BG65515B1

BG65515B1 - Method for the preparation of 5-cyanophthalide

Info

Publication number: BG65515B1
Application number: BG106958A
Authority: BG
Inventors: Hans Petersen; Michael Rock
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2002-07-26
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2008-10-31
Also published as: BG106958A

Abstract

A method for the preparation of 5-cyanophthalide comprising treatment of a compound of formula wherein X is O or S, R1-R2 are each independently selected from hydrogen and C1-6 alkyl, or R1 and R2 together form a C2-5 alkylene chain thereby forming a spiro-ring; R3 is selected from hydrogen and C1-6 alkyl, R4 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, a carboxy group or a precursor group therefore, or R3 and R4 together form a C2-5 alkylene chain thereby forming a spiro ring: with a dehydration agent or alternatively where X is S, thermally cleavage of the thiazonine ring or treatment with a radical initiator, such as peroxide or with light, to form 5-cyanophthalide, which is an important intermediate used in the preparation of the antidepressant drug citalopram.

Description

Област на техникатаTechnical field

Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на ключови междинни съединения в метода за получаването на добре познатото антидепресантно лекарствено средство циталопрам, 1 - [3 -(диметиламино)пропил]-1 -(4флуорфенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил.The present invention relates to a process for the preparation of key intermediates in the process for the preparation of the well-known antidepressant drug citalopram, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile .

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Циталопрамът е добре известното антидепресантно лекарствено средство, което понастоящем е в продажба в търговската мрежа от няколко години, и има следната структура:Citalopram is a well-known antidepressant drug that has been commercially available for several years and has the following structure:

формула Iformula I

Той е селективен, централно действащ инхибитор на повторно ориентиран серотонин (5хидрокситриптамин; 5-НТ), съответно имащ антидепресантни активности. За антидепресантната активност на съединението е докладвано в няколко публикации, например, J. Hyttel Prog. Neuro-Psycho-pharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 и A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. След това за съединението беше описано, че показва ефекти при лечението на деменция и на мозъчно-съдови разстройства, ЕР-А-474580.It is a selective, centrally acting inhibitor of re-oriented serotonin (5hydroxytryptamine; 5-HT), respectively, having antidepressant activities. The antidepressant activity of the compound has been reported in several publications, for example, J. Hyttel Prog. Neuro-Psycho-pharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 and A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. The compound was then described to show effects in the treatment of dementia and cerebrovascular disorders, EP-A-474580.

Циталопрам може да се получи посредством няколко описани методи. Метод и междинно съединение за получаването на циталопрам се описва в US 4,650,884. Търговско полезни методи са описани в WO 1998/019511, WO 1998/ 019512 и WO 1998/019513.Citalopram can be prepared by several methods described. A method and intermediate for the preparation of citalopram is described in US 4,650,884. Commercially useful methods are described in WO 1998/019511, WO 1998/019512 and WO 1998/019513.

Като се имат предвид описаните по-горе методи за получаването на циталопрам, методът, който се състои в заместване на групата 5-бромо с циано група, доказал, че не е много подходящ от търговска гледна точка, тъй като добивът му е по-скоро нисък, продуктът е онечистен, и, по-специално, тъй като е трудно да се раздели получения циталопрам от съответстващото 5-бромо съединение.Considering the methods described above for the preparation of citalopram, the method, which consists in replacing the 5-bromo group with a cyano group, has proved not to be very commercially viable since its yield is rather low, the product is impure, and in particular because it is difficult to separate the resulting citalopram from the corresponding 5-bromo compound.

Изненадващо, сега се установи, че съгласно нов метод за получаването на циталопрам, ключовото междинно съединение може да се получи с висок добив като много чист продукт, посредством нов каталитичен метод, при който халоген, или група с общата формула CF₃-(CF₂)_nSO₂-, където η е което и да е подходящо цяло число между 0 и 4, намиращо се в 5-позиция на З-Н-изобензофуран-1-он, се измества от циано група. Чрез получаване на коректното цианидно заместване на ранен етап от синтезирането на циталопрам, обширната работа на старите методи за цианидната смяна на предшестващо описаните методи, се избягва. Междинните съединения съгласно описания понастоящем метод са по-лесни за пречистване и получени в много висок добив. След това ключовото междинно съединение се подлага на две последователни Гринярдови реакции, например, с 4-флуорфенил магнезиев халогенид и Ν,Ν-диметиламинопропил магнезиев халогенид, съответно, чрез което се получава циталопрам.Surprisingly, it has now been found that, according to a novel method for the preparation of citalopram, the key intermediate can be obtained in high yield as a very pure product, by a novel catalytic method in which halogen or a group of the general formula CF ₃ - (CF ₂ ) _n SO ₂ -, where η is any suitable integer between 0 and 4 in the 5-position of 3-H-isobenzofuran-1-one is displaced by a cyano group. By obtaining the correct cyanide substitution at an early stage in the synthesis of citalopram, the extensive work of the old cyanide replacement methods of the previously described methods is avoided. The intermediates according to the present method are easier to purify and are obtained in very high yields. The key intermediate is then subjected to two consecutive Grignard reactions, for example, with 4-fluorophenyl magnesium halide and N, N-dimethylaminopropyl magnesium halide, respectively, to give citalopram.

