BG65366B1 - Use of cgrp antagonists in the preparation of a pharmaceutical composition for treating menopausal hot flashes - Google Patents

Use of cgrp antagonists in the preparation of a pharmaceutical composition for treating menopausal hot flashes Download PDF

Info

Publication number
BG65366B1
BG65366B1 BG106391A BG10639102A BG65366B1 BG 65366 B1 BG65366 B1 BG 65366B1 BG 106391 A BG106391 A BG 106391A BG 10639102 A BG10639102 A BG 10639102A BG 65366 B1 BG65366 B1 BG 65366B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
piperidinyl
carbonyl
dibromo
dihydro
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
BG106391A
Other languages
Bulgarian (bg)
Other versions
BG106391A (en
Inventor
Henri Doods
Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG106391A publication Critical patent/BG106391A/en
Publication of BG65366B1 publication Critical patent/BG65366B1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

The invention relates to the use of CGRP antagonists, as recited in claim 1, in the preparation of a composition for treating menopausal hot flashes.

Description

Област на техникатаTechnical field

Настоящото изобретение се отнася до използване HaCGRP-антагонисти за приготвяне на фармацевтичен състав за лечение на горещи вълни при менопауза.The present invention relates to the use of HaCGRP antagonists for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of menopause.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Горещите вълни са широко разпространен симптом на синдрома около/след менопаузата, чиято физиология до днес не е разбрана напълно. Освен заместването с хормони (hormone replacement therapy), което представлява комплексна интервенция, която поради свързаните с нея странични ефекти често не може да се прилага продължително, досега не съществува проста за провеждане, слаба на странични ефекти терапия за това, обикновено усещано като неприятно, явление.Hot flashes are a widespread symptom of post-menopausal syndrome whose physiology has not yet been fully understood. Aside from hormone replacement therapy, which is a complex intervention that, due to its side effects, can often not be used for a long time, there is still no easy-to-use, side-effect therapy for this, usually felt unpleasant, phenomenon.

Горещите вълни се причиняват от разширение на съдовете и повишен поток на кръвта. Многократно е публикувано предположението, че CGRP (calcitonin gene-related peptide) на базата на съдоразширяващите свойства на този невропептид играе роля при възникването на горещи вълни при менопауза у жени с дефицит на естроген ([1]: J. Endocrinol. (1995), 146(3), 431437; [2]: Acta Physiol. Scand. (1998), 162(4), 517522; [3]: Am. J. Obstet. Gynecol. (1996), 175(3, Pt. 1), 638-642). Досега в литературата не е предлагана терапевтична употреба на CGRP-антагонисти за лечение на менопаузния синдром.Hot flashes are caused by vessel enlargement and increased blood flow. It has been repeatedly reported that CGRP (calcitonin gene-related peptide), based on the vasoconstrictor properties of this neuropeptide, plays a role in the onset of menopausal hot flashes in women with estrogen deficiency ([1]: J. Endocrinol. (1995)). 146 (3), 431437; [2]: Acta Physiol Scand. (1998), 162 (4), 517522; [3]: Am. J. Obstet. Gynecol. (1996), 175 (3, Pt. 1 ), 638 - 642). To date, therapeutic use of CGRP antagonists for the treatment of menopausal syndrome has not been suggested in the literature.

Бе установено, че симптоматиката горещи вълни при менопауза може чрез субстанции, които се противопоставят на действието HaCGRP (CGRP-антагонисти) или потискат или намаляват освобождаването на CGRP (инхибитори на освобождаването на CGRP) от сетивните нервни окончания, да бъде ефективно предотвратена или да се отслаби значително в нейното увреждащо действие, при което това терапевтично приложение се характеризира по-специално с малки странични ефекти в сравнение със заместването с хормони.It has been found that menopause hot flashes can, through substances that counteract HaCGRP (CGRP antagonists) or suppress or reduce the release of CGRP (inhibitors of CGRP release) from sensory nerve endings, can be effectively prevented or prevented it attenuates significantly in its deleterious effect, in which this therapeutic application is characterized in particular by minor side effects compared to hormone replacement.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Следователно, предмет на настоящото изобретение е приложението на CGRP-антагонисти или/и инхибитори на освобождаването на CGRP за лечение на горещи вълни при менопауза, при което се включва както превенцията, така и акутното лечение. Приложението съгласно изобретението се отнася за предпочитана монотерапия с една субстанция, но включва и комбинирана терапия с няколко субстанции от назованите групи активни вещества. По-нататък приложението съгласно изобретението може да бъде като допълнение към обичайно провежданото заместване с хормони.Therefore, it is an object of the present invention to administer CGRP antagonists or / and CGRP release inhibitors for the treatment of menopausal hot flashes, which includes both prevention and acute treatment. The application of the invention relates to preferred single-agent monotherapy, but also includes combination therapy with several substances from the named active substance groups. Further, the administration according to the invention may be in addition to the usual hormone replacement.

Друг предмет на изобретението е приложението на CGRP-антагонисти или/и инхибитори на освобождаването на CGRP за получаване на лекарствено средство за лечение на горещи вълни при менопауза както и съответните лекарствени средства, съдържащи като активно вещество един или повече CGRP-антагонисти или/ и инхибитори на освобождаването на CGRP.Another object of the invention is the use of CGRP antagonists or / and CGRP release inhibitors for the preparation of a medicament for the treatment of menopause hot flashes, as well as the corresponding drugs containing as active substance one or more CGRP antagonists or / and inhibitors of the release of CGRP.

В смисъла на настоящото изобретение могат да намерят приложение всички фармацевтично поносими активни вещества, които противодействат на известните действия на CGRP или потискат освобождаването на CGRP от сетивните нервни окончания.For the purposes of the present invention, all pharmaceutically acceptable active substances which counteract the known actions of CGRP or inhibit the release of CGRP from the sensory nerve endings may be employed.

Като CGRP-антагонисти се разглеждат описаните в WO 1998/011128 или DE 199 11 039 производни на аминокиселини както и описаните в WO 1998/056779, WO 1998/009630 и WO 1997/009046 непептидни активни вещества.The CGRP antagonists include the amino acid derivatives described in WO 1998/011128 or DE 199 11 039 as well as the non-peptide active substances described in WO 1998/056779, WO 1998/009630 and WO 1997/009046.

Като инхибитори на освобождаването на CGRP се разглеждат, например серотонин 5НТ|О-агонисти като авитриптан, елетриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан или золмитриптан, по-нататък 5-НТ|[:-агонисти или NPY-агонисти.CGRP release inhibitors are considered, for example, serotonin 5HT | O- agonists such as avitriptan, eletriptan, narriptan, risatriptan, sumatriptan or zolmitriptan, hereinafter referred to as 5-HT | [: -agonists or NPY agonists.

От описаните в WO 1998/011128 CGRPантагонисти за лечение на горещи вълни при менопауза, за получаване на съответно лекарствено средство както и като съставна част на дадено лекарствено средство се предпочитат следните съединения:Of the CGRP antagonists described in WO 1998/011128 for the treatment of menopausal hot flashes, for the preparation of a respective drug, and as an integral part of a drug, the following compounds are preferred:

(А) 1 р92-[3,5-дибром-1Ч-[[4-(3,4-дихидро2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин,(A) 1 P 9 2- [3,5-Dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] - L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazine,

65366 Bl (B) 1-[4-амино-3,5-дибром-1Ч-[[4-(2,3,4,5тетрахидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Е)-фенилаланил]4-( 1 -пиперидинил)-пиперидин, (C) 1 [№-[4-амино-3,5-дибром-К-[[4-(3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-Ь-лизил]-4(4-пиридинил)-пиперазин, (D) 1[№-[4-амино-3,5-дибром-К-[[4-(3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-Ь-лизил]-4(4-пиридинил)-пиперидин, (E) 1-[№-[3,5-дибром-М-[[4-(1,3-дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-1-лизил]-4-(4пиридинил)-пиперазин, (F) 1-[№-[4-амино-3,5-дибром-1Ч-[[4-(1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин, (G) 1 -[3,5-дибром-?Ч-[[4-(3,4-дихидро2( 1 Н)-оксотиено[3,4-<1]-пиримидин-3-ил)-1 -пипери дини л] карбон ил]-О-тирозил]-4-( 1 пиперидинил)-пиперидин, (Η) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(2,4-дихидро-5-фенил-3(3 Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (I) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ь1-[[4-(2,4-дихидро-5-фенил-3(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 пиперидинил)-пиперидин, (J) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(2,4-дихидро-5-фенил-3(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)1 -пиперидинил]карбонил]-Е)-фенилаланил]-4-( 1 метил-4-пиперидинил)-пиперазин, (K) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксотиено[3,2-<1]пиримидин-3-ил)1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 пиперидинил)-пиперидин, (L) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(1,3-дихидро-4-[3-(трифлуорометил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Офенилаланил]-4-( 1 -етил-4-пиперидинил)пиперидин, (Μ) 1 -[4-амино-3,5-дибром-Т4-[4-(3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 -хексил-4пиперидинил)-пиперидин, (N) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(3,4-ди хидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-циклопропилметил-4-пиперидинил)-пиперидин, (Ο) 1 -[1Ч-[[4-[3,4-дихидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пипервдинил]карбонил]-3-етенил-О,Ь-фенилаланил]-4-(хексахидро-1 Η-1 азепинил)-пиперидин (P) (К,8)-1-[4-[4-(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[(4-хидрокси-3,5-диметилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-( 1 -пиперидинил)-пиперидин, (Q) 1 -[4-aMHHO-3,5-flH6poM-N-[[4-[N(аминокарбонил)-1Ч-фениламино]-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)-пиперидин, (R) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-1>фенилаланил]-4-(5-метокси-4пиримидинил)-пиперазин, (S) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(1,1 -диоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2-ил)1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1 пиперидинил)-пиперидин, (T) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[2( 1Н)оксохинолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)-пиперидин, (U) 1 -[4-амино-3,5-дибром-1Ч-[[4-[3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-[3-(диметиламино)пропил]-пиперазин, (V) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилапанил]-4-(4-метил-1пиперазинил)-пиперидин, (W) 1 -[4-амино-3,5-дибром-1Ч-[[4-[3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохи назолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-[(1-метил-4пиперидинил)карбонил]-пиперазин, (X) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-[(1-метил-4пиперазинил)карбонил]-пиперазин, (Y) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-[4-[4-(диметиламино)бутил]фенил]-пиперазин, (Z) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]-пиперидин,65366 B1 (B) 1- [4-amino-3,5-dibromo-1H - [[4- (2,3,4,5tetrahydro-2 (1H) -oxo-1,3-benzodiazepin-3yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -E) -phenylalanyl] 4- (1-piperidinyl) -piperidine, (C) 1 [N- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro- 2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -L-lysyl] -4 (4-pyridinyl) -piperazine, (D) 1 [N- [4-amino -3,5-Dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -L-lysyl] -4 ( 4-Pyridinyl) -piperidine, (E) 1- [N- [3,5-dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -1-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (F) 1- [N- [4-amino-3,5 -Dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1 piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl) -piperazine, (G) 1- [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro2 (1 H) -oxothieno [3,4- d] pyrimidin-3- yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- (1 piperidinyl) -piperidine, (Η) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- ( 2,4-Dihydro-5-phenyl-3 (3H) -oxo-1,2,4-triazol-2-yl) 1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1 methyl-4- piperidinyl) -piperidine, (I) 1- [4-amino-3,5-dibromo-L1 - [[4- (2,4-dihydro-5-phenyl-3 (3H) -oxo-1,2,4 -Triazol-2-yl) 1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1 piperidinyl) -piperidine, (J) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N- [[4- (2,4-dihydro-5-phenyl-3 (3H) -oxo-1,2,4-triazol-2-yl) 1-piperidinyl] carbonyl] -E) -phenylalanil] -4- ( 1-methyl-4-piperidinyl) -piperazine, (K) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxothieno] [3,2 - <1] pyrimidin-3-yl) 1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1 piperidinyl) -piperidine, (L) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [ [4- (1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -Ophenylalananyl] -4- (1-ethyl- 4-piperidinyl) piperidine, (S) 1- [4-amino-3,5-dibromo-T4- [4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl) ] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-hexyl-4-piperidinyl) -piperidine, (N) 1 - [ 4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4 - (1-cyclopropylmethyl-4-piperidinyl) -piperidine, (Ο) 1- [N- [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl ] -3-ethenyl-O, L-phenylalanil] -4- (hexahydro-1-1-azepinyl) -piperidine (P) (R, S) -1- [4- [4- (3,4-dihydro- 2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -2 - [(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) methyl] -1,4-dioxobutyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine , (Q) 1- [4-aminoH-3,5-fluoro-N - [[4- [N (aminocarbonyl) -1 H -phenylamino] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- (1 -piperidinyl) -piperidine, (R) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- ( 3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -1> phenylalanyl] -4- (5-methoxy-4-pyrimidinyl) -piperazine, (S) 1- [4 -amino-3,5-dibromo-N - [[4- (1,1-dioxido-3 (4H) -oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl) 1-piperidinyl] carbonyl] -O- phenylalanil] -4- (1 piperidinyl) -piperidine, (T) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [2 (1H) oxoquinolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] O-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (U) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H)] -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- [3- (dimethylamino) propyl] -piperazine, (V) 1- [4-amino-3,5-dibromo-M - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -O-phenylapanyl] -4- (4-methyl-1piperazinyl) -piperidine, (W) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N- [[4- [3,4- dihydro-2 (1H) -oxoxyazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4 - [(1-methyl-4-piperidinyl) carbonyl] -piperazine, (X) 1- [4 -amino-3,5-dibromo-N - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- [ (1-methyl-4-piperazinyl) carbonyl] -piperazine, (Y) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline-3 -yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- [4- [4- (dimethylamino) butyl] phenyl] -piperazine, (Z) 1- [4-amino-3,5-dibromo- N - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinase yn-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [4- (dimethylamino) -1-piperidinyl] piperidine,

