BG99630A

BG99630A - Pharmaceutical compositions containing gemfibrosyl

Info

Publication number: BG99630A
Application number: BG99630A
Authority: BG
Inventors: Pal Fekete; Erzsebet Fellner; Andrea Sandorfalvy; Denes Bezzegh; Gyoergy Ujfalussy; Magdolna Gora; Lmre Klebovlch; Sandor Drabant; Attila Mandl; Biborka Maroshelyi; Marta Szanto; Zsuzsa Szlavy
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1994-05-13
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 1996-01-31
Also published as: KR950031064A; RU2152209C1; YU29395A; BG62234B1

Description

Фармацевтични състави съдържащи гемфиброзил

Съгласно настоящето изобретение се осигуряват орални, твърди фармацевтични състави, съдържащи гемфиброзил и метод за тяхното получаване. По-специално, изобретението се отнася до орални, гемфиброзилни състави, за предпочитане под формата на таблетки, покрити с филм таблетки и капсули.

Гемфиброзилът - 5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметил пентанова киселина - е широко използван антихиперлипопротеинов агент с висока дневна доза в граници между 900 и 1500 mg. Активният агент е във вода, но е малко разтворим и има хидрофобен характер. По тази причина получаването на фармацевтични състави, съдържащи гемфиброзил, с достатъчно разтворим и адсорбируем активен компонент, е свързано със сериозни трудности.

В търговско достъпните състави се използват различни повърхностно-активни вещества, за да се повиши разтварянето на активния компонент. Така, капсулата от 300 mg и таблетката от 600 mg продавани в САЩ (производител: Parke Davis) съдържат, като повърхностно-активно вещество, полисорбат 80 [моно-9-октадеканоат поли(окси-1,2-етандиил)сорбитаново производно] и, съответно, натриев лаурил сулфат [Physicians Desk Reference, 45th Edition, (1991), издател: B.R. Barnhart, Oradell, N.Y. USA, cmp. 1668]. 450 mgовата таблетка, съдържащата гемфиброзил, пусната на пазара в Германия от Parke Davis, също съдържа повърхностното-активно вещество полисорбат 80 [Rote Liste, 1992, Bundesverband der Pharm. Ind. Frankfurt, par. 57020].

I фармармацевшични състави, съдържащи гемфиброзил, с незабавно и забавено освобождаване, са описани в HU-PS No. 204 192. Съгласно това ниво на техниката, 0.7-0.8% полисорбат 80 (Tween 80) се използва като повърхностноактивно вещество при получаването на гранули.

HU-PS No. 204 194 се отнася до гемфиброзилни състави с незабавно освобождаване и до състави при които активния компонент достига до червата. Такива гранули, с незабавно освобождаване, се приготвят като се използва 0.5% натриев лаурил сулфат.

HU-PS No. 204 193 се отнася до вододиспергируеми състави, съдържащи гемфиброзил. Тези състави, с незабавно освобождаване се приготвят, като първо се покриват финоразмесените гемфиброзилни частици със смес от микрокристален восък и хидрофилен агент (напр. мастни алкохоли, естери на мастни киселини, полиоли, целулозни производни, винилови производни), след което частиците се покриват с 0.5-2.0% повърхностно-активно вещество. За тази цел, като повърхностно-активно вещество, се предлага използването на натриев лаурил сулфат.

