BG65699B1 - Process for the synthesis of a tetrazol derivative - Google Patents
Process for the synthesis of a tetrazol derivative Download PDFInfo
- Publication number
- BG65699B1 BG65699B1 BG107031A BG10703102A BG65699B1 BG 65699 B1 BG65699 B1 BG 65699B1 BG 107031 A BG107031 A BG 107031A BG 10703102 A BG10703102 A BG 10703102A BG 65699 B1 BG65699 B1 BG 65699B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- methanol
- tetrazol
- potassium salt
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 12
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical class C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical compound OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 21
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 abstract description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- -1 2 '- (2-triphenylmethyl2H-tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-yl Chemical group 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWFJLLHUAPHSNT-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-4H-imidazol-5-yl]methanol 4-methylpentan-2-one Chemical compound CC(C)CC(C)=O.CCCCC1=NC(Cl)(CO)CN1Cc1ccc(cc1)-c1ccccc1-c1nnn(n1)C(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 YWFJLLHUAPHSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Description
Област на техникатаTechnical field
Изобретението се отнася до метод за синтез на познато тетразолово производно от формула (I)The invention relates to a method for the synthesis of a known tetrazole derivative of formula (I)
Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION
Това тетразолово производно е известно като калиева сол на лозартан, чието химическо наименование е калиева сол на 2-п-бутил-4-хлоро-1 [(2'-(тетразол-5-ил)-1,1 '-бифенил-4-ил)-метил]имидазол-5-метанол. То представлява активната съставка на модерни антихипертензивни лекарства, антагонисти на ангиотензин II рецептор. Съгласно WO1993/010106 и WO1995/ 017396 калиевата сол на лозартана може да се синтезира чрез реакцията на подходящо киселинно съединение от формула (II) с калиев хидроксид. Съединението от формула (II) може да се получи чрез детритилация на съединение от формула (III), защитено с трифенилметилова (или тритилова) група.This tetrazole derivative is known as losartan potassium salt, the chemical name of which is the potassium salt of 2-n-butyl-4-chloro-1 [(2 '- (tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4 -yl) -methyl] imidazole-5-methanol. It is the active ingredient of modern antihypertensive drugs, angiotensin II receptor antagonists. According to WO1993 / 010106 and WO1995 / 017396, the potassium salt of losartan can be synthesized by the reaction of a suitable acid compound of formula (II) with potassium hydroxide. The compound of formula (II) can be prepared by detritilation of a compound of formula (III) protected by a triphenylmethyl (or trityl) group.
(П) (Ш) сярна киселина). Образуваният тритилов алкохол от формула (IV) се отстранява от реакционната смес или чрез филтрация, или чрез екстракция, като рекристализираната и изолирана киселина се трансформира в калиева сол на лозартан във водна среда с помощта на калиев катион (калиев хидроксид или йонообменна смола). След това последният изкристализира след обработване с органичен разтворител чрез отстраняване на водата с азеотропна дестилация. Като разтворител при кристализацията се използва изопропанол или смес от циклохексан и изопро-(II) (III) sulfuric acid). The trityl alcohol of formula (IV) formed is removed from the reaction mixture either by filtration or by extraction, transforming the recrystallized and isolated acid into the losartan potassium salt in aqueous medium using potassium cation (potassium hydroxide or ion exchange resin). The latter is then crystallized after treatment with an organic solvent by removing the water with azeotropic distillation. Isopropanol or a mixture of cyclohexane and isopropyl is used as the solvent for crystallization.
(IV)(IV)
В примерите от горепосочените патентни заявки детритилацията се извършва или с воден разтвор на солна киселина, или с воден разтвор на сярна киселина в присъствието на тетрахидрофуран или ацетонитрил. Тоталният добив на калиевата сол на лозартана е 72 % или 80 % от киселинното съединение от формула (П), което се изолира след сложни операции.In the examples of the foregoing patent applications, the detritilation is carried out either with aqueous hydrochloric acid or with aqueous sulfuric acid in the presence of tetrahydrofuran or acetonitrile. The total yield of losartan potassium salt is 72% or 80% of the acid compound of formula (II), which is isolated after complex operations.