65366 Bl (AA) 1 -[N2-[[4-( 1,3-дихидро-4-фенил2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Т4’-метил-О-триптил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)-пиперидин, (AB) 1 -[N2-[[4-( 1,3-дихидро-4-фенил2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-И ’-(1,1 -диметилетоксикарбонил)-Отриптил]-4-( 1 -метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (AC) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-дихидро-2( 1Н)оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[(3,5дибром-4-метилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]4-(4-метил-1-пиперазинил)-пиперидин, (AD) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-дихидро-2( 1Н)оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[(3,5дибром-4-метоксифенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-( 1 -метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (AE) (R.S)-1 -[4-[4-(3,4-дихидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[(3,4-дибромфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(4-метил1 -пиперазинил)-пиперидин, (AF) 1 -[N2-N-[[4-( 1,3-дихидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-1-лизил]-4-(4пиридинил)-пиперазин, (AG) 1 -[4-амино-3,5-дибром-1Ч-[[4-( 1,3дихидро-6-хидрокси-2(2Н)-оксобензимидазол-65366 B1 (AA) 1- [N 2 - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -T4'-methyl-O- triptyl] -4- (4-methyl-1-piperazinyl) -piperidine, (AB) 1- [N 2 - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -N '- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -otriptyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (AC) (R, S) -1- [4- [4- (3,4-dihydro-2 (1H) oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -2 - [(3,5-dibromo-4-methylphenyl) methyl] -1,4-dioxobutyl] 4- ( 4-methyl-1-piperazinyl) -piperidine, (AD) (R, S) -1- [4- [4- (3,4-dihydro-2 (1H) oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -2 - [(3,5-dibromo-4-methoxyphenyl) methyl] -1,4-dioxobutyl] -4- (1-methyl-4-piperidine yl) -piperidine, (AE) (RS) -1- [4- [4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -2 - [(3 , 4-dibromophenyl) methyl] -1,4-dioxobutyl] -4- (4-methyl-piperazinyl) -piperidine, (AF) 1- [N 2 -N - [[4- (1,3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -3,5-dibromo-O-tyrosyl] -1-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (AG) 1- [4- amino-3,5-dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-6-hydroxy-2 (2H) -oxobenzimidazole-

1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)-пиперидин, (AH) 1-[142-[4-амино-3,5-дибром-Ь1-[[4(1,3 -дихидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-М6,М6диметил-1 -лизил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин, (AI) 1-[М2-[4-амино-3,5-дибром-1Ч-[[4(3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Е)-фенилаланил]-№,№-диметил-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин, (AJ) (R,S)-1 -[2-(4-амино-3,5-дибромбензоил)-4-[4-(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (AH) 1- [14 2 - [4-amino-3,5-dibromo-L1- [ [4 (1,3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl) -1 piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -N 6 , N 6 dimethyl-1-lysyl] -4- (4-pyridinyl) ) -piperazine, (AI) 1- [N 2 - [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4 (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl) -1] -piperidinyl] carbonyl] -E) -phenylalananyl-N, N-dimethyl-L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (AJ) (R, S) -1- [2- (4- amino-3,5-dibromobenzoyl) -4- [4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline-

3- ил)-1 -пипери динил]-4-оксобутил]-4-( 1пиперидинил)-пиперидин, (AK) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(3,4дихидро-2,2-диоксидо-2,1,3-бензотиадиазин-3ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Е>-фенилаланил]-3-yl) -1-piperinyl] -4-oxobutyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (AK) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro) -2,2-dioxido-2,1,3-benzothiadiazin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -N-phenylalanil] -

4- (1-пиперидинил)-пиперидин, (AL) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-( 1,3дихидро-2(2Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Е)-фенилаланил]4-(1-пиперидинил)карбонил]-пиперидин, (AM) 1 -[4-амино-3,5-дибром-1Ч-[[4-(3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пипери динил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)-пиперидин, (AN) 1 -[Ν2-[3,5-ΛΗ6ρθΜ-Ν-[[4-((3,4-ΛΗхидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил-О-тирозил]-М6ДЧ6-диметил-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин, (AO) 1 -[4-амин(Я4-[[4-[4-(3-бромфенил)-4- (1-piperidinyl) -piperidine, (AL) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4,5-c]) quinolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -E) -phenylalanyl] 4- (1-piperidinyl) carbonyl] -piperidine, (AM) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4 - (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (AN) 1- [Ν 2 - [3,5-ΛΗ6ρθΜ-Ν - [[4 - ((3,4-Hydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl-O-tyrosyl] -N 6 MS 6 - dimethyl-L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (AO) 1- [4-amine (N, 4 - [[4- [4- (3-bromophenyl) -

1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-3,5-дибром-0-фенилаланил]-4-( 1 -метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (AP) 1 -[4-амино-3,5-ΛΗ6ροΜ-Ν-[[4-[ 1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4метил-1-пиперазинил)-пиперидин, (AQ) 1 -[4-амино-3,5-дибром^-[[4-[ 1,3дихидро-4-[3-(трифлуорметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Офенилаланил]-4-( 1 -пиперидинил)-пиперидин, (AR) 1 -[4-амино-3,5-дибром-\-[[4-[ 1,3дихидро-4-[3-(трифлуорметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Офенилаланил]-4-(ексо-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-пиперазин, (AS) 1 -[3,5-ΛΗ6ροΜ-Ν-[[4-[ 1,3-дихидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-( 1 -пиперидинил)пиперидин, (AT) 1 -[4-амино-3,5-дибром-Н-[[4-[ 1,3дихидро-4-[3-(трифлуорметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Офенилаланил]-4-(1-етил-4-пиперидинил)-пиперазин, (AU) 1 -[4-амино-3,5-дибром-№[[4-[ 1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(хексахидро-4-метил-1 Η-1,4-диазепин-1 -ил)-пиперидин, (AV) 1 -[3,5-дибром^-[[4-[3,4-дихидро2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-[ 1 -(метилсулфонил)-4пиперидинил)-пиперидин, (AW) 1 -[4-амино-3,5-дибром-№[[4-[ 1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (AX) 1 -[3,5-ΛΗ6ροΜ-Ν-[[4-[ 1,3-дихидро4-[3-(трифлуорметил)-фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Г)-тирозил]4-(хексахидро-1 Н-1 -азепинил)-пиперидин, (AY) 1 -[3,5-дибром-1Ч-[[4-[3,4-дихидро1,3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -3,5-dibromo-0-phenylalanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (AP) 1- [4-Amino-3,5-S-fluoro-N - [[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O -phenylalanil] -4- (4methyl-1-piperazinyl) -piperidine, (AQ) 1- [4-amino-3,5-dibromo] - [[4- [1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -ophenylalanil] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (AR) 1- [4-amino-3,5-dibromo - N - [[4- [1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -Ophenylalanil] -4- (exo- 8-methyl-8-azabicyclo [3,2 , 1] oct-3-yl) -piperazine, (AS) 1- [3,5-ΛΗ6ροΜ-Ν - [[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- (1-piperidinyl) piperidine, (AT) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4] - [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -ophenylalananyl] -4- (1-ethyl-4-piperidinyl) -piperazine, (AU) 1 - [4-amino-3,5-dibromo-N [[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1 piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4 - (Hexahydro-4-methyl-1-1,4-diazepin-1-yl) -piperidine, (AV) 1- [3,5-dibromo] - [[4- [3,4-dihydro2 (1H) ) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- [1- (methylsulfide) onyl) -4piperidinyl) -piperidine, (AW) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N [[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) - 1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (AX) 1- [3,5-ΛΗ6ροΜ-Ν - [[4- [1,3-dihydro4- [3- (trifluoromethyl) -phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -1'-tyrosyl] 4- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -piperidine, (AY) 1 - [3,5-dibromo-1H - [[4- [3,4-dihydro

65366 Bl65366 Bl

2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин, (AZ) 1 -[4-амино-3,5-дибром-к4-[[4-[3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Г)-фенилаланил]-4-(ексо-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-пиперазин, (BA) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[ 1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1метил-4-пиперидинил)-пиперазин, (BB) 1 -[3,5-дибром-М-[[4-[ 1,3-дихидро-4[3-(трифлуорметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) piperidine, (AZ) 1- [4-amino-3, 5-Dibromo-k4 - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -N) -phenylalanil] -4- (exo-8-methyl-8 -azabicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -piperazine, (BA) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2] (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperazine, (BB) 1- [3,5-dibromo-N - [[ 4- [1,3-dihydro-4 [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazole-

1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4(1 -пиперидинил)-пиперидин, (BC) 1 -[Н6-ацетил-ЬР-[3,5-дибром-Ь1-[[4[3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Е)-тирозил]-Е-лизил]-4-(4пиридинил)-пиперазин, (BD) 1 -[3,5-дибром-1Ч-[[4-[1,3-дихидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(хексахидро-1 Η-1азепинил)-пиперидин, (BE) 1 -[4-амино-3,5-дибром-1М-[[4-[1,3дихидро-4-(3-тиенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Е)-фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (BF) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[ 1,3дихидро-4-[3-(трифлуорметил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-0фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (BG) 1 -[3,5-дибром-М-[[4-(3,4-дихидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил-О-тирозил]-4-[ 1 -(хидроксикарбонилметил)-4-пиперидинил]-пиперидин, (BH) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-метилсулфонил-4-пиперидинил)-пиперидин, (BI) 1 -[3,5-дибром-1Ч-[[4-(3,4-дихидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил-О-тирозил]-4-[4-пиперидинил]-пиперидин, (BJ) 1 -[4-амино-3,5-дибром-к4-[[4-[ 1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1етил-4-пиперидинил)-пиперидин, (BK) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[ 1,3дихидро-4-(3-хидроксифенил-2(2Н)-оксоимида зол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 -метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (BL) 1 -[3,5-дибром-Ь1-[[4-(3,4-дихидро2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил-О-тирозил]-4-(хексахидро-1Н-1-азепинил)-пиперидин, (BM) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-( 1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилапанил]-4-(1пиперидинил)-пиперидин, (BN) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[4-(3бромфенил)-1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазол1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(ексо-8-метил-8-азабицикло[3,2,1 ]окт-3ил)-пиперазин, (BO) 1-[4-амино-3,5-дибром-к4-[[4-(3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-етил-4пиперидинил)-пиперидин, (BP) 1 -[4-амино-3,5-дибром-ТЧ-[[4-(3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-етил-4пиперидинил)-пиперазин, (BQ) 1-[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[1,3дихидро-4-(3-метоксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(ексо-8-метил-8-азабицикло[3,2,1 ]окт-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4 (1-piperidinyl) -piperidine, (BC) 1- [H 6 -acetyl-L- [3,5-dibromo-L1 - [[ 4 [3,4-Dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -E) -tyrosyl] -E-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (BD) 1 - [3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- ( hexahydro-1 N -azepinyl) -piperidine, (BE) 1- [4-amino-3,5-dibromo-1 N - [[4- [1,3-dihydro-4- (3-thienyl) -2 (2H) - oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -E) -phenylalanyl] 4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (BF) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [ [4- [1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-1- yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -0-phenylalanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (BG) 1- [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4- dihydro2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl-O-tyrosyl] -4- [1- (hydroxycarbonylmethyl) -4-piperidinyl] -piperidine, (BH) 1- [4-amino-3 , 5-Dibromo-N - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- (1-methylsulfonyl-4- piperidinyl) -piperidine, (BI) 1- [3,5-dibromo-N- [[4- (3,4-dihydro2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl-O-tyrosyl] -4- [4-piperidinyl] -piperidine, (BJ) 1- [4-amino-3,5-dibromo-4 - [[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1 -yl) -1 piperidinyl] k arbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-ethyl-4-piperidinyl) -piperidine, (BK) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4- ( 3-hydroxyphenyl-2 (2H) -oxoimidol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (BL) 1- [3 , 5-Dibromo-L1 - [[4- (3,4-dihydro2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl-O-tyrosyl] -4- (hexahydro-1H-1-azepinyl) ) -piperidine, (BM) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylapanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (BN) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [4- (3-bromophenyl) -1,3-dihydro] -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] k arbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (exo-8-methyl-8-azabicyclo [3,2,1] oct-3yl) -piperazine, (BO) 1- [4-amino-3,5-dibromo- k4 - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-ethyl-4-piperidinyl) -piperidine, (BP) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- (1-ethyl-4-piperidinyl) -piperazine, (BQ) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4- (3-methoxyphenyl) -2 (2H) - oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (exo-8-methyl-8-azabicyclo [3,2,1] oct-