Съгласно коментара за нивото на техниката в публикуваното европейско патентно описание No. 462 067 търговско-достъпните гемфиброзилни капсули съдържат около 0.2% натриев лаурил сулфат, а търрговско-достъпните таблетки съдържат около 0.7% натриев лаурил сулфат. Но, това не е достатъчно да осигури подходящо разтваряне на активния компонент. Съгласно изложеното в европейско патентно описание No. 462 067 гемфиброзилни таблетки, с незабавно освобождаване, могат да бъдат получени, като се използва по-голямо количество повърхностно-активно вещество, а именно 1-4% от количеството на гемфиброзила, имащо хидрофилен-липофилен баланс (HLB) между 10 и 50. В изложението на споменатото европейско патентно описание са изброени следните повърхностно-ативни вещества: полисорбати, добавки от Р1игоп-ов тип (полиоксиетиленполиоксипропиленови кополимери), алкални сулфати на мастни киселини (по-специално натриев лаурил сулфат), соли на мастни киселини (напр. натриев олеат) и триетанол аминов олеат. В европейско патентно описание No. 462 067, поспециално е подчертано, че такива повърхностно-активни вещества трябва да бъдат използвани в количество от 1-4% тегловни, спрямо съдържанието на гемфиброзил в състава.

Съгласно публикуваното европйско патентно описание No. 475 894 бързо разтваряне на гемфиброзилови таблетки може да се осигури, чрез използване на буферни соли на силни основи и слаби киселини, като носител (напр. карбонати и цитрати), които осигуряват pH стойност около 5 във водна среда. Все пак, се оказва, от споменатото европейско патентно описание, че такива състави трябва да съдържат най-малко 1% натриев лаурил сулфат, спрямо съдържанието на гемфиброзил, за да се постигне желаното бързо разтваряне на активния компонент.

Повърхностно-активните вещества използвани при фармацевтични състави с орално приложение не могат да се считат за изцяло инертни, добавъчни агенти. А именно, такива добавки не само усилват разтварянето и адсорбцията на активния компонент, но могат също да увеличат разтварянето и адсорбцията в стомашно-чревния тракт на определени други, отчасти токсични, вещества. По тази причина е желателно да се избягва използването на прекалено голямо количество повърхностно-активно вещество. Това е, преди всичко, вярно за фармацевтични състави, съдържащи активни компоненти, които ще се прилагат спрямо пациенти в големи дози и за по-продължителен период от време, защото по този начин в организма може да влезе по-голямо количество повърхностно-активно вещество.

Имайки предвид, че гемфиброзилът спада към активните компоненти, които се прилагат в големи дози и за продължителен период от време, има голяма нужда от фармацевтични състави, съдържащи гемфиброзил, които осигуряват бързо разтваряне и адсорбция на активния компонент, като се използва сравнително малко количество повърхностно-активно вещество.

Следователно, цел на настоящето изобретение е да осигури фармацевтични състави, съдържащи гемфиброзил, които да избегнат недостатъците на известните състави и да съдържат относително малко количество повърхностноактивно вещество.

Друга цел на настоящето изобретение е да се избегне забавянето на процеса на разтваряне на активния компонент, което, по-специално, се появява при съхраняване при висока температура.

Също така, друг предмет на настоящето изобретение е да осигури твърди фармацевтични състави, съдържащи гемфиброзил и показващи малко стандартно отклонение на скоростта на разтваряне на отделните капсули и таблетки от една партида и помежду няколко партиди.

Открито е, че горните цели могат да бъдат постигнати, по задоволителен начин, в настоящето изобретение.

Съгласно настоящето изобретение е осигурен орален, твърд, фармацевтичен състав, съдържащ, като активен компонент гемфиброзил и конвенционални, фармацевтични, добавъчни агенти, включващ, като повърхностно-активно вещество, бис(2-етил-хексил)-натриев-сулфосукцинат в количество от 0.05 до 0.5% тегловни, спрямо гемфиброзилното съдържание в състава.

Изненадващо е открито, че относително малко количество (0.05-0.5%, спрямо съдържанието на гемфиброзил в състава) от бис-(2-етил-хексил)-натриев-сулфосукцинат (споменаван по-нататък като ’’Diotilan) осигурява много бързо и равномерно разтваряне на активния компонент от таблетки или капсули. Стандартното отклонение на разтваряне в дадена партида и измежду различни партиди е много малко. Друго предимство на фармацевтичните състави, съгласно настоящето изобретение е, че забавянето на скоростта на разтваряне на активния компонент, което, поспециално, се появява при по-дълго съхраняване при висока температура, се предотвратява, ефикасно, чрез добавяне на Diotilan в гореспоменатото количество.

