BR102013022402B1

BR102013022402B1 - BENZYLTHIAZOLIDINONIC DERIVATIVES USEFUL IN TREATING SCHIZOPHRENIA

Info

Publication number: BR102013022402B1
Application number: BR102013022402-2A
Authority: BR
Inventors: Stela Maris Kuze Rates; Andresa Heemann Betti; Ivan Da Rocha Pitta; Maria Do Carmo Alves De Lima; Carlos Alberto Manssour Fraga; Eliezer Jesus De Lacerda Barreiro; François Germain Noël
Original assignee: Universidade Federal Do Rio Grande Do Sul; Universidade Federal Do Rio De Janeiro; Universidade Federal De Pernambuco
Priority date: 2013-09-02
Filing date: 2013-09-02
Publication date: 2020-09-15
Also published as: BR102013022402A2; WO2015027307A1

Abstract

derivados benziltiazolidinônicos úteis no tratamento da esquizofrenia a presente invenção descreve derivados benziltiazolidinônicos e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos; estes compostos foram ativos em modelos animais de esquizofrenia, com as vantagens de não acarretarem em efeitos adversos típicos dos antipsicóticos, pois apresentaram menor incidência de catatonia e efeito sobre a coordenação motora quando comparados com outros agentes antipsicóticos. o haloperidol e a clozapina. e não apresentaram efeito depressor do sistema nervoso central as moléculas apresentaram efeito nos modelos de clinzbing induzido por apomorfina, na hiperlocomoção induzida por cetamina e no modelo de inibição do sobressalto por pré-pulso. fpy-3 não apresentou efeito tóxico em 14 dias de tratamento.sendo potencialmente útil para o tratamento da esquizofreniabenzylthiazolidinone derivatives useful in the treatment of schizophrenia the present invention describes benzylthiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising them; these compounds were active in animal models of schizophrenia, with the advantages of not causing adverse effects typical of antipsychotics, as they had a lower incidence of catatonia and effect on motor coordination when compared with other antipsychotic agents. haloperidol and clozapine. and they did not have a depressing effect on the central nervous system, the molecules showed an effect on apomorphine-induced clinzbing models, on ketamine-induced hyperlocomotion and on the pre-pulse startle inhibition model. fpy-3 had no toxic effect in 14 days of treatment. being potentially useful for the treatment of schizophrenia

Description

Field of the Invention

001 A presente invenção se refere a moléculas ativas sobre o sistema nervoso central. Mais especificamente, as moléculas da presente invenção referem-se a derivados benziltiazolidinônicos úteis no tratamento da esquizofrenia ou de outras manifestações clínicas que requeiram o uso de antipsicóticos.001 The present invention relates to molecules active on the central nervous system. More specifically, the molecules of the present invention refer to benzylthiazolidinonic derivatives useful in the treatment of schizophrenia or other clinical manifestations that require the use of antipsychotics.

Background of the Invention

002 A esquizofrenia tem sido descrita como “a pior doença que afeta a humanidade”, devido à multiplicidade de sintomas e a permanência dos mesmos ao longo da vida do paciente (TANDON et al., 2008). Ela é um transtorno psiquiátrico crônico e incapacitante, uma doença de natureza complexa, com manifestações múltiplas e quadros variados e a mais importante das psicoses. Cerca de 1% da população desenvolve esta doença ao longo da vida, sendo a incidência semelhante em homens e mulheres. E uma das formas mais importantes de doença psiquiátrica, uma vez que afeta pessoas jovens. Além disso, estudos mostram que pacientes esquizofrênicos apresentam uma taxa de mortalidade duas vezes maior do que a população em geral, pela maior prevalência e gravidade das condições clínicas (CRISMON E DORSON, 1997; GRAEFF etal., 1999; RANG et al., 2004; ELKIS etal., 2008).002 Schizophrenia has been described as “the worst disease that affects humanity”, due to the multiplicity of symptoms and the permanence of them throughout the patient's life (TANDON et al., 2008). It is a chronic and disabling psychiatric disorder, a disease of a complex nature, with multiple manifestations and varied conditions and the most important of psychoses. About 1% of the population develops this disease throughout life, with a similar incidence in men and women. It is one of the most important forms of psychiatric illness, as it affects young people. In addition, studies show that schizophrenic patients have a mortality rate twice that of the general population, due to the higher prevalence and severity of clinical conditions (CRISMON AND DORSON, 1997; GRAEFF etal., 1999; RANG et al., 2004 ; ELKIS etal., 2008).

003 Essa doença psiquiátrica com frequência começa na adolescência ou na vida adulta jovem, podendo seguir um curso de recidivas ou tornar-se crônica e progressiva, particularmente nos casos em que o início é tardio. A esquizofrenia crônica é usada para justificar a permanência de muitos pacientes em hospitais psiquiátricos por longo tempo. Nos Estados Unidos, são hospitalizados anualmente 87 mil pacientes para o tratamento de esquizofrenia. Essas hospitalizações incluem um total de aproximadamente 930 dias de hospitalização com um custo total de 806 milhões (RANG et al., 2004; MARCUS E OLFSON, 2008).003 This psychiatric illness often begins in adolescence or young adulthood, and may follow a course of relapses or become chronic and progressive, particularly in cases where the onset is late. Chronic schizophrenia is used to justify the stay of many patients in psychiatric hospitals for a long time. In the United States, 87,000 patients are hospitalized annually for the treatment of schizophrenia. These hospitalizations include a total of approximately 930 days of hospitalization with a total cost of 806 million (RANG et al., 2004; MARCUS AND OLFSON, 2008).

004 Geralmente, o transtorno tem início com um episódio agudo, caracterizado por manifestações psicóticas positivas (sintomas positivos), como delírios, alucinações, fala e comportamento desorganizados e agitação motora (GRAEFF et al., 1999; STAHL, 2000).004 Usually, the disorder begins with an acute episode, characterized by positive psychotic manifestations (positive symptoms), such as delusions, hallucinations, disorganized speech and behavior and motor agitation (GRAEFF et al., 1999; STAHL, 2000).

005 Com a progressão da doença tendem a surgir os sintomas negativos (embotamento afetivo, falta de iniciativa, isolamento social, pensamento estereotipado, anedonia, entre outros) e cognitivos (falta de atenção e concentração, problemas de memória e aprendizagem, fluência verbal comprometida). Neste estágio, quando não tratados, os pacientes ficam cada vez mais deteriorados, podendo desenvolver um quadro de demência grave (GRAEFF et al., 1999; TSAIE COYLE, 2002).005 As the disease progresses, negative symptoms (affective dullness, lack of initiative, social isolation, stereotyped thinking, anhedonia, among others) and cognitive symptoms (lack of attention and concentration, memory and learning problems, impaired verbal fluency) tend to arise . At this stage, when untreated, patients become more and more deteriorated and may develop severe dementia (GRAEFF et al., 1999; TSAIE COYLE, 2002).

Neurobiology of schizophrenia Neurochemical theories Schizophrenia and the dopaminergic and glutamatergic hypotheses

006 A teoria dopaminérgica foi proposta por Carlsson, ganhador do Prêmio Nobel em 2000, com base na evidência farmacológica indireta em seres humanos e em animais de experimentação (RANG et al., 2004). A hipótese dopaminérgica clássica da esquizofrenia postula que os sintomas positivos da doença sejam secundários a uma hiperatividade dopaminérgica subcortical ou, mais precisamente, mediados pelos receptores dopaminérgicos do tipo D2 da via dopaminérgica mesolímbica (LARUELLE et al., 1996; ABI-DARGHAM et al., 1998, 2000; ABI-DARGHAM, 2004; ABI- DARGHAM E LARUELLE, 2005). Esta hipótese é sustentada pelos fatos de agonistas dopaminérgicos do tipo D2 em uso continuado induzirem sintomas similares aos positivos esquizofrênicos e de que toda medicação efetiva como antipsicótica, necessariamente, bloqueia, em algum grau, esses receptores (ABI-DARGHAM, 2004; ABI-DARGHAM E LARUELLE, 2005). A hipótese dopaminérgica para a esquizofrenia atribui também um prejuízo na atividade da via dopaminérgica mesocortical (KNABLE E WEINBERGER, 1997; DAVIS et al., 1991), havendo, neste caso, uma hipoatividade desta via envolvendo o receptor dopaminérgico do tipo Di no córtex pré-frontal (ABI-DARGHAM, 2004). Esta hipofunção dopaminérgica estaria relacionada com os sintomas negativos e cognitivos vistos na doença (KNABLE E WEINBERGER, 1997; DAVIS et al., 1991; GOLDMAN-RAKIC et al., 2004), e tem sido corroborada por estudos em humanos e em animais mostrando que a depleção dopaminérgica no córtex pré-frontal causa sintomas semelhantes, bem como pela verificação de que os receptores dopaminérgicos Di encontram-se aumentados nessa região de pacientes esquizofrênicos (KNABLE E WEINBERGER, 1997; DAVIS et al., 1991; ABI-DARGHAM et al., 2002; GOLDMAN-RAKIC et al., 2004). Assim, acredita-se que um déficit de atividade dopaminérgica cortical e um aumento de atividade dopaminérgica subcortical coexistam na doença (ABI-DARGHAM, 2004; ABI-DARGHAM E LARUELLE, 2005). Esta coexistência é explicada pelo fato das transmissões dopaminérgica dos sistemas mesocortical e mesolímbico serem reguladas por circuitos neuronais complexos que incluem sinapses glutamatérgicas e GABAérgicas, interagindo entre si indiretamente (ABI-DARGHAM, 2004). Tal interação é evidenciada por diversos estudos realizados em animais, mostrando que manipulações que diminuem a atividade dopaminérgica no córtex pré-frontal geram um aumento na atividade das vias dopaminérgicas subcorticais, tanto a espontânea quanto aquela induzida por anfetamina ou apomorfma (PYCOCK et al., 1980; DAVIS et al., 1991). Contudo, diversos trabalhos têm oferecido evidências de que uma disfunção da transmissão glutamatérgica envolvendo os receptores NMDA está associada à esquizofrenia (BRESSAN E PILOWSKY, 2003; GOFF E COYLE, 2001; COYLE et al., 2003; ABI-DARGHAM E LARUELLE, 2005).006 The dopaminergic theory was proposed by Carlsson, winner of the Nobel Prize in 2000, based on indirect pharmacological evidence in humans and experimental animals (RANG et al., 2004). The classic dopaminergic hypothesis of schizophrenia postulates that the positive symptoms of the disease are secondary to a subcortical dopaminergic hyperactivity or, more precisely, mediated by dopaminergic receptors type D2 of the mesolimbic dopaminergic pathway (LARUELLE et al., 1996; ABI-DARGHAM et al. , 1998, 2000; ABI-DARGHAM, 2004; ABI-DARGHAM AND LARUELLE, 2005). This hypothesis is supported by the fact that dopaminergic agonists of type D2 in continuous use induce symptoms similar to positive schizophrenics and that any effective medication as an antipsychotic necessarily blocks, to some degree, these receptors (ABI-DARGHAM, 2004; ABI-DARGHAM AND LARUELLE, 2005). The dopaminergic hypothesis for schizophrenia also attributes an impairment in the activity of the mesocortical dopaminergic pathway (KNABLE AND WEINBERGER, 1997; DAVIS et al., 1991), in which case there is a hypoactivity of this pathway involving the Di dopaminergic receptor in the pre-cortex -frontal (ABI-DARGHAM, 2004). This dopaminergic hypofunction would be related to the negative and cognitive symptoms seen in the disease (KNABLE AND WEINBERGER, 1997; DAVIS et al., 1991; GOLDMAN-RAKIC et al., 2004), and has been corroborated by studies in humans and animals showing that dopaminergic depletion in the prefrontal cortex causes similar symptoms, as well as the verification that Dopamine receptors are increased in this region of schizophrenic patients (KNABLE AND WEINBERGER, 1997; DAVIS et al., 1991; ABI-DARGHAM et al., 2002; GOLDMAN-RAKIC et al., 2004). Thus, it is believed that a deficit of cortical dopaminergic activity and an increase in subcortical dopaminergic activity coexist in the disease (ABI-DARGHAM, 2004; ABI-DARGHAM AND LARUELLE, 2005). This coexistence is explained by the fact that dopaminergic transmissions from the mesocortical and mesolimbic systems are regulated by complex neuronal circuits that include glutamatergic and GABAergic synapses, interacting with each other indirectly (ABI-DARGHAM, 2004). Such interaction is evidenced by several animal studies, showing that manipulations that decrease dopaminergic activity in the prefrontal cortex generate an increase in the activity of subcortical dopaminergic pathways, both spontaneous and that induced by amphetamine or apomorphism (PYCOCK et al., 1980; DAVIS et al., 1991). However, several studies have offered evidence that a glutamatergic transmission dysfunction involving NMDA receptors is associated with schizophrenia (BRESSAN AND PILOWSKY, 2003; GOFF AND COYLE, 2001; COYLE et al., 2003; ABI-DARGHAM AND LARUELLE, 2005) .