3- ил)-пиперазин, (BR) 1 -[3,5-дибром-Ь1-[[4-(3,4-дихидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-1>тирозил]-4-[1-(циклопропилметил)-4пиперидинил)-пиперидин, (BS) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(хексахидро-1 Η-1 -азепинил)-пиперидин, (BT) 1-[4-амино-3,5-дибром-Ь1-[[4-(3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4-пиперидинил)-пиперидин, (ΒΌ) 1 -[3,5-дибром-1Ч-[[4-(1,3-дихидро-4фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин, (BV) 1-[3,5-дибром-1Ч-[[4-[1,3-дихидро-4[3-(трифлуорметил)-фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-Г)-тирозил]-3-yl) -piperazine, (BR) 1- [3,5-dibromo-L1 - [[4- (3,4-dihydro2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -1 > tyrosyl] -4- [1- (cyclopropylmethyl) -4piperidinyl) -piperidine, (BS) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H)) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (hexahydro-1'-1-azepinyl) -piperidine, (BT) 1- [4-amino-3,5-dibromo -L1 - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (4-piperidinyl) -piperidine, (ΒΌ) 1 - [3,5-dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- ( 4-Pyridinyl) piperidine, (BV) 1- [3,5-dibromo-1H - [[4- [1,3-d dihydro-4 [3- (trifluoromethyl) -phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -1'-tyrosyl] -

4- ( 1 -метил-4-пиперидинил)-пиперазин, (В W) 1 -[№-[3,5-дибром-1Ч-[[4-[ 1,3-дихидро-4-[3-(трифлуорметил)-фенил]-2(2Н)-ок4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperazine, (B W) 1- [N- [3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) ) -phenyl] -2 (2H) -ox

65366 Bl соимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Отирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин, (BX) 1-[3,5-дибром-К-[[4-[1,3-дихидро-4(3-тиенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(1 -пиперидинил)-пиперидин, (BY) 1 -[4-амино-1Ч-[[4-[4-(3-хлорфенил)-65366 B1 soimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -Othirozyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (BX) 1- [3,5-dibromo-K - [[ 4- [1,3-dihydro-4 (3-thienyl) -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (BY) 1- [4-amino-1 H - [[4- [4- (3-chlorophenyl) -

1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-3,5-дибром-О-фенилаланил]-4-( 1 -метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (BZ) 1-[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[1,3дихидро-4-[3-(трифлуорметил)-фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-(хексахидро-1 Η-1 -азепинил)пиперидин, (CA) 1-[4-амино-3,5-дибром-1М-[[4-[1,3дихидро-4-[3-(трифлуорметил)-фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]0-фенилаланил]-4-( 1 -метил-4-пиперидинил)пиперазин, (CB) 1 -[4-амино-Ь1-[[4-[4-(3-хлорфенил)-1,3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -3,5-dibromo-O-phenylalanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (BZ) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) -phenyl] -2 (2H) oxoimidazol-1-yl) - 1-piperidinyl] carbonyl] O-phenylalanyl] -4- (hexahydro-1'-1-azepinyl) piperidine, (CA) 1- [4-amino-3,5-dibromo-1M - [[4- [1, 3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) -phenyl] -2 (2H) oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] O-phenylalanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) piperazine, ( CB) 1- [4-amino-b1 - [[4- [4- (3-chlorophenyl) -

1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-3,5-дибром-0-фенилаланил]-4-(хексахидро-1 Η-1 -азепинил)-пиперидин, (CC) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[ 1,3дихидро-4-фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4пиридинил)-пиперазин, (CD) 1 -[3,5-дибром-М-[[4-( 1,3-дихидро4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-( 1 -метил-4пиперидинил)-пиперидин, (CE) 1-[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-[4(1 -оксоетил)фенил]-пиперазин, (CF) 1 -[3,5-дибром-М-[[4-(3,4-дихидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-( 1 -метил-4-пиперидинил)пиперазин, (CG) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-( 1,3дихидро-4-(3-нитрофенил-2(2Н)-оксоимидазол1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилапанил]-4-( 1 -метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (CH) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-[3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиролидинил)-пиперидин, (CI) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-( 1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-1>фенилаланил]-4-(хексахидро-1Н-1-азепинил)-пиперидин и (CJ) 1 -[4-амино-3,5-дибром-1Ч-[[4-( 1,3дихидро-4-(3-тиенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 метил-4-пиперидинил)-пиперазин, техните тавтомери, техните диастереомери, техните енантиомери, техните смеси и техните физиологично поносими соли, при което съединенията (A) 1-[№-[3,5-дибром-1Ч-[[4-(3,4-дихидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин, (B) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(2,3,4,5тетрахидро-2( 1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3ил)-1-пиперидинил]карбонил]-1>фенилаланил]4-(1-пиперидинил)-пиперидин, (I) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(2,4-дихидро-5-фенил-3(3 Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-1,3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -3,5-dibromo-0-phenylalanyl] -4- (hexahydro-1'-1-azepinyl) -piperidine , (CC) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4-phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1 piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (CD) 1- [3,5-dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxyimidazol-1 - yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (CE) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- ( 1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- [4 (1-oxoethyl) phenyl] -piperazine, (CF) 1 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro2 (1H) -oxo nasolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) piperazine, (CG) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N- [[4- (1,3dihydro-4- (3-nitrophenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylapanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) - piperidine, (CH) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O- phenylalanil] -4- (1-pyrrolidinyl) -piperidine, (CI) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxyimidazole) -1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -1> phenylalanyl] -4- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -piperidine and (CJ) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N- [ [4- (1,3dihydro-4- (3-thienyl-2 (2H) -ox) imidazol-1-yl) 1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1 methyl-4-piperidinyl) -piperazine, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their physiologically acceptable salts, wherein compounds of (A) 1- [N- [3,5-dibromo-N- [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O -Tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (B) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (2,3,4,5tetrahydro- 2 (1H) -oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -1> phenylalanyl] 4- (1-piperidinyl) -piperidine, (I) 1- [4-amino-3, 5-Dibromo-N - [[4- (2,4-dihydro-5-phenyl-3 (3H) -oxo-1,2,4-triazole) -2-yl) -

1-пиперидинил]карбонил]-Е)-фенилаланил]-4-( 1пиперидинил)-пиперидин, (J) 1 -[4-амино-3,5-дибром-1Ч-[[4-(2,4-дихидро-5-фенил-3(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилапанил]-4-(1 метил-4-пиперидинил)-пиперазин, (AC) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-дихидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]-2-[3,5-дибром-4-метилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4(4-метил-1-пиперазинил)-пиперадин, (AF) 1 -[N2-[N-[[4-( 1,3-дихидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Е-лизил]-4-(4пиридинил)-пиперазин и (АМ) 1 -[4-амино-3,5-дибром-1М-[[4-(3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 пиперидинил)-пиперидин, техните тавтомери, техните диастереомери, техните енантиомери, техните смеси и техните физиологично поносими соли, при това специално съединенията (A) 1 -[№-[3,5-дибром-М-[[4-(3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин и (B) 1 -[4-амино-3,5-дибром-1Ч-[[4-(2,3,4,5тетрахидро-2( 1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3ил)-1-пиперидинил]карбонил]-1>фенилаланил]4-(1-пиперидинил)-пиперидин,1-piperidinyl] carbonyl] -E) -phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (J) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (2,4-dihydro- 5-Phenyl-3 (3H) -oxo-1,2,4-triazol-2-yl) 1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylapanyl] -4- (1 methyl-4-piperidinyl) -piperazine, (AC ) (R, S) -1- [4- [4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -2- [3,5-dibromo-4 -methylphenyl) methyl] -1,4-dioxobutyl] -4 (4-methyl-1-piperazinyl) -piperadine, (AF) 1- [N 2 - [N - [[4- (1,3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -3,5-dibromo-O-tyrosyl] -E-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine and (AM) 1- [4- amino-3,5-dibromo-1M - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] arbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1 piperidinyl) -piperidine, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their physiologically tolerated salts, in particular the compounds (A) 1- [No- [3,5 -Dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl) -piperazine and (B) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (2,3,4,5tetrahydro-2 (1H) -oxo-1,3-benzodiazepine) -3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -1> phenylalanyl] 4- (1-piperidinyl) -piperidine,

65366 Bl техните тавтомери, техните диастереомери, техните енантиомери, техните смеси и техните физиологично поносими соли са особено предпочитани.65366 B1 their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their physiologically tolerated salts are particularly preferred.

Необходимото за постигане на съответно действие дозиране е при интравенозно и подкожно прилагане по целесъобразност от 0.0001 до 3 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от 0.01 до 1 mg/kg телесно тегло и при орално, назално и инхалационно прилагане от 0.01 до 10 mg/kgтелесно тегло, за предпочитане от 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло, съответно един до три пъти дневно.The dosage required to achieve the appropriate action is for intravenous and subcutaneous administration of 0.0001 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, and for oral, nasal and inhalation administration of 0.01 to 10 mg / kg body weight, preferably from 0.1 to 10 mg / kg body weight, respectively, one to three times daily.

Доколкото лечението с CGRP-антагонисти или/и инхибитори на освобождаването на CGRP се извършва в допълнение към обичайното заместване с хормони, се препоръчва намаляване на дадените по-горе дози, при което дозирането може да бъде 1/5 от по-горе посочените долни граници до 1/1 от по-горе посочените горни граници.To the extent that treatment with CGRP antagonists or / and CGRP release inhibitors is performed in addition to the usual hormone replacement, it is recommended that the doses given above be reduced, where the dosage may be 1/5 of the lower limits given above to 1/1 of the above limits.

При това към CGRP-антагонистите или/и инхибиторите на освобождаването HaCGRP могат да се прибавят един или повече обичайни инертни носители и/или разредители, например царевично нишесте, млечна захар, тръстикова захар, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/ глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол,цетилстеарилалкохол, карбоксиметилцелулоза или съдържащи мазнини субстанции като твърда мазнина или нейни подходящи смеси и могат да се обработят до обичайните галенични форми като таблетки, дражета, капсули, прах, суспенсии, разтвори, дозиращи аерозоли или свещички.In addition, one or more conventional inert carriers and / or diluents, for example corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone may be added to the CGRP antagonists or / and the HaCGRP release inhibitors. acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fat-containing substances such as solid fat or its suitable mixtures and may be processed ated to conventional pharmaceutical forms such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, metered dose aerosols or suppositories.