Получаването на ключовото междинно съединение се описва по-рано в J. Chem. Soc., 1931, 867 и от Tiroflet, J. in Bull. Soc. Sci. Betagne, 26, 35, 1951; Методът за получаване на съединението е синтеза на три етапа, с изходен продукт 5нитрофталимид с ниски добиви, особено в последния етап на синтезирането.The preparation of the key intermediate is described previously in J. Chem. Soc., 1931, 867 and by Tiroflet, J. and Bull. Soc. Sci. Betagne, 26, 35, 1951; The process for preparing the compound is three-step synthesis, with the starting product 5nitrophthalimide in low yields, especially in the last synthesis step.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Като се има предвид това, настоящото изобретение се отнася до нов метод за получаването на междинно съединение при получаването на циталопрам, който се състои във взаимодействие на съединение с формула IVWith this in mind, the present invention relates to a novel process for the preparation of an intermediate for the preparation of citalopram, which consists of reacting a compound of formula IV

65515 Bl65515 Bl

ΟΟ

ц,итаЛопрам формула IV където R’ е Cl, Br, I, или група с формулата CF₃-(CF₂)_n-SO₂-, където η е 0 - 4, с източник на цианид, в присъствие, или в отсъствие на катализатор, чрез което се получава 5-цианоизобензофуран-1-он. Този междинен продукт може след това да взаимодейства до циталопрам, както е описано по-горе.μ, italopram formula IV where R 'is Cl, Br, I, or a group of the formula CF ₃ - (CF ₂ ) _n -SO ₂ -, where η is 0 - 4, with a cyanide source, in the presence or in the absence of catalyst to give 5-cyanoisobenzofuran-1-one. This intermediate may then be reacted to citalopram as described above.

Взаимодействието на IV до 5-цианофталид може да протече в по-подходящи разтворители, при ниска температура, и при минимален излишък на CN‘. Методът има предимствата за околната среда за това, че той използва само малки количества от тежки метали.The reaction of IV to 5-cyanophthalide can proceed in more suitable solvents at low temperature and with a minimal excess of CN '. The method has the environmental advantages of using only small amounts of heavy metals.

Източниците на циано могат подходящо да се изберат от групата, състояща се от източници на цианиди, такива като (R”₄N)CN, където всеки R” представлява С_|8-алкил, по избор два R” заедно с азота образуват пръстенова структура; NaCN, KCN, Zn(CN)₂, или Cu(CN).Cyano sources may conveniently be selected from the group consisting of cyanide sources such as (R _"4 N) CN, wherein each R" represents C _{| 8} -alkyl optionally two R "together with the nitrogen form a ring structure ; NaCN, KCN, Zn (CN) ₂ , or Cu (CN).

Взаимодействието съгласно настоящото изобретение протича в присъствие, или в отсъствие на катализатор. Катализаторите са, например, Ni(0), Pd(O), или Pd(II) катализатори, както са описани от Sakakibara et. al. in Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985 - 1990, (1988). Предпочитани катализатори са Ni(PPh₃)₃, или Pd(PPh₃)₄, или Pd(PPh)₂Cl₂.The reaction according to the present invention takes place in the presence or in the absence of a catalyst. The catalysts are, for example, Ni (O), Pd (O), or Pd (II) catalysts, as described by Sakakibara et. al. in Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985 - 1990, (1988). Preferred catalysts are Ni (PPh ₃ ) ₃ or Pd (PPh ₃ ) ₄ or Pd (PPh) ₂ Cl ₂ .