007 De fato, é sabido que antagonistas de receptores NMDA, como a fenciclidina e a cetamina, são capazes de induzir tanto os sintomas positivos como os negativos e cognitivos da doença em sujeitos hígidos, bem como em pacientes esquizofrênicos (KRYSTAL et al., 1994; LAHTI et al., 1995).007 In fact, it is known that NMDA receptor antagonists, such as phencyclidine and ketamine, are capable of inducing both positive and negative and cognitive symptoms of the disease in healthy subjects, as well as in schizophrenic patients (KRYSTAL et al., 1994 ; LAHTI et al., 1995).

008 Ainda, há evidências sugerindo que a desregulação dopaminérgica encontrada na esquizofrenia pode ser secundária a um déficit na função do receptor glutamatérgico do tipo NMDA (JENTSCH E ROTH 1999).008 Still, there is evidence to suggest that dopaminergic dysregulation found in schizophrenia may be secondary to a deficit in the function of the NMDA-type glutamatergic receptor (JENTSCH AND ROTH 1999).

009 Antagonistas do receptor NMDA, como fenciclidina, produzem sintomas psicóticos (alucinações, distúrbios do pensamento) em seres humanos; foi também relatado haver redução das concentrações de glutamato e do número de receptores glutamatérgicos em cérebros postmortem de esquizofrênicos (RANG et al., 2004). Novos antipsicóticos agonistas de receptores metabotrópicos pré-sinápticos de glutamato do tipo R2 e R3 (mGluR2/3) atuariam modulando diretamente a liberação de glutamato. O composto LY2140023, em ensaio clínico de fase II/III, foi comparada com olanzapina (Zyprexa®), demonstrando eficácia um pouco menor para reduzir os sintomas positivos, mas os pacientes não ganharam peso, ao contrário, perderam em média 0,5 kg, indicando que agonistas destes mGluRs podem representar um avanço na pesquisa por antipsicóticos com melhor tolerabilidade. O mecanismo de ação dos agonistas de mGluRs ainda não está completamente elucidado. Por um lado, agonistas mGluR2/3 inibem a liberação de dopamina, demonstrando haver uma interconectividade funcional das vias glutamatérgicas e dopaminérgicas, sendo portanto possível que agonistas mGluR2/3 tenham como alvo final o mecanismo convencional de antagonismo dos receptores dopaminérgicos do tipo D2. Por outro lado, os receptores mGluR2/3 podem formar um complexo com receptores 5-HT2A, sugerindo que a ativação destes receptores glutamatérgicos poderia regular a sinalização serotonérgica (SNYDER E MURPHY, 2008).009 NMDA receptor antagonists, such as phencyclidine, produce psychotic symptoms (hallucinations, thought disorders) in humans; it has also been reported to reduce glutamate concentrations and the number of glutamatergic receptors in postmortem brains of schizophrenics (RANG et al., 2004). New antipsychotic agonists of presynaptic metabotropic glutamate receptors type R2 and R3 (mGluR2 / 3) would act by directly modulating the release of glutamate. The compound LY2140023, in a phase II / III clinical trial, was compared with olanzapine (Zyprexa®), showing a slightly lower effectiveness in reducing positive symptoms, but the patients did not gain weight, on the contrary, they lost an average of 0.5 kg , indicating that agonists of these mGluRs may represent an advance in research for antipsychotics with better tolerability. The mechanism of action of mGluRs agonists is not yet fully understood. On the one hand, mGluR2 / 3 agonists inhibit the release of dopamine, demonstrating that there is a functional interconnectivity of the glutamatergic and dopaminergic pathways, and it is therefore possible that mGluR2 / 3 agonists have as their final target the conventional mechanism of antagonism of D2 type dopaminergic receptors. On the other hand, mGluR2 / 3 receptors can form a complex with 5-HT2A receptors, suggesting that the activation of these glutamatergic receptors could regulate serotonergic signaling (SNYDER AND MURPHY, 2008).

0010 Uma desregulação dopaminérgica também causa alterações na transmissão glutamatérgica, uma vez que aferências glutamatérgicas corticais e projeções dopaminérgicas convergem em sinapses envolvendo neurônios GABAérgicos no estriado (KOTTER, 1994; CEPEDA E LEVINE, 1998). De uma maneira geral, mostrou-se que os receptores Di e D2 apresentam papéis antagônicos em relação à transmissão glutamatérgica, via receptor NMDA, no estriado (CEPEDA E TE.VINE, 1998; ABI-DARGHAM E LARUELLE, 2005). A estimulação dos receptores D2 inibe a transmissão glutamatérgica por receptor NMDA, enquanto que a dos receptores Di a favorece (CEPEDA E LEVINE, 1998; ABI-DARGHAM E LARUELLE, 2005). Assim, tanto as interações glutamato/dopamina quanto dopamina/glutamato parecem ser relevantes para a fisiopatologia da doença.0010 A dopaminergic dysregulation also causes changes in glutamatergic transmission, since cortical glutamatergic afferences and dopaminergic projections converge at synapses involving GABAergic neurons in the striatum (KOTTER, 1994; CEPEDA AND LEVINE, 1998). In general, it was shown that Di and D2 receptors have antagonistic roles in relation to glutamatergic transmission, via NMDA receptor, in the striatum (CEPEDA E TE.VINE, 1998; ABI-DARGHAM AND LARUELLE, 2005). The stimulation of D2 receptors inhibits glutamatergic transmission by NMDA receptor, while that of D1 receptors favors it (CEPEDA AND LEVINE, 1998; ABI-DARGHAM AND LARUELLE, 2005). Thus, both glutamate / dopamine and dopamine / glutamate interactions appear to be relevant to the pathophysiology of the disease.

0011 As primeiras formas de tratamento da esquizofrenia introduzidas na prática médica foram o eletrochoque, a lobotomia e o choque insulínico, mas foram logo desacreditadas (SWAYZE, 1995; TANDON et al., 2010). O tratamento farmacológico deste distúrbio teve início somente na década de 50, com a descoberta acidental dos efeitos da clorpromazina (TANDON et al., 2010). Posteriormente, diversos outros compostos com propriedades farmacológicas semelhantes foram desenvolvidos, dando origem à classe dos neurolépticos, antipsicóticos típicos ou, ainda, antipsicóticos de primeira geração.0011 The first forms of treatment for schizophrenia introduced in medical practice were electroshock, lobotomy and insulin shock, but were soon discredited (SWAYZE, 1995; TANDON et al., 2010). The pharmacological treatment of this disorder started only in the 1950s, with the accidental discovery of the effects of chlorpromazine (TANDON et al., 2010). Later, several other compounds with similar pharmacological properties were developed, giving rise to the class of neuroleptics, typical antipsychotics or, still, first generation antipsychotics.

0012 Os antipsicóticos típicos podem ser divididos em três principais classes químicas: os fenotiazínicos (sendo a clorpromazina o principal fármaco), os tioxantênicos (clorprotixeno) e as butirofenonas (haloperidol). Três destes agentes (clorpromazina, flufenazina e haloperidol) ainda constam na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde (WHO, 2009).0012 Typical antipsychotics can be divided into three main chemical classes: phenothiazines (chlorpromazine being the main drug), thioxanthenes (chlorprotixene) and butyrophenones (haloperidol). Three of these agents (chlorpromazine, fluphenazine and haloperidol) are still on the World Health Organization's list of essential drugs (WHO, 2009).

0013 Os antipsicóticos típicos diferem-se quanto à potência, farmacocinética e perfil de efeitos adversos. Centenas de ensaios clínicos demonstram que os antipsicóticos típicos suprimem ou atenuam manifestações psicóticas agudas e reduzem a frequência de recidivas. Em consequência, reduzem o número e o tempo de hospitalizações e viabilizam outras formas de tratamento. Embora úteis para aliviar os sintomas positivos da esquizofrenia, são pouco eficazes no alívio dos sintomas negativos e cognitivos, além de um percentual de pacientes (chamados refratários) responderem pouco ou nada a estes medicamentos (GRAEFF et al., 1999; BALDESSARINI E TARAZI, 2001; GARDNER et al., 2005).0013 Typical antipsychotics differ in potency, pharmacokinetics and adverse effect profile. Hundreds of clinical trials demonstrate that typical antipsychotics suppress or attenuate acute psychotic manifestations and reduce the frequency of recurrences. As a result, they reduce the number and time of hospitalizations and enable other forms of treatment. Although useful to relieve the positive symptoms of schizophrenia, they are ineffective in relieving negative and cognitive symptoms, in addition to a percentage of patients (called refractory) who respond little or nothing to these drugs (GRAEFF et al., 1999; BALDESSARINI AND TARAZI, 2001; GARDNER et al., 2005).

0014 Além disso, estes antipsicóticos de primeira geração apresentam uma gama de importantes efeitos adversos. Os chamados efeitos extrapiramidais estão diretamente ligados ao excesso de bloqueio dos receptores dopaminérgicos D2 na via nigro estriatal. Os pacientes podem apresentar quadros de distonia muscular, acatisia, podendo desenvolver Parkinson farmacológico e, com a extensão do tratamento, discinesia tardia. O aparecimento destes sintomas é a principal causa de abandono do tratamento por parte dos pacientes. O bloqueio de receptores dopaminérgicos na via tuberoinfundibular acarreta num aumento dos níveis séricos de prolactina, com conseqüente aumento do tamanho e sensibilidade das glândulas mamárias, diminuição da libido, amenorréia e galactorréia (CRISMON E DORSON, 1997; GRAEFF et al., 1999; BALDESSARINI E TARAZI, 2001; GARDNER et al., 2005).0014 Furthermore, these first generation antipsychotics have a range of important adverse effects. The so-called extrapyramidal effects are directly linked to the excess blockade of dopaminergic D2 receptors in the striatal nigro pathway. Patients may present with muscular dystonia, akathisia, and may develop pharmacological Parkinson's and, with the extension of treatment, tardive dyskinesia. The appearance of these symptoms is the main cause of patients abandoning treatment. The blockade of dopaminergic receptors in the tuberoinfundibular pathway leads to an increase in serum prolactin levels, with a consequent increase in the size and sensitivity of the mammary glands, decreased libido, amenorrhea and galactorrhea (CRISMON AND DORSON, 1997; GRAEFF et al., 1999; BALDESSARINI E TARAZI, 2001; GARDNER et al., 2005).

0015 A procura de substâncias que superassem as limitações dos fármacos típicos existentes no mercado conduziu ao desenvolvimento da clozapina, em 1971, primeiro fármaco dos chamados antipsicóticos atípicos ou de segunda geração para os quais não existe uma definição universal. A conceituação mais simples utiliza apenas um critério de inclusão: produzir o efeito antipsicótico na maioria dos pacientes em doses que não causam efeitos extrapiramidais importantes. Outros atributos que vêm sendo descritos incluem uma maior eficácia em relação aos sintomas negativos e a não alteração dos níveis séricos de prolactina e/ou um mecanismo de ação que envolveria mais de um receptor.0015 The search for substances that overcome the limitations of typical drugs on the market led to the development of clozapine, in 1971, the first drug of the so-called atypical or second generation antipsychotics for which there is no universal definition. The simplest conceptualization uses only one inclusion criterion: producing the antipsychotic effect in most patients at doses that do not cause significant extrapyramidal effects. Other attributes that have been described include greater effectiveness in relation to negative symptoms and the non-alteration of serum prolactin levels and / or a mechanism of action that would involve more than one receptor.

0016 Os principais representantes deste grupo são clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona e aripiprazol. Todos eles se caracterizam por apresentar uma afinidade para vários receptores (mecanismo de ação multireceptor), envolvendo a ligação tanto a receptores dopaminérgicos (especialmente D2) quanto serotonérgicos (5- HT2 e/ou 5-HTIA) (CRISMON E DORSON, 1997; GRAEFF et al., 1999; BALDESSARINI E TARAZI, 2001; HIROSEe/α/., 2004; FARAH, 2005; GARDNER etal., 2005; YAGCIOGLU, 2007).0016 The main representatives of this group are clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone, ziprasidone and aripiprazole. All of them are characterized by having an affinity for several receptors (multi-receptor mechanism of action), involving binding to both dopaminergic (especially D2) and serotonergic (5-HT2 and / or 5-HTIA) receptors (CRISMON AND DORSON, 1997; GRAEFF et al., 1999; BALDESSARINI AND TARAZI, 2001; HIROSEe / α /., 2004; FARAH, 2005; GARDNER etal., 2005; YAGCIOGLU, 2007).