Съгласно друг аспект от настоящето изобретение се осигурява метод за получаване на орални, твърди, фармацевтични състави, съдържащи,- като активен компонент, гемфиброзил и конвенционални, фармацевтични, добавъчни агенти, който включва използването, като повърхностно-активно вещество, на бис-(2-етил-хексил)натриев-сулфокцинат в количество от 0.05 до 0.5% тегловни, спрямо гемфиброзилното съдържание на състава.

Горният благоприятен ефект от Diotilan, използван В такава, относително малка концентрация, е неочакван и не се наблюдава в нивото на техниката. Съгласно европейско патентно описание No. 462067, подходящо бързо разтваряне на гемфиброзил може да бъде постигнато само посредством използване на повече от 1% хидрофилно повърхностноактивно вещество имащо хидрофилно-липофилен баланс (HLB) между 10 и 50. Diotilan също спада към групата на повърхностно-активните вещества с хидрофилен характер. Обаче, в европейско патентно описание No. 462067 не се споменава нищо за използването на Diotilan. Така споменатото европейско патентно описание е предубеждение спрямо настоящето изобретение.

Гемфиброзилните състави, съгласно настоящето изобретение, съдържат Diotilan като допълнение към конвенционални добавъчни агенти, най-общо използвани при производството на таблетки и капсули. За предпочитане, могат да бъдат използвани следните добавъчни агенти:

пълнители, като микрокристална целулоза, лактоза, манитол, нишесте, целулоза или калциев фосфат и други, свързващи агенти, за предпочитане поливинилпиролидон, хидроксипропилметилова поливинилов алкохол, поливинилов бутирал и др., желатин, целулоза, агенти, за нишесте, разпадащи агенти, за предпочитане карбоксиметилово нишесте, карбоксиметилова поливинилпиролидон с мрежеста структура и други, - смазващи вещества, за предпочитане магнезиев калциев стеарат, стеаринова киселина, хидрогенирано целулоза, сте ар ат, рициново масло, талк и други,

- плъзгащи агенти, за предпочитане колоидна силициева киселина, талк и други.

фармацевтичните състави от настоящето изобретение могат, за предпочитане, да бъдат под формата на таблетки, таблетки покрити с филм и капсули.

За да се приготви гемфиброзил съдържаща капсула, таблетка или таблетка покрита с филм, съгласно настоящето изобретение, активният компонент се хомогенизира в сухо състояние с 0-40% тегловни пълнител (напр. целулоза, лактоза, манитол, нишесте, микрокристална целулоза, калциев фосфат и други) спрямо пълнежа на капсулата или непокритата, таблетна сърцевина. Сухият хомогенизат може да бъде гранулиран по начин известен per se, ако е необходимо. Гранулирането може да бъде осъществено, както по сухата, така и по мократа процедура. В случай на ’’суха процедура*' хомогенизатът се смесва с не повече от 5% тегловни капсулен, таблетен свързващ агент (като поливинилпиролидон, хидроксипропилцелулоза, поливинилбутирал, хидроксипропнлметилова целулоза, желатин и други) и 0.05-0.5% тегловни Diotilan, спрямо количеството гемфиброзил, сместа се превръща в брикети, чрез пресоване или се трансформира в таблетки, смила се и се пресява до желания размер на частиците (напр. 0.1-1.0 тт). Мокро гранулиране може д бъде осъщестено, чрез смесване на хомогенизата с разтвор от не повече от 5% тегловни капсулен, таблетен свързВащ агент (напр.

поливинилпиролидон, хидроксипропилметилова целулоза, желатин, поливинилов алкохол и други) и 0.05-0.5% тегловни

Diotilan, отнесени спрямо количеството гемфиброзил, образуван с вода или С^_з алканол или смес от вода и алканол.