Особено подходящи за лечение на горещи вълни при менопауза са лекарствени средства, съдържащи едно от активните вещества (A) 1 -[№-[3,5-дибром-М-[[4-(3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин, (B) 1 -[4-амино-3,5-дибром-Ь4-[[4-(2,3,4,5тетрахидро-2(1Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3ил)-1-пиперидинил]карбонил]-1>фенилаланил]4-(1 -пиперидинил)-пиперидин, (1) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(2,4-дихидро-5-фенил-3(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)Drugs containing one of the active substances (A) 1- [N- [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H)) are particularly suitable for the treatment of menopause hot flashes. ) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (B) 1- [4-amino-3,5- dibromo-b4 - [[4- (2,3,4,5tetrahydro-2 (1H) -oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -1> phenylalanil] 4- (1-piperidinyl) ) -piperidine, (1) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (2,4-dihydro-5-phenyl-3 (3H) -oxo-1,2,4- triazol-2-yl)

-пиперидинил]карбонил]-1>фенилаланил]-4-( 1 пиперидинил)-пиперидин, (J) 1-[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(2,4-дихидро-5-фенил-3(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)--piperidinyl] carbonyl] -1> phenylalanil] -4- (1 piperidinyl) -piperidine, (J) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (2,4-dihydro-5 -phenyl-3 (3H) -oxo-1,2,4-triazol-2-yl) -

1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1метил-4-пиперидинил)-пиперазин, (AC) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[3,5-дибром-4-метилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4(4-метил-1 -пиперазинил)-пиперидин, (AF) 1 -[№-[N-[[4-( 1,3-дихидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-3,5-дибром-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4пиридинил)-пиперазин и (АМ) 1 -[4-амино-3,5-дибром-М-[[4-(3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)-пиперидин, в една от следните фармацевтични форми: капсули за прахова инхалация с 1 mg активно вещество, за предпочитане активното вещество (А) или (В), дозиращ аерозол с изтласкващ газ с 1 mg активно вещество, за предпочитане активното вещество (А) или (В), назален спрей с 1 mg активно вещество, за предпочитане активното вещество (А) или (В), таблетки с 20 mg активно вещество, за предпочитане активното вещество (В), капсули с 20 mg активно вещество, за предпочитане активното вещество (В), воден разтвор за назално приложение с 10 mg активно вещество, за предпочитане активното вещество (А) или (В), воден разтвор за назално приложение с 5 mg активно вещество, за предпочитане активното вещество (А) или (В), или суспенсия за назално приложение с 20 mg активно вещество, за предпочитане активното вещество (А) или (В).1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperazine, (AC) (R, S) -1- [4- [4- (3,4-dihydro-2 ( 1 H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -2- [3,5-dibromo-4-methylphenyl) methyl] -1,4-dioxobutyl] -4 (4-methyl-1-piperazinyl) - piperidine, (AF) 1- [N- [N - [[4- (1,3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -3,5-dibromo-O -tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine and (AM) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, in one of the following pharmaceutical forms: powder inhalation capsules with 1 mg active in substance, preferably the active substance (A) or (B), a metering propellant aerosol dispenser with 1 mg active substance, preferably the active substance (A) or (B) nasal spray with 1 mg active substance, preferably the active substance ( A) or (B), tablets with 20 mg of active substance, preferably the active substance (B), capsules with 20 mg of active substance, preferably the active substance (B), aqueous solution for nasal administration with 10 mg of active substance, preferably the active substance (A) or (B), an aqueous solution for nasal administration with 5 mg of active substance, h Preferably, the active substance (A) or (B), or suspension for nasal administration with 20 mg of active ingredient, preferably the active substance (A) or (B).

CGRP се освобождава от сетивни нерви, например OTNervus Trigeminus, който инервира една част от кожата на лицето. Вече бе посочено, че дразненето на тригеминусовия ганглий води при хората до повишаване на плазменото ниво на CGRP и предизвиква почервеняване ([4]: Р. J. Goadsby ej al., Annals of Neurology, Vol. 23, No. 2, 1988, 193-196).CGRP is released by the sensory nerves, for example OTNervus Trigeminus, which innervates part of the skin of the face. It has already been stated that irritation of the trigeminal ganglion leads to increased plasma levels of CGRP in humans and causes redness ([4]: R. J. Goadsby et al., Annals of Neurology, Vol. 23, No. 2, 1988, 193-196).

За доказването, че c помощта на CGRPантагонисти и инхибитори на освобождаванетоFor proving that with the help of CGRP antagonists and release inhibitors

65366 Bl на CGRP могат да се лекуват успешно горещи вълни, бе предизвикано повишено освобождаване на ендогенен CGRP у мармозетки (маймуни) чрез стимулиране натригеминусовия ганглий, което доведе до повишено кръвообращение на съдовете на кожата. Ефективността на следните субстанции се характеризира с определяне на онази приложена интравенозно доза, която редуцира с 50% предизвиканото от ендогенен CGRP повишено кръвообращение на кожата на лицето:65366 Bl of CGRP can successfully treat hot flashes, causing increased release of endogenous CGRP in marmosets (monkeys) by stimulating the trigeminal ganglion, leading to increased blood circulation of the skin vessels. The effectiveness of the following substances is characterized by the determination of that administered intravenous dose which reduces by 50% the elevated blood circulation of the facial skin caused by endogenous CGRP:

(A) = 1-[№-[3,5-дибром-К-[[4-(3,4-дихид- ро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-0-тирозил]-Е-лизил]-4-(4пиридинил)-пиперазин, 15 (B) = 1-[4-амино-3,5-дибром-1М-[[4(2,3,4,5-тетрахидро-2( 1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Е)-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)-пиперидин, (AC) = (R,S)-l-[4-[4-(3,4-flHXHflPo-2(lH)- 20 оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[3,5дибром-4-метилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]4-(4-метил-1 -пиперазинил )-пиперидин, (АМ) = 1-[4-амино-3,5-дибром-М-[[4(3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1пиперидинил)-пиперидин, (DA) = суматриптан и (DB) = золмитриптан. Описание на метода Наркотизират се мармозетки от двата пола (300-400 g) с фенобарбитал (вкарване с 30 mg/kg, i.p., инфузия 6 mg/kg/h, i.m.). Телесната температура се поддържа с помощта на топлинна плоча при 37°С. Като мускулен релаксатор 5 се дава панкурмиум (начално 1 mg/kg, 0.5 mg след всеки следващ час). Главата на животните се фиксира в стереотактен уред. След отваряне на кожата на главата с надлъжен разрез в черепа се пробива малка дупка и един биролярен елек10 трод (Rhodes SNES 100) се спуска в тригеминусовия ганглий.(A) = 1- [N- [3,5-Dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -E-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, 15 (B) = 1- [4-amino-3,5-dibromo-1M - [[4 (2,3,4,5 -Tetrahydro-2 (1H) -oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -E) -phenylalananyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (AC) = ( R, S) -l- [4- [ 4- (3,4-flHXHfl P o- 2 (lH) - 20 oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -2- [3,5dibrom-4-methylphenyl ) methyl] -1,4-dioxobutyl] 4- (4-methyl-1-piperazinyl) -piperidine, (AM) = 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4 (3,4 -Dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (DA) = sumatriptan and (DB ) = zolmitriptan. Description of the Method Marmosets of both sexes (300-400 g) with phenobarbital (drug with 30 mg / kg, ip, infusion 6 mg / kg / h, im) are narcotic. The body temperature was maintained by means of a heat plate at 37 ° C. As a muscle relaxant 5, pancurium (initially 1 mg / kg, 0.5 mg after each subsequent hour) was given. The animal's head is fixed in a stereo-tactile device. After opening the skin of the scalp, a small hole is punctured in the skull and a binary elec 10 trode (Rhodes SNES 100) is lowered into the trigeminal ganglion.

Намирането на ганглия се улеснява чрез рентгенова снимка, която онагледява костната структура на черепа. При това пирамидата на слепоочната кост служи като ориентир за полагането на електрода (рентгенов апарат CCX-Digital). Положението на електрода в ганглия се контролира в края на всеки експеримент. Параметрите на стимулацията са: 10 Hz, 2 mA, 2 msec, продължителност 30 sec.Finding the ganglia is facilitated by an X-ray that illustrates the skeletal bone structure. In this case, the pyramid of the temporal bone serves as a reference for the placement of the electrode (CCX-Digital X-ray apparatus). The position of the electrode in the ganglia was monitored at the end of each experiment. The stimulation parameters are: 10 Hz, 2 mA, 2 msec, duration 30 sec.

Кръвният поток в микросъдовете на кожата на лицето се обхваща чрез лазерно доплерово измерване на потока с PeriFlux Laser Doppler System.Blood flow to the facial micro vessels is covered by laser Doppler flow measurement with the PeriFlux Laser Doppler System.

Животните се подлагат на 2 до 3 периода на стимулация в интервал от по 30 min. При това първата стимулация служи като сравнителна стойност за следващите стимулации. Тестсубстанциите се прилагат интравенозно 5 min преди втория съответно третия период на стимулация.Animals are subjected to 2 to 3 stimulation periods of 30 min each. In this case, the first stimulation serves as a benchmark for subsequent stimuli. The test substances are administered intravenously 5 min before the second or third stimulation period, respectively.

Таблица 1: “50%-доза” = интравенозна доза, която чрез предизвикване на ендогенен CGRP редуцира с 50% повишеното кръвообращение на кожата на лицетоTable 1: “50% dose” = intravenous dose which, by inducing endogenous CGRP, reduces the blood circulation of the face by 50%

вещество substance 50%-доза 50% dose А A 0.003 mg/kg 0.003 mg / kg В IN 0.042 mg/kg 0.042 mg / kg АС AC 0.018 mg/kg 0.018 mg / kg АМ AM 0.046 mg/kg 0.046 mg / kg DA YES 0.280 mg/kg 0.280 mg / kg DB DB 0.035 mg/kg 0.035 mg / kg

65366 Bl65366 Bl

Следващите примери описват фармацевтични форми на приложение, които за приложение съгласно изобретението съдържат като активно вещество CGRP-антагонист или инхибитор на освобождаването на CGRP, за предпочи- 5 тане една от описаните в WO 1998/011128 или DE 199 11 039 производни на аминокиселина, например едно от посочените по-горе активни вещества (А) или (В):The following examples describe pharmaceutical dosage forms which, for administration according to the invention, comprise as active substance a CGRP antagonist or an inhibitor of CGRP release, preferably one of the amino acid derivatives described in WO 1998/011128 or DE 199 11 039, e.g. one of the above active substances (A) or (B):

1(1 (

Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention

Пример IExample I

Капсули за прахова инхалация с 1 mg активно вещество (А) или (В)15Powder inhalation capsules with 1 mg of active substance (A) or (B) 15

Състав:Composition:

капсула за прахова инхалация съдържа: активно вещество (А) или (В) 1.0mg млечна захар 20.0 mg20 капсула от твърд желатин 50.0mgpowder inhalation capsule contains: active substance (A) or (B) 1.0mg milk sugar 20.0 mg20 hard gelatin capsule 50.0mg

71.0 mg71.0 mg

Метод на получаване:Method of production:

Активното вещество се смила до изисквания за инхалация размер. Смляното активно вещество се смесва хомогенно с млечната захар. Сместа се насипва в капсули от твърд желатин.The active substance is ground to inhalation size requirements. The milled active substance is mixed homogeneously with milk sugar. The mixture is poured into hard gelatin capsules.

Пример IIExample II

Инхалационен разтвор за Respimat® с 1 mg активно вещество (А) или (В)Respimat® inhalation solution with 1 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

гилза съдържа:cartridge case contains:

Метод на получаване:Method of production:

Активното вещество, натриевият хлорид и бензалкониумхлоридът се разтварят във вода.The active substance, sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.

Пример IVExample IV

Аерозолен дозатор с изтласкващ газ с 1 mg активно вещество (А) или (В)Aerosol dispenser with expulsion gas with 1 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

дозиране съдържа активно вещество (А) или (В) лецитин изтласкващ газdosage contains the active substance (A) or (B) lecithin ejection gas

Метод на получаване:Method of production:

1.0 mg1.0 mg

0.1 %0.1%

50.0 microl50.0 microl

Микронизираното активно вещество се суспендира хомогенно в смес от лецитин и изтласкващ газ. Суспенсията се налива в съд под налягане с дозиращ вентил.The micronized active substance is suspended homogeneously in a mixture of lecithin and propellant. The suspension is poured into a pressure vessel with a metering valve.

Пример VExample V

Назален спрей с 1 mg активно вещество (А) или (В)Nasal spray with 1 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

впръскване съдържа:Injection contains:

активно вещество (А) или (В) 1.0 mg манит 5.0 mg динатриумедетат 0.05 mg аскорбинова киселина 1.0 mg пречистена вода ad 0.1 mlactive substance (A) or (B) 1.0 mg mannitol 5.0 mg disodium thiomedate 0.05 mg ascorbic acid 1.0 mg purified water ad 0.1 ml

Метод на получаванеMethod of production

Активното вещество и помощните вещес тва се разтварят във вода и след това се налива в съответен съд.The active substance and the excipients are dissolved in water and then poured into a suitable container.

Пример VIExample VI

Инжекционен разтвор с 5 mg активна субактивно вещество (А) или (В) бензалкониумхлорид динатриумедетат пречистена вода ad Метод на получаване:Solution for injection with 5 mg of active substance (A) or (B) benzalkonium chloride disodium tramedetate purified water ad Method of preparation:

1.0 mg1.0 mg

0.002 mg0.002 mg

0.0075 mg0.0075 mg

15.0 microl15.0 microl

Активното вещество и бензалкониумхлорида се разтварят във вода и след това се пълнят гилзите-Respimat®.The active substance and benzalkonium chloride were dissolved in water and then the Respimat® sleeves were filled.