Съгласно особено предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, никелов(О) комплекс се получава in situ преди реакцията на цианидно заместване, посредством редуциране на никел(П) прекурсор, такъв като NiCl₂, или NiBr₂с метал, такъв като цинк, магнезий, или манган, в присъствие на излишък от комплексни лиганди, за предпочитане трифенилфосфин.According to a particularly preferred embodiment of the invention, the nickel (O) complex is prepared in situ prior to the cyanide substitution reaction by reducing a nickel (II) precursor such as NiCl ₂ or NiBr ₂ with a metal such as zinc, magnesium, or manganese, in the presence of an excess of complex ligands, preferably triphenylphosphine.

Pd-ят, или Ni-ият катализатор се използва подходящо в количество от порядъка на 0,5 10, за предпочитане 2-6, най-предпочитано приб лизително 4-5 mol %.The Pd or Ni catalyst is suitably used in an amount of the order of 0.5 10, preferably 2-6, most preferably about 4-5 mol%.

Cu⁺ и Zn²⁺ могат да се прибавят към реакционната смес в количества под стехиометричните, и могат да функционират като рециклируеми цианидни източници, които получават цианида от други цианидни източници, такива като NaCN, или KCN. Количества под стехиометричните за Си⁺ и Zn²⁺, съответно, означават 1-20 %, за предпочитане 5-10 %.Cu ⁺ and Zn ²⁺ can be added to the reaction mixture in amounts below stoichiometric, and can function as recyclable cyanide sources that receive cyanide from other cyanide sources such as NaCN or KCN. Quantities below stoichiometric for Cu ⁺ and Zn ²⁺ , respectively, represent 1-20%, preferably 5-10%.

Реакциите могат да протекат в който и да е подходящ разтворител, както е описано в Sakakibara et. al. in Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985 1990, (1988). Предпочитани разтворители са ацетонитрил, етилацетат, THF, DMF или NMP.The reactions can proceed in any suitable solvent as described in Sakakibara et. al. in Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985 1990, (1988). Preferred solvents are acetonitrile, ethyl acetate, THF, DMF or NMP.

Съгласно един вариант на изобретението, съединение с формула IV, където R е С1, взаимодейства с NaCN в присъствие на Ni(PPh₃)₃, който за предпочитане се получава in situ, както е описано по-горе.According to one embodiment of the invention, a compound of formula IV, wherein R is Cl, is reacted with NaCN in the presence of Ni (PPh ₃ ) ₃ , which is preferably prepared in situ as described above.

Съгласно друг вариант на изобретението, съединение с формула IV, където R е Вг, или I, взаимодейства с KCN, NaCN, CuCN или Zn(CN)₂, в присъствие на Pd(PPh₃)₄. Съгласно специален вариант на изобретението, количества под стехиометричните за Cu(CN), или Zn(CN)₂, се прибавят като рециклируеми цианидни източници.According to another embodiment of the invention, a compound of formula IV, wherein R is Br or I, is reacted with KCN, NaCN, CuCN or Zn (CN) ₂ , in the presence of Pd (PPh ₃ ) ₄ . According to a particular embodiment of the invention, amounts below stoichiometric for Cu (CN) or Zn (CN) ₂ are added as recyclable cyanide sources.

Съгласно друг вариант на същото изобретение, Cu(CN) е цианидният източник без катализатор. Съгласно предпочитан вариант на това изобретение, реакцията протича при повишена температура. Съгласно предпочитан вариант на това изобретение, реакцията протича като чиста реакция, т.е., без прибавяне на разтворител.In another embodiment of the same invention, Cu (CN) is a cyanide source without catalyst. In a preferred embodiment of this invention, the reaction is carried out at elevated temperature. In a preferred embodiment of this invention, the reaction proceeds as a pure reaction, i.e., without the addition of solvent.

Съгласно друг вариант на това изобретение, реакцията протича в йонна течност с обща формула R₄N⁺, X*, където R са алкилови групи, или две от R групите заедно образуватAccording to another embodiment of this invention, the reaction is carried out in an ionic liquid of general formula R ₄ N ⁺ , X *, where R is alkyl groups, or two of the R groups together form

65515 Bl пръстен и X' е противоположно натоварения йон. Съгласно един вариант на изобретението, R₄N⁺X‘ представлява65515 B1 ring and X 'is the opposite of the charged ion. According to one embodiment of the invention, R ₄ N ⁺ X 'represents