0017 Na realidade, ainda não se sabe exatamente qual o mecanismo de ação responsável pela diferença clínica vista entre antipsicóticos típicos e atípicos. Há na literatura diversas teorias para tentar explicar o mecanismo responsável pela atipicalidade. Muitas destas teorias postulam que o perfil atípico é secundário a interações que estes fármacos exerceriam em outros receptores dopaminérgicos que não o D2 (isto é, em Di, D3, D4), ou mesmo da relação de potência de bloqueio entre eles (por exemplo, D4/D2, D1/D2) (SEEMAN etal., 1997; STRANGE, 2001; TAUSCHER et al., 2004). Outras teorias afirmam que o perfil atípico é secundário à ação dos fármacos em receptores não dopaminérgicos, em especial os receptores 5-HT2A, OU mesmo dependeria de uma boa relação de potência para o bloqueio dos receptores 5-HT2A/D2 (MELTZER et al., 2003). Há também teorias que afirmam que a atipicalidade é secundária a bloqueios dopaminérgicos seletivos no SNC, ou seja, alguns fármacos apresentariam maior propensão a bloquear zonas límbicas do que estriatais (PILOWSKY et al., 1997; STRANGE, 2001; BRESSAN et al., 2003). Outra teoria mantém o receptor D2 como alvo chave dos antipsicóticos sem precisar invocar atividade em outros receptores, sendo que a diferença entre atípicos e típicos se dá pelo fato dos primeiros se desligarem rapidamente do receptor (rápida dissociação). Desta forma, os antipsicóticos atípicos seriam facilmente deslocados dos receptores quando a dopamina endógena for liberada o que permitiria uma transmissão neuronal mais normal no cérebro de paciente (KAPUR E SEEMAN, 2001).0017 In reality, it is not yet known exactly which mechanism of action is responsible for the clinical difference seen between typical and atypical antipsychotics. There are several theories in the literature to try to explain the mechanism responsible for atypicality. Many of these theories postulate that the atypical profile is secondary to interactions that these drugs would exert on dopaminergic receptors other than D2 (that is, in Di, D3, D4), or even the blocking power relationship between them (for example, D4 / D2, D1 / D2) (SEEMAN etal., 1997; STRANGE, 2001; TAUSCHER et al., 2004). Other theories claim that the atypical profile is secondary to the action of drugs on non-dopaminergic receptors, especially 5-HT2A receptors, OR it would even depend on a good power ratio for blocking 5-HT2A / D2 receptors (MELTZER et al. , 2003). There are also theories that claim that atypicality is secondary to selective dopaminergic blocks in the CNS, that is, some drugs would be more likely to block limbic zones than striatal zones (PILOWSKY et al., 1997; STRANGE, 2001; BRESSAN et al., 2003 ). Another theory maintains the D2 receptor as a key target for antipsychotics without having to invoke activity in other receptors, the difference between atypical and typical being due to the fact that the former detach quickly from the receptor (rapid dissociation). In this way, atypical antipsychotics would be easily displaced from the receptors when endogenous dopamine is released, which would allow a more normal neuronal transmission in the patient's brain (KAPUR AND SEEMAN, 2001).

0018 Os antipsicóticos atípicos são, atualmente, preconizados como tratamento de primeira linha na esquizofrenia. Em função das grandes diferenças observadas no que diz respeito tanto à eficácia quanto aos efeitos adversos (LEUCHT et al., 2009; TANDON et al., 2008), estes fármacos devem ser avaliados individualmente na hora da prescrição e não como uma classe homogênea.0018 Atypical antipsychotics are currently recommended as a first-line treatment in schizophrenia. Due to the great differences observed with regard to both efficacy and adverse effects (LEUCHT et al., 2009; TANDON et al., 2008), these drugs must be evaluated individually at the time of prescription and not as a homogeneous class.

0019 A clozapina apresenta melhora tanto de sintomas positivos como negativos e 60% dos pacientes que não respondem ao tratamento com antipsicóticos típicos podem apresentar melhora com o seu uso, razão pela qual é o fármaco de escolha em caso de refratariedade aos tratamentos mais clássicos. Em relação ao seu mecanismo de ação, ainda discutido, a clozapina apresenta maior afinidade para os receptores serotonérgicos do tipo 5-HT2 do que para os receptores dopaminérgicos Ü2-like, sendo que sua afinidade para o subtipo D4 é um pouco maior do que para o D2. Entretanto, o maior problema com a utilização da clozapina é o aparecimento eventual de agranulocitose (cerca de 1 a 2% dos pacientes). Dada a gravidade e a potencial letalidade deste quadro (aproximadamente 1%), o uso deste fármaco é restrito na prática clínica a casos refratários aos tratamentos convencionais (CRISMON E DORSON, 1997; GRAEFF et al., 1999; FARAH, 2005; GARDNER et al., 2005; ELKIS E MELTZER, 2007).0019 Clozapine improves both positive and negative symptoms and 60% of patients who do not respond to treatment with typical antipsychotics may show improvement with its use, which is why it is the drug of choice in case of refractoriness to more classic treatments. Regarding its mechanism of action, still discussed, clozapine has a greater affinity for serotonergic receptors of type 5-HT2 than for dopaminergic receptors Ü2-like, and its affinity for subtype D4 is slightly higher than for the D2. However, the biggest problem with the use of clozapine is the eventual appearance of agranulocytosis (about 1 to 2% of patients). Given the severity and potential lethality of this condition (approximately 1%), the use of this drug is restricted in clinical practice to cases refractory to conventional treatments (CRISMON AND DORSON, 1997; GRAEFF et al., 1999; FARAH, 2005; GARDNER et al., 2005; ELKIS AND MELTZER, 2007).

0020 Os outros antipsicóticos atípicos também apresentam efeitos adversos limitantes de sua utilização terapêutica. A utilização crônica de olanzapina, quetiapina (e risperidona), assim como da clozapina, está associada ao aumento de peso e um aumento da propensão à indução de diabetes tipo II. Essas alterações metabólicas aumentam significativamente o risco de morte por doença cardiovascular, que já é a principal causa de mortalidade dos pacientes com esquizofrenia. Os distúrbios metabólicos associados aos antipsicóticos atípicos são, portanto, um desafio atual para os psiquiatras no dia-a-dia (ELKIS et al., 2008). Já o tratamento com risperidona (+ ziprasidona e olanzapina) pode levar ao desenvolvimento de efeitos extrapiramidais com o aumento da dose (OWENS, 1996; FARAH, 2005).0020 The other atypical antipsychotics also have adverse limiting effects on their therapeutic use. The chronic use of olanzapine, quetiapine (and risperidone), as well as clozapine, is associated with weight gain and an increased propensity to induce type II diabetes. These metabolic changes significantly increase the risk of death from cardiovascular disease, which is already the leading cause of mortality in patients with schizophrenia. Metabolic disorders associated with atypical antipsychotics are, therefore, a current challenge for psychiatrists on a daily basis (ELKIS et al., 2008). The treatment with risperidone (+ ziprasidone and olanzapine) can lead to the development of extrapyramidal effects with increasing dose (OWENS, 1996; FARAH, 2005).

0021 O aripiprazol, às vezes chamado de antipsicótico de terceira geração, possui um perfil de efeitos adversos caracterizado por menor ganho de peso quando comparado aos outros antipsicóticos (junto com a ziprasidona), pouca sedação e ausência de elevação de prolactina. A particularidade do seu mecanismo de ação residiria no fato de atuar como agonista parcial nos receptores D2 ou de apresentar seletividade funcional neste receptor (MAILMAN e MURTHY, 2010). Além disso, apresenta atividade agonista parcial nos receptores 5HTIA e antagonismo em receptores 5HT2A. Entretanto, seu custo elevado exige apoio governamental para que a população menos favorecida possa utilizá-lo (MAMO et al., 2007).0021 Aripiprazole, sometimes called a third generation antipsychotic, has an adverse effect profile characterized by less weight gain when compared to other antipsychotics (along with ziprasidone), little sedation and no elevation of prolactin. The particularity of its mechanism of action would reside in the fact that it acts as a partial agonist in D2 receptors or that it presents functional selectivity in this receptor (MAILMAN and MURTHY, 2010). In addition, it has partial agonist activity at 5HTIA receptors and antagonism at 5HT2A receptors. However, its high cost requires government support so that the less favored population can use it (MAMO et al., 2007).

0022 Uma das alternativas atualmente propostas para o tratamento da esquizofrenia são os agonistas de receptores metabotrópicos de glutamato do tipo R2/R3 (mGluR2/3) que, além de parecerem mais seguros que os antipsicóticos atípicos atuais, poderiam apresentar uma melhora de cognição e uma melhor tolerabilidade.0022 One of the alternatives currently proposed for the treatment of schizophrenia are the agonists of metabotropic glutamate receptors type R2 / R3 (mGluR2 / 3) which, in addition to appearing safer than current atypical antipsychotics, could present an improvement in cognition and a better tolerability.

0023 Dados do estudo Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) financiado pelo NIH indicam que 74% dos pacientes abandonam o tratamento em 18 meses quer seja em função da baixa tolerabilidade ou da eficácia incompleta (LIEBERMAN et al., 2005), uma das razões pela qual há necessidade de novos fármacos antipsicóticos.0023 Data from the NIH-funded Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) study indicates that 74% of patients abandon treatment within 18 months, either due to low tolerability or incomplete efficacy (LIEBERMAN et al., 2005), one of reasons why there is a need for new antipsychotic drugs.

Summary of the Invention

0024 E um objeto da presente invenção compostos benziltiazolidinônicos de fórmula molecular (I)

ativos em modelos animais preditivos de atividade antipsicótica: inibição de climbing induzido por apomorfina em camundongos e inibição da hiperlocomoção induzida por cetamina. É, portanto, um objeto da presente invenção proporcionar moléculas úteis no tratamento da esquizofrenia ou de outras manifestações clínicas que requeiram o uso de antipsicóticos e composições farmacêuticas contendo as mesmas.0024 It is an object of the present invention benzylthiazolidinonic compounds of molecular formula (I)

active in animal models predictive of antipsychotic activity: inhibition of climbing induced by apomorphine in mice and inhibition of hyperlocomotion induced by ketamine. It is, therefore, an object of the present invention to provide molecules useful in the treatment of schizophrenia or other clinical manifestations that require the use of antipsychotics and pharmaceutical compositions containing them.

0025 É um objeto da presente invenção, compostos benziltiazolidinônicos de fórmula molecular (I) não induziram catatonia em camundongos e não causarem comprometimento motor quando comparadas aos antipsicóticos típico, haloperidol, e atípico, clozapina. É, portanto, outro objeto da presente invenção proporcionar moléculas e composições farmacêuticas contendo as mesmas que não induzam efeitos extrapiramidais, comuns a outros antipsicóticos, especialmente os típicos.0025 It is an object of the present invention, benzylthiazolidinonic compounds of molecular formula (I) did not induce catatonia in mice and did not cause motor impairment when compared to the typical antipsychotics, haloperidol, and atypical, clozapine. It is, therefore, another object of the present invention to provide molecules and pharmaceutical compositions containing the same ones that do not induce extrapyramidal effects, common to other antipsychotics, especially the typical ones.

0026 É um objeto da presente invenção, compostos benziltiazolidinônicos de fórmula molecular (I) que não potenciaram o tempo de sono barbitúrico, em camundongos. É, portanto, outro objeto da presente invenção proporcionar moléculas e composições farmacêuticas contendo as mesmas, que não acarretem nos efeitos sedativos típicos de outros neurolépticos, como o haloperidol, e atípicos, como a clozapina.0026 It is an object of the present invention, benzylthiazolidinonic compounds of molecular formula (I) that did not enhance barbiturate sleep time, in mice. It is, therefore, another object of the present invention to provide molecules and pharmaceutical compositions containing them, which do not have the sedative effects typical of other neuroleptics, such as haloperidol, and atypical ones, such as clozapine.

0027 É um objeto da presente invenção, compostos benziltiazolidinônicos de fórmula molecular (I) capazes de prevenir a hiperlocomoção induzida por cetamina, em doses que per si que não afetem a locomoção, e de prevenir prejuízo induzido pelo agonista serotonérgico (±)-DOI na inibição de sobressalto por pré-pulso, em camundongos. É, portanto, outro objeto da presente invenção proporcionar moléculas e composições farmacêuticas contendo as mesmas que apresentem um perfil de antipsicótico atípico.0027 It is an object of the present invention, benzylthiazolidinonic compounds of molecular formula (I) capable of preventing ketamine-induced hyperlocomotion, in doses that per se do not affect locomotion, and of preventing damage induced by the serotonergic agonist (±) -DOI in pre-pulse startle inhibition in mice. It is, therefore, another object of the present invention to provide molecules and pharmaceutical compositions containing them that have an atypical antipsychotic profile.

