BG62227B2 - Polycyclic ether antibiotics - Google Patents
Polycyclic ether antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- BG62227B2 BG62227B2 BG096081A BG9608192A BG62227B2 BG 62227 B2 BG62227 B2 BG 62227B2 BG 096081 A BG096081 A BG 096081A BG 9608192 A BG9608192 A BG 9608192A BG 62227 B2 BG62227 B2 BG 62227B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- antibiotic
- food
- water
- acid
- salt
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 25
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 title description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 244000144977 poultry Species 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 27
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 abstract description 8
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 8
- 241000282887 Suidae Species 0.000 abstract description 4
- -1 cation salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 7
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 7
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 3
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 2
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 2
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 2
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 2
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- ZITSQIZMRMDQLE-SJSJOXFOSA-N (2R)-2-[(2R,3S,6R)-6-[[(2S,4R,5R,6R,7R,9R)-2-[(2R,5S)-5-[(2R,3S,5R)-5-[(2S,3S,5R,6S)-6-hydroxy-3,5,6-trimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-7-methoxy-2,4,6-trimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]methyl]-3-methyloxan-2-yl]propanoic acid Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](C[C@H]2CC[C@H](C)[C@@H](O2)[C@@H](C)C(O)=O)O[C@]2(O[C@@](C)(C[C@H]2C)[C@H]2CC[C@](C)(O2)[C@@H]2O[C@H](C[C@@H]2C)[C@H]2O[C@](C)(O)[C@H](C)C[C@@H]2C)[C@@H]1C ZITSQIZMRMDQLE-SJSJOXFOSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000309702 Eimeria hagani Species 0.000 description 1
- 241000179199 Eimeria mitis Species 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- ZITSQIZMRMDQLE-UHFFFAOYSA-N Grisorixin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(C)(O)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 ZITSQIZMRMDQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 241000567229 Isospora Species 0.000 description 1
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N L-Gulomethylit Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182504 Lasalocid Natural products 0.000 description 1
- 240000004322 Lens culinaris Species 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- ALQNAINCHNBUOD-UHFFFAOYSA-N Leuseramycin. Natural products O1C(C)C(OC)CCC1OC1C(C)C2(C(CC(O2)C2C(CC(C)C(C)(O)O2)C)C)OC(C2(C)OC3(OC(C(C)C(O)C3)C(C)C=C(C)C(=O)C(C)CC(C)C(O)=O)CC2)C1 ALQNAINCHNBUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRJBAINQJPYZJX-UHFFFAOYSA-N Mutalomycin Natural products COC1C(C)C(CC2OC3(CCC(C)(O3)C4CCC(C)(O4)C5OC(CC5C)C6OC(C)(O)C(C)CC6C)CC(O)C2C)OC(O)(C(C)C(=O)O)C1C KRJBAINQJPYZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHKXXVVRRDYCIK-CWCPJSEDSA-N Narasin Chemical compound C[C@H]1C[C@H](C)[C@H]([C@@H](CC)C(O)=O)O[C@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 VHKXXVVRRDYCIK-CWCPJSEDSA-N 0.000 description 1
- VHKXXVVRRDYCIK-UHFFFAOYSA-N Narasin Natural products CC1CC(C)C(C(CC)C(O)=O)OC1C(C)C(O)C(C)C(=O)C(CC)C1C(C)CC(C)C2(C=CC(O)C3(OC(C)(CC3)C3OC(C)C(O)(CC)CC3)O2)O1 VHKXXVVRRDYCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000025938 carbohydrate utilization Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000021316 daily nutritional intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000029182 enterotoxemia Diseases 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N epinigericin Natural products O1C2(C(CC(C)(O2)C2OC(C)(CC2)C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)C)C(C)C(OC)CC1CC1CCC(C)C(C(C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMULGJBVDDDNI-OWKLGTHSSA-N lasalocid Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(CC)O[C@@H]([C@H](C2)C)[C@@H](CC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)CCC=2C(=C(O)C(C)=CC=2)C(O)=O)C[C@](O)(CC)[C@H](C)O1 BBMULGJBVDDDNI-OWKLGTHSSA-N 0.000 description 1
- 229960000320 lasalocid Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- WWEDNBWYGGJQOV-RIWLGXEFSA-N mutalomycin Chemical compound O1[C@@](O)([C@H](C)C(O)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](C)[C@H]1[C@H](C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)C[C@@]2(O[C@@](C)(CC2)[C@@H]2O[C@@](C)(CC2)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@@](C)(O)O2)C)C)O1 WWEDNBWYGGJQOV-RIWLGXEFSA-N 0.000 description 1
- 229960001851 narasin Drugs 0.000 description 1
- DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N nigericin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]([C@H]([C@]2([C@@H](C[C@](C)(O2)C2O[C@@](C)(CC2)C2[C@H](CC(O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C)O1)C)OC)[C@H]1CC[C@H](C)C([C@@H](C)C(O)=O)O1 DANUORFCFTYTSZ-BIBFWWMMSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000004550 soluble concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Fodder In General (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Област на техникатаTechnical field
Изобретението се отнася до нови антибиотици от групата на киселите полициклични етери, представляващи клас от съединения, характеризиращи се биологично с техния ефект върху катионния транспорт през клетъчните мембрани.The invention relates to novel antibiotics from the group of acidic polycyclic ethers, representing a class of compounds characterized biologically by their effect on cationic transport through cell membranes.
Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION
Посочената група антибиотици включва добре известни представители като монензин, нигерицин, гризориксин, дианемицин, медурамицин, наразин, салиномицин, ласалоцид, муталомицин, йономицин и леузерамицин. Те са описани от Вестли в “Polyether Antibiotics”, Adv.Appl.Microbiol., 22, 177, 1977.Said group of antibiotics includes well known agents such as monensin, nigericin, grisorixin, dianemicin, meduramycin, narasin, salinomycin, lasalocid, mutalomycin, ionomycin and leuseramycin. These are described by Westley in Polyether Antibiotics, Adv.Appl.Microbiol., 22, 177, 1977.
Полицикличните етерни антибиотици, цитирани по-горе, са активни срещу грам-позитивни бактерии, фунги и протозои. По-специално тези антибиотици проявяват силна антикокцидиозна активност. Поради това, те са използвани с различен успех за лечение на различни инфекции при животни.The polycyclic ether antibiotics cited above are active against gram-positive bacteria, fungi and protozoa. In particular, these antibiotics exhibit strong anticoccidial activity. Therefore, they have been used with varying success to treat different infections in animals.
Добре известното протозойно заболяване кокцидиоза продължава да бъде сериозен проблем и задържането му под контрол представлява икономически проблем за ветеринарната наука, по-специално за птицевъдството. Кокцидиозата се получава в резултат на инфекции от един или повече видове на Eimeria или Isospora (вж. Лънд и Фар, “Diseases of Poultry”, 5th ed., Biester and Schwarte, Ed., Iowa State University Press, Ames, la., 1965, pp. 10561096).The well-known protozoal disease, coccidiosis, continues to be a serious problem, and keeping it under control is an economic problem for veterinary science, especially poultry. Coccidiosis is the result of infections by one or more species of Eimeria or Isospora (see Land and Far, Diseases of Poultry, 5th ed., Biester and Schwarte, Ed., Iowa State University Press, Ames, la., 1965, pp. 10561096).
Има шест вида коксидиа, Eimeria tenella, E. necatrix, E.brunetti, E.maxima и E.muvati, които предизвикват лесно забележимо заболяване при чувствителните пиленца, причинявайки разрушаване на епителните клетки на храносмилателния тракт директно или предизвикват увреждане индиректно, като произвеждат токсини. Има три други вида протозой, които принадлежат към същия род и се считат за сравнително безопасни. При все това E.mitis, E.hagani и Е.ргаесох са в състояние да намалят приръста, да намалят усвояването на хра ната и да повлияят неблагоприятно върху носливостта и яйцепродукцията.There are six types of coccidia, Eimeria tenella, E. necatrix, E.brunetti, E.maxima and E.muvati, which cause easily detectable disease in susceptible chicks, causing destruction of the epithelial cells of the digestive tract directly, or causing damage indirectly, producing toxins . There are three other types of protozoa that belong to the same genus and are considered relatively safe. However, E.mitis, E.hagani and E.rgaesoh are able to reduce weight gain, reduce food absorption and adversely affect egg production and egg production.
С оглед на големите икономически загуби благодарение на кокцидиозата търсенето на нови антикокцидиозни средства продължава.In view of the great economic losses due to coccidiosis, the demand for new anticoccidial agents continues.
Ентеритите са друго заболяване, което може да причини сериозни икономически загуби на производителите на животинска продукция. Ентеритите се появяват при пилета, свине, говеда и овце и се дължи главно на анаеробни бактерии и по по-специално на Clostridium perfringens и вируси. Ентеротоксемия при преживните животни, пример от която е “заболяване при преяждане” при овцете, е състояние, предизвикано от С.perfringens инфекции.Enterites are another disease that can cause serious economic losses for livestock producers. The enteritis occurs in chickens, pigs, cattle and sheep and is mainly due to anaerobic bacteria and in particular Clostridium perfringens and viruses. Enterotoxemia in ruminants, an example of which is "overeating disease" in sheep, is a condition caused by C.perfringens infections.