Съгласно друг специален аспект на това изобретение, реакцията протича с неполярни разтворители, такива като бензен, ксилен или мезитилен, и под действието на микровълни, използвайки например, Synthewave 1000™ by Prolabo. Съгласно специален аспект на това изобретение, реакцията протича, без да се прибавя разтворител. 20According to another particular aspect of this invention, the reaction is carried out with non-polar solvents such as benzene, xylene or mesitylene, and under the action of microwaves using, for example, Synthewave 1000 ™ by Prolabo. According to a particular aspect of this invention, the reaction proceeds without the addition of a solvent. 20

Температурните граници зависят от вида реакция. Ако не присъства никакъв катализатор, предпочитаните температури са в границите от 100 - 200°С. Обаче, когато реакцията се провежда под действието на микровълни, температурата на реакционната смес може да достигне до приб5 лизително 300°С. По-предпочитано, температурните граници са между 120 - 170°С. Най-предпочитаните граници са от 130 - 150°С.Temperature limits depend on the type of reaction. If no catalyst is present, the preferred temperatures are in the range of 100 - 200 ° C. However, when the reaction is carried out under microwave conditions, the temperature of the reaction mixture may reach about 300 ° C. More preferably, the temperature ranges are between 120-170 ° C. The most preferred ranges are 130-150 ° C.

Ако присъства катализатор, предпочитаните температурни граници са между 0 и 100°С. 10 По-предпочитани са температурните граници между 40 - 90°С. Най-предпочитани са температурните граници между 60 - 90°С.If a catalyst is present, the preferred temperature ranges are between 0 and 100 ° C. 10 Temperature ranges between 40-90 ° C are more preferred. Temperature ranges between 60 - 90 ° C are most preferred.

Други реакционни условия, разтворители, и т. н. са конвенционалните условия за такива 15 реакции, и могат лесно да се определят от специалистите в областта на техниката.Other reaction conditions, solvents, etc., are the conventional conditions for such 15 reactions, and can be readily determined by one of ordinary skill in the art.

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Изобретението по-нататък се илюстрира от следните примери.The invention is further illustrated by the following examples.

Експериментален пример 1Experimental Example 1

Смес от Zn(CN)₂₎ (2,4 g 0,02 mol) и 5-бромо-ЗН-изобензофуран-1-он (4,2 g, 0,02 mol) в DMF (80 ml) се разбърква при стайна температура в атмосфера от аргон в продължение на 30 35 min. След това разтвореният кислород се отстранява, като през реакционната смес се барбутира аргон, в продължение на 10 min, преди прибавянето на тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (1,2 g, 0,00096 mol). След това реакци- 40 ята се нагрява при 75°С в продължение на 3 h, и след това разтворителят се отстранява при понижено налягане, и остатъка се излива във вода (150 ml). След филтруване, последвано от сушене във вакуум, се получава суровият 5-циано-ЗН-изобензофуран-1-он (2,8 g) (ВЕТХ 95%). Получава се аналитична проба чрез прекристализиране из оцетна киселина.A mixture of Zn (CN) ₂₎ (2.4 g 0.02 mol) and 5-bromo-3H-isobenzofuran-1-one (4.2 g, 0.02 mol) in DMF (80 ml) was stirred at room temperature in argon atmosphere for 30 35 min. The dissolved oxygen was then removed by argon bubbling through the reaction mixture for 10 min before the addition of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.2 g, 0.00096 mol). The reaction was then heated at 75 ° C for 3 h, then the solvent was removed under reduced pressure and the residue was poured into water (150 ml). Filtration followed by drying in vacuo gave crude 5-cyano-3H-isobenzofuran-1-one (2.8 g) (HPLC 95%). An analytical sample was obtained by recrystallization from acetic acid.

Пример 2.Example 2.