0028 É um objeto da presente invenção, compostos benziltiazolidinônicos de fórmula molecular (I) não apresentarem toxicidade quando administradas a camundongos por 14 dias nas doses de 15 e 30 mg/kg, v.o.. E, portanto, outro objeto da presente invenção proporcionar moléculas e composições farmacêuticas contendo as mesmas que apresentem baixo potencial tóxico. Breve Descrição das Figuras Figura 1 - mostra o efeito de FPT-2, FPT-4 e FPY-3 (30 mg/kg, n=10), no modelo de escalada induzido por apomorfma em camundongos. Tratamentos: HAL (haloperidol 0,5 mg/kg, v.o.); CLO (clozapine 15 mg/kg, v.o.); Veículo (solução salina + 1% polissorbato); Apomorfma (4 mg/kg, s.c.). O parâmetro avaliado foi o índice de climbing. Resultados expressos em média ± erro padrão. ANOVA post hoc Student- Newman-Keuls. Diferença significativa em relação ao grupo Veículo+Veículo **p<0,01 ***p<0,001. Diferença significativa em relação ao grupo Veículo+Apomorfma ##p<0,01; ###p<0,001. Figura 2 - mostra o efeito de FPY-3 (5, 15 e 30 mg/kg, v.o.) no modelo de escalada induzida por apomorfma em camundongos. O parâmetro observado foi o índice de climbing. Tratamentos v.o.: Veículo (salina + polissorbato 80 1% 1 mL/100g, n=10), HAL (haloperidol 0,5 mg/kg, n=10), CLO (clozapina 15 mg/kg, n=8). Tratamentos s.c.: Veículo (salina + vitamina C Img/mL), Apomorfma (apomorfma 4 mg/kg). Resultados expressos em média ± erro padrão. ANOVA post hoc Student Newman Keuls: Diferença significativa em relação ao grupo Veículo+Veículo *p<0,05 ***p<0,05. Diferença significativa em relação ao grupo Veículo+Apomorfma #p<0,05 ###p<0,001. Figura 3 - mostra o efeito de diferentes doses de FPY-3 (1, 5 e 15 mg/kg, v.o. no teste de hiperlocomoção induzida por cetamina, em camundongos. Tratamentos: HAL (haloperidol 0,01 mg/kg,v.o.), CLO (clozapine (1 mg/kg, v.o.), Cetamina (10 mg/kg, s.c.). Resultados expressos em média ± erro padrão. ANOVA post hoc Student- Newman-Keuls. Diferença significativa em relação ao grupo Veículo+Veículo **p<0,01; ***p<0,001. Diferença significativa em relação ao grupo Veículo+Cetamina #p<0,05 ###p<0,001. Figura 4 - mostra o efeito de FPY-3 (15 mg/kg, v.o.) no teste de inibição de sobressalto por pré-pulso, em camundongos, onde os agentes inibidores deste processo são a apomorfma, o (±)-DOI e a cetamina. Tratamentos: HAL (haloperidol 0,5 mg/kg,v.o.), CLO (clozapine (15 mg/kg, v.o.), apomorfma (3 mg/kg, s.c.), (±)-DOI (0,5 mg/kg, s.c.), cetamina (30 mg/kg, s.c.). Resultados expressos em média ± erro padrão. ANOVA post hoc Student-Newman-Keuls. Diferença significativa em relação ao grupo Veículo+Veículo *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001. Diferença significativa em relação ao grupo Veículo+Apomorfina ou Veículo+DOI ou Veículo+Cetamina #p<0,05 ##p<0 01 ###p<0,001. Figura 5 - mostra o controle de ganho de massa corporal durante 14 dias dos camundongos tratados agudamente com FPY-3 (2000 mg/kg, v.o.) (n=3). Figura 6 - mostra o controle de ganho de massa corporal durante 14 dias dos camundongos tratados diariamente com FPY-3 (15 e 30 mg/kg, v.o.) ou veículo (n=6). Diferença significativa em relação ao grupo Veículo *p<0,05. Figura 7 - mostra a estrutura química dos compostos sintetizados: 3-(4-cloro-benzil)-5- [3-(4-cloro-fenil)-3/7-[l,2,3]triazol-4-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona FPT-2, 3-(2- cloro-6-fluoro-benzil)-5-[3-(4-cloro-fenil)-37/-[l,2,3]triazol-4-ilmetileno]-tiazolidina- 2,4-diona FPT-4 e 3-(2-cloro-6-fluoro-benzil)-5-(l-fenil-l/7-pirazol-4-ilmetileno)- tiazolidina-2,4-diona FPY-3. Figura 8 - mostra um esquema de doses para avaliação da toxicidade oral aguda, iniciando pela dose de 2000 mg/kg, segundo OECH.0028 It is an object of the present invention, benzylthiazolidinonic compounds of molecular formula (I) do not present toxicity when administered to mice for 14 days in doses of 15 and 30 mg / kg, and therefore, another object of the present invention to provide molecules and pharmaceutical compositions containing the same ones that have low toxic potential. Brief Description of the Figures Figure 1 - shows the effect of FPT-2, FPT-4 and FPY-3 (30 mg / kg, n = 10), in the climbing model induced by apomorphs in mice. Treatments: HAL (haloperidol 0.5 mg / kg, v.o.); CLO (clozapine 15 mg / kg, v.o.); Vehicle (saline solution + 1% polysorbate); Apomorphma (4 mg / kg, s.c.). The evaluated parameter was the climbing index. Results expressed as mean ± standard error. Student-Newman-Keuls post hoc ANOVA. Significant difference in relation to the Vehicle + Vehicle group ** p <0.01 *** p <0.001. Significant difference in relation to the Vehicle + Apomorphic group ## p <0.01; ### p <0.001. Figure 2 - shows the effect of FPY-3 (5, 15 and 30 mg / kg, v.o.) in the model of climbing induced by apomorph in mice. The observed parameter was the climbing index. V.o Treatments: Vehicle (saline + polysorbate 80 1% 1 mL / 100g, n = 10), HAL (haloperidol 0.5 mg / kg, n = 10), CLO (clozapine 15 mg / kg, n = 8). Treatments s.c .: Vehicle (saline + vitamin C Img / mL), Apomorph (apomorph 4 mg / kg). Results expressed as mean ± standard error. Post hoc ANOVA Student Newman Keuls: Significant difference in relation to the Vehicle + Vehicle group * p <0.05 *** p <0.05. Significant difference in relation to the Vehicle + Apomorphma #p <0.05 ### p <0.001 group. Figure 3 - shows the effect of different doses of FPY-3 (1, 5 and 15 mg / kg, vo in the ketamine-induced hyperlocomotion test in mice. Treatments: HAL (haloperidol 0.01 mg / kg, vo), CLO (clozapine (1 mg / kg, vo), Ketamine (10 mg / kg, sc). Results expressed as mean ± standard error. Post-hoc ANOVA Student- Newman-Keuls. Significant difference in relation to the Vehicle + Vehicle group ** p <0.01; *** p <0.001. Significant difference in relation to the Vehicle + Ketamine #p <0.05 ### p <0.001 group. Figure 4 - shows the effect of FPY-3 (15 mg / kg , vo) in the pre-pulse startle inhibition test in mice, where the inhibiting agents of this process are apomorphma, (±) -DOI and ketamine Treatments: HAL (haloperidol 0.5 mg / kg, vo ), CLO (clozapine (15 mg / kg, vo), apomorphine (3 mg / kg, sc), (±) -DOI (0.5 mg / kg, sc), ketamine (30 mg / kg, sc). Results expressed as mean ± standard error Post-hoc ANOVA Student-Newman-Keuls Significant difference in relation to the Vehicle + Vehicle group ulo * p <0.05 ** p <0.01 *** p <0.001. Significant difference in relation to the group Vehicle + Apomorphine or Vehicle + DOI or Vehicle + Ketamine #p <0.05 ## p <0 01 ### p <0.001. Figure 5 - shows the control of body mass gain during 14 days of mice treated acutely with FPY-3 (2000 mg / kg, v.o.) (n = 3). Figure 6 - shows the control of body mass gain during 14 days of mice treated daily with FPY-3 (15 and 30 mg / kg, v.o.) or vehicle (n = 6). Significant difference in relation to the vehicle group * p <0.05. Figure 7 - shows the chemical structure of the synthesized compounds: 3- (4-chloro-benzyl) -5- [3- (4-chloro-phenyl) -3 / 7- [1,2,3] triazole-4-ylmethylene ] -thiazolidine-2,4-dione FPT-2, 3- (2-chloro-6-fluoro-benzyl) -5- [3- (4-chloro-phenyl) -37 / - [1,2,3] triazol-4-ylmethylene] -thiazolidine-2,4-dione FPT-4 and 3- (2-chloro-6-fluoro-benzyl) -5- (1-phenyl-1/7-pyrazol-4-ylmethylene) - thiazolidine-2,4-dione FPY-3. Figure 8 - shows a schedule of doses for the assessment of acute oral toxicity, starting with the dose of 2000 mg / kg, according to OECH.

Detailed Description of the Invention

0029 Os exemplos descritos a seguir não têm a intenção de limitar o escopo da presente invenção, mas apenas de mostrar uma das formas de concretizá-la.0029 The examples described below are not intended to limit the scope of the present invention, but only to show one of the ways to achieve it.

Preparation of derivatives

0030 O processo de obtenção dos derivados benziltiazolidinônicos e as características dos compostos obtidos envolveram o emprego das etapas descritas a seguir: 3-(4-Cloro-benzil)-5-[3-(4-cloro-fenil)-37/-[l,2,3]triazol-4-ilmetileno]-tiazolidina-2,4- diona FPT-2 3-(2-Cloro-6-fluoro-benzil)-5-[3-(4-cloro-fenil)-3Z7-[l,2,3]triazol-4-ilmetileno]- tiazolidina-2,4-diona FPT-4 3-(2-Cloro-6-fluoro-benzil)-5-(l-fenil-17/-pirazol-4-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona FPY-30030 The process of obtaining benzylthiazolidinonic derivatives and the characteristics of the compounds obtained involved the use of the steps described below: 3- (4-Chloro-benzyl) -5- [3- (4-chloro-phenyl) -37 / - [ 1,2,3] triazol-4-ylmethylene] -thiazolidine-2,4-dione FPT-2 3- (2-Chloro-6-fluoro-benzyl) -5- [3- (4-chloro-phenyl) - 3Z7- [1,2,3] triazol-4-ylmethylene] -thiazolidine-2,4-dione FPT-4 3- (2-Chloro-6-fluoro-benzyl) -5- (l-phenyl-17 / - pyrazol-4-ylmethylene) -thiazolidine-2,4-dione FPY-3

0031 O processo de obtenção dos derivados benziltiazolidinônicos de fórmula (I)

envolveu o emprego das seguintes etapas: a) condensação de fenilidrazinas funcionalizadas com 1,3-tetrametoxipropano; b) formulação do 1-fenilpirazol funcionalizado (II) obtido em a); c) diazotação e substituição nucleofílica aromática de anilinas funcionalizadas; d) cicloadição [2+3] das azidas (IV) com álcool propargílico; e) oxidação do álcool 1,2,3-triazólico (V) obtido na etapa d); f) condensação tipo Knoevenagel-Cope dos derivados tiazolidinônicos benzilados com os aldeídos correspondentes: 1 -fenil-4-formil-pirazólico ou 1,2,3-triazólicos.0031 The process for obtaining benzylthiazolidinonic derivatives of formula (I)

it involved the use of the following steps: a) condensation of functionalized phenylhydrazines with 1,3-tetramethoxypropane; b) formulation of the functionalized 1-phenylpyrazole (II) obtained in a); c) diazotation and aromatic nucleophilic substitution of functionalized anilines; d) cycloaddition [2 + 3] of azides (IV) with propargyl alcohol; e) oxidation of 1,2,3-triazolic alcohol (V) obtained in step d); f) Knoevenagel-Cope-type condensation of benzylated thiazolidin derivatives with the corresponding aldehydes: 1-phenyl-4-formyl-pyrazolic or 1,2,3-triazoles.