Дизентерия при свинете е едно от найчесто диагностицираните заболявалия в Съединените щати. Заболяването е широко разпространено и в много други страни и годишно причинява значителни загуби на свинегледачите по целия свят. Наскоро беше открито, че една голяма спирохета е причинителя на заболяването. Този организъм, Treponema hyodysenteriae, сега е изолиран и беше доказано, че е способен да предизвика заболяването. /Харис Д.Л. и съавтори Vet.Med/SAC, 67, 61-64, 1972/.Swine dysentery is one of the most commonly diagnosed diseases in the United States. The disease is widespread in many other countries and causes significant losses of pig breeders worldwide annually. It has recently been discovered that a large spirochete is the cause of the disease. This organism, Treponema hyodysenteriae, is now isolated and has been shown to be capable of causing the disease. / Harris D.L. and co-authors of Vet.Med/SAC, 67, 61-64, 1972 /.
Опитните данни, дадени по-долу, са получени от опити, проведени с този организъм. Трябва обаче да се отбележи, че не е известно дали T.hyodysenteriae е единствения причинител на дезинтерия при свинете. От наличните данни може да се направи заключение, че той е един от първостепенните източници на инфекция.The test data below is derived from experiments performed with this organism. However, it should be noted that it is not known whether T.hyodysenteriae is the sole cause of swine fever. From the available data, it can be concluded that it is one of the primary sources of infection.
Подобряване на резултатите (като увеличаване на приръста и/или подобряване на усвояване на храната) при преживните животни като говеда и при едностомашните животни като свинете, е друга икономически желана цел на ветеринарната наука. Особен интерес представлява подобряване на приръста в резултат на увеличаване на ефективното използване на храната. Механизмът на използването на гравните хранителни съставки в храните на преживните е добре известен. Микроорганизми в търбуха на животното разграждат въглехидратите, за да се получат монозахариди, и след това превръщат тези монозахариди в пируватни съединения. Пируватите се метаболизират чрез микробиологични про цеси, като се образуват ацетати, бутирати или протионати, известни общо като летливи мастни киселини. За повече подробности виж: Ленг “Physiology of Digestion and Metabolism in the Ruminant”, Phillipson et al., Eds., Oriel Press, Newcastle-upon-Tyne, England, 1970, pp. 408-410.Improving results (such as increasing weight gain and / or improving food absorption) in ruminants such as cattle and monogastric animals such as pigs is another economically desirable goal in veterinary science. It is of particular interest to improve weight gain as a result of increasing food efficiency. The mechanism of utilization of nutritional nutrients in ruminant foods is well known. Microorganisms in the abdomen of an animal break down carbohydrates to produce monosaccharides, and then convert these monosaccharides into pyruvic compounds. Pyruvates are metabolized by microbiological processes to form acetates, butyrates or protonates, commonly known as volatile fatty acids. For more details see: Lang, Physiology of Digestion and Metabolism in the Ruminant, Phillipson et al., Eds., Oriel Press, Newcastle-upon-Tyne, England, 1970, pp. 408-410.