Може, също така, да се продължи, чрез впръскване на разтвора от свързващия агент и Diotilan-a върху прахообразната смес, флуидизирала в гранулиращ апарат от флуидизиционен тип. Така получените гранули се изсушават и пресяват до желания размер на чаастицата (най-обшо под 1 мм). Хомогенизатът или приготвените гранули след това се смесват със смазващо вещество(магнезиев стеарат, калциев стеарат, стеаринова киселина, хидрогенирано рициново масло или талк) и/или плъзгащ агент (напр. колоидна силициева киселина или талк), капсулират се или се таблетират, след което таблетките могат да бъдат покрити с филм, като се използват водоразтворими полимери (напр.

хидроксипропилметилова целулоза, полиетилен гликол и други), ако е необходимо.

Качеството на състава може да бъде охарактеризирано посредством равномерността на разтварянето на активния компонент и постоянството на скоростта на разтваряне. Разтварянето на гемфиброзила от съставите се определя с помощта на лопатков метод, описан в USP XXII, при 37°С, като се използва 900 ml фосфатен буфер (pH 7.4) за разтваряща среда. Количеството отделен гемфиброзил се определя посредством HPLC.

Количеството на отделения гемфиброзил от съставите се определя незабавно в началото на теста за разтваряне, и съответно след 5, 15, 30 и 45 минути. От всяка партида се вземат шест проби (капсули, таблетки, таблетки покрити с филм) и графично се отразява средното процентно количество разтворен гемфиброзил от всяка таблетка или средното процентно количество на разтворения гемфиброзил от шест състава.

Равномерността на разтварянето се определя, чрез изчисляване, в даден момент от време, на относителното стандартно отклонение (rsd) на процентното количество на разтворения гемфиброзил от една партида, средната стойност на разтваряне на всяка от шест таблетки и стандартното отклонение на средните стойности измежду различните партиди (RSD). Тези стойности са показани на диаграми и са сравнени с данните за разтварянето, стойностите rsd и RSD на търговско достъпните гемфиброзил-съдържащи, твърди, фармацевтични състави.

Стойностите rsd и RSD се изчисляват на базата на следните уравнения:

£ ^х

Средно (X) == ------п π*£χ²-(Σχ)²

Отклонение (s) =---------------п s

_rsd = ____ ДОО X

Ν*£χ²-(Σχ)²

Отклонение на средни стойности (S) =-----------------N

S*N

RSD = —-..... .100

X където х = измерени стойности на разтваряне (%), п = брой паралелни измервания (6 за всяка партида),

X = средна стойност на разтваряне (за партида),

N = брой изследвани партиди, s = стандартно отклонение на стойностите на разтваряне (в една партида),

S = стандартно отклонение на стойностите на разтваряне (от различните партиди), rsd - процентно стандартно отклонение (в една партида),

RSD = процентно стандартно отклонение (от различните партиди),

Други подробности от настоящето изобретение се виждат от следВащите примери, които не ограничават обхвата на защита на тези примери.

Пример 1

Гемфиброзилова капсула

Приготвят се гемфиброзилови капсули със следния състав:

Компонент Количество, mg/капсула

Гемфиброзил300

Царевично нишесте63

Хидроксипропилметилова целулоза16

Магнезиев стеарат6

Натриево карбоксиметилово нишесте12

Колоидна силициева киселина2.4

Diotilan0.4

Гемфиброзилът и царевичното нишесте се хомогенизират в Lodige смесител и след това се гранулират с воден разтвор на Diotilan и хидроксипропилметил целулоза. Гранулите се изсушават, пресяват се с 0.8 тт сито, връщат се обратно в Lodige апаратурата, където се добавят компонентите за външния слой (магнезиев стеарат. натриево карбоксиметилово нишесте, колоидна силициева киселина) и сместа се хомогенизира. След това хомогенизираната смес се напълва в твърди, желатинови капсули, размер 0”.

Освобождаването на активния компонент (разтваряне) се определя по “лопатковия метод, описан в USP XXII. при 3^7ОС. като се използва 900 ml фосфатен буфер (pH 7.4), като разтваряща среда. Количеството отделен гемфиброзил се определя посредством HPLC.