Недостатъците на този известен метод се изразяват в това, че трансформирането може да се осъществи само на два етапа, разкъсването на тритиловата група се извършва с помощта на разтвор на силна, корозивна минерална киселина - солна или сярна киселина, а желаната калиева сол на лозартан се изолира след добавянето на воден разтвор на калиев хидроксид чрез сложни операции: азеотропна дестилация. Това води до нисък добив.The disadvantages of this known method are that the transformation can take place in only two steps, the breakdown of the trityl group is carried out using a solution of strong, corrosive mineral acid - hydrochloric or sulfuric acid, and the desired potassium salt of losartan is isolated after the addition of aqueous potassium hydroxide solution by complex operations: azeotropic distillation. This results in low yield.
Известно е, че по време на синтеза на други бифенилтетразолилови съединения, например, съгласно метода, изложен в US 5281603, тритиловата защитна група се разкъсва чрез киселина в каталитично количество в органични разтворители.It is known that during the synthesis of other biphenyltetrazolyl compounds, for example, according to the method set out in US 5281603, the trityl protecting group is cleaved by acid in a catalytic amount in organic solvents.
Съгласно друг познат метод, описан в USAccording to another known method described in US
5281604, тритиловата група на производното на тетразолил-квиназолинон се разкъсва, като последното се оставя да престои в смес на метанол и тетрахидрофуран в продължение на 18 h.5281604, the trityl group of the tetrazolyl-quinazolinone derivative is torn apart, the latter being left in a mixture of methanol and tetrahydrofuran for 18 h.
Пречистеното киселинно тетразолово производРазкъсването на тритиловата група се извършва съгласно познати процеси на детритилация - чрез силни минерални киселини (солна илиPurified Acid Tetrazole ProductTritil group cleavage is carried out according to known detritilation processes - by strong mineral acids (hydrochloric or
65699 Bl но се получава след концентриране на реакционната смес чрез сложна хроматография върху колона с нисък добив. От така полученото тетразолово производно по познати методи може да се получи желаната сол.65699 B1 is obtained after concentration of the reaction mixture by flash chromatography on a low yield column. From the tetrazole derivative thus obtained, the desired salt can be obtained by known methods.
Във всички случаи съгласно познатите методи калиевата сол на лозартана от формула (I) се получава от изолираната и пречистена «лозартанова киселина» от формула (II), която се получава след детритилация с киселина в каталитично количество.In all cases, according to known methods, the potassium salt of losartan of formula (I) is obtained from the isolated and purified "losartanic acid" of formula (II), which is obtained after detritilation with acid in a catalytic amount.
Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Задача на изобретението е да се създаде метод, при който са елиминирани недостатъците на познатите многоетапни методи и съгласно който по лесна технология може да се получи висококачествен продукт. Експериментално е установено, че ако защитеният с тритилова група 2-п-бутил-4-хлоро-1 [(2'-(2-трифенилметил2Н-тетразол-5-ил)-1, 1'-бифенил-4-ил)-метил]1Н-имидазол-4-метанол от формула (III) се обработва с еквимоларно количество калиев хидроксид в Cj-C4 алкохол, се получава тритилалкилов етер от формула (V), съдържащ алкокси групата от алкохола и калиева сол на лозартан от формула (I). Ако реакцията се извършва при обикновена температура за няколко часа, желаният продукт може да се получи на практика при добив в количествено съотношение:It is an object of the invention to provide a method in which the disadvantages of the known multi-step methods are eliminated and according to which a high-quality product can be obtained by simple technology. It was found experimentally that if the trityl-protected group 2-n-butyl-4-chloro-1 [(2 '- (2-triphenylmethyl2H-tetrazol-5-yl) -1,1'-biphenyl-4-yl) - methyl] 1H-imidazole-4-methanol of formula (III) is treated with an equimolar amount of potassium hydroxide in C 1 -C 4 alcohol to give the tritylalkyl ether of formula (V) containing the alkoxy group of the alcohol and the potassium salt of losartan of formula (I). If the reaction is carried out at ambient temperature for several hours, the desired product can be obtained in practice in a quantitative yield:
R = С\-С4 алкилова група с права верига Изненадващо се установи, че тази нова основно катализирана реакция се извършва много бързо и продуктът може да се получи с висок добив. По време на детритилацията алкохолът, който участва в реакцията под формата на алкокси анион, участва в образуването на тритилалкиловия етер. Етерите от формула (V) имат много ниска разтворимост в алкохоли с къса верига и следователно могат да се отстранят чрез филтрация.R = C 1 -C 4 straight chain alkyl group It has surprisingly been found that this new basic catalyzed reaction takes place very quickly and the product can be obtained in high yield. During detritilation, the alcohol that is involved in the reaction in the form of an alkoxy anion is involved in the formation of the tritylalkyl ether. The ethers of formula (V) have very low solubility in short chain alcohols and can therefore be removed by filtration.