Пример IIIExample III

Инхалационен разтвор за пулверизатор с mg активно вещество (А) или (В)Inhaler spray solution with mg of active substance (A) or (B)

Състав: ^5 флаконче съдържа:Composition: ^ 5 vial contains:

активно вещество (А) или (В) 0.1 g натриев хлорид 0.18 g бензалкониумхлорид 0.002 g пречистена вода ad 20.0 ml 50 станция (А) или (В) на 5 mlactive substance (A) or (B) 0.1 g sodium chloride 0.18 g benzalkonium chloride 0.002 g purified water ad 20.0 ml 50 station (A) or (B) per 5 ml

Състав:Composition:

активна субстанция (А) или (В) в базична форма5 mg киселина/солеобразувател в необходимото за образуване на неутрална сол количествоq.s.active substance (A) or (B) in basic form 5 mg acid / salt in the amount required to form a neutral salt q.s.

гликоза 250mg човешки серум албумин 10mg гликофурол 250mg вода за инжекционни цели ad 5mlglucose 250mg human serum albumin 10mg glycofural 250mg water for injection ad 5ml

Получаване:Receive:

Гликофуролът и гликозата се разтварят във вода за инжекционни цели (Wfl); добавя се човешки серум албумин; прибавя се солеобразувател; активното вещество се разтваря при нагряване; допълва се с Wfl до изходен обем; налива се в ампули в азотна среда.Glycofurol and glucose are dissolved in water for injection (Wfl); human serum albumin is added; salt-forming agent is added; the active substance dissolves upon heating; supplemented with Wfl to initial volume; pours into ampoules in nitrogen.

65366 Bl65366 Bl

Пример VIIExample VII

Инжекционен разтвор за подкожно приложение с 5 mg активно вещество (А) или (В) на 1 mlInjection for subcutaneous injection with 5 mg of active substance (A) or (B) per 1 ml

Състав:Composition:

активно вещество (А) или (В)5 mg гликоза50 mg полисорбат 80 = Tween 802 mg вода за инжекционни цели ad 1 ml Получаване:active substance (A) or (B) 5 mg glucose50 mg polysorbate 80 = Tween 802 mg water for injection ad 1 ml

Гликозата и полисорбатът се разтварят във вода за инжекционни цели; активното вещество се разтваря при нагряване съответно чрез ултразвук; допълва се с Wfl до изходен обем; налива се в ампули в инертна газова среда.Glucose and polysorbate are dissolved in water for injection; the active substance is dissolved by ultrasonic heating, respectively; supplemented with Wfl to initial volume; pours into ampoules in an inert gas environment.

Пример VIIIExample VIII

Инжекционен разтвор със 100 mg активна субстанция (А) или (В) на 10 mlSolution for injection with 100 mg of active substance (A) or (B) per 10 ml

Състав:Composition:

активна субстанция (А) или (В) 100 mg калциев дикисел фосфат = КН2РО4 12mg динатриев кисел фосфат = Na2HPO4.2H2O2 mg натриев хлорид 180 mg човешки серум албумин 50mg полисорбат 80 20mg вода за инжекционни цели ad10 mlactive substance (A) or (B) 100 mg calcium dioxide phosphate = CN 2 PO 4 12mg disodium acid phosphate = Na 2 HPO 4 .2H 2 O2 mg sodium chloride 180 mg human serum albumin 50mg polysorbate 80 20mg water for injection ad10 ml

Получаване:Receive:

Във вода за инжекционни цели се разтварят полисорбат 80, натриев хлорид, калциев дикисел фосфат и динатриев кисел фосфат; добавя се човешки серум албумин; активното вещество се разтваря при нагряване; допълва се с Wfl до изходен обем; налива се в ампули.Polysorbate 80, sodium chloride, calcium dioxide phosphate and disodium acid phosphate are dissolved in water for injection; human serum albumin is added; the active substance dissolves upon heating; supplemented with Wfl to initial volume; pour into ampoules.

Пример IXExample IX

Лиофилизат с 10 mg активно вещество (А) или(В)Lyophilisate with 10 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

активна субстанция (А) или (В) в базична форма 10 mg киселина/солеобразувател в необходимото за образуване на неутрална сол количество q.s.active substance (A) or (B) in basic form 10 mg acid / salt in the amount of q.s. necessary to form a neutral salt.

манит 300 mg вода за инжекционни цели ad 2 ml Получаване:mannitol 300 mg water for injection ad 2 ml Reception:

Манитът се разтваря във вода за инжекционни цели (Wfl); добавят се солеобразуватели; активното вещество се разтваря при нагряване;Mannitol is dissolved in water for injection (Wfl); salt formers are added; the active substance dissolves upon heating;

допълва се с Wfl до изходен обем; налива се в шишенца (виали); изсушава се чрез замразяване.supplemented with Wfl to initial volume; pours into vials (vials); freeze-dried.

Разтворител за лиофилизат:Lyophilisate solvent:

полисорбат 80 = Tween 80 20 mg манит 200 mg вода за инжекционни цели ad 10 ml Получаване:polysorbate 80 = Tween 80 20 mg mannitol 200 mg water for injection ad 10 ml Receive:

Полисорбатът 80 и манитът се разтварят във вода за инжекционни цели; налива се в ампули.Polysorbate 80 and mannitol are dissolved in water for injection; pour into ampoules.

Пример XExample X

Лиофилизат с 5 mg активна субстанция (А) или (В)Lyophilisate with 5 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

активно вещество (А) или (В) в базична форма 5 mg полярен или неполярен разтворител (който може да бъде отстранен чрез изсушаване чрез замразяване) 1 mgactive substance (A) or (B) in basic form 5 mg polar or non-polar solvent (which can be removed by freeze-drying) 1 mg

Получаване:Receive:

Активното вещество се разтваря с подходящ разтворител; налива се в шишенца (виали); изсушава се чрез замразяване.The active substance is dissolved with a suitable solvent; pours into vials (vials); freeze-dried.

Разтворител за лиофилизат: полисорбат 80 = Tween 80 5 mg манит 100 mg вода за инжекционни цели ad 2 ml ПолучаванеLyophilisate solvent: Polysorbate 80 = Tween 80 5 mg mannitol 100 mg water for injection ad 2 ml

Полисорбатът 80 и манитът се разтварят във вода за инжекционни цели (Wfl); налива се в ампули.Polysorbate 80 and mannitol are dissolved in water for injection (Wfl); pour into ampoules.

Пример XIExample XI

Таблетки с 20 mg активна субстанция (А) или (В)20 mg tablets of active substance (A) or (B)

Състав: Composition: активна субстанция (А) или (В) active substance (A) or (B) 20 mg 20 mg лактоза lactose 120 mg 120 mg царевично нишесте cornstarch 40 mg 40 mg магнезиев стеарат magnesium stearate 2 mg 2 mg повидон К 25 povidone K 25 18 mg 18 mg

Получаване:Receive:

Смесват се хомогенно активно вещество, лактоза и царевично нишесте; гранулира се с воден разтвор на повидон; смесва се с магнезиев стеарат; пресова се с преса до таблетки; тегло на таблетка 200 mg.Mix homogeneous active substance, lactose and corn starch; granulated with povidone aqueous solution; mixed with magnesium stearate; pressed to tablet; tablet weight 200 mg.

Пример XIIExample XII

Капсули с 20 mg активна субстанция (А) или (В)20 mg capsules of active substance (A) or (B)

65366 Bl65366 Bl

Състав:Composition:

активна субстанция (А) или (В) 20mg царевично нишесте 80mg силициева киселина, високо дисперсна 5mg магнезиев стеарат 2.5mgactive substance (A) or (B) 20mg corn starch 80mg silicic acid, highly dispersed 5mg magnesium stearate 2.5mg

Получаване:Receive:

Смесват се хомогенно активна субстанция, царевично нишесте и силициева киселина; смесва се с магнезиев стеарат; сместа се насипва в капсули от твърд желатин големина 3 с помощта на машина за пълнене на капсули.Mix homogeneously active substance, corn starch and silicic acid; mixed with magnesium stearate; the mixture is poured into hard gelatin capsules size 3 using a capsule filling machine.

Пример XIIIExample XIII

Свещички с 50 mg активна субстанция (А) или (В)Candles with 50 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

активна субстанция (А) или (В) 50 mg твърда мазнина (Adeps solidus)active substance (A) or (B) 50 mg solid fat (Adeps solidus)

q.s. ad 1700 mgq.s. ad 1700 mg

Получаване:Receive:

Твърдата мазнина се стопява при са. 38°С; смляното активно вещество се диспергира хомогенно в стопената твърда мазнина; след охлаждане до са. 35°С се излива в предварително охладени форми.Solid fat melts at co. 38 ° C; the milled active substance is dispersed homogeneously in the molten solid fat; after cooling to ca. 35 ° C was poured into pre-cooled molds.

Пример XIVExample XIV

Воден разтвор за назално приложение с 10 mg активна субстанция (А) или (В)Aqueous solution for nasal administration with 10 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

активна субстанция (А) или (В) 10.0 mg солна киселина в необходимото за образуване на неутрална сол количество метилов естер на парахидроксибензоена киселина (РНВ) 0.01 mg пропилов естер на парахидроксибензоена киселина (РНВ) 0.005 mg пречистена вода ad 1.0 mlactive substance (A) or (B) 10.0 mg hydrochloric acid in the amount of para-hydroxybenzoic acid methyl ester (PHB) required to form a neutral salt 0.01 mg para-hydroxybenzoic acid (PHB) propyl ester 0.005 mg purified water ad 1.0 ml

Получаване:Receive:

Активното вещество се разтваря в пречистена вода; добавя се солна киселина до избистря не на разтвора; добавят се метилов естер на РНВ и пропилов естер на РНВ; разтворът се допълва с пречистена вода до изходен обем; разтворът се стерилизира и се налива в съответен съд.The active substance is dissolved in purified water; hydrochloric acid is added to clarify the solution; PHN methyl ester and PHN propyl ester are added; the solution is supplemented with purified water to a starting volume; the solution is sterilized and poured into a suitable container.

Пример XVExample XV

Воден разтвор за назално приложение с 5 mg активна субстанция (А) или (В)Aqueous solution for nasal administration with 5 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

активна субстанция (А) или (В) 5mgactive substance (A) or (B) 5mg

1,2-пропандиол 300mg хидроксиетилцелулоза 5mg сорбинова киселина 1mg пречистена вода ad 1ml1,2-propanediol 300mg hydroxyethyl cellulose 5mg sorbic acid 1mg purified water ad 1ml

Получаване:Receive:

Активното вещество се разтваря в 1,2пропандиол; приготвя се разтвор на хидроксиетилцелулоза в пречистена вода, съдържаща сорбинова киселина и се прибавя към разтвора на активното вещество; разтворът се стерилизира и се налива в съответен съд.The active substance was dissolved in 1,2-propanediol; a solution of hydroxyethylcellulose in purified water containing sorbic acid is prepared and added to the solution of the active substance; the solution is sterilized and poured into a suitable container.

Пример XVIExample XVI

Воден разтвор за интравенозно приложение с 5 mg активна субстанция (А) или (В)Aqueous solution for intravenous administration with 5 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

активна субстанция (А) или (В) 5mgactive substance (A) or (B) 5mg

1,2-пропандиол 300mg манит 50mg вода за инжекционни цели (Wfl) ad 1ml1,2-propanediol 300mg mannitol 50mg water for injection (Wfl) ad 1ml

Получаване:Receive:

Активното вещество се разтваря в 1,2пропандиол; разтворът се допълва с Wfl приблизително до изходен обем; манитът се добавя и се допълва с Wfl до изходен обем; разтворът се стерилизира, налива се в единични съдове и се автоклавира.The active substance was dissolved in 1,2-propanediol; the solution is supplemented with Wfl approximately to the original volume; mannitol is added and supplemented with Wfl to the original volume; the solution is sterilized, poured into single vessels and autoclaved.

Пример XVIIExample XVII

Липозомна форма за интравенозна инжекция със 7.5 mg активна субстанция (А) или (В)Liposomal form for intravenous injection with 7.5 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

активна субстанция (А) или (В) 7.5 mg яйчен лецитин,напр.active substance (A) or (B) 7.5 mg egg lecithin, e.g.

Липоид Е 80 100.0mg холестерол 50.0mg глицерин 50.0mg вода за инжекционни цели ad 1.0 ml Получаване:Lipoid E 80 100.0mg cholesterol 50.0mg glycerol 50.0mg water for injection ad 1.0 ml

Активното вещество се разтваря в смес от лецитин и холестерол; разтворът се прибавя към смес от глицерин и WfC и се хомогенизира чрез хомогенизация под високо налягане или чрез техника на микрофлуидизиране;така получената липозомна форма се налива при асептични условия в съответен съд.The active substance is dissolved in a mixture of lecithin and cholesterol; the solution was added to a mixture of glycerol and WfC and homogenized by high pressure homogenization or by microfluidization technique; the liposomal form thus obtained was poured under aseptic conditions into a suitable vessel.