Данните за разтварянето на приготвените, съгласно настоящето изобретение, капсули са изложени и сравнени с данните за търговски достъпни капсули във фигура 1 (капсули от настоящето изобретение) и фигура 2 (търговски достъпни капсули).

Стандартното отклонение за всяка партида (6 капсули са използвани за теста на разтваряне) се изчислява от експерименталните данни. Зависимостта на времето от rsd стойностите е показана във фигура 3.

От горните данни изглежда, че разтварянето на активния компонент от една партида е по-равномерно (помалко стандартно отклонение) в случая с капсулите от изобретението в сравнение с изследваните, търговскодостъпни капсули.

Пример 2

Гемфиброзилни, покрити с филм таблетки

Приготвят покрити с филм таблетки, съдържащи гемфиброзил, със следния състав:

Компонент Количество, mg/таблетка

Гемфиброзил '600.0

Микрористална целулоза120.0

Желатин40.0

Diotilan2.0

Калциев стеарат16.0

Натриево карбоксиметилово нишесте54.0

Талк24.0

Колоидна силициева киселина

8.0

Филмово покритие

Компонент	Количество, та
Хидроксипропилметил целулоза	9.5
Полиетиленгликол	4.0

Симетикон

0.5

Титанов guokcug

2.0

Общо тегло 880.0 mg

Гемфиброзил и микрокристална целулоза се хомогенизират във въртящ се. Lodige смесител и хомогенизатът се гранулира със смес от водния разтВор на желатина (pH 3-4) и етаноловия разтвор на Diotilan. Гранулите се изсушават, пресяват се с 0.8 тт сито, връщат се обратно в Lodige смесителя и се хомогенизират с компонентите за външния слой (калциев стеарат, натриево карбоксиметилово нишесте, талк, колоидна силициева киселина). Хомогенизираната смес се пресова в овални, двойноизпъкнали таблетки, тежащи 864 mg. Таблетките се покриват в съд за дражета с водоразтворим филм, посредством напръскване върху таблетките на водна дисперсия от горните компоненти на покритието.

Разтварянето на актиВния компонент се определя по “лопатковия’' метод, описан в USP XXII, при 37θ€. като се използва 900 mi фосфатен буфер (pH 7.4). като разтваряща среда. Количеството отделен гемфиброзил се измерва посредством HPLC.

Данните за разтварянето на покритите с филм таблетки, съгласно настоящето изобретение и тези на търговски достъпните (US), покрити с филм таблетки се определяш незабавно след производството и съответно след покупката им и също след простояване при 40°С, за 3 месеца. От изобретените и от купените покрити с филм таблетки се използват по 3 партиди за изследването, като всяка партида се състои от 6 покрити с филм таблетки.

На фигура 4 са представени данни за състава от настоящето изобретение, получени от 3 партиди, съдържащи по 6 таблетки всяка. Показани са средни данни, получени непосредствено след производство и съответно след съхраняване при 40°С за 3 месеца, фигура 5 показва съответните данни получени за 3 партиди от търговски достъпния състав.

Диаграмите ясно показват, че скоростта на разтваряне на търговски достъпните, покрити с филм, таблетки намалява значително след съхраняване. Нещо повече, при търговско достъпните проби средните стойности на разтваряне, измерени за различни партиди, показват много повисоко стандартно отклонение от тези за съставите от настоящето изобретение.

За да се характеризира по-прецизно равномерното разтваряне се изчисляват относителното стандартно отклонение (RSD) на средните стойности за отделните партиди от изобретените и търговско достъпните покрити с филм таблетки и получените стойности се изобразяват графично спрямо времето. Резултатите са показани на фигура

6.

От фигура 6 може да се види, че стандартното отклонение на разтварянето при отделните партиди е значително по-малко при продукта от насточщето изобретение, В сравнение с изследвания търговско достъпен продукт.