Чрез друг експеримент е установено, че реакцията протича дори когато тритиловото производно от формула (III) се обработва с 0.1-1 eq на калиев хидроксид в алкохол с къса верига. В този случай детритилацията протича при добър добив - също с формиране на тритилалкилов етер, като се получава смес от съединения от формула (I) и формула (II). Ако реакционната смес се обработи с алкохолен разтвор, съдържащ еквивалентно количество калиев хидроксид, изчислено спрямо количеството съединение от формула (II), като калиевата сол на съединението от формула (I) се образува веднага.Another experiment found that the reaction proceeds even when the trityl derivative of formula (III) is treated with 0.1-1 eq of potassium hydroxide in short-chain alcohol. In this case detritilation proceeds in good yield - also with the formation of tritylalkyl ether to give a mixture of compounds of formula (I) and formula (II). If the reaction mixture is treated with an alcoholic solution containing an equivalent amount of potassium hydroxide calculated from the amount of the compound of formula (II), the potassium salt of the compound of formula (I) is formed immediately.
Задачата се решава, като се създава метод за синтез на калиева сол на лозартан от формула (I), с химическото наименование: калиева сол на 2-п-бутил-4-хлоро-1[(2'-(тетразол-5-ил)1,1 '-бифенил-4-ил)-метил]имидазол-5-метанол. Като за изходно съединение се използва 2-п-бутил-4-хлоро-1 [(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1 -бифенил-4-ил)-метил]-1 Н-имидазол-4-метанол от формула (III), който реагира в алкохол от формула (VI) - където R представлява С]-С4 алкилова група с права верига - с 0.1-1 eq на калиев хидроксид. От тази смес след изкристализирате чрез смяна на разтворителя с апротониращ или слабо протониращ се изолира крайният продукт от формула (I).The problem is solved by creating a method for the synthesis of the losartan potassium salt of formula (I), under the chemical name: 2-n-butyl-4-chloro-1 potassium salt [(2 '- (tetrazol-5-yl) ) 1,1'-biphenyl-4-yl) methyl] imidazol-5-methanol. 2-n-Butyl-4-chloro-1 [(2 '- (2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,1-biphenyl-4-yl) -methyl] is used as starting material. 1 H-imidazole-4-methanol of formula (III), which is reacted in an alcohol of formula (VI) - wherein R represents a straight chain C 1 -C 4 alkyl group of 0.1-1 eq of potassium hydroxide. The final product of formula (I) is then crystallized from this mixture by crystallization by changing the solvent with aprotonating or slightly protonating.
R-OH (VI)R-OH (VI)
Съгласно изобретението е препоръчително като алкохол да се използва метанол. За предпочитане, реакцията се осъществява при 20100°С, а още по-препоръчително при 50-80°С.According to the invention it is advisable to use methanol as an alcohol. Preferably, the reaction is carried out at 20100 ° C, and more preferably at 50-80 ° C.
Също така е препоръчително използваният за изкристализирането на крайния продукт апротониращ диполярен разтворител да бъде ацетонитрил. Освен това, като апротониращи разтворители могат да се използват алифатни въглеводороди с права, разклонена или циклична верига, а като протониращ разтворител може да се използва вторичен бутанол.It is also recommended that the aprotonating dipolar solvent used to crystallize the final product be acetonitrile. In addition, straight, branched or cyclic aliphatic hydrocarbons may be used as aprotic solvents, and secondary butanol may be used as a protonating solvent.
Реакцията може да се извърши във всекиThe reaction can be performed in anyone
С]-С4 алкохол с права верига, но ако веригата е по-дълга, и времето, необходимо за детритилацията, е по-дълго, а добивът е по-нисък. Найподходящите за извършването на реакцията условия се осигуряват с използването на метанол.C] -C 4 straight chain alcohol, but if the chain is longer and the time required for detritilation is longer and the yield is lower. The most suitable reaction conditions are provided by the use of methanol.
В този случай след неколкочасова реакция до4In this case, after a short reaction to 4
65699 Bl бивът може да бъде дори 95 %.65699 Bl can be as high as 95%.
Ако при реакцията (III) —»(I) се използва n-бутанол, при 80°С, в продължение на 15-20 h, добивът може да бъде над 80 %.If n-butanol is used in reaction (III) - (I) at 80 ° C for 15-20 h, the yield may be above 80%.
