kg of the copper(II) complex. After 11 and 25 days, respectively, the animals were sacrificed and the tumor was removed and weighed. The results showed that both treatment with Cisplatin and treatment with the copper(II) compound were able to significantly reduce the tumor weight when compared to animals that did not receive the treatment. Furthermore, the combined treatment (Cisplatin + copper(II) compound) was clearly more capable of reducing the tumor size when compared to the isolated treatments (Figure 3).

[20] De acordo com os resultados obtidos com a combinação do complexo de cobre (II) e do ligante - [bis(piridin-2-ilmetil)amino]-3-cloropropan-2-ol (HPCINOL) com a cisplatina e a avaliação de diversos protocolos contra câncer, foi proposta uma nova formulação de composição de um complexo de cobre (II) e ligante - [bis(piridin-2-ilmetil)amino]-3-cloropropan-2-ol (HPCINOL) compreendendo a associação com um outro fármaco antitumoral, preferencialmente, Cisplatina para tratamento de neoplasias de tumores sólidos ou leucemias, bem como o protocolo de administração da mesma.[20] According to the results obtained with the combination of the copper(II) complex and the ligand - [bis(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-chloropropan-2-ol (HPCINOL) with cisplatin and evaluation of several protocols against cancer, a new composition formulation of a copper (II) complex and ligand - [bis(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-chloropropan-2-ol (HPCINOL) comprising the association with another anti-tumor drug, preferably Cisplatin for the treatment of solid tumor neoplasms or leukemias, as well as the protocol for its administration.

[21] Como agente terapêutico, a dose da combinação deverá estar compreendida entre 50 - 100 mg/m2 de superfície corporal do fármaco antitumoral acrescida de 50 -700 mg/m2 de superfície corporal do complexo de cobre em infusão intravenosa única, a cada 3 - 4 semanas.[21] As a therapeutic agent, the dose of the combination should be between 50 - 100 mg/m2 of body surface of the antitumor drug plus 50 -700 mg/m2 of body surface of copper complex in a single intravenous infusion, every 3 - 4 weeks.

[22] Desta forma, como compreendido nos resultados, as taxas de diluição da nova composição estarão compreendidas entre: 1 (parte do fármaco antitumoral):0,5 - 7,0 (partes do complexo de cobre) e 0,5 (parte de do fármaco antitumoral): 0,5-7,0 (partes do complexo de cobre).[22] Thus, as understood in the results, the dilution rates of the new composition will be comprised between: 1 (part of the antitumor drug): 0.5 - 7.0 (parts of the copper complex) and 0.5 (part of the antitumor drug): 0.5-7.0 (parts of copper complex).

[23] A composição é utilizada no preparo de uma solução injetável composta por ambas as drogas e deve ser administrada exclusivamente por infusão intravenosa.[23] The composition is used to prepare an injectable solution composed of both drugs and should be administered exclusively by intravenous infusion.

Claims

1. Composition of a complex of copper (II) and ligand [bis(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-chloropropan-2-ol characterized by comprising its association with the antitumor drug cisplatin, in which the dilution rates of composition are comprised between 0.5 to 1.0 part of cisplatin to 0.5 to 7.0 parts of copper complex.

2. Use of the composition, according to claim 1, characterized in that it is to prepare a medicine in the form of an injectable solution for intravenous application to treat solid tumor neoplasms or leukemias.