Пример 3

Сравнителен тест

Скоростта на разтваряне на таблетки, съдържащи Diotilan, съгласно настоящето изобретение, на таблетки съдържащи идентично количество натриев лаурилов сулфат и на таблетки несъдържащи поВърхностно-активни вещества се определя и сравнява.

Приготвят се таблетки съгласно пример 2 (експеримент ЗА). Съгласно експеримент ЗВ, Diotilan-a се замества със същото количество натриев лаурил сулфат. Съгласно експеримент ЗС, към гранулиращия разтвор, не се прибавя повърхностно-активно вещество. При експерименти ЗА и ЗВ теглото на таблетките достига до 864 mg, а при експеримент ЗС до 862 mg.

Разтварянето на таблетките се измерва както е описано в пример 2, освен че не се прилага филмово покритие.

Резултатите от разтварянето са обобщени в следната таблица.

Време за разтваряне	Експеримент ЗА 0.33% Diotilan	Експеримент ЗВ 0.33% натриев лаурил сулфат	Експеримент ЗС Без повърхностноактивно вещество
5 минути	80 %	36 %	14 %
15 минути	100 %	81 %	39 %
30 минути	100 %	100 %	64 %
45 минути	100 %	100 %	81 %
60 минути			90 %

минути

100 %

Горните данни ясно показват, че в отсъствие на повърхностно-активно вещество скоростта на разтваряне емного ниска. Количество от 0.33% натриев лаурил сулфат довежда до увеличаване на скоростта на разтваряне, но резултатите получени с Diotilan, съгласно настоящето изобретение са много по-добри. Изненадващо е, че Diotilan-a, използван в малки концентрации, осигурява толкова бързо освобождаване и разтваряне на активния компонент гемфиброзил.

Claims

Патентни претенции

1) Орален, твърд, фармацевтичен състав съдържащ като активен компонент гемфиброзил и конвенционални добавъчни агенти, характеризиращ се с това, че включва като повърхностно-активно вещество бис-(2-етил-хексил)-натриевсулфокцинат в количество от 0.05-0.5% тегловни от гемфиброзилното съдържание на състава.
2) фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че количеството на бис-(2-етилхексил)-натриев-сулфокцинат е 0.1-0.4% тегловни от съдържанието на гемфиброзил в състава.
3) фармацевтичен състав, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че добавъчния агент е пълнител, за предпочитане микрокристална целулоза, лактоза, манитол, нишесте, целулоза или калциев фосфат.
4) фармацевтичен състав, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че добавъчния агент е свързващо вещество, за предпочитане желатин, поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза, поливинилов алкохол или поливинилов бутирал.
5) Метод, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че добавъчния агент е разпадащ агент, за предпочитане нишесте, карбоксиметилово нишесте, карбоксиметилова целулоза или поливинилпиролидон с мрежеста структура.
6) Метод, съгласно която и да е от претенции 1 или 2, характеризиращ сс с това, че добавъчния агент е смазващо вещество, за предпочитане магнезиев стеарат, калциев cmeapam, стеаринова киселина, хидрогенирано рициново масло или талк.
7) фармацевтичен състав, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че добавъчния агент е плъзгащо вещество, за предпочитане колоидна силициева киселина или талк.
8) фармацевтичен състав, съгласно която и да е от претенции 1-7, характеризиращ се с това, че е под формата на капсули, таблетки или покрити с филм таблетки.
9) Метод за получаване на орални, твърди, фармацевтични състави съдържащи като активен компонент гемфиброзил и конвенционални, фармацевтични, добавъчни агенти, характеризиращ се с това, че включва използването като повърхностно-активно вещество на бис-(2-етил-хексил)натриев-сулфокцинат в количество от 0.05-0.5% тегловни от гемфиброзилното съдържание на състава.
10) Метод, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че включва използването на бис-(2-етил-хексил)натриев-сулфокцинат в количество от 0.1-0.4% тегловни от гемфиброзилното съдържание на състава.