0032 A etapa a) ocorre pela reação de condensação de fenilidrazinas /%/ra-substituídas com tetrametoxipropano em solução contendo um álcool e um ácido prótico, aquecida à temperatura de refluxo durante um período de 60 minutos (MENEGATTI et al, 2003). Ao término da condensação, o pH do meio reacional é ajustado e após extração com diclorometano e evaporação do solvente, os derivados 1-fenilpirazólicos, de formula geral (II), funcionalizados com diferentes grupamentos R são obtidos:

0032 Step a) occurs by the condensation reaction of phenylhydrazines /% / ra-substituted with tetramethoxypropane in solution containing an alcohol and a protic acid, heated to the reflux temperature for a period of 60 minutes (MENEGATTI et al, 2003). At the end of the condensation, the pH of the reaction medium is adjusted and after extraction with dichloromethane and evaporation of the solvent, the 1-phenylpyrazolic derivatives, of general formula (II), functionalized with different R groups are obtained:

0033 A obtenção do 1-fenilpirazol (II), ocorre na etapa b), pela adição de (II) a uma mistura equimolar de dimetilformamida e oxicloreto de fósforo, a qual é mantida na temperatura de 80-85°C por 12 horas (MENEGATTI et al, 2003).0033 Obtaining 1-phenylpyrazole (II), occurs in step b), by adding (II) to an equimolar mixture of dimethylformamide and phosphorus oxychloride, which is maintained at a temperature of 80-85 ° C for 12 hours ( MENEGATTI et al, 2003).

0034 Ao término da formulação, o pH do meio reacional é ajustado e após extração com diclorometano e evaporação do solvente, os correspondentes derivados l-fenil-4- formil-pirazólicos, de formula geral (III), funcionalizados com diferentes grupamentos R são obtidos:

0034 At the end of the formulation, the pH of the reaction medium is adjusted and after extraction with dichloromethane and solvent evaporation, the corresponding l-phenyl-4-formyl-pyrazolic derivatives, of general formula (III), functionalized with different R groups are obtained :

0035 Na etapa c), anilinas /%/ra-substituídas são diazotadas após tratamento com uma solução aquosa de nitrito de sódio em meio ácido por 40 minutos a temperatura de 0°C. Em seguida, o correspondente sal de diazônio obtido como intermediário é tratado com uma solução aquosa de azida de sódio em meio básico, a temperatura ambiente por 120 minutos.0035 In step c), anilines /% / ra-substituted are diazotized after treatment with an aqueous solution of sodium nitrite in acidic medium for 40 minutes at 0 ° C. Then, the corresponding diazonium salt obtained as an intermediate is treated with an aqueous solution of sodium azide in basic medium, at room temperature for 120 minutes.

0036 Ao término da substituição nucleofílica aromática, as correspondentes arilazidas, de formula geral (IV), funcionalizados com diferentes grupamentos R são obtidos por filtração:

0036 At the end of the aromatic nucleophilic substitution, the corresponding arylazides, of general formula (IV), functionalized with different R groups are obtained by filtration:

0037 Na etapa d), as arilazidas funcionalizadas (IV) são tratadas com álcool propargilico em solução de tolueno a temperatura de refluxo durante um período de tempo variando entre 3 a 5 horas (KOLB et al, 2001). Ao término da reação de cicloadição [2+3], os correspondentes alcoóis 1,2,3-triazólicos de formula geral (V), funcionalizados com diferentes grupamentos R são obtidos por fdtração:

0037 In step d), the functionalized arylazides (IV) are treated with propargyl alcohol in toluene solution at reflux temperature for a period ranging from 3 to 5 hours (KOLB et al, 2001). At the end of the cycloaddition reaction [2 + 3], the corresponding 1,2,3-triazole alcohols of the general formula (V), functionalized with different R groups are obtained by fraction:

0038 A reação de oxidação ocorre na etapa e), através do tratamento dos álcoois 1,2,3- triazólicos funcionalizados (V) com dióxido de manganês em solução contendo solvente clorado, a temperatura ambiente por período de tempo que varia entre 60 a 180 minutos. Ao término da reação de oxidação e após a fdtração do meio e evaporação do solvente, os correspondentes aldeídos 1,2,3-triazólicos de formula geral (VI), funcionalizados com diferentes grupamentos R são obtidos:

0038 The oxidation reaction occurs in step e), through the treatment of the

functionalized

1,2,3-triazole alcohols (V) with manganese dioxide in a solution containing chlorinated solvent, at room temperature for a period ranging from 60 to 180 minutes. At the end of the oxidation reaction and after filtration of the medium and evaporation of the solvent, the corresponding 1,2,3-triazole aldehydes of general formula (VI), functionalized with different R groups are obtained:

0039 A última etapa da reação, f), corresponde a uma reação de condensação equimolar dos derivados 3-benzil-tiazolidina-2,4-dionas funcionalizados com os aldeídos l-fenil-4-formil-pirazólico não substituído de fórmula geral (III) e com o derivado l-(4-cloro-fenil)-lH-[l,2,3]triazol-4-carbaldeido em presença de benzeno como solvente e piperidina como solvente. A mistura reacional foi aquecida por 48 horas e em seguida, colocada a baixa temperatura. O produto precipitado após filtração foi lavado com uma mistura de etanol/água e acetonitrila. Os derivados benziltiazolidinônicos FPT-2, FPT-4 e FPY-3 obtidos apresentaram um grau de pureza suficiente para as análises. Os derivados codificados FPT 3-(4-cloro-benzil)-5-[3-(4- cloro-fenil)-3J7-[l,2,3]triazol-4-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona FPT-2, C19H12CIN4O2S, apresentou um rendimento de 54 % e ponto de fusão de 165-166 °C e o 3-(2-cloro-6-fluoro-benzil)-5-[3-(4-cloro-fenil)-3J/-[l,2,3]triazol-4-ilmetileno]- tiazolidina-2,4-diona FPT-4, C19H11CI2FN4O2S, apresentou rendimento de 29 % e ponto de fusão 145-146 °C. O composto 3-(2-Cloro-6-fluoro-benzil)-5-(l-fenil-l/7- pirazol-4-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona FPY-3 C20H13CIFN3O2S apresentou um rendimento de 53% e ponto de fusão 218-219 °C. A comprovação estrutural dos derivados sintetizados foi realizada pelos espectros no infravermelho registrados em aparelho IFS 66 Bruker, em pastilha de KBr, pelos espectros de ressonância magnética nuclear de prótons efetuados em um aparelho espectrômetro Bruker AC 300 P, utilizando o DMSOdó como solvente e pelo espectro de massas, impacto eletrônico a 70eV registrados em um aparelho HP 5987. As características espectroscópicas no infravermelho notadamente as absorções na região da carbonila e da dupla ligação etilênica e no espectro de ressonância magnética nuclear de prótons observando-se o dublete CH2 benzílico, o singlete do grupamento etilênico além dos prótons aromáticos para os compostos FPT e FPY preparados estão de acordo com a estrutura proposta. Na espectrometria de massa as fragmentações observadas e a intensidade dos picos dos isótopos após impacto eletrônico encontram-se igualmente em acordo com as estruturas propostas.0039 The last step of the reaction, f), corresponds to an equimolar condensation reaction of the 3-benzyl-thiazolidine-2,4-diones derivatives functionalized with the unsubstituted l-phenyl-4-formyl-pyrazolic aldehydes of general formula (III ) and the derivative 1- (4-chloro-phenyl) -1H- [1,2,3] triazole-4-carbaldehyde in the presence of benzene as the solvent and piperidine as the solvent. The reaction mixture was heated for 48 hours and then placed at low temperature. The precipitated product after filtration was washed with a mixture of ethanol / water and acetonitrile. The benzylthiazolidinonic derivatives FPT-2, FPT-4 and FPY-3 obtained showed a sufficient degree of purity for the analyzes. The FPT encoded derivatives 3- (4-chloro-benzyl) -5- [3- (4-chloro-phenyl) -3J7- [1,2,3] triazol-4-ylmethylene] -thiazolidine-2,4-dione FPT-2, C19H12CIN4O2S, showed a yield of 54% and a melting point of 165-166 ° C and 3- (2-chloro-6-fluoro-benzyl) -5- [3- (4-chloro-phenyl) -3J / - [1,2,3] triazol-4-ylmethylene] -thiazolidine-2,4-dione FPT-4, C19H11CI2FN4O2S, showed 29% yield and melting point 145-146 ° C. The compound 3- (2-Chloro-6-fluoro-benzyl) -5- (1-phenyl-1/7-pyrazol-4-ylmethylene) -thiazolidine-2,4-dione FPY-3 C20H13CIFN3O2S yielded 53 % and melting point 218-219 ° C. The structural verification of the synthesized derivatives was performed by the infrared spectra recorded in an IFS 66 Bruker device, in KBr pellet, by the proton nuclear magnetic resonance spectra carried out in a Bruker AC 300 P spectrometer device, using DMSOdó as a solvent and by the spectrum mass, electronic impact at 70eV recorded in an HP 5987 device. Infrared spectroscopic characteristics, notably the absorption in the carbonyl region and the double ethylene bond and the proton nuclear magnetic resonance spectrum, observing the benzyl double CH2, the singlet of the ethylene group in addition to the aromatic protons for the prepared FPT and FPY compounds are in accordance with the proposed structure. In mass spectrometry the observed fragmentations and the intensity of the isotope peaks after electronic impact are also in accordance with the proposed structures.

Pharmacological study In vitro tests Tissue preparation

0040 Ratos foram sacrificados por decapitação. O encéfalo foi imediatamente removido e colocado no gelo para dissecação das estruturas de interesse: estriado, hipocampo e córtex. Em seguida, foram pesados e estocados em nitrogênio líquido (- 70°C). Esse procedimento foi aprovado pelo Comitê de Ética em Cuidados Animais da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).0040 Rats were sacrificed by beheading. The brain was immediately removed and placed on ice to dissect the structures of interest: striatum, hippocampus and cortex. Then, they were weighed and stored in liquid nitrogen (- 70 ° C). This procedure was approved by the Animal Care Ethics Committee of the Federal University of Rio de Janeiro (UFRJ).

0041 O estriado foi homogeneizado em Potter de Teflon a 4°C a 20 volumes por grama de tecido de tampão Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) contendo MgCh 8mM e EDTA 5 mM. A suspensão resultante foi ultracentrifugada a 48000 gav a 4°C por 20 minutos. O sedimento foi ressuspenso em 20 volumes de tampão e incubado a 37°C por 10 minutos para remoção de neurotransmissores endógenos. Essa suspensão foi esfriada no gelo e ressuspendida em tampão, rendendo 1,5 mL/g de tecido e, por fim, estocada no nitrogênio líquido até seu uso.0041 The striatum was homogenized in Teflon Potter at 4 ° C at 20 volumes per gram of 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 8 mM MgCh and 5 mM EDTA. The resulting suspension was ultracentrifuged at 48,000 gav at 4 ° C for 20 minutes. The pellet was resuspended in 20 volumes of buffer and incubated at 37 ° C for 10 minutes to remove endogenous neurotransmitters. This suspension was cooled on ice and resuspended in buffer, yielding 1.5 mL / g of tissue and, finally, stored in liquid nitrogen until use.

0042 Hipocampo e córtex foram homogeneizados em Potter de Teflon a 4°C a 20 volumes (hipocampo) ou 10 volumes (córtex) de tampão Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) por grama de tecido. A suspensão resultante foi centrifugada duas vezes a 900 gmax a 4°C por 10 minutos. Os sobrenadantes resultantes foram juntados e ultracentrifugados a 48000 gav por 10 minutos. O sedimento foi ressuspenso em tampão e incubado a 37°C por 10 minutos. Posteriormente, essa suspensão foi esfriada no gelo e ultracentrifugada duas vezes (48 000 gav por 10 minutos a 4°C). O sedimento final foi ressuspenso em tampão na proporção de 1,5 mL/g de tecido e estocado em nitrogênio líquido.0042 Hippocampus and cortex were homogenized in Teflon Potter at 4 ° C at 20 volumes (hippocampus) or 10 volumes (cortex) of 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) per gram of tissue. The resulting suspension was centrifuged twice at 900 gmax at 4 ° C for 10 minutes. The resulting supernatants were pooled and ultracentrifuged at 48,000 gav for 10 minutes. The pellet was resuspended in buffer and incubated at 37 ° C for 10 minutes. Subsequently, this suspension was cooled on ice and ultracentrifuged twice (48,000 gav for 10 minutes at 4 ° C). The final pellet was resuspended in buffer in the proportion of 1.5 mL / g of tissue and stored in liquid nitrogen.