65366 Bl65366 Bl

Пример XVIIIExample XVIII

Суспенсия за назално приложение с 20 mg активна субстанция (А) или (В)Nasal administration suspension with 20 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

активна субстанция (А) или (В) 20.0 mg карбоксиметилцелулоза (СМС) 20.0 mg натриев монокисел фосфат/ натриев дикисел фосфат буфер pH 6.8 q.s.active substance (A) or (B) 20.0 mg carboxymethylcellulose (CMC) 20.0 mg sodium monoacid phosphate / sodium dioxide phosphate buffer pH 6.8 q.s.

натриев хлорид 8.0 mg метилов естер на парахидроксибензоена киселина 0.01 mg пропилов естер на парахидроксибензоена киселина 0.003 mg преч истена вода ad 1.0 mlsodium chloride 8.0 mg parahydroxybenzoic acid methyl ester 0.01 mg parahydroxybenzoic acid propyl ester 0.003 mg pure water ad 1.0 ml

Получаване:Receive:

Активното вещество се суспенсира във воден СМС-разтвор; другите съставни части се прибавят една след друга към суспенсията и суспенсията се долива с пречистена вода до изходен обем.The active substance is suspended in aqueous CMC solution; the other constituents are added one after the other to the suspension and the suspension is made up with purified water to a starting volume.

Пример XIXExample XIX

Воден разтвор за подкожно приложение с 10 mg активна субстанция (А) или (В)Aqueous solution for subcutaneous administration with 10 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

активна субстанция (А) или (В) 10.0 mg натриев монокисел фосфат/ натриев дикисел фосфат буфер pH 7.0 q.s.active substance (A) or (B) 10.0 mg sodium phosphate mono-acid / sodium dioxide phosphate buffer pH 7.0 q.s.

натриев хлорид 4.0 mg вода за инжекционни цели ad 0.5 mlsodium chloride 4.0 mg water for injection ad 0.5 ml

Получаване:Receive:

Активното вещество се разтваря в буферния фосфатен разтвор, след добавяне на готварската сол се долива с вода до изходен обем; разтворът се стерилизира и след изливане в съответен съд се автоклавира.The active substance is dissolved in the phosphate buffer solution, after the addition of the cooking salt is made up with water to a starting volume; the solution is sterilized and autoclaved after pouring into a suitable container.

Пример XXExample XX

Водна суспенсия за подкожно приложение с 5 mg активна субстанция (А) или (В)Aqueous suspension for subcutaneous administration with 5 mg of active substance (A) or (B)

Състав:Composition:

активна субстанция (А) или (В) 5.0 mg полисорбат 80 0.5 mg вода за инжекционни цели 0.5 mlactive substance (A) or (B) 5.0 mg polysorbate 80 0.5 mg water for injection 0.5 ml

Получаване:Receive:

Активното вещество се суспенсира в разтвор на полисорбат 80 и чрез подходяща диспергираща техника (например мокро смилане, хомогенизиране под високо налягане, микрофлуидизиране и т.н.) се разпрашва до големина на частицата от са. 1 microm. При асептични условия суспенсията се налива в съответен съд.The active substance is suspended in a solution of polysorbate 80 and, by suitable dispersing technique (eg wet milling, high pressure homogenization, microfluidization, etc.), triturated to a particle size of ca. 1 microm. Under aseptic conditions, the suspension is poured into a suitable container.

Claims (3)