Неполярнияттритилалкилов етер от формула (V), получен като междинен продукт, има ниска разтворимост в използвания алкохол и следователно може да се изведе от реакционната смес, най-често чрез филтрация. Калиева сол на лозартан с много висока чистота може да се изолира при висок добив от алкохолния филтрат чрез смяна на разтворителя. След изпаряване на алкохола чрез дестилация, могат също да се използват за изкристализирате апротониращи неполярни разтворители (например, циклохексан, хептан), слабо протониращи вторични алкохоли като вторичен бутанол и изненадващо апротониращия диполярен ацетонитрил.The non-polar tritylalkyl ether of formula (V), obtained as an intermediate, has low solubility in the alcohol used and can therefore be removed from the reaction mixture, most commonly by filtration. High purity losartan potassium salt can be isolated in high yields from the alcohol filtrate by changing the solvent. After evaporation of the alcohol by distillation, they can also be used to crystallize aprotonating non-polar solvents (e.g., cyclohexane, heptane), slightly protonating secondary alcohols such as secondary butanol, and the surprisingly aprotic dipolar acetonitrile.
Изходният материал 2-п-бутил-4-хлоро1[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,Гбифенил-4-ил)-метил]-1 Н-имидазол-4-метанол от формула (III) може да се синтезира съгласно литературата: J. Med. Chem. 1991,34,2525-2547 и J. Org. Chem. 1994, 59, 6391-6394.The starting material 2-n-butyl-4-chloro1 [(2 '- (2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1, biphenyl-4-yl) -methyl] -1H-imidazol-4-methanol of formula (III) can be synthesized according to the literature: J. Med. Chem. 1991,34,2525-2547 and J. Org. Chem. 1994, 59, 6391–6394.
Предимствата на метода съгласно изобретението могат да се обобщят по следния начин: тритиловият алкохол от формула (IV), получен като междинен продукт при познатите реакции на киселинна детритилация във воден разтвор, представлява полярно съединение, което, следователно, може да бъде отделено от също така полярната калиева сол на лозартана само чрез съществена загуба на желаното съединение. Изолирането на съединение от формула (II) чрез сложни и продължителни операции (екстракция, филтрация) е било необходимо при предишните методи за отделяте на желаното съединение от образувания тритилов алкохол. Съгласно настоящия метод е възможно избягването на трудната и продължителна азеотропна дестилация, която се извършва във водна среда след получаването на калиевата сол.The advantages of the process according to the invention can be summarized as follows: the trityl alcohol of formula (IV), obtained as an intermediate in the known acidic detritilation reactions in aqueous solution, is a polar compound, which can, therefore, also be separated from the losartan polar potassium salt only by substantial loss of the desired compound. The isolation of a compound of formula (II) by complex and lengthy operations (extraction, filtration) was necessary in the previous methods to separate the desired compound from the formed trityl alcohol. According to the present method, it is possible to avoid the difficult and prolonged azeotropic distillation that takes place in an aqueous medium after the potassium salt is obtained.
Друго предимство на метода съгласно изобретението е това, че основно катализираната детритилация, протичаща в алкохоли с къса верига, за предпочитане метанол, при добив в почти количествено съотношение. Разликата с около един порядък в разтворимостта в подходящо подбран непротониращ разтворител между формирания неполярен тритилалкилов етер и полярната калиева сол на лозартан прави възможно изолирането на чисто, неразтворимо съединение от формула (I) при висок добив и без получаване на съединението от формула (II).Another advantage of the process according to the invention is that substantially catalyzed detritilation occurring in short-chain alcohols, preferably methanol, in an almost quantitative yield. The difference in about one order of solubility in a suitably selected non-protonating solvent between the formed non-polar tritylalkyl ether and the polar potassium salt of losartan makes it possible to isolate the pure, insoluble compound of formula (I) in high yield and without obtaining the compound of formula (II).
Примерно изпълнение на изобретениетоAn exemplary embodiment of the invention
По-подробно изобретението е пояснено със следващите примери, които го илюстрират, без да го ограничават.The invention is explained in more detail by the following examples which illustrate it without limitation.