0043 A concentração de proteína foi determinada pelo método de Lowry et al. (1951), utilizando-se como padrão albumina de soro bovino. Ensaio de radioligação a receptores D2-like (NIZNIK et al., 1985; TERAI et al., 1989 ; HAMDIetal., 1992; ASSIÉ et al., 1993)0043 The protein concentration was determined by the method of Lowry et al. (1951), using bovine serum albumin as a standard. Radiolink assay to D2-like receptors (NIZNIK et al., 1985; TERAI et al., 1989; HAMDIetal., 1992; ASSIÉ et al., 1993)

0044 Para determinar a ligação dos compostos aos receptores de dopamina do tipo D2- like, as preparações membranares da estrutura de interesse, corpo estriado, (50 pg proteína) foram incubados na presença do radioligante [3H]-YM-09151-2 (0,1 nM) a 37°C, no escuro, por 60 minutos em uma solução contendo 120 mM NaCl, 5 mM MgCh, 1,5 mM CaCh, 1 mM EDTA e Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) em um volume final de 500 pL. A ligação não específica foi determinada pela incubação na presença de 30 pM de (-)-sulpirida. Ensaio de radioligação a receptores 5-HTu (HALL et al., 1985; PEROUTKA, 1986; MONGEAU1992)0044 To determine the binding of compounds to D2-like dopamine receptors, membrane preparations of the structure of interest, striatum, (50 pg protein) were incubated in the presence of the radioligand [3H] -YM-09151-2 (0 , 1 nM) at 37 ° C, in the dark, for 60 minutes in a solution containing 120 mM NaCl, 5 mM MgCh, 1.5 mM CaCh, 1 mM EDTA and 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) in a final volume of 500 pL. Non-specific binding was determined by incubation in the presence of 30 pM (-) - sulpiride. Radiolink assay to 5-HTu receptors (HALL et al., 1985; PEROUTKA, 1986; MONGEAU1992)

0045 Para determinar a ligação dos compostos aos receptores de serotonina 5-HTIA as preparações membranares da estrutura de interesse, hipocampo (50 pg de proteína), foram incubadas na presença do radioligante [3H]-8-OH-DPAT (1 nM) a 37°C por 15 minutos em uma solução contendo 1 mM CaCh, 1 mM MnCk, 10 pM de pargilina e Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) em um volume final de 500 pL. A ligação não específica foi determinada pela incubação na presença de 10 pM de serotonina. Ensaio de radioligação a receptores S-HEA (LEYSEN et al., 1982; NELSON et al., 1993)0045 To determine the binding of the compounds to the 5-HTIA serotonin receptors, membrane preparations of the structure of interest, hippocampus (50 pg of protein), were incubated in the presence of the radioligand [3H] -8-OH-DPAT (1 nM) at 37 ° C for 15 minutes in a solution containing 1 mM CaCh, 1 mM MnCk, 10 pM pargyline and 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) in a final volume of 500 pL. Non-specific binding was determined by incubation in the presence of 10 pM serotonin. Radiolink assay to S-HEA receptors (LEYSEN et al., 1982; NELSON et al., 1993)

0046 Para determinar a ligação dos compostos aos receptores de serotonina 5-HT2A, as preparações membranares da estrutura de interesse, córtex total (150 pg proteína), foram incubadas na presença do radioligante [3H]-cetanserina (1 nM) a 37°C por 15 minutos em uma solução contendo 100 nM de prazosina e Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) em um volume final de 500 pL. A ligação não específica foi determinada pela incubação na presença de 1 pM de cetanserina.0046 To determine the binding of the compounds to the 5-HT2A serotonin receptors, the membrane preparations of the structure of interest, total cortex (150 pg protein), were incubated in the presence of the radioligand [3H] -ketanserin (1 nM) at 37 ° C for 15 minutes in a solution containing 100 nM prazosin and 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) in a final volume of 500 pL. Non-specific binding was determined by incubation in the presence of 1 pM ketanserin.

0047 Após a incubação, as amostras foram rapidamente lavadas em 4 mL de Tris-HCl 5 mM (3X) e imediatamente filtradas sobre filtros de fibra de vidro (GMF 3, Filtrak, Germany) previamente umedecidos em tampão Tris-HCl 5 mM (D2-//ÁV) OU polietilenoimina 0,5% (5-HTIA e 5-HT2A). OS filtros foram, então, secos e colocados em vials individuais contendo líquido de cintilação (POPOP (l,4-bis-[2-(5-feniloxazol)]- benzeno 0,1 g/L e POP (2,5-difeniloxazol) 4,0 g/L em tolueno). A radioatividade retida nos filtros foi contada em cintilômetro (Packard Tri-Carb 1600 TR) (Tabela 1). Tabela 1. Afinidades de FPT-2, FPT-4 e FPY-3 por receptores do tipo Oz-hke, 5-HTIA e 5-HT2A. Clozapina e aripiprazole foram usados como fármacos de referência.

- Os compostos produziram menos de 15% de inibição da ligação do radioligante quando usados na concentração de screening (10 pM), impossibilitando a construção de uma curva de competição e o cálculo do seu Ki.0047 After incubation, the samples were quickly washed in 4 ml of 5 mM Tris-HCl (3X) and immediately filtered over glass fiber filters (GMF 3, Filtrak, Germany) previously moistened in 5 mM Tris-HCl buffer (D2 - // AV) OR 0.5% polyethyleneimine (5-HTIA and 5-HT2A). The filters were then dried and placed in individual vials containing scintillation liquid (POPOP (1,4-bis- [2- (5-phenyloxazole)] - benzene 0.1 g / L and POP (2,5-diphenyloxazole ) 4.0 g / L in toluene. The radioactivity retained in the filters was counted on a scintillometer (Packard Tri-Carb 1600 TR) (Table 1). Table 1. Affinities of FPT-2, FPT-4 and FPY-3 by Oz-hke, 5-HTIA and 5-HT2A receptors, Clozapine and aripiprazole were used as reference drugs.

- The compounds produced less than 15% inhibition of radioligand binding when used in the screening concentration (10 pM), making it impossible to construct a competition curve and calculate its Ki.

Behavioral tests / Animal in vivo tests

0048 Foram utilizados camundongos CF1, machos, adultos (20 - 30 g), provenientes da colônia da Fundação Estadual de Produção e Pesquisa em Saúde (FEPPS-RS). Antes dos experimentos, os animais foram ambientados por um período mínimo de 72 horas no biotério de passagem da Faculdade de Farmácia - UFRGS. Os camundongos foram mantidos em caixas plásticas de 17 x 28 x 13 cm com, no máximo, 8 animais por caixa e os ratos foram mantidos em caixas plásticas de 28 x 42 x 16 cm em grupos de, no máximo, 5 animais por caixa. Os animais foram mantidos sob ciclo claro/escuro de 12 horas, com temperatura constante (23 ± 1 °C), sob sistema de exaustão e umidade monitorada. Os animais tiveram livre acesso à água e alimento (ração certificada Nuvital®). Nos experimentos realizados com administração das substâncias teste por via oral, os animais passaram por um período de 5 horas de jejum antes do teste. Bloqueio do comportamento de escalada (climbing) induzido por apomorfma (COSTALL et al., 1978)0048 Male CF1 mice, adults (20 - 30 g), from the colony of the State Foundation for Health Research and Production (FEPPS-RS), were used. Before the experiments, the animals were acclimated for a minimum period of 72 hours in the passing vivarium of the Faculty of Pharmacy - UFRGS. The mice were kept in plastic boxes of 17 x 28 x 13 cm with a maximum of 8 animals per box and the rats were kept in plastic boxes of 28 x 42 x 16 cm in groups of a maximum of 5 animals per box. The animals were kept under a 12-hour light / dark cycle, with constant temperature (23 ± 1 ° C), under an exhaust system and monitored humidity. The animals had free access to water and food (Nuvital® certified feed). In experiments carried out with the administration of test substances orally, the animals went through a period of 5 hours of fasting before the test. Blocking of climbing behavior induced by apomorphism (COSTALL et al., 1978)

0049 A apomorfma é um agonista dopaminérgico e o bloqueio de seus efeitos comportamentais é uma resposta observada tanto para antipsicóticos típicos como atípicos.0049 Apomorphma is a dopaminergic agonist and blocking its behavioral effects is an observed response for both typical and atypical antipsychotics.

0050 Camundongos foram tratados com a substância teste, veículo (ImL/lOOg, v.o.), haloperidol (0,5 mg/kg, v.o.) ou clozapina (15 mg/kg, v.o.). Em seguida, foram colocados individualmente em gaiolas de metal, onde permaneceram durante meia hora para adaptação. Transcorrido este período, os animais receberam uma injeção de apomorfma 4 mg/kg s.c. ou veículo; sendo imediatamente recolocados nas gaiolas, onde permaneceram por trinta minutos. Neste período, os animais foram observados a cada 5 minutos durante 1 minuto, registrando-se o maior número de patas na grade, presença de escalada contínua ou intermitente e presença ou ausência de estereotipia. Todos esses parâmetros contabilizados geram um índice de climbing: 0 ponto para nenhuma pata na grade e ausência de estereotipia, 1 ponto para nenhuma pata na grade mas presença de estereotipia, 2 pontos para uma, duas ou três patas na grade, 3 pontos para escalada intermitente e 4 pontos para escalada contínua. Esse índice é avaliado para fins estatísticos.0050 Mice were treated with the test substance, vehicle (ImL / 100g, v.o.), haloperidol (0.5 mg / kg, v.o.) or clozapine (15 mg / kg, v.o.). Then, they were placed individually in metal cages, where they remained for half an hour for adaptation. After this period, the animals received an injection of apomorphine 4 mg / kg s.c. or vehicle; being immediately replaced in the cages, where they remained for thirty minutes. During this period, the animals were observed every 5 minutes for 1 minute, with the highest number of legs on the grid, the presence of continuous or intermittent climbing and the presence or absence of stereotypy. All of these accounted parameters generate a climbing index: 0 point for no legs on the grid and no stereotype, 1 point for no legs on the grid but presence of stereotype, 2 points for one, two or three legs on the grid, 3 points for climbing intermittent and 4 points for continuous climbing. This index is evaluated for statistical purposes.

Catatonia induction (CARLINI, 1973)

0051 Este teste é utilizado para detecção do potencial de indução de efeitos extrapiramidais.0051 This test is used to detect the potential for inducing extrapyramidal effects.

0052 Camundongos foram tratados com as substâncias teste FPT-2, FPT-4 e FPY-3 (30 mg/kg, v.o.), veículo (ImL/lOOg, v.o.), haloperidol (0,5 mg/kg, v.o.) ou clozapina (5 e 15 mg/kg, v.o.). Os animais foram delicadamente posicionados sobre uma barra de madeira elevada 6,5 cm do chão, apoiados apenas pelas patas dianteiras, 30, 60 e 90 minutos após o tratamento. Foi mensurado o tempo de permanência, em segundos, dos animais nesta posição incômoda nos intervalos descritos (Tabela 2). Tabela 2. Efeito de FPT-2, FPT-4 e FPY-3 (30 mg/kg, v.o.) no teste de indução de catatonia em camundongos. A avaliação foi feita 30 (T30), 60 (T60) e 90 (T90) minutos após o tratamento.

Resultados expressos em média ± desvio padrão. ANO VA de duas vias com medidas repetidas post hoc Student Newman Keuls. Diferença significativa em relação ao grupo SAL *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001. Avaliação do efeito sobre a coordenação motora em aparelho de rota-rod (LÓPEZ- RUBALCAVA etal., 2000)0052 Mice were treated with the test substances FPT-2, FPT-4 and FPY-3 (30 mg / kg, vo), vehicle (ImL / 100g, vo), haloperidol (0.5 mg / kg, vo) or clozapine (5 and 15 mg / kg, vo). The animals were gently positioned on a wooden bar elevated 6.5 cm from the floor, supported only by the front legs, 30, 60 and 90 minutes after treatment. The length of time, in seconds, of animals in this uncomfortable position was measured at the intervals described (Table 2). Table 2. Effect of FPT-2, FPT-4 and FPY-3 (30 mg / kg, vo) on the catatonia induction test in mice. The evaluation was performed 30 (T30), 60 (T60) and 90 (T90) minutes after treatment.

Results expressed as mean ± standard deviation. Two-way VA YEAR with repeated post hoc measurements Student Newman Keuls. Significant difference in relation to the SAL group * p <0.05 ** p <0.01 *** p <0.001. Evaluation of the effect on motor coordination in a Rota-Rod device (LÓPEZ- RUBALCAVA etal., 2000)

0053 Camundongos foram habituados ao rota-rod 24 horas antes do teste (Dia 1). O experimento consistiu de duas exposições ao aparelho (5 rpm), denominadas seleção e sessão teste (Dia 2). Na seleção, apenas os animais que apresentaram tempo de permanência de no mínimo 90 segundos foram considerados aptos a continuar no teste. Imediatamente após esta sessão, os animais selecionados receberam o tratamento com as substâncias teste FPT-2, FPT-4 e FPY-3 (30 mg/kg, v.o.), veículo (ImL/lOOg, v.o.), haloperidol (0,5 mg/kg, v.o.) ou clozapina (5 e 15 mg/kg, v.o.) e 60 minutos após foram novamente colocados no aparelho (sessão teste). Os parâmetros avaliados foram maior tempo de permanência, em segundos, e número de quedas (Tabela 3). Tabela 3. Efeito de FPT-2, FPT-4 e FPY-3 (30 mg/kg, v.o.) no teste de avaliação da coordenação motora em aparelho de rota-rod, em camundongos. Parâmetros avaliados: maior tempo de permanência e número de quedas.