Смес от Zn(CN)₂, (0,3 g, 0,0025 mol), NaCl (1 g, 0,02 mol) и 5-бромо-ЗН-изобензофуран-1он (4,2 g, 0,02 mol) в DMF (80 ml) се разбърква при стайна температура в атмосфера от аргон в продължение на 30 min. След това разтвореният кислород се отстранява, като през реакционната смес се барбутира аргон, в продължение на 10 min, преди прибавянето на тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (1,2 g, 0,00096 mol). След това реакцията се нагрява при 75°С в продължение на 3 h, и след това разтворителят се отстранява при понижено налягане, и остатъка се излива във вода (150 ml). След филтруване, последвано от сушене във вакуум, се получава су45 ровият 5-циано-ЗН-изобензофуран-1-он (2,7 g) (ВЕТХ 94%). Получава се аналитична проба чрез прекристализиране из оцетна киселина.Mixture of Zn (CN) ₂ , (0.3 g, 0.0025 mol), NaCl (1 g, 0.02 mol) and 5-bromo-3H-isobenzofuran-1one (4.2 g, 0.02 mol) ) in DMF (80 ml) was stirred at room temperature under argon for 30 min. The dissolved oxygen was then removed by argon bubbling through the reaction mixture for 10 min before the addition of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.2 g, 0.00096 mol). The reaction was then heated at 75 ° C for 3 h, then the solvent was removed under reduced pressure and the residue was poured into water (150 ml). Filtration, followed by drying in vacuo, yielded the crude 5-cyano-3H-isobenzofuran-1-one (2.7 g) (HPLC 94%). An analytical sample was obtained by recrystallization from acetic acid.

ПримерЗ.Example 3.

Смес от 5-бромо-ЗН-изобензофуран-1-он 50 (4,2 g, 0,02 mol) и Cu(CN)₂, (2,3 g, 0,02 mol), вA mixture of 5-bromo-3H-isobenzofuran-1-one 50 (4.2 g, 0.02 mol) and Cu (CN) ₂ , (2.3 g, 0.02 mol), in

65515 Bl стайна температура. След филтруване, последвано от сушене във вакуум, се получава суровият 5-циано-ЗН-изобензофуран-1-он (2,1 g) (ВЕТХ 97%). Получава се аналитична проба чрез прекристализиране из оцетна киселина.65515 Bl room temperature. Filtration followed by drying in vacuo gave crude 5-cyano-3H-isobenzofuran-1-one (2.1 g) (HPLC 97%). An analytical sample was obtained by recrystallization from acetic acid.

NMP (60 ml) се разбърква при 40°C в продължение на 3 h. След това разтворителят се отстранява чрез дестилиране при понижено налягане, и остатъка се нагрява при температура на кипене под обратен хладник във вода (150 ml) в продължение на 10 min, и се оставя да се охлади доThe NMP (60 ml) was stirred at 40 ° C for 3 h. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure, and the residue was heated at reflux in water (150 ml) for 10 min, and allowed to cool to

Пример 4.Example 4.

Смес от Zn(CN)₂, (2,4 g, 0,02 mol), и 5йодо-ЗН-изобензофуран-1-он (5,24 g, 0,02 mol) в DMF (80 ml) се разбърква при стайна темпе- 20 ратура в атмосфера от аргон в продължение на 30 min. След това разтвореният кислород се отстранява, като през реакционната смес се барбутира аргон, в продължение на 10 min, преди прибавянето на тетракис(трифенилфосфин)-пала- 25 дий (0) (1,2 g, 0,00096 mol). След това реакцията се нагрява при 75°С в продължение на 3 h, и след това разтворителят се отстранява при понижено налягане, и остатъка се излива във вода (150 ml). След филтруване, последвано от сушене във вакуум, се получава суровият 5-циано-ЗН-изобензофуран-1-он (2,4 g) (ВЕТХ 93%). Получава се аналитична проба чрез прекристализиране из оцетна киселина.A mixture of Zn (CN) ₂ , (2.4 g, 0.02 mol), and 5 iodo-3H-isobenzofuran-1-one (5.24 g, 0.02 mol) in DMF (80 ml) was stirred at room temperature in argon atmosphere for 30 min. The dissolved oxygen was then removed by argon bubbling through the reaction mixture for 10 min before the addition of tetrakis (triphenylphosphine) -pala-25-di (0) (1.2 g, 0.00096 mol). The reaction was then heated at 75 ° C for 3 h, then the solvent was removed under reduced pressure and the residue was poured into water (150 ml). Filtration followed by drying in vacuo gave crude 5-cyano-3H-isobenzofuran-1-one (2.4 g) (HPLC 93%). An analytical sample was obtained by recrystallization from acetic acid.

Пример 5.Example 5.

