BG63080B1

BG63080B1 - Method for n-ethylglucamine preparation

Info

Publication number: BG63080B1
Application number: BG103281A
Authority: BG
Inventors: Владимир Петков; Станчо СТАНЕВ; Страшимир Миленков; Снежана Бойчева; Евелина Николова; Валери АНТОВ; Агнеса Къркова; Никола Деков; Диана Радева; Юлия Велева; Адриана Йорданова; Антоанета БАШИКАРОВА; Румяна КОНСТАНТИНОВА; - ЖЕЛЯЗКОВА Мая ЕЛЕНСКА; Георги Мицев; Наталия ПЕЙЧЕВА; Радост ДИМАНОВА
Original assignee: "BALKANFARMA-DUPNITSA" AD; BALKANFARMA DUPNITSA AD
Current assignee: "BALKANFARMA-DUPNITSA" AD; BALKANFARMA DUPNITSA AD
Priority date: 1999-03-25
Filing date: 1999-03-25
Publication date: 2001-03-30
Anticipated expiration: 2019-03-25
Also published as: BG103281A

Abstract

The method has greater efficacy. By it a product is turned out of high yield and purity, particularly suitable for the preparation of inoculation forms. The method consists of reductive aminoethylation of aqueous solution of glucose and excess of aqueous solution of ethylamine with hydrogen at pressure ranging from 30 to 15 at. and temperature range of 40 to 50 deg. C in the presence of skeleton nickel catalyst. After the closure of the process the catalyst is separated from the reaction mixture which is treated with activated carbon at temperatures from 50 to 55 deg. C and is flitered. Immediately after that the reaction aqueous mixture is subjected to crystallization in stages being initially cooled down to 25-30 deg. C with agitation for about 2 to 5 h, after which the temperature is reduced to 0-2 deg. C and the mixture rests with no agitation for 1-2 h under these conditions. The N-ethylglucamine cristallizes with a high yield and purity. 1 claim

Description

Област на техникатаField of the art

Изобретението се отнася до метод за получаване на Ν-етилглюкамин (I), който се използва като изходен продукт за приготвяне на инжекционни разтвори за хуманната и ветеринарна медицина, например ветеринарния противометилен препарат Фасциолид.The invention relates to a process for the preparation of N-ethylglucamine (I), which is used as a starting product for the preparation of injectable solutions for human and veterinary medicine, for example the veterinary antimicrobial preparation Fasioid.

Предшестващо състояние на техникатаState of the art

Известен е метод (1) за получаване на Ν-етилглюкамин чрез редуктивно аминоетилиране на разтвор на глюкоза и излишък от моноетиламин с водород при налягане 30-15 а! и температура 40-50°С и в присъствие на скелетен никелов катализатор.Method (1) for the preparation of N-ethylglucamine by reducing aminoethylation of a glucose solution and an excess of monoethylamine with hydrogen at a pressure of 30-15 [deg. and a temperature of 40-50 < 0 > C and in the presence of a skeletal nickel catalyst.

По този метод процесът протича както във водна, така и в алкохолна среда.By this method the process takes place in both water and alcoholic environments.

В описаните в цитирания патент примери продукт с най-висок добив (65.8%) и чистота (т.т.137-139°С по Кофлер) се получава при провеждане на процеса при посочените по-горе условия във водна среда и изолиране на продукта след преципитиране с определено количество етилов алкохол. Това води до получаване на много фин кристален продукт, което при промишлени условия затруднява неговото филтруване от водно-алкохолния разтвор. Това понижава качеството и значително увеличава технологичното време.In the examples described in the cited patent, the product with the highest yield (65.8%) and purity (m.p. 137-139 ° C by Coffler) is obtained by carrying out the process under the aforementioned conditions in an aqueous medium and isolating the product after precipitation with a certain amount of ethyl alcohol. This results in a very fine crystalline product which, under industrial conditions, makes it difficult to filter it from the aqueous alcoholic solution. This lowers the quality and significantly increases the technological time.

При провеждане на процеса в среда на етилов алкохол добивът е 61.2% при занижена чистота на продукта (т.т. 133-135°С), по20 рали което се налага прекристализацията му из етилов алкохол. Добивът на пречистен продукт е 55% с т.т. 137-139°С.When the process is carried out in ethyl alcohol, the yield is 61.2% with reduced purity (mp 133-135 ° C), requiring recrystallization from ethyl alcohol. The yield of the purified product is 55%, m.p. 137-139 ° C.