Пример 1. Синтез на калиева сол на лозартан от формула (I)Example 1. Synthesis of the losartan potassium salt of formula (I)
Смес от 175 ml сух метанол, 20 g (0.026 mol) солват на 2-п-бутил-4-хлоро-1[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1 '-бифенил-4ил)метил ] 1 Н-имидазол-4-метанол-метилизобутилкетон и 1.46 g (0.026 mol) калиев хидроксид в 25 ml метанол се поставя в 500 ml колба, след което под азотна защита се затопля до подходяща температура за период от около 30 min. След като престои в продължение на 4 h реакционната смес се охлажда до стайна температура, обработва се с 0.6 g въглен и се филтрира. Филтратът се концентрира до обем 30-35 ml при ниско налягане и след добавяне на 85 ml ацетонитрил се концентрира отново до обем 30-35 ml. След още едно добавяне на 85 ml ацетонитрил разтворът се концентрира до обем 60-65 ml. Суспензията се разбърква при 0-(+2)°С в продължение на 2 h, утаените кристали се филтрират, промиват се три пъти с 30 ml студен ацетонитрил и се изсушават при 70°С до получаването на 11.5 g (94 %) от главното съединение. Температура на топене - ТТ: 262-264°С.A mixture of 175 ml dry methanol, 20 g (0.026 mol) solvate of 2-n-butyl-4-chloro-1 [(2 '- (2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,1' - biphenyl-4-yl) methyl] 1H-imidazole-4-methanol-methylisobutyl ketone and 1.46 g (0.026 mol) of potassium hydroxide in 25 ml of methanol were then placed in a 500 ml flask and then warmed to a suitable temperature under nitrogen for a period of ca. 30 min. After standing for 4 h, the reaction mixture was cooled to room temperature, treated with 0.6 g charcoal and filtered. The filtrate was concentrated to a volume of 30-35 ml at low pressure and after the addition of 85 ml of acetonitrile was concentrated again to a volume of 30-35 ml. After another addition of 85 ml of acetonitrile, the solution was concentrated to a volume of 60-65 ml. The suspension was stirred at 0 - (+ 2) ° C for 2 h, the precipitated crystals were filtered off, washed three times with 30 ml of cold acetonitrile and dried at 70 ° C to give 11.5 g (94%) of the title product compound. Melting point - TT: 262-264 ° C.
Пример 2. Синтез на калиева сол на лозартан от формула (I)Example 2. Synthesis of the losartan potassium salt of formula (I)
Смес от 180 ml сух метанол, 20 g (0.026 mol) солват на 2-п-бутил-4-хлоро-1[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1 '-бифенил-4ил)-метил]-1 Н-имидазол-4-метанол-метилизобутилкетон и 0.1 g (0.00178 mol) калиев хидроксид се поставя в 500 ml колба, след което под азотна защита се оставя да престои в продължение на 3 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и след добавяне на 1.35 g (0.0241 mol) калиев хидроксид в 10 ml метанол се обработва с 0.5 g въглен и се филтрира. Филтратът се концентрира до обем 30 ml при ниско налягане и след добавяне на 80 ml ацетонитрил се концентрира отново до обем 35 ml. След още едно добавяне на 85 ml ацетонитрил суспензията се охлажда до 0°С, след 1 h разбъркване утаените кристали се филтрират, промиват се два пъти с 30 ml студен ацетонитрил и се изсушават при 70°С до получаването на 11.3 g (93.4 %) от главното съединение. ТТ: 261263°С.A mixture of 180 ml dry methanol, 20 g (0.026 mol) solvate of 2-n-butyl-4-chloro-1 [(2 '- (2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,1' - biphenyl-4-yl) -methyl] -1H-imidazole-4-methanol-methylisobutyl ketone and 0.1 g (0.00178 mol) of potassium hydroxide were placed in a 500 ml flask and then left under nitrogen for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and after the addition of 1.35 g (0.0241 mol) of potassium hydroxide in 10 ml of methanol was treated with 0.5 g of charcoal and filtered. The filtrate was concentrated to a volume of 30 ml at low pressure and after the addition of 80 ml of acetonitrile was again concentrated to a volume of 35 ml. After another addition of 85 ml of acetonitrile, the suspension was cooled to 0 ° C, after 1 hour of stirring, the precipitated crystals were filtered off, washed twice with 30 ml of cold acetonitrile and dried at 70 ° C to give 11.3 g (93.4%) from the main compound. Mp: 261263 ° C.