Resultados expressos em média ± desvio padrão. ANOVA de duas vias com medidas repetidas post hoc Student Newman Keuls. Diferença significativa em relação ao grupo SAL em T60 **p<0,01 ***p<0,001.Avaliação da Atividade Locomotora Espontânea - Teste de Exposição ao Campo Aberto (Open Field) (WILLIANSON et al., 1996)0053 Mice were accustomed to the rota-rod 24 hours before the test (Day 1). The experiment consisted of two exposures to the device (5 rpm), called selection and test session (Day 2). In the selection, only animals that had a residence time of at least 90 seconds were considered able to continue the test. Immediately after this session, the selected animals received treatment with the test substances FPT-2, FPT-4 and FPY-3 (30 mg / kg, vo), vehicle (ImL / 100g, vo), haloperidol (0.5 mg / kg, vo) or clozapine (5 and 15 mg / kg, vo) and 60 minutes later were placed in the device (test session). The parameters evaluated were longer periods of stay, in seconds, and number of falls (Table 3). Table 3. Effect of FPT-2, FPT-4 and FPY-3 (30 mg / kg, vo) on the motor coordination assessment test in a rotor-rod device in mice. Evaluated parameters: longer stay and number of falls.

Results expressed as mean ± standard deviation. Two-way ANOVA with repeated post hoc measurements Student Newman Keuls. Significant difference in relation to the SAL group at T60 ** p <0.01 *** p <0.001. Evaluation of Spontaneous Locomotor Activity - Open Field Exposure Test (WILLIANSON et al., 1996)

0054 Parâmetros de locomoção são comumente avaliados em roedores nas etapas iniciais da investigação de um provável efeito central de compostos, principalmente devido à sua simplicidade. A avaliação da atividade locomotora é capaz de demonstrar tanto efeitos depressores quanto estimulantes do sistema nervoso central, caracterizados por uma diminuição ou aumento da locomoção espontânea, respectivamente, o que pode ser visualizado neste teste.0054 Locomotion parameters are commonly evaluated in rodents in the early stages of the investigation of a likely central effect of compounds, mainly due to their simplicity. The assessment of locomotor activity is able to demonstrate both depressive and stimulating effects of the central nervous system, characterized by a decrease or increase in spontaneous locomotion, respectively, which can be seen in this test.

0055 Camundongos foram tratados com o composto teste FPY-3 (30 mg/kg, v.o.), haloperidol (0,5 e 4 mg/kg, v.o.), clozapina (5 e 15 mg/kg, v.o.) ou veículo (1 mL/lOOg, v.o.) e, após 60 minutos, os animais foram colocados em uma caixa de acrílico transparente (45 x 30 x 30 cm), com o fundo preto dividido em 24 quadrantes iguais. Os animais foram ambientados por 5 minutos e, posteriormente, observados por 15 minutos, registrando-se manualmente o número de cruzamentos entre os quadrantes (crossings), o número de episódios em que os animais levantaram o corpo apoiados apenas pelas patas traseiras (rearings) e o número de comportamentos de auto-limpeza (groomings). Todo procedimento foi realizado em ambiente de penumbra (Tabela 4). Tabela 4. Efeito de FPY-3 (30 mg/kg, v.o.) no teste de exposição ao campo aberto, em camundongos, em um período de observação de 15 minutos. Parâmetros avaliados: número de crossings, rearings e groomings.

Resultados expressos em média ± desvio padrão. ANOVA post hoc Student Newman Keuls. Diferença significativa em relação ao grupo SAL **p<0,01 ***p<0,001. Teste de Potenciação do Sono Barbitúrico (WILLIANSON et al., 1996)0055 Mice were treated with the test compound FPY-3 (30 mg / kg, vo), haloperidol (0.5 and 4 mg / kg, vo), clozapine (5 and 15 mg / kg, vo) or vehicle (1 mL / 100g, vo) and, after 60 minutes, the animals were placed in a transparent acrylic box (45 x 30 x 30 cm), with the black background divided into 24 equal quadrants. The animals were acclimated for 5 minutes and, subsequently, observed for 15 minutes, manually registering the number of crossings between the quadrants (crossings), the number of episodes in which the animals lifted the body supported only by the hind legs (rearings) and the number of self-cleaning behaviors (groomings). The entire procedure was performed in a dim environment (Table 4). Table 4. Effect of FPY-3 (30 mg / kg, vo) in the open field exposure test, in mice, over an observation period of 15 minutes. Evaluated parameters: number of crossings, rearings and groomings.

Results expressed as mean ± standard deviation. Post hoc ANOVA Student Newman Keuls. Significant difference in relation to the SAL group ** p <0.01 *** p <0.001. Barbituric Sleep Enhancement Test (WILLIANSON et al., 1996)

0056 Este teste avalia uma atividade geral sobre o Sistema Nervoso Central. Camundongos foram tratados com o composto teste FPY-3 (30 mg/kg, v.o.), veículo (ImL/lOOg, v.o.), haloperidol (0,5 e 4 mg/kg, v.o.) ou clozapina (5 e 15 mg/kg, v.o.). Decorridos 60 minutos, uma solução de pentobarbital sódico (Cristália®, 40 mg/kg, i.p.) foi administrada a todos os grupos. Determinou-se, então, o tempo para indução (latência) e a duração do sono barbitúrico, em minutos, determinados pela perda e retomada do reflexo postural. Estabeleceu-se 240 minutos como valor máximo de duração do sono (Tabela 5). Tabela 5. Efeito de FPY-3 (30 mg/kg, v.o.) no teste de potenciação do sono barbitúrico, em camundongos. Parâmetros avaliados: latência para indução do sono e duração do sono.

Resultados expressos em média ± desvio padrão. ANOVA post hoc Student-Newman- Keuls. Diferença significativa em relação ao grupo SAL *p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001.0056 This test assesses a general activity on the Central Nervous System. Mice were treated with the test compound FPY-3 (30 mg / kg, vo), vehicle (ImL / 100g, vo), haloperidol (0.5 and 4 mg / kg, vo) or clozapine (5 and 15 mg / kg , grandfather). After 60 minutes, a sodium pentobarbital solution (Cristália®, 40 mg / kg, ip) was administered to all groups. Then, the induction time (latency) and the duration of barbiturate sleep, in minutes, determined by the loss and resumption of the postural reflex were determined. The maximum sleep duration was 240 minutes (Table 5). Table 5. Effect of FPY-3 (30 mg / kg, vo) in the barbiturate sleep enhancement test in mice. Evaluated parameters: sleep induction latency and sleep duration.

Results expressed as mean ± standard deviation. Post-hoc ANOVA Student-Newman-Keuls. Significant difference in relation to the SAL group * p <0.05 ** p <0.01 *** p <0.001.

Hyperlocomotion induced by NMDA antagonists

0057 A administração aguda de antagonistas de receptores NMDA (fenciclidina, cetamina e MK-801) é capaz de produzir uma síndrome comportamental em roedores caracterizada pelo aumento da atividade locomotora. Este efeito tem sido amplamente utilizado como um modelo animal de esquizofrenia relacionado aos efeitos psicóticos induzidos pela administração destes compostos em seres humanos. Ao contrário do efeito induzido por agentes dopaminérgicos, a hiperlocomoção induzida por fenciclidina e análogos é bloqueada apenas por fármacos antipsicóticos atípicos, especialmente aqueles com grande afinidade por receptores 5-HT2 (JENTSCH E ROTH, 1999; GEYER E ELLENBROEK, 2003).0057 The acute administration of NMDA receptor antagonists (phencyclidine, ketamine and MK-801) is capable of producing a behavioral syndrome in rodents characterized by increased locomotor activity. This effect has been widely used as an animal model of schizophrenia related to the psychotic effects induced by the administration of these compounds in humans. Unlike the effect induced by dopaminergic agents, hyperlocomotion induced by phencyclidine and analogues is blocked only by atypical antipsychotic drugs, especially those with great affinity for 5-HT2 receptors (JENTSCH AND ROTH, 1999; GEYER AND ELLENBROEK, 2003).

0058 Para verificar o perfil de atipicalidade das substâncias previamente selecionadas, foi realizado o teste de hiperlocomoção induzida por cetamina (10 mg/kg, s.c.) segundo Moreira e Guimarães (2005) e Satow e colaboradores (2009). Os animais foram tratados por via oral com o composto-teste e colocados na caixa de locomoção para ambientar por 30 min. Imediatamente após esse período, os animais receberam cetamina ou veículo por via s.c. e foram observados por 20 min em relação ao número de crossings.0058 To check the atypicality profile of the previously selected substances, the ketamine-induced hyperlocomotion test (10 mg / kg, s.c.) was performed according to Moreira and Guimarães (2005) and Satow et al. (2009). The animals were treated orally with the test compound and placed in the locomotion box to settle for 30 min. Immediately after this period, the animals received ketamine or vehicle via s.c. and were observed for 20 min in relation to the number of crossings.

Pre-pulse startle inhibition model

0059 Este modelo está baseado no fato de que pacientes esquizofrênicos possuem uma disfunção na inibição de pré-pulso, caracterizada pela manutenção da resposta motora ao pulso, ao contrário dos indivíduos normais, os quais não respondem mais a um estímulo relevante (pulso) quando, precedente a este, é fornecido um estímulo de menor intensidade (pré-pulso).0059 This model is based on the fact that schizophrenic patients have a dysfunction in the pre-pulse inhibition, characterized by the maintenance of the motor response to the pulse, unlike normal individuals, who no longer respond to a relevant stimulus (pulse) when, preceding this, a less intense stimulus (pre-pulse) is provided.

0060 Animais de laboratório podem ser condicionados a não mais responderem ao pulso frente à exposição a um pré-pulso. Este comportamento pode ser corrompido pela administração de diversos agentes farmacológicos, cujo mecanismo de ação leva à alteração de algum sistema neurotransmissor envolvido nas bases neuroquimicas da esquizofrenia (GEYER E ELLENBROEK, 2003; VAN DEN BUUSE et al., 2005).0060 Laboratory animals can be conditioned to no longer respond to the pulse when exposed to a pre-pulse. This behavior can be corrupted by the administration of several pharmacological agents, whose mechanism of action leads to the alteration of some neurotransmitter system involved in the neurochemical bases of schizophrenia (GEYER AND ELLENBROEK, 2003; VAN DEN BUUSE et al., 2005).

0061 Os primeiros agentes utilizados foram os dopaminérgicos, como a apomorfma. O efeito dessa substância neste modelo é revertido por praticamente todos os antipsicóticos, não sendo uma ferramenta útil na diferenciação entre moléculas com perfil típico e atípico (GEYER E ELLENBROEK, 2003). Um segundo grupo de drogas utilizadas caracteriza-se pela estimulação da neurotransmissão serotonérgica. Para tanto, são utilizados agonistas de receptores 5-HT2A ((±)-DOI) e indutores da liberação de serotonina (MDMA) (GEYER E ELLENBROEK, 2003; VAN DEN BUUSE et al., 2005). A administração de antagonistas NMDA (fenciclidina, cetamina e MK-801) induz um robusto déficit na inibição de pré-pulso em ratos e camundongos. Estes dados caracterizam a inibição de pré-pulso como uma ferramenta capaz de identificar potenciais novos antipsicóticos com perfil multireceptor (JENTSCH E ROTH, 1999; GEYER E ELENBROEK, 2003).0061 The first agents used were dopaminergics, such as apomorphs. The effect of this substance in this model is reversed by practically all antipsychotics, not being a useful tool in the differentiation between molecules with typical and atypical profiles (GEYER AND ELLENBROEK, 2003). A second group of drugs used is characterized by the stimulation of serotonergic neurotransmission. Therefore, 5-HT2A ((±) -DOI) agonists and serotonin release inducers (MDMA) are used (GEYER AND ELLENBROEK, 2003; VAN DEN BUUSE et al., 2005). The administration of NMDA antagonists (phencyclidine, ketamine and MK-801) induces a robust deficit in pre-pulse inhibition in rats and mice. These data characterize pre-pulse inhibition as a tool capable of identifying potential new antipsychotics with a multi-receptor profile (JENTSCH AND ROTH, 1999; GEYER AND ELENBROEK, 2003).

0062 Através desse modelo foi feita uma investigação do envolvimento dos sistemas dopaminérgico, serotonérgico e glutamatérgico para as substâncias previamente selecionadas, utilizando apomorfma (3 mg/kg s.c.), (±)-DOI (0,5 mg/kg s.c.) e cetamina (30 mg/kg s.c.), respectivamente.0062 Through this model, an investigation was made of the involvement of the dopaminergic, serotonergic and glutamatergic systems for previously selected substances, using apomorphine (3 mg / kg sc), (±) -DOI (0.5 mg / kg sc) and ketamine ( 30 mg / kg sc), respectively.