Чистотата на получените съгласно тези 5 примери продукти, определена титриметрично като съдържание на Ν-етилглюкамин в %, изчислено спрямо сухо вещество, е 95-97%.The purity of the products obtained according to these 5 examples, determined in terms of titrimetric N-ethylglucamine content in%, calculated on a dry matter basis, is 95-97%.

Предвид завишените в последните години изисквания както към крайните фармацев10 тични форми, така и към изходните фармацевпгчни продукти, произвежданият Ν-етилглюкамин трябва да отговаря на %-но съдържание, не по-ниско от 98% и т.т., не по-ниска отIn view of the requirements in recent years both for the final pharmaceutical formulations and for the starting pharmaceutical products, the produced N-ethylglucamine must correspond to a% content of not less than 98% and not less from

139-14О°С.139-140 ° C.

Техническа същност на изобретението и предимстваSUMMARY OF THE INVENTION AND ADVANTAGES

Методът се състои в редуктивно аминоетидиране на воден разтвор на глюкоза и излишък от воден разтвор на етиламин с водород при налягане 30-15 а! и температура 40-50°С в присъствие на скелетен никелов катализатор, като след това катализаторът се отделя от реакционната смес, която се обработва с активен въглен при температура 50-55°С и се филтрува, като съгласно изобретението след филтруването реакционната водна смес се подлага на степенна кристализация, като се охлажда първоначално до 25-30°С при разбъркване в продължение на около 2 до 5 Ь, след което температурата се понижава до 0-2°С и сместа престоява при тези условия 1-2 Ь без разбъркване. Ν-етилглюкаминът кристализира с висок добив и чистота.The method consists in reducing aminoethylation of an aqueous solution of glucose and an excess of an aqueous solution of ethylamine with hydrogen at a pressure of 30-15 [ and a temperature of 40-50 ° C in the presence of a skeletal nickel catalyst, then the catalyst is removed from the reaction mixture which is treated with activated carbon at a temperature of 50-55 ° C and filtered, and according to the invention, after the filtration, the reaction mixture is subjected to a crystallisation step by initially cooling to 25-30 ° C with stirring for about 2 to 5 hours, then the temperature is lowered to 0-2 ° C and the mixture is kept under these conditions for 1-2 hours without stirring. N-ethylglucamine crystallizes in high yield and purity.

Така методът се осъществява едноетапно по схемата:Thus, the method is implemented in a one-step scheme:

сно н - с - он он - с - н +· нрчсн, н- с - он II - ό — онn - on - on - on - n - on, on - on - line II - o - on

0Н₂ОН. Н_г()OH ₂ OH. H _d ()

Η., Ка/ΝΐH., Ka / Ni

40-50'С 30-15 аь Н, Водна среда40-50 ° C 30-15 ° C H, Aqueous media

Предимствата на метода са следните: едноетапно провеждане в една и съща водна реакционна среда; повишен добив с около 1012%; повишено съдържание на Ν-етилглюкамин в % спрямо сухото вещество от 95-97% €Η,ΝΗ€,Η₅н-с-он он-ό — Η Η-ό-ΟΗ Η-ά-он сн,он < I) на 98-99% и т.т. (по Кофлер) от 137-139°С на 139-140°С; технологични улеснения при реали50 зирането му в промишлени условия - съкращаване броя на технологичните операции и намаляване времетраенето на процесите; из2 бягване операциите с етилов алкохол, което прави технологията екологично по-приемлива и икономически по-изгодна.The advantages of the method are the following: a one-stage run in the same aqueous reaction medium; increased yield of about 1012%; increased N-ethylglucamine content in% relative to dry matter of 95-97% H, NHCl, H ₅ -s-onon-O -H-D-OH H-dione, 98-99%, and m.p. (Kohler) of 137-139 ° C at 139-140 ° C; technological facilities in its realization in industrial conditions - reducing the number of technological operations and reducing the duration of the processes; through escape operations with ethyl alcohol, making the technology more environmentally acceptable and economically more profitable.

Примерни изпълненияExemplary embodiments

Изобретението се илюстрира със следния пример.The invention is illustrated by the following example.