Пример 3. Синтез на калиева сол на лоExample 3. Synthesis of potassium salt in lo
65699 Bl зартан от формула (I)65699 Bl propane of formula (I)
Смес от 200 ml сух етанол, 20 g (0.026 mol) солват на 2-п-бутил-4-хлоро-1[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1 '-бифенил-4ил)-метил]-1 Н-имидазол-4-метанол-метилизобутилкетон и 1.45 g (0.026 mol) калиев хидроксид се поставя в 500 ml колба, оставя се да престои в продължение на 9 h, обработва се с 0.5 g въглен и се филтрира. Филтратът се концентрира до обем 30 ml при ниско налягане и след добавяне на 150 ml ацетонитрил се концентрира отново до обем 60 ml. Суспензията се разбърква при 0°С в продължение на 1 h, утаените кристали се филтрират, промиват се два пъти с 25 ml студен ацетонитрил и се изсушават при 70°С до получаването на 10.6 g (88 %) от главното съединение. ТТ: 262-264°С.A mixture of 200 ml dry ethanol, 20 g (0.026 mol) solvate of 2-n-butyl-4-chloro-1 [(2 '- (2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,1' - biphenyl-4-yl) -methyl] -1H-imidazole-4-methanol-methylisobutyl ketone and 1.45 g (0.026 mol) of potassium hydroxide were placed in a 500 ml flask, left to stand for 9 h, treated with 0.5 g of charcoal and filtered. The filtrate was concentrated to a volume of 30 ml at low pressure and after the addition of 150 ml of acetonitrile was concentrated again to a volume of 60 ml. The suspension was stirred at 0 ° C for 1 h, the precipitated crystals were filtered off, washed twice with 25 ml of cold acetonitrile and dried at 70 ° C to give 10.6 g (88%) of the title compound. TT: 262-264 ° C.
Пример 4. Синтез на калиева сол на лозартан от формула (I)Example 4. Synthesis of the losartan potassium salt of formula (I)
Смес от 100 ml п-бутанол, 7.64 g (0.01 mol) солват на 2-п-бутил-4-хлоро-1[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1 '-бифенил-4-ил)-метил]-1 Н-имидазол-4-метанол-метилизобутилкетон и 0.56 g (0.01 mol) калиев хидроксид се поставя в 250 ml колба, разбърква се при 80°С в продължение на 20 h, обработва се с 0.5 g въглен и се филтрира. Филтратът се концентрира до обем 10 ml при ниско налягане и след добавяне на 100 ml ацетонитрил се концентрира отново до обем 60 ml. Суспензията се разбърква при 0°С в продължение на 1 h, утаените кристали се филтрират, промиват се два пъти с 25 ml студен ацетонитрил и се изсушават при 70°С до получаването на 3.78 g (82 %) от главното съединение. ТТ: 263-265°С.Mixture of 100 ml n-butanol, 7.64 g (0.01 mol) solvate of 2-n-butyl-4-chloro-1 [(2 '- (2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,1' -biphenyl-4-yl) -methyl] -1H-imidazol-4-methanol-methylisobutyl ketone and 0.56 g (0.01 mol) of potassium hydroxide were placed in a 250 ml flask, stirred at 80 ° C for 20 h, treated with 0.5 g of charcoal and filtered. The filtrate was concentrated to a volume of 10 ml at low pressure and after the addition of 100 ml of acetonitrile was concentrated again to a volume of 60 ml. The suspension was stirred at 0 ° C for 1 hour, the precipitated crystals were filtered off, washed twice with 25 ml of cold acetonitrile and dried at 70 ° C to give 3.78 g (82%) of the title compound. TT: 263-265 ° C.
Пример 5. Синтез на калиева сол на лозартан от формула (I)Example 5. Synthesis of the Losartan Potassium Salt of Formula (I)
Смес от 200 ml сух метанол, 20 g (0.026 mol) солват на 2-п-бутил-4-хлоро-1[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1 '-бифенил-4ил)-метил]-1 Н-имидазол-4-метанол-метилизобутилкетон и 1.45 g (0.026 mol) калиев хидроксид се поставя в 500 ml колба, след което под азотна защита се оставя да престои в продължение на 3 h, обработва се с 0.4 g въглен и се филтрира при стайна температура. Филтратът се концентрира $ до обем 30 ml под понижено налягане и след добавяне на 160 ml хептан се концентрира отново до обем 130 ml. Суспензията се разбърква при 0°С в продължение на 2 h, утаените кристали се филтрират, промиват се със студен хептан и се изсушават при 70°С до получаването на 11.3 10 g (92.5 %) от главното съединение. ТТ: 263265°С.Mixture of 200 ml dry methanol, 20 g (0.026 mol) solvate of 2-n-butyl-4-chloro-1 [(2 '- (2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,1' - biphenyl-4yl) -methyl] -1H-imidazole-4-methanol-methylisobutyl ketone and 1.45 g (0.026 mol) of potassium hydroxide were placed in a 500 ml flask and then left under nitrogen protection for 3 h, treated with 0.4 g of charcoal and filtered at room temperature. The filtrate was concentrated to a volume of 30 ml under reduced pressure and after the addition of 160 ml heptane was concentrated again to a volume of 130 ml. The suspension was stirred at 0 ° C for 2 h, the precipitated crystals were filtered off, washed with cold heptane and dried at 70 ° C to give 11.3 10 g (92.5%) of the title compound. Mp: 263265 ° C.