0063 Após a administração das substâncias, os camundongos foram colocados no equipamento de medida de resposta de sobressalto (Insight®) para ambientação com um ruído de fundo (65dB) por 5 minutos, o qual permaneceu durante todo o experimento. O ensaio consistiu de 55 sessões, divididas em pulso único (115 dB) e um pulso precedido de um pré-pulso de 80, 85 ou 90 dB.0063 After the administration of the substances, the mice were placed in the startle response measurement equipment (Insight®) for ambiance with a background noise (65dB) for 5 minutes, which remained throughout the experiment. The test consisted of 55 sessions, divided into a single pulse (115 dB) and a pulse preceded by a pre-pulse of 80, 85 or 90 dB.

Acute Oral Toxicity - Determination of the Median Lethal Dose range (DL 50)

0064 Este teste avalia a toxicidade após exposição a uma dose única ou dose fracionada administrada no período de 24 horas e foi realizado segundo a instrução normativa 423 da OECD para avaliação da toxicidade oral aguda de agentes químicos, adaptadas às condições da Faculdade de Farmácia da UFRGS.0064 This test assesses toxicity after exposure to a single dose or fractional dose administered over a 24-hour period and was performed according to normative instruction 423 of the OECD for the assessment of acute oral toxicity of chemical agents, adapted to the conditions of the UFRGS Faculty of Pharmacy .

0065 Inicialmente, FPY-3 foi administrado na dose de 2000 mg/kg, v.o., a 3 camundongos machos. Os animais foram observados diariamente por 14 dias, e foi computada a freqüência de mortes e sinais de toxicidade com ênfase nos intervalos de 1, 2, 6 e 24 horas após o tratamento. Os sinais de toxicidade avaliados foram piloereção, ptose palpebral, contorções abdominais, locomoção, hipotermia (animais juntos no canto da caixa), tônus muscular, tremores, paralisia dos membros posteriores, salivação, secreção brônquica, convulsões. Foi realizado um controle de ganho de massa corporal.0065 Initially, FPY-3 was administered at a dose of 2000 mg / kg, v.o., to 3 male mice. The animals were observed daily for 14 days, and the frequency of deaths and signs of toxicity were computed with emphasis on the intervals of 1, 2, 6 and 24 hours after treatment. The signs of toxicity evaluated were piloerection, eyelid ptosis, abdominal contortions, locomotion, hypothermia (animals together in the corner of the box), muscle tone, tremors, paralysis of the hind limbs, salivation, bronchial secretion, seizures. A control of body mass gain was performed.

0066 No caso de ocorrência de morte de 2 ou 3 camundongos, a dose seria diminuída, segundo uma sequencia decrescente de doses: 300, 50 e 5 mg/kg, conforme preconizado pela OECD (2001). Seria determinada, então, a faixa de DL50 das substâncias testadas segundo o Anexo 2 da OECD: “test guideline 423”. A sequência de execução desse experimento pode ser acompanhada na figura 8.0066 In the event of the death of 2 or 3 mice, the dose would be decreased, according to a decreasing sequence of doses: 300, 50 and 5 mg / kg, as recommended by the OECD (2001). The LD50 range of the tested substances would then be determined according to OECD Annex 2: “test guideline 423”. The sequence of execution of this experiment can be followed in figure 8.

Repeated dose toxicity

0067 Este teste avalia a toxicidade após a exposição a doses repetidas e foi realizado segundo a instrução normativa 407 da OECD (1995) para avaliação da toxicidade oral em doses repetidas de agentes químicos, adaptado às condições da Faculdade de Farmácia da UFRGS.0067 This test assesses toxicity after exposure to repeated doses and was performed according to normative instruction 407 of the OECD (1995) for the assessment of oral toxicity in repeated doses of chemical agents, adapted to the conditions of the Faculty of Pharmacy at UFRGS.

0068 Camundongos machos (n=10/grupo) foram tratados diariamente por 14 dias com solução salina (1 mL/100 g) e 2 diferentes doses de FPY-3: dose mínima efetiva no teste de atividade do tipo antipsicótica (15 mg/kg, v.o.) e uma dose duas vezes maior (30 mg/kg, v.o.).0068 Male mice (n = 10 / group) were treated daily for 14 days with saline solution (1 mL / 100 g) and 2 different doses of FPY-3: minimum effective dose in the antipsychotic activity test (15 mg / kg , vo) and twice the dose (30 mg / kg, vo).

0069 Durante todo o tratamento, os animais permaneceram no biotério da Faculdade de Farmácia. Foi feito também um controle de ganho de massa corporal durante os 14 dias de tratamento. No 15° dia, os animais foram eutanasiados com tiopental e tiveram sangue e órgãos retirados (Tabela 6). Tabela 6. A massa relativa corporal dos órgãos rins, adrenais, baço, fígado, coração, pulmão e cérebro dos camundongos tratados por 14 dias com veículo ou FPY-3 (15 e 30 mg/kg, v.o).

Resultados expressos em média ± desvio padrão. ANOVA.0069 Throughout the treatment, the animals remained in the vivarium of the Faculty of Pharmacy. A control of body mass gain was also made during the 14 days of treatment. On the 15th day, the animals were euthanized with thiopental and had blood and organs removed (Table 6). Table 6. The relative body mass of Organs kidney, adrenal, spleen, liver, heart, lung and brain organs of mice treated for 14 days with vehicle or FPY-3 (15 and 30 mg / kg, vo).

Results expressed as mean ± standard deviation. THE NEW.

0070 As análises bioquímicas e hematológicas foram realizadas As análises bioquímicas foram realizadas no equipamento LABMAX, (kits Labtest) (tabela 7). As análises hematológicas foram feitas no ABXMICROS60 (kits Sullab) (Tabela 8). Tabela 7. Análises Bioquímicas após 14 dias de tratamento. AST (aspartato aminotransferase), ALT (alanina aminotransferase), CK (creatina fosfoquinase).

Resultados expressos em média ± desvio padrão. ANOVApost hoc Dunnet. Diferença em relação ao grupo veiculo. *p<0,05. Tabela 8. Análises Hematológicas após 14 dias de tratamento. VCM (volume corpuscular médio), HCM (hemoglobina corpuscular média), CHCM (concentração de hemoglobina corpuscular média), RDW (red cell distribution width).

Resultados expressos em média ± desvio padrão. ANOVA posl hoc Dunnet. Diferença em relação ao grupo veiculo. *p<0,05.0070 Biochemical and hematological analyzes were performed Biochemical analyzes were performed on the LABMAX equipment (Labtest kits) (table 7). Hematological analyzes were performed using ABXMICROS60 (Sullab kits) (Table 8). Table 7. Biochemical analyzes after 14 days of treatment. AST (aspartate aminotransferase), ALT (alanine aminotransferase), CK (creatine phosphokinase).

Results expressed as mean ± standard deviation. ANOVApost hoc Dunnet. Difference in relation to the vehicle group. * p <0.05. Table 8. Hematological analyzes after 14 days of treatment. VCM (mean corpuscular volume), HCM (mean corpuscular hemoglobin), CHCM (mean corpuscular hemoglobin concentration), RDW (red cell distribution width).

Results expressed as mean ± standard deviation. Dunnet posl hoc ANOVA. Difference in relation to the vehicle group. * p <0.05.

Advantages of the present invention

0071 Os resultados apresentados demonstram que os derivados benziltiazolidinônicos são ativos nos modelos animais de sintomas positivos e cognitivos da esquizofrenia em doses que não apresentam uma tendência para causar catatonia, comprometimento motor ou sedação. Dessa forma, essas substâncias mostraram-se promissoras para o desenvolvimento de fármacos efetivos no tratamento da esquizofrenia. Além disso, podem ser uma perspectiva de fármacos antipsicóticos com alvo biológico distinto do sistema monoaminérgico, uma vez que não apresentaram uma alta afinidade pelos receptores Vbi-Hke, 5-HTIA e 5-HT2A.0071 The results presented demonstrate that benzylthiazolidinonic derivatives are active in animal models of positive and cognitive symptoms of schizophrenia at doses that do not have a tendency to cause catatonia, motor impairment or sedation. Thus, these substances have shown promise for the development of effective drugs in the treatment of schizophrenia. In addition, they can be a perspective of antipsychotic drugs with a biological target distinct from the monoaminergic system, since they did not have a high affinity for Vbi-Hke, 5-HTIA and 5-HT2A receptors.

Claims

1) BENZYLTHIAZOLIDINONIC DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA, characterized by being the benzylthiazolidinonic compounds of molecular formula (I)

Where R: Cl, H; Ri: Cl, H; R2: F, H; R3: Cl, H; X: N, CH.

2) BENZYLTHIAZOLIDINONIC DERIVATIVES USEFUL IN TREATING SCHIZOPHRENIA according to claim 1, characterized by the use of the following steps in obtaining compounds of molecular formula (I): a) condensation of phenylhydrazines functionalized with 1,3-tetramethoxypropane; b) formulation of the functionalized 1-phenylpyrazole (II) obtained in a); c) diazotation and aromatic nucleophilic substitution of functionalized anilines; d) cycloaddition [2 + 3] of azides (IV) with propargyl alcohol; e) oxidation of 1,2,3-triazolic alcohol (V) obtained in step d); f) Knoevenagel-Cope-type condensation of benzylated thiazolidin derivatives with the corresponding aldehydes: 1-phenyl-4-formyl-pyrazolic or 1,2,3-triazoles.

3) BENZYLTHIAZOLIDINONIC DERIVATIVES USEFUL IN TREATING SCHIZOPHRENIA according to claims 2, characterized by step a) consisting of a condensation reaction of phenylhydrazines para-substituted with tetramethoxypropane in solution, containing an alcohol and a protic acid, heated to the reflux temperature during an appropriate period of time, with subsequent adjustment of the pH of the reaction medium, and then extraction with dichloromethane and evaporation of the solvent, to obtain the compounds of formula (II).

4) BENZYLTHIAZOLIDINONIC DERIVATIVES USEFUL IN TREATING SCHIZOPHRENIA according to claims 1-3, characterized by step b) consisting of the addition of (II) to an equimolar mixture of dimethylformamide and phosphorus oxychloride, which is maintained at a temperature of 80- 85 ° C for 12 hours, at the end of the reaction, the pH of the reaction medium is adjusted and, then, extraction with dichloromethane and evaporation of the solvent, to obtain the compounds of general formula (III).

5) BENZYLTHIAZOLIDINONIC DERIVATIVES USEFUL IN TREATING SCHIZOPHRENIA according to claims 1-4, characterized by step c) consisting of (II) diazotation followed by treatment with an aqueous solution of sodium nitrite in an acid medium for 40 minutes at temperature of 0o C with the consequent treatment of the diazonium salt obtained with an aqueous solution of sodium azide in basic medium, at room temperature for 120 minutes to obtain the compounds of molecular formula (IV)

6) BENZYLTHIAZOLIDINONIC DERIVATIVES USEFUL IN TREATING SCHIZOPHRENIA according to claims 1-5, characterized by step d), consisting of the treatment of functionalized arylazides (IV) with propargyl alcohol in toluene solution at reflux temperature for a period of time varying between 3 to 5 hours, followed by cycloaddition [2 + 3], to obtain the products of molecular formula

7) BENZYLTHIAZOLIDINONIC DERIVATIVES USEFUL IN TREATING SCHIZOPHRENIA according to claims 1-6, characterized by step e) consisting of oxidation by treating functionalized 1,2,3-triazole alcohols (V) with manganese dioxide in solution containing solvent chlorinated, at room temperature for a period of time ranging from 60 to 180 minutes followed by filtration of the medium and evaporation of the solvent, to obtain the compounds of formula (VI).

8) BENZYLTHIAZOLIDINONIC DERIVATIVES USEFUL IN TREATING SCHIZOPHRENIA according to claims 1-7, characterized by the last step of the reaction f) corresponding to an equimolar condensation of the functionalized 3-benzyl-thiazolidine-2,4-di derivatives with aldehydes 1 - unsubstituted phenyl-4-formyl-pyrazolic of the general formula (III) and with the derivative 1- (4-chloro-phenyl) -1H- [1,2,3] triazole-4-carbaldehyde in the presence of benzene and piperidine , as a solvent, and the reaction mixture is heated for 48 hours and then placed at low temperature followed by filtration and washing with a mixture of ethanol / water and acetonitrile.

9) BENZYLTHIAZOLIDINONIC DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA according to claim 1, characterized in that they are in the form of pharmaceutical compositions comprising compounds of pharmaceutically acceptable molecular formula (I).

10) BENZYLTHIAZOLIDINONIC DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA according to claim 1, characterized by the use of the compounds of molecular formula (I) be for the manufacture of medications, particularly in the treatment of schizophrenia or other clinical manifestations that require the use of antipsychotics.