Пример 1. А. Получаване на Ν-етилглюкаминExample 1 A. Preparation of N-ethylglucamine

Разтварят се 62 к£ Д(+) глюкоза (монохидрат) в 45 1 дестилирана вода при загряване до 50-60°С. В атковлав се зареждат охладеният до 35“С разтвор на глюкоза, 5 к£ скелетен никелов катализатор, суспендиран в 3 1 дестилирана вода и 31,2 1 70%-ен воден разтвор на етиламин. Подава се водород под налягане 30 а! и хидрирането се извършва при температура 40-50°С и налягане 30-15 а1, докато се прекрати поглъщането на водород. Изпуска се водородът, катализаторът се филтрува и промива с 5 1 дестилирана вода. Към филтрата се прибавят 0.5 к§ активен въглен и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 ιηϊη при температура 50-55°С. Горещата реакционна смес се филтрува и катализаторът се промива с дестилирана вода.Dissolve 62 kg of D (+) glucose (monohydrate) in 45 l of distilled water while heating to 50-60 ° C. The cooled to 35 DEG C. glucose solution, a 5 kb scalar nickel catalyst suspended in 3 L of distilled water and 31.2 L of a 70% aqueous solution of ethylamine was charged in the attic. Pressurized hydrogen 30 l! and hydrogenation is carried out at a temperature of 40-50 ° C and a pressure of 30-15 μl until the uptake of hydrogen ceases. The hydrogen is released, the catalyst is filtered and washed with 5 l of distilled water. To the filtrate was added 0.5 kg of activated charcoal and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at 50-55 ° C. The hot reaction mixture is filtered and the catalyst is washed with distilled water.

Филтратът се охлажда първоначално до 25-30°С за около 2-3 Ь при постоянно разбъркване, след което температурата се понижава до 0-2°С. Реакционната смес престоява при тази температура 1 Ь, след което полученият кристален Ν-етилглюкамин се филтрува.The filtrate is initially cooled to 25-30 ° C for about 2-3 hours with constant stirring, then the temperature is lowered to 0-2 ° C. The reaction mixture is kept at this temperature 1 L, then the resulting crystalline N-ethylglucamine is filtered off.

Добив: 43.5 к£ сух продукт с %-но съдържание 98.7% и т.т. 139-140°С (по Кофлер).Yield: 43.5 Kg of dry product with a content of 98.7% and m.p. 139-140 ° C (Kohler).

Б. Изолиране на Ν-етилглюкамин от матерни лугиB. Isolation of N-ethylglucamine from mother liquors

Водните луги с обем около 90 1 се концентрират при подгряване на водна баня при 70°С и под вакуум до получаване на концентрат с плътност д^{4 20} =1.15 £/ст³. От него след 5 самоохлаждане до 40° С при разбъркване и следващо охлаждане до 0-2°С се отделя допълнително количество кристален продукт. Изолират се около 16 £ влажен Ν-етилглюкамин, който се подлага на прекристализация из дес10 тилирана вода. Получават се допълнително 6.9 к£ продукт със съдържание 98 %.The water wells with a volume of about 90 liters are concentrated by heating the water bath at 70 ° C and under vacuum to obtain a concentrate with a density of ^{4 20} = 1.15 g / cm ³ . From it, after cooling down to 5 ° C to 40 ° C, an additional amount of crystalline product is removed under stirring and further cooling to 0-2 ° C. Approximately 16 g of wet N-ethylglucamine is isolated and recrystallized from distilled water. An additional 6.9 kg product was obtained with a 98% content.

Общото количество Ν-етилглюкамин с чистота, задоволяваща повишените изисквания за приготвяне на инжекционни разтвори, е 50,4 15 к£, което представлява 77% от теоретичния добив, изчислен спрямо вложената глюкоза.The total amount of N-ethylglucamine with a purity satisfying the increased requirements for the preparation of injection solutions is 50.4 ± 15 kg, representing 77% of the theoretical yield calculated on the glucose input.

Claims

1. Method for the preparation of Ν-ethylglucamine by reductive aminoethylation of an aqueous glucose solution and an excess of aqueous monoethylamine with hydrogen at a pressure of 30-15 A1 and a temperature of 40-50'C in a skeleton nickel catalyst as follows the catalyst is separated, the reaction mixture is treated with activated carbon at 5055 ° C and filtered, characterized in that, immediately after filtration, the reaction aqueous mixture is subjected to step crystallization. initially cooling to 25-30 ° C with stirring for about 2 to 5 b, then reducing the temperature to 02 ° C and the mixture standing under these conditions 1 -2 b

35 without stirring.