Пример 6. Синтез на калиева сол на лозартан от формула (I)Example 6. Synthesis of the Losartan Potassium Salt of Formula (I)
Метаноловият филтрат, получен в Пример U 5, се концентрира до обем 3 0 ml при ниско налягане и след добавяне на 150 ml хексан се концентрира отново до обем 100 ml. Суспензията се разбърква при 0°С в продължение на 1 h, утаените кристали се филтрират, промиват се със студен хексан и се изсушават до получаването 2θ на 11.5 g (94.1 %) от главното съединение. ТТ: 262-264°С.The methanol filtrate obtained in Example U 5 was concentrated to a volume of 3 0 ml at low pressure and after the addition of 150 ml hexane was again concentrated to a volume of 100 ml. The suspension was stirred at 0 ° C for 1 h, the precipitated crystals were filtered off, washed with cold hexane and dried to give 2θ of 11.5 g (94.1%) of the title compound. TT: 262-264 ° C.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001618A HU222773B1 (en) | 2000-04-21 | 2000-04-21 | Process for producing a known tetrazole derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107031A BG107031A (en) | 2003-08-29 |
| BG65699B1 true BG65699B1 (en) | 2009-07-31 |
Family
ID=89978280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107031A BG65699B1 (en) | 2000-04-21 | 2002-08-23 | Process for the synthesis of a tetrazol derivative |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6710183B2 (en) |
| EP (1) | EP1274702B1 (en) |
| JP (1) | JP2003531203A (en) |
| AT (1) | ATE259366T1 (en) |
| AU (1) | AU2001254998A1 (en) |
| BG (1) | BG65699B1 (en) |
| CZ (1) | CZ301029B6 (en) |
| DE (1) | DE60102008T2 (en) |
| EA (1) | EA004633B1 (en) |
| EE (1) | EE05064B1 (en) |
| ES (1) | ES2215130T3 (en) |
| HU (1) | HU222773B1 (en) |
| PL (1) | PL198664B1 (en) |
| SK (1) | SK286740B6 (en) |
| TR (1) | TR200401058T4 (en) |
| UA (1) | UA72803C2 (en) |
| WO (1) | WO2001081336A1 (en) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI21236A (en) * | 2001-05-18 | 2003-12-31 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the crystallization of losartan potassium |
| CA2482857A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
| WO2004039352A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of losartan potassium |
| WO2004087691A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Ipca Laboratories Limited | A process for the synthesis of losartan potassium |
| US6916935B2 (en) * | 2003-05-06 | 2005-07-12 | Ipca Laboratories | Losartan potassium synthesis |
| US7345071B2 (en) | 2003-05-07 | 2008-03-18 | Ipca Laboratories Limited | Process for the synthesis of Losartan potassium |
| WO2005066158A2 (en) * | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Ipca Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of losartan potassium |
| EP1812423A1 (en) | 2004-11-11 | 2007-08-01 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the synthesis of tetrazoles |
| ITTO20060560A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-28 | S I M S S R L | INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF ANTIGONISTS OF ANGIOTENSINA II |
| EA016567B1 (en) * | 2006-08-22 | 2012-05-30 | Ранбакси Лабораториз Лимитед | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| US11327065B1 (en) * | 2021-08-27 | 2022-05-10 | Jubilant Generics Limited | Preparation of angiotensin receptor blockers or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993010106A1 (en) * | 1991-11-18 | 1993-05-27 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of aii receptor antagonists |
| WO1995017396A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Merck & Co., Inc. | Polymorphs of losartan and the process for the preparation of form ii of losartan |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| DE4224133A1 (en) * | 1992-07-22 | 1994-01-27 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazoles, medicaments containing these compounds and process for their preparation |
| DE4221583A1 (en) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | SUBSTITUTED BIPHENYLPYRIDONE |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| WO1995026188A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Merck & Co., Inc. | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| ES2105939B1 (en) * | 1994-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | NEW PIRAZOLES WITH ANTAGONIST ACTIVITY OF ANGIOTENSIN II. |