Патентни претенцииClaims 1. Използване на CGRP антагонист за приготвяне на фармацевтичен състав за лечение на менопаузапни горещи вълни, като CGRPантагонистът е избран от групата, състояща се от:Use of a CGRP antagonist for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of menopausal hot flashes, the CGRP antagonist being selected from the group consisting of: (A) 1 -[№-[3,5-дибромо-М-[[4-(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-Е-лизил]-4-(4пиридинил)-пиперазин, (B) 1-[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4(2,3,4,5-тетрахидро-2( 1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)-пиперидин, (C) 1-[ЬР-[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-Ь-лизил]4-(4-пиридинил)-пиперазин, (D) 1 -[Ь12-[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-Ь-лизил]4-(4-пиридинил)-пиперидин, (E) 1 -[Ν2-[3,5-ΛΗ6ροΜθ-Ν-[[4-( 1,3-дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-Е-лизил]-4-(4пиридинил)-пиперазин, (F) 1 -[N2-[4-aMHHO-3,5-fln6poMO-N-[[4(1,3-дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Е)-фенилаланил]L-лизил] -4-(4-пиридинил)-пиперазин, (G) 1 -[3,5-дибромо-М-[[4-(3,4-дихидро2( 1 Н)-оксотиено[3,4-б]-пиримидин-3-ил)-1 -пиперидин ил] карбон и л ]-О-тирозил]-4-( 1 пиперидинил)-пиперидин, (Η) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-(2,4дихидро-5-фенил-3(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Е)-фенилаланил]4-(1-метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (I) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-(2,4-дихидро-5-фенил-3(3 Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-(A) 1- [N- [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl ] -E-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (B) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4 (2,3,4,5-tetrahydro-2 (1 N) -oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (C) 1- [LP- [4-amino -3,5-dibromo-N - [[4 (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -L-lysyl] 4- ( 4-Pyridinyl) -piperazine, (D) 1- [b] 2 - [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4 (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -L-lysyl] 4- (4-pyridinyl) -piperidine, (E) 1 - [Ν 2 - [3,5-ΛΗ6ροΜθ-Ν - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -E-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (F ) 1- [N 2 - [4-aHHO-3,5-fluoro] -N - [[4 (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl ] -E) -phenylalanil] L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (G) 1- [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro2 (1H))] -oxothieno [3,4-b] -pyrimidin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl and l] -O-tyrosyl] -4- (1 piperidinyl) -piperidine, (Η) 1- [4-amino -3,5-dibromo-N - [[4- (2,4-dihydro-5-phenyl-3 (3H) -oxo-1,2,4-triazol-2-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -E) - phenylalanil] 4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (I) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (2,4-dihydro-5- phenyl-3 (3H) -oxo-1,2,4-triazol-2-yl) - 1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1пиперидинил)-пиперидин,1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, 65366 Bl (J) 1 -[4-амино-З, 5-дибромо-М-[[4-(2,4-дихидро-5-фенил-3(ЗН)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилапанил]-4-( 1 метил-4-пиперидинил)-пиперазин, (K) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-(3,4дихидро-2(1Н)-оксотиено[3,2-с!]пиримидин-3ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Г)-фенилаланил]4-(1 -пиперидинил)-пиперидин, (L) 1 -[4-амино-З, 5-дибромо-1Ч-[[4-[ 1,3дихидро-4-[3-(трифлуорометил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]-карбонил]0-фенилаланил]-4-( 1 -етил-4-пиперидинил)пиперидин, (Μ) 1 -[4-амино-З, 5-дибромо-1Ч-[[4-[3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-0-фенилаланил]-4-(1-хексил4-пиперидинил)-пиперидин, (N) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-[3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-циклопропил-метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (Ο) 1 -|ТЧ-[[4-[3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперцдинил]карбонил]-3-етенил-О,Ь-фенилаланил]-4-(хексахидро-1 Η-1 азепинил)-пиперидин, (P) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[(4-хидрокси-3,5-диметилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-( 1 -пиперидинил)-пиперидин, (Q) 1 -[4-амино-З, 5-дибромо-М-[[4-[Ь1(аминокарбонил)-М-фениламино]-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)-пиперидин, (R) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-(3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-0-фенилаланил]-4-(5-метокси4-пиримидинил)-пиперазин, (S) 1 -[4-амино-З, 5-дибромо-Ь1-[[4-( 1,1диоксидо-3(4Н)-оксо-1,2,4-бензотиадиазин-2ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Е>-фенилаланил]4-(1-пиперидинил)-пиперидин, (T) 1 -[4-амино-З,5-дибромо-М-[[4-[2(1 Н)оксохинолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-( 1 -пиперидинил)-пиперидин, (U) 1 -[4-амино-З, 5-дибромо-Ь1-[[4-[3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-[)-фенилаланил]-4-[3-(диметиламино)пропил] -пиперазин, (V) 1 -[4-амино-З, 5-дибромо-М-[[4-(3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пипери динил]карбонил]-1)-фенилаланил]-4-(4-метил-1пиперазинил)-пиперидин, (W) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-[3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-[(1-метил4-пиперидинил)карбонил]-пиперазин, (X) 1 -[4-амино-З, 5-дибромо-М-[[4-[3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-0-фенилаланил]-4-[(1-метил4-пиперазинил)карбонил]-пиперазин, (Υ) 1 -[4-амино-З, 5-дибромо-1Ч-[[4-(3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-[4-[4-(диметиламино)бутил]фенил]-пиперазин, (Z) 1 -[4-амино-З,5-ΛΗ6ροΜθ-Ν-[[4-(3,4дихидро-2( 1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидини л] карбон ил]-О-фенилалан и л]-4-[4(диметиламино)-1-пиперидинил]-пиперидин, (AA) 1 -[Ν2-[[4-( 1,3-дихидро-4-фенил2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-М’-метил-О-триптил]-4-(4-метил-1пиперазинил)-пиперидин, (AB) 1 -[Ν2-[[4-( 1,3-дихидро-4-фенил2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Ь1’-( 1,1 -диметилетоксикарбонил)-Отриптил]-4-( 1 -метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (AC) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-дихидро-2( 1Н)оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[(3,5дибромо-4-метилфенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)-пиперидин, (AD) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-дихидро-2( 1Н)оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]-2-[(3,5дибромо-4-метоксифенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (AE) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-дихидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]-2-[(3,4-дибромофенил)метил]-1,4-диоксобутил]-4-(4-метил1 -пиперазинил)-пиперидин, (AF) 1 -[М2-[Ь1-[[4-(1,3-дихидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-3,5-дибромо-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4пиридинил)-пиперазин, (AG) 1 -[4-амино-З, 5-дибромо-М-[[4-( 1,3дихидро-6-хидрокси-2(2Н)-оксобензимидазол1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 -пиперидинил)-пиперидин, (AH) 1 -[Ν2-[4-3μηηο-3,5-λη6ρομο-Ν-[[4(1,3-дихидро-2(2Н)-оксобензимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-М6,Ь16диметил-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин,65366 B1 (J) 1- [4-amino-3, 5-dibromo-N - [[4- (2,4-dihydro-5-phenyl-3 (3H) -oxo-1,2,4-triazole- 2-yl) 1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylapanyl] -4- (1 methyl-4-piperidinyl) -piperazine, (K) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4 - (3,4-dihydro-2 (1H) -oxothieno [3,2-d] pyrimidin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -1 ') -phenylalananyl] 4- (1-piperidinyl) -piperidine, (L) 1- [4-amino-3, 5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] -carbonyl] O-phenylalanyl] -4- (1-ethyl-4-piperidinyl) piperidine, (N) 1- [4-amino-3, 5-dibromo-N - [[4- [3,4-dihydro-2 ( 1 H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -0-phenylalanyl] -4- (1-hex 4-piperidinyl) -piperidine, (N) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-cyclopropyl-methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (S) 1- N - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline -3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -3-ethenyl-O, L-phenylalanyl] -4- (hexahydro-1-1-azepinyl) -piperidine, (P) (R, S) -1 - [ 4- [4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -2 - [(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) methyl] -1,4 -dioxobutyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (Q) 1- [4-amino-3, 5-dibromo-N - [[4- [L1 (aminocarbonyl) -N-phenylamino] -1-piperidinyl] ] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-piperide inyl) -piperidine, (R) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- (5-methoxy-4-pyrimidinyl) -piperazine, (S) 1- [4-amino-3,5-dibromo-L1 - [[4- (1,1-dioxido-3 (4H) - oxo-1,2,4-benzothiadiazin-2yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -N-phenylalanyl] 4- (1-piperidinyl) -piperidine, (T) 1- [4-amino-3, 5-dibromo -N - [[4- [2 (1H) oxoquinolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] O-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (U) 1- [4-amino -S, 5-dibromo-L1 - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] - [) -phenylalanil] -4- [3- ( dimethylamino) propyl] -piperazine, (V) 1- [4-amino- 3, 5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperinyl] carbonyl] -1) -phenylalanil] -4- (4-methyl- 1-piperazinyl) -piperidine, (W) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4 - [(1-methyl4-piperidinyl) carbonyl] -piperazine, (X) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [3,4-dihydro-2 ( 1 H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -0-phenylalanyl] -4 - [(1-methyl4-piperazinyl) carbonyl] -piperazine, (Υ) 1- [4-amino-3, 5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- [4- [4- (dimethylamino) ) butyl] phenyl] -piperazine, (Z) 1- [4-amino-3, 5-methyl-5 - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O- phenylalan and l] -4- [4 (dimethylamino) -1-piperidinyl] -piperidine, (AA) 1- [Ν 2 - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl2 (2H) -oxyimidazol-1 -yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -N'-methyl-O-triptyl] -4- (4-methyl-1piperazinyl) -piperidine, (AB) 1- [Ν 2 - [[4- (1,3 -Dihydro-4-phenyl2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -L '- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) -otriptyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) - piperidine, (AC) (R, S) -1- [4- [4- (3,4-dihydro-2 (1H) oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -2 - [(3,5dibromo- 4-methylphenyl) methyl] -1,4-dioxobutyl] -4- (4-methyl-1-piperazinyl) ) -piperidine, (AD) (R, S) -1- [4- [4- (3,4-dihydro-2 (1H) oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -2 - [(3, 5-dibromo-4-methoxyphenyl) methyl] -1,4-dioxobutyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (AE) (R, S) -1- [4- [4- (3, 4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -2 - [(3,4-dibromophenyl) methyl] -1,4-dioxobutyl] -4- (4-methyl-piperazinyl) ) -piperidine, (AF) 1- [M 2 - [b1 - [[4- (1,3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -3,5- dibromo-O-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (AG) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-6-hydroxy) -2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) - piperidin, (AH) 1 - [Ν 2 - [4-3μηηο-3,5-λη6ρομο- Ν - [[ 4 (1,3-dihydro-2 (2H) -oksobenzimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl ] -O-phenylalanil] -N 6 , L 6 dimethyl-L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, 65366 Bl (Al) 1-[М2-[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-№,№-диметил-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин, (A J) (R,S)-1 -(2-(4-амино-3,5-дибромобензоил)-4-[4-(3,4-дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-65366 B1 (Al) 1- [N 2 - [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4 (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -N, N-dimethyl-L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (AJ) (R, S) -1- (2- (4-amino-3, 5-dibromobenzoyl) -4- [4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline- 3- ил)-1-пиперидинил]-4-оксобутил]-4-(1-пиперидинил )-пиперидин, (AK) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-(3,4дихидро-2,2-диоксидо-2,1,3-бензотиадиазин-3ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-1>фенилаланил]-3-yl) -1-piperidinyl] -4-oxobutyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (AK) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (3, 4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzothiadiazin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -1 &apos; phenylalanil] - 4- (1 -пиперидинил )-пиперидин, (AL) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-[ 1,3дихидро-2(2Н)-оксоимидазо-[4,5-с]хинолин-3ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-Е)-фенилаланил]4-(1-пиперидинил)карбонил]-пиперидин, (AM) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-(3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)-пиперидин, (ΑΝ) 1-(Ν2-[3,5-ΛΗ6ρθΜθ-Ν-[[4-(3,4-ΛΗхидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-№,Ждиметил-Ь-лизил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин, (AO) 1 -[4-амино-^[[4-[4-(3-бромофенил)-1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 пиперидинил]карбонил]-3,5-дибромо-О-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (AP) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-[ 1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4метил-1 -пиперазинил)-пиперидин, (AQ) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-№[[4-[ 1,3дихидро-4-[3-(трифлуорометил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил )-пиперидин, (AR) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-№[[4-[1,3дихидро-4-[3-(трифлуорометил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-(екзо-8-метил-8-азабицикло[3,2,1 ]окт-3-ил)-пиперазин, (AS) 1 - [3,5-д ибромо-N-t [4-( 1,3 -дихи дро4-фен ил-2(2Н)-оксоим идазол-1 -ил)-1 -п иперид инил]карбонил]-О-тирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин, (AT) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-№[[4-[ 1,3дихидро-4-[3-(трифлуорометил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-( 1 -етил-4-пиперидинил)пиперазин, (AU) 1 -]4-амино-3,5-дибромо^-[[4-[ 1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(хексахидро-4-метил-1 Η-1,4-диазепин-1 -ил)пипе5 ридин, (AV) 1 -[3,5-дибромо^-[[4-(3,4-дихидро2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-[ 1 -(метилсулфонил)-4-пиперидинил]-пиперидин,4- (1-piperidinyl) -piperidine, (AL) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4,5-c] ] quinolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -E) -phenylalananyl] 4- (1-piperidinyl) carbonyl] -piperidine, (AM) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[ 4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (ΑΝ) 1- (Ν 2 - [3,5-ΛΗ6ρθΜθ-Ν - [[4- (3,4-Hydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -N, Zhdimethyl-L- lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (AO) 1- [4-amino-N - [[4- [4- (3-bromophenyl) -1,3-dihydro-2 (2H) -oxyimidazole- 1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -3,5-dibromo-O-phenylalanyl] -4- (1 -methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (AP) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1 - yl] -1 piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (4methyl-1-piperazinyl) -piperidine, (AQ) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N [[4- [1, 3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] O-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (AR) 1 - [4-amino-3,5-dibromo-N [[4- [1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] O -phenylalanil] -4- (exo-8-methyl-8-azabicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -piperazine, (AS) 1- [3,5-d ibromo-Nt [4- ( 1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoim idaz l-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- (1-piperidinyl) piperidine, (AT) 1- [4-amino-3,5-dibromo-No. [[4 - [1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] O-phenylalanyl] -4- (1-ethyl-4-piperidinyl) piperazine, (AU) 1- [4-amino-3,5-dibromo] - [[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O -phenylalanil] -4- (hexahydro-4-methyl-1-1,4-diazepin-1-yl) piperidine, (AV) 1- [3,5-dibromo] - [[4- (3,4 -Dihydro2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- [1- (methylsulfonyl) -4-piperidinyl] -piperidine, 10 (AW) 1-[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-(1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (AX) 1 -[3,5-ΛΗ6ροΜθ-Ν-[[4-[ 1,3-дихидро15 4-[3-(трифлуорометил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]4-(хексахидро-1 Η-1 -азепинил)-пиперидин, (AY) 1 -[3,5-дибромо^-[[4-(3,4-дихидро2( 1Н )-оксохиназоли н-3 -ил)-1 -пиперид и нил] кар20 бонил]-О-тирозил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин, (ΑΖ) 1-[4-амино-3,5-дибромо-№[[4-(3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Е)-фенилаланил]-4-(екзо-8-ме25 тил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-пиперазин, (BA) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-(1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1метил-4-пиперидинил)-пиперазин,10 (AW) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1 piperidinyl] carbonyl] - O-phenylalanil] -4- (1methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (AX) 1- [3,5-ΛΗ6ροΜθ-Ν - [[4- [1,3-dihydro15 4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] ] -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] 4- (hexahydro-1'-1-azepinyl) -piperidine, (AY) 1- [3,5- dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidyl and nyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl ) piperidine, (ΑΖ) 1- [4-amino-3,5-dibromo-No. [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -E) -phenylalanil] -4- (exo-8-methyl-25-til-8-azabicyclo [3,2,1] ca. -3-yl) -piperazine, (BA) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperazine, 30 (ВВ) 1-[3,5-дибромо-№[[4-[1,3-дихидро4-[3-(трифлуорометил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-С)-тирозил]4-(1-пиперидинил )-пиперидин, (BC) 1-[№-ацетил-№-[3,5-дибромо^-[[43 5 (3,4-дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-Ь-лизил]-4-(4пиридинил)-пиперазин, (BD) 1 -[3,5-ΛΗ6ροΜθ-Ν-[[4-( 1,3-дихидро4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пипериди40 нил]карбонил]-О-тирозил]-4-(хексахидро-1 Η-1 азепинил)-пиперидин, (BE) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-№[[4-( 1,3дихидро-4-(3-тиенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Е)-фенилаланил]45 4-(1-метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (BF) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-№[[4-[ 1,3дихидро-4-[3-(трифлуорометил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-( 1 -метил-4-пиперидинил)50 пиперидин,30 (BB) 1- [3,5-dibromo-No. [[4- [1,3-dihydro4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -C) -tyrosyl] 4- (1-piperidinyl) -piperidine, (BC) 1- [N-acetyl-N- [3,5-dibromo] - [[43 5 (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (BD) 1- [3,5-ΛΗ6ροΜθ-Ν - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- (hexahydro-1 -1-azepinyl) -piperidine, (BE) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N [[4- (1,3dihydro-4- (3-thienyl) -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] ] carbonyl] -E) -phenylalanyl] 45 4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperidine n, (BF) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N [[[4- [1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) oxoimidazol-1-yl] - 1-piperidinyl] carbonyl] O-phenylalanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) 50 piperidine, 65366 Bl (BG) 1 -[3,5-дибромо-М-[[4-(3,4-дихидро2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбонил]-О-тирозил]-4-[ 1 -(хидроксикарбонилметил)-4-пиперидинил]-пиперидин, (BH) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-[3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-метилсулфонил-4-пиперидинил)-пиперидин, (BI) 1 -[3,5-дибромо-М-[[4-(3,4-дихидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(4-пиперидинил)-пиперидин, (BJ) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-( 1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 етил-4-пиперидинил)-пиперидин, (BK) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-1Ч-[[4-(1,3дихидро-4-(3-хидроксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (BL) 1 -[3,5-дибромо-Ь[-[[4-(3,4-дихидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-0-тирозил]-4-(хексахидро-1 Н-1-азепинил)-пиперидин, (BM) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-( 1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 пиперидинил)-пиперидин, (BN) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-1Ч-[[4-[4-(3бромофенил)-1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазол1 -ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(екзо-8-метил-8-азабицикло[3,2,1 ]окт-3ил)-пиперазин, (BO) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-(3,4дихидро-2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 -етил-4пиперидинил)-пиперидин, (BP) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-1Ч-[[4-(3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 -етил-4пиперидинил)-пиперазин, (BQ) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-[1,3дихидро-4-(3-метоксифенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(екзо-8-метил-8-азабицикло[3,2,1 ]окт-65366 B1 (BG) 1- [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] - 4- [1- (hydroxycarbonylmethyl) -4-piperidinyl] -piperidine, (BH) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline -3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-methylsulfonyl-4-piperidinyl) -piperidine, (BI) 1- [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- (4-piperidinyl) -piperidine, (BJ) 1- [4-amino-3 , 5-dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1 piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- (1 ethyl-4 -piperidinyl) -piperidine, (BK) 1- [4- amino-3,5-dibromo-N - [[4- (1,3dihydro-4- (3-hydroxyphenyl) -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- (1-Methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (BL) 1- [3,5-dibromo-L [- [[4- (3,4-dihydro2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -0-tyrosyl] -4- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -piperidine, (BM) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (1,3dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine, (BN) 1- [4-amino -3,5-dibromo-N - [[4- [4- (3bromophenyl) -1,3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- (exo-8-methyl-8-azabicyclo [3,2,1] oct -3yl) -piperazine, (BO) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl ] -O-phenylalanyl] -4- (1-ethyl-4-piperidinyl) -piperidine, (BP) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) ) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-ethyl-4-piperidinyl) -piperazine, (BQ) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4- (3-methoxyphenyl) -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- (exo-8-methyl -8-azabicyclo [3,2,1] oct- 3-ил)-пиперазин, (BR) 1 -[3,5-дибромо-М-[[4-(3,4-дихидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Е)-тирозил]-4-[1-(циклопропилметил)-4пиперидинил]-пиперидин, (BS) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-(3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(хексахидро-1 Η-1 -азепинил )-пиперидин, (BT) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-(3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1 -пиперидинил] карбон ил]-О-фенилаланил]-4-(4пиперидинил)-пиперидин, (BU) 1-[3,5-дибромо-1Ч-[[4-(1,3-дихидро-3-yl) -piperazine, (BR) 1- [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -E ) -Tyrosyl] -4- [1- (cyclopropylmethyl) -4-piperidinyl] -piperidine, (BS) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) ) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (hexahydro-1'-1-azepinyl) -piperidine, (BT) 1- [4-amino-3,5- dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (4-piperidinyl) -piperidine, (BU) 1- [3,5-dibromo-1H - [[4- (1,3-dihydro- 4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-0-тирозил]-4-(4-пиридинил)пиперидин, (В V) 1 -[3,5-ΛΗ6ροΜθ-Ν-[[4-[ 1,3-дихидро4-[3-(трифлуорометил)фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]4-(1-метил-4-пиперидинил)-пиперазин, (В W) 1 -[№-[3,5-дибромо-1Ч-[[4-[ 1,3-дихидро-4-[3-(трифлуоромгтил)-фенил]-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-0тирозил]-Е-лизил]-4-(4-пиридинил)-пиперазин, (BX) 1 -[3,5-дибромо-М-[[4-( 1,3-дихидро4-(3-тиенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-0-тирозил]-4-(1-пиперидинил )-пиперидин, (BY) 1 -[4-амино->1-[[4-[4-(3-хлорофенил)-1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 пиперидинил]карбонил]-3,5-дибромо-О-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (BZ) 1-[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-[1,3дихидро-4-[3-(трифлуорометил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-(хексахидро-1 Η-1 -азепинил )пиперидин, (CA) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-[ 1,3дихидро-4-[3-(трифлуорометил)фенил]-2(2Н)оксоимидазол-1 -ил]-1 -пиперидинил]карбонил]О-фенилаланил]-4-( 1 -метил-4-пиперидинил)пиперазин, (CB) 1 -[4-амино-1Ч-[[4-[4-(3-хлорофенил)-1,3-дихидро-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 пиперидинил]карбонил]-3,5-дибромо-О-фенилаланил]-4-(хексахидро-1 Η-1 -азепинил)-пиперидин, (CC) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-(1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1-ил)-1пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(4пиридинил)-пиперазин, (CD) 1 -[3,5-дибромо-Ь1-[[4-( 1,3-дихидро4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 -пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-( 1 -метил-4-пипери4-Phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -0-tyrosyl] -4- (4-pyridinyl) piperidine, (B V) 1- [3,5-ΛΗ6ροΜθ- N - [[4- [1,3-dihydro4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] 4- (1- methyl-4-piperidinyl) -piperazine, (B W) 1- [N- [3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) -phenyl] - 2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -0-tyrosyl] -E-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (BX) 1- [3,5-dibromo-M - [[4- (1,3-dihydro4- (3-thienyl) -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -0-tyrosyl] -4- (1-piperidinyl) - piperidine, (BY) 1- [4-amino-> 1 - [[4- [4- (3-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -3,5-dibromo-O-phenylalanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperidine, (BZ) 1- [4- amino-3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -2 (2H) oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] O-phenylalanil ] -4- (Hexahydro-1 -1-azepinyl) piperidine, (CA) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4- [3- (trifluoromethyl)] ) phenyl] -2 (2H) oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] O-phenylalanyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) piperazine, (CB) 1- [4-amino-1 N - [[4- [4- (3-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1 piperidinyl] carbonyl] -3,5-dibromo-O-phenylalanil] -4 - (hexahydr o-1-1-azepinyl) -piperidine, (CC) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxyimidazole- 1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, (CD) 1- [3,5-dibromo-L1 - [[4- (1,3-dihydro-4-phenyl- 2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- (1-methyl-4-piper 65366 Bl динил)-пиперидин, (CE) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-Ь1-[[4-[1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил]-1 пиперидинил]карбонил]-0-фенилапанил]-4-[4(1 -оксоетил)фенил]-пиперазин, 5 (CF) 1-[3,5-дибромо-ТЧ-[[4-[3,4-ДИХидро2(1Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-О-тирозил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин, (CG) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-1Ч-[[4-[ 1,3дихидро-4-(3-нитрофенил)-2(2Н)-оксоимидазол1 -ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-( 1 -метил-4-пиперидинил)-пиперидин, (CH) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-Ь1-[[4-[3,4дихидро-2( 1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1 -пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(1-пиролидинил )-пиперидин, (CI) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-М-[[4-( 1,3дихидро-4-фенил-2(2Н)-оксоимидазол-1 -ил)-1 пиперидинил]карбонил]-О-фенилаланил]-4-(хексахидро-1Н-1-азепинил)-пиперидин и (CJ) 1 -[4-амино-3,5-дибромо-Ь1-[[4-( 1,3дихидро-4-(3-тиенил)-2(2Н)-оксоимидазол-1ил)-1-пиперидинил]карбонил]-Г)-фенилаланил]4-( 1 -метил-4-пиперидинил)-пиперазин, техни тавтомери, техни диастереоизомери, техни енантиомери, техните смеси и физиологично приемливи соли.65366 Bdynyl) -piperidine, (CE) 1- [4-amino-3,5-dibromo-b1 - [[4- [1,3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] - 1 piperidinyl] carbonyl] -0-phenylapanyl] -4- [4 (1-oxoethyl) phenyl] -piperazine, 5 (CF) 1- [3,5-dibromo-N - [[4- [3,4-dihydro] 2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-tyrosyl] -4- (1-methyl-4-piperidinyl) piperazine, (CG) 1- [4-amino-3,5- dibromo-N - [[4- [1,3-dihydro-4- (3-nitrophenyl) -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- (1-methyl- 4-piperidinyl) -piperidine, (CH) 1- [4-amino-3,5-dibromo-L - [[4- [3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl] -1-piperidinyl] ] carbonyl] -O-phenylalanyl] -4- (1-pyrrolidinyl) -py eridine, (CI) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N - [[4- (1,3dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1 piperidinyl] carbonyl] -O-phenylalanil] -4- (hexahydro-1H-1-azepinyl) -piperidine and (CJ) 1- [4-amino-3,5-dibromo-L - [[4- (1,3dihydro-4- ( 3-thienyl) -2 (2H) -oxoimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -N-phenylalanyl] 4- (1-methyl-4-piperidinyl) -piperazine, their tautomers, their diastereoisomers, their enantiomers, mixtures thereof and physiologically acceptable salts. 2. Използване съгласно претенция 1, което се извършва допълнително към хормонозаместваща терапия.Use according to claim 1, which is performed in addition to hormone replacement therapy. 3. Използване съгласно претенция 1, при което лекарственото средство съдържа само едно активно вещество.Use according to claim 1, wherein the medicament contains only one active substance. Експерт: Р. Йовович Expert: R. Jovovich Издание на Патентното ведомство на Република България 1797 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Редактор: Е. Синкова Publication of the Patent Office of the Republic of Bulgaria 1797 Sofia, 52-B Dr. GM Dimitrov Blvd. Editor: E. Sinkova Пор. № 64019 Cf. № 64019 Тираж: 40 ВК Circulation: 40 VC
BG106391A 1999-08-10 2002-02-06 Use of cgrp antagonists in the preparation of a pharmaceutical composition for treating menopausal hot flashes Active BG65366B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937304A DE19937304C2 (en) 1999-08-10 1999-08-10 Use of CGRP antagonists to combat menopausal hot flashes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106391A BG106391A (en) 2002-09-30
BG65366B1 true BG65366B1 (en) 2008-04-30