В атмосфера от азот, смес от NiCl₂, (0,2 g, 0,0015 mol), и трифенилфосфин (1,6 g, 0,061 mol) в ацетонитрил (80 ml) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 45 min. След охлаждане до стайна температура се прибавя цинк на прах (0,39 g, 0,006 mol) при разбъркване в продължение на 15 min, преди прибавянето на разтвор от 5-хлоро-ЗН-изобензофуран1-он (3,4 g, 0,02 mol) в THF (40 ml). След разбъркване в продължение на още 10 min, се прибавя NaCN (1,1 g, 0,021 mol), и реакцията се нагрява при 70°С в продължение на 3 h, охлажда се, разрежда се с ацетонитрил (50 ml), и след това се филтрува през целит. Филтратът се концентрира при понижено налягане, и остатъка се нагрява при температура на кипене под обратен хладник във вода (150 ml) в продължение на 10 min, и се оставя да се охлади до стайна температура. След филтруване, последвано от сушене във вакуум, се получава суровият 5-циано-ЗН-изобензофуран-1-он (2,5 g). Получава се аналитична проба чрез прекристализиране из оцетна киселина.In a nitrogen atmosphere, a mixture of NiCl ₂ , (0.2 g, 0.0015 mol), and triphenylphosphine (1.6 g, 0.061 mol) in acetonitrile (80 ml) was heated at reflux for 30 minutes. for 45 min. After cooling to room temperature, zinc powder (0.39 g, 0.006 mol) was added with stirring for 15 min, before a solution of 5-chloro-3H-isobenzofuran-1-one (3.4 g, 0.02) was added mol) in THF (40 ml). After stirring for a further 10 min, NaCN (1.1 g, 0.021 mol) was added, and the reaction was heated at 70 ° C for 3 h, cooled, diluted with acetonitrile (50 ml), and then this is filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was heated at reflux in water (150 ml) for 10 min, and allowed to cool to room temperature. Filtration, followed by drying in vacuo, gave the crude 5-cyano-3H-isobenzofuran-1-one (2.5 g). An analytical sample was obtained by recrystallization from acetic acid.

Claims

A process for the preparation of 5-cyanophthalide of the formula

65515 B1 characterized in that the isobenzofuran-1-one is reacted with the formula where R 'represents halogen, or a group of the formula CF ₃ - (CF ₂ ) n-SO ₂ -, where η is 0-7, with a cyanide source, optionally in the presence of a catalyst.

A method according to claim 1, characterized in that the starting product is isobenzofuran-1-one with Cl, Br or I at position 5.

A method according to claim 1, characterized in that the starting product is isobenzofuran-1-one with a triflate group of the formula CF ₃ - (CF ₂ ) _n -SO ₂ -, where η is 0, 1, 2, 3 or 4, heading 5.

A method according to claims 1 to 3, characterized in that the cyanide source is selected from (R ” ₄ N) CN, where each R” represents C ₁₈ alkyl, optionally two R ”together with the nitrogen form a ring structure ; KCN, NaCN, Zn (CN) ₂ or CuCN, or combinations thereof.

5. A process according to claims 1 to 4, characterized in that Cu ⁺ and Zn ²⁺ are added, in amounts below stoichiometric, in combination with another cyanide source.

A process according to claims 1 to 4, characterized in that the catalyst is selected from the group consisting of Ni (PPh ₃ ) ₃ ,

Pd (PPh ₃ ) ₄ , Pd (dba) ₃ , or Pd (PPh) ₂ Cl ₂ .

5

The method according to claims 1,2 and 4, characterized in that 5-chloro-isobenzofuran-1-one is exposed to NaCN in the presence of a Ni catalyst.

A method according to claim 7, characterized in that the Ni catalyst is Ni (PPh ₃ ) ₃ prepared in situ, with NiCl ₂ subjected to the action of a reducing agent such as Zn in the presence of PPh ₃ .

A method according to claims 1, 2 and 4, characterized in that 5-bromo- or 5-iodo-isobenzofuran-1-one is subjected to KCN, NaCN, Zn (CN) ₂ or CuCN, or combinations thereof, in the presence of Pd (PPh ₃ ) ₄ .

10. The method of claims 1, 2 and 4,

20, characterized in that 5-bromo- or 5-iodo-isobenzofuran-1-one is subjected to the action of KCN, NaCN, Zn (CN) ₂ or CuCN, or combinations thereof, and the process proceeds without a catalyst.

25 A method according to claim 10, characterized in that the reaction takes place in an ionic liquid of the general formula R ₄ N ⁺ X ', where each R represents C _1-8 alkyl, optionally two R' together with the nitrogen form a ring.

Method according to claim 10, characterized in that the reaction proceeds under the influence of microwaves in a non-polar solvent.

A method according to claim 10 or 12, characterized in that the reaction proceeds as a pure reaction.