-
2000
- 2000-04-21 HU HU0001618A patent/HU222773B1/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-04-20 SK SK1289-2002A patent/SK286740B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 EE EEP200200460A patent/EE05064B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 WO PCT/HU2001/000047 patent/WO2001081336A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-20 DE DE60102008T patent/DE60102008T2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-20 PL PL356929A patent/PL198664B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 US US10/182,109 patent/US6710183B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-20 TR TR2004/01058T patent/TR200401058T4/en unknown
- 2001-04-20 EP EP01928134A patent/EP1274702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-20 JP JP2001578426A patent/JP2003531203A/en active Pending
- 2001-04-20 CZ CZ20023000A patent/CZ301029B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 AT AT01928134T patent/ATE259366T1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 EA EA200201122A patent/EA004633B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 UA UA2002119212A patent/UA72803C2/en unknown
- 2001-04-20 AU AU2001254998A patent/AU2001254998A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-20 ES ES01928134T patent/ES2215130T3/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-23 BG BG107031A patent/BG65699B1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993010106A1 (en) * | 1991-11-18 | 1993-05-27 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of aii receptor antagonists |
| WO1995017396A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Merck & Co., Inc. | Polymorphs of losartan and the process for the preparation of form ii of losartan |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60102008T2 (en) | 2004-12-09 |
| SK12892002A3 (en) | 2002-12-03 |
| US6710183B2 (en) | 2004-03-23 |
| CZ301029B6 (en) | 2009-10-14 |
| SK286740B6 (en) | 2009-04-06 |
| PL198664B1 (en) | 2008-07-31 |
| ES2215130T3 (en) | 2004-10-01 |
| HU222773B1 (en) | 2003-10-28 |
| AU2001254998A1 (en) | 2001-11-07 |
| DE60102008D1 (en) | 2004-03-18 |
| EP1274702A1 (en) | 2003-01-15 |
| BG107031A (en) | 2003-08-29 |
| EA004633B1 (en) | 2004-06-24 |
| EE200200460A (en) | 2003-12-15 |
| WO2001081336A1 (en) | 2001-11-01 |
| WO2001081336A8 (en) | 2002-08-29 |
| PL356929A1 (en) | 2004-07-12 |
| EP1274702B1 (en) | 2004-02-11 |
| TR200401058T4 (en) | 2004-06-21 |
| ATE259366T1 (en) | 2004-02-15 |
| US20030078435A1 (en) | 2003-04-24 |
| JP2003531203A (en) | 2003-10-21 |
| EE05064B1 (en) | 2008-08-15 |
| UA72803C2 (en) | 2005-04-15 |
| HUP0001618A2 (en) | 2002-11-28 |
| EA200201122A1 (en) | 2003-04-24 |
| HU0001618D0 (en) | 2000-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG65699B1 (en) | Process for the synthesis of a tetrazol derivative | |
| EP1658281B1 (en) | A method of removing the triphenylmethane protecting group | |
| BG107478A (en) | Process for the crystallization of losartan potassium | |
| EA007323B1 (en) | A method of preparation of n-(1-oxopentyl)-n[[2'-(1h-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl]-4-yl]-l-valine (valsaptan) | |
| US9809554B2 (en) | Process for preparing ivabradine | |
| SI21965A (en) | Preparation of tetrazole derivative | |
| US6916935B2 (en) | Losartan potassium synthesis | |
| BR112012029363B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING 1-ALKYL-3-DIFLUOROMETIL-5-HYDROXYPYROZOLS | |
| ES2288376A1 (en) | Process for obtaining valine derivatives useful for obtaining a pharmaceutically active compound | |
| US10150731B2 (en) | Method for preparing 4-cyanopiperidine hydrochloride | |
| US20100174073A1 (en) | Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof | |
| WO2023175577A1 (en) | An industrial process for the manufacturing of crystalline polymorphic form-i of prothioconazole | |
| WO2004087691A1 (en) | A process for the synthesis of losartan potassium | |
| WO2005066158A2 (en) | An improved process for the synthesis of losartan potassium | |
| WO2015150887A1 (en) | Process for the preparation of anagliptin or its salts | |
| SI21964A (en) | Preparation of tetrazole derivative | |
| JP2000344742A (en) | Production of 3-amino-1-phenylpyridin-2-one derivative |