Family

ID=7917551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106391A Active BG65366B1 (en) 1999-08-10 2002-02-06 Use of cgrp antagonists in the preparation of a pharmaceutical composition for treating menopausal hot flashes

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1207884B1 (en)
JP (1) JP2003506403A (en)
KR (1) KR100713573B1 (en)
CN (1) CN1166361C (en)
AR (1) AR025078A1 (en)
AT (1) ATE281168T1 (en)
AU (1) AU777709B2 (en)
BG (1) BG65366B1 (en)
BR (1) BR0013009A (en)
CA (1) CA2378428C (en)
CZ (1) CZ300513B6 (en)
DE (2) DE19937304C2 (en)
EA (1) EA007531B1 (en)
EE (1) EE04928B1 (en)
ES (1) ES2231243T3 (en)
HK (1) HK1046854B (en)
HR (1) HRP20020117A2 (en)
HU (1) HUP0202397A3 (en)
IL (1) IL148057A (en)
MX (1) MXPA02001373A (en)
MY (1) MY129668A (en)
NO (1) NO20020605D0 (en)
NZ (1) NZ517367A (en)
PL (1) PL198483B1 (en)
PT (1) PT1207884E (en)
SK (1) SK285587B6 (en)
TR (1) TR200200359T2 (en)
TW (1) TWI285550B (en)
UA (1) UA73137C2 (en)
WO (1) WO2001010425A2 (en)
YU (1) YU8302A (en)
ZA (1) ZA200200997B (en)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19952147A1 (en) 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma New cyclopropanes, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for their preparation
DE10139410A1 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Use of BIBN4096 in combination with other anti-migraine drugs for the treatment of migraines
AU2002359458A1 (en) 2001-12-12 2003-06-23 Eli Lilly And Company Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10206770A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma New, stable acid addition salts of the quinazolinone derivative CGRP antagonist BIBN4096, useful for the treatment of migraine, in the form of an inhalable powder
DE10207026A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Kg Stable inhalable powder of the calcitonin gene-related peptide antagonist, BIBN4096, useful for treating migraine, in the form of spherical nano-structured particles obtained by spray-drying
DE10227294A1 (en) * 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Preparations for intranasal application of selected amino acid-derived CGRP antagonists and processes for their preparation
DE10250080A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10300973A1 (en) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New carboxylic acids and their esters, medicaments containing these compounds and processes for their preparation
CA2531407A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
CN100418948C (en) * 2003-07-15 2008-09-17 麦克公司 Hydroxypyridine cgrp receptor antagonists
DE10338399A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Microparticles containing the CGRP antagonist 1- [N 2 - [3,5-dibromo-N - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine, process for their preparation and their use as inhalation powder
DE102004015723A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Selected CGRP antagonists, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019492A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE102004063752A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of selected CGRP antagonists to combat menopausal hot flashes
DE102004063755A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of CGRP antagonists for the treatment and prevention of hot flushes in patients with prostate cancer
EP1770091A1 (en) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-antagonists, process for their preparation as well as their use as medicaments
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997009056A1 (en) * 1995-09-07 1997-03-13 L'oreal Extract of iridaceae and compositions containing such extract
US5910482A (en) 1996-03-19 1999-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor
US5710024A (en) * 1996-07-23 1998-01-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides that encode the calcitonin gene-related peptide receptor coponent factor (HOUNDC44)
SK285631B6 (en) * 1996-09-10 2007-05-03 Dr. Karl Thomae Gmbh Modified amino acids, pharmaceutical composition comprising its and its use
DE19911039A1 (en) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Modified amino acid amides, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ES2231243T3 (en) 2005-05-16
AU6992800A (en) 2001-03-05
CN1370069A (en) 2002-09-18
HK1046854A1 (en) 2003-01-30
HK1046854B (en) 2005-02-25
BR0013009A (en) 2002-04-30
BG106391A (en) 2002-09-30
ATE281168T1 (en) 2004-11-15
PT1207884E (en) 2004-12-31
KR20020016947A (en) 2002-03-06
MXPA02001373A (en) 2002-07-30
HUP0202397A3 (en) 2006-07-28
DE19937304A1 (en) 2001-03-15
IL148057A (en) 2008-04-13
PL198483B1 (en) 2008-06-30
UA73137C2 (en) 2005-06-15
YU8302A (en) 2004-12-31
SK285587B6 (en) 2007-04-05
IL148057A0 (en) 2002-09-12
EE04928B1 (en) 2007-12-17
KR100713573B1 (en) 2007-05-02
WO2001010425A2 (en) 2001-02-15
HRP20020117A2 (en) 2003-10-31
CZ300513B6 (en) 2009-06-03
NO20020605L (en) 2002-02-07
TWI285550B (en) 2007-08-21
EA007531B1 (en) 2006-10-27
DE50008527D1 (en) 2004-12-09
EA200200207A1 (en) 2002-08-29
EE200200061A (en) 2003-04-15
CA2378428A1 (en) 2001-02-15
SK1972002A3 (en) 2002-06-04
CZ2002497A3 (en) 2002-06-12
NZ517367A (en) 2004-09-24
DE19937304C2 (en) 2003-08-21
MY129668A (en) 2007-04-30
AR025078A1 (en) 2002-11-06
TR200200359T2 (en) 2002-05-21
PL364049A1 (en) 2004-12-13
EP1207884A2 (en) 2002-05-29
CA2378428C (en) 2009-10-20
AU777709B2 (en) 2004-10-28
ZA200200997B (en) 2002-10-30
EP1207884B1 (en) 2004-11-03
CN1166361C (en) 2004-09-15
HUP0202397A2 (en) 2002-10-28
JP2003506403A (en) 2003-02-18
WO2001010425A3 (en) 2002-02-07
NO20020605D0 (en) 2002-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6521609B1 (en) Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
BG65366B1 (en) Use of cgrp antagonists in the preparation of a pharmaceutical composition for treating menopausal hot flashes
WO2012047587A2 (en) Mdm2 inhibitors for treatment of ocular conditions
US20070249592A1 (en) Use of selected CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
ES2250733T3 (en) USE OF BIBN4096 IN COMBINATION WITH OTHER ANTI-MIGRAINE PHARMACOS FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE.
US20050032783A1 (en) Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
EP1691807A1 (en) Indole derivatives for the treatment of bone diseases
KR20030077538A (en) Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine
US20040248816A1 (en) Treatment of migraine
JP2002523363A (en) Use of a substance P antagonist for the treatment of chronic fatigue syndrome and / or fibromyalgia and use of an NK-1 receptor antagonist for the treatment of chronic fatigue syndrome
WO2005004869A1 (en) Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
CA2520930A1 (en) Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n&lt;sp&gt;2&lt;/sp&gt;-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines
US20210169848A1 (en) Use of neurokinin-1 antagonists to treat pruritus
JP2005534665A (en) Combination of PDE-V inhibitor and NK1 antagonist for the treatment of depression