Относителната ефективност от използването на летливите масти киселини е описано от Маккулоф в “Feedstuffs”, June 19, 1971, page 19, Ескеланд и съавтори в J.An.Sci., 33, 282, 1971 и Чърч и съавтори “Digestive Physiology and Nutrition of Ruminants”, Vol. 2, 1971, pp. 622-625. При все че ацетатите и бутира10 тите се използват, пропионатите се използват с по-голяма ефективност. Нещо повече, когато са налице много малко пропионати, животните могат да развият кетоза. Поради това, 5 едно полезно съединение стимулира животните да произвеждат по-голямо съотношение от пропионати от въглехидратите, като при това повишават използването на въглехидратите и същевременно намаляват опасността от кетоза. Настоящото изобретение се отнася до нов кисел полицикличен етерен антибиотик. В ЕРА0169011 е описан кисел полицикличен етерен антибиотик, означен като UK с формула:The relative efficacy of the use of volatile fatty acids is described by McCooloff in Feedstuffs, June 19, 1971, page 19, Esqueland et al. In J.An.Sci., 33, 282, 1971, and by Church et al., Digestive Physiology and Nutrition of Ruminants ”, Vol. 2, 1971, pp. 622-625. Although acetates and butyrates are used, propionates are used more efficiently. Moreover, when very few propionates are present, animals can develop ketosis. Therefore, 5 a useful compound stimulates animals to produce a higher proportion of propionates than carbohydrates, while increasing carbohydrate utilization while reducing the risk of ketosis. The present invention relates to a novel acidic polycyclic ether antibiotic. EPA0169011 describes an acidic polycyclic ether antibiotic designated UK with the formula:
в която R и R[ и двата са водород, който се образува при аеробно размножаване на потопен във водна хранителна среда микроорганизъм Actinomadura roseorufa Huang sp. nov. ATCCC 39697, изолиран от почвена проба от Япония. Сега е намерено, че при хидролиза на UK-58 852, при внимателно контролирани условия се стига до отцепване на един от свързаните глюконови пръстени и се получава ново съединение, което е много ефективно като широкоспектърно антикокцидиозно средство и което има предимства пред UK-58 852, поради по-добрите си токсикологични качества.in which R and R [both are hydrogen, which is formed by aerobic propagation of an organically immersed microorganism Actinomadura roseorufa Huang sp. nov. ATCCC 39697 isolated from soil sample from Japan. It has now been found that upon hydrolysis of UK-58 852, under carefully controlled conditions, cleavage of one of the linked glucon rings results in a new compound, which is very effective as a broad-spectrum anticoccidial agent and has advantages over UK-58 852 , because of its better toxicological properties.
Кратко описание на изобретениетоBrief description of the invention
Така съгласно изобретението, получено е съединение, обозначено като Антибиотик UK61 689 с формулаThus, according to the invention, a compound designated as Antibiotic UK61 689 of formula is obtained
и неговите фармацевтично приемливи катионни соли. Примери за такива соли са натриевата и калиевата.and its pharmaceutically acceptable cationic salts. Examples of such salts are sodium and potassium.
Също съгласно изобретението е разработен метод за получаване на Антибиотик UK61 689 или негова катионна сол, който се състои в контролирана хидролиза на съединението UK-58 852 или негова катионна сол.Also according to the invention is a method of producing Antibiotic UK61 689 or a cationic salt thereof, which consists in the controlled hydrolysis of compound UK-58 852 or a cationic salt thereof.
Подробно описание на изобретениетоDetailed description of the invention
Хидролизата на UK-58 852 се предпочита да се проведе при използването на паратолуолсулфонова киселина в разтворител ацетонитрил/вода. Предпочитаният ацетонитрил/ воден състав съдържа между 5 и 0,5% вода. Съотношението на пара-толуолсулфоновата ки селина към натриевата сол на UK-58 852 се предпочита да е 1,1 mol еквивалента за 1 mol от солта.The hydrolysis of UK-58 852 is preferably carried out using paratoluenesulfonic acid in an acetonitrile / water solvent. The preferred acetonitrile / aqueous composition contains between 5 and 0.5% water. The ratio of para-toluenesulfonic acid to the sodium salt of UK-58 852 is preferably 1.1 mol equivalents per 1 mol of salt.
Други системи от разтворители, които могат да се използват, са чист ацетонитрил или терц.-бутанол/вода или ацетон/вода. Други киселини, които могат да намерят приложение, са минерални киселини като хлороводородна и оцетна киселина или силнокисели смоли. Обикновено реакцията се провежда при стайна температура и се контролира чрез тънкослойна хроматография, докато добивът от желания продукт изглежда да е оптимален. Времето на реакцията е обикновено около 1-3 h за пара-толуолсулфонова киселина и ацетонитрил/водна хидролизисна система, но ще варира в зависимост от използваните киселина и система от разтворители. След като реакцията практически е приключила, реакционната смес се неутрализира с излишък от натриев бикарбонат, концентрира се и се екстрахира с диетил етер или дихлорметан и след това се пречиства при използването на стандартна силикагелна хроматографска техника. Крайният продукт може да се прекристализира като свободна киселина или съответната катионна сол.Other solvent systems that may be used are pure acetonitrile or tert-butanol / water or acetone / water. Other acids that may find application are mineral acids such as hydrochloric and acetic acid or strong acid resins. Typically, the reaction is carried out at room temperature and monitored by thin layer chromatography until yields of the desired product appear to be optimal. The reaction time is usually about 1-3 h for para-toluenesulfonic acid and the acetonitrile / aqueous hydrolysis system, but will vary depending on the acid and solvent system used. After the reaction was practically complete, the reaction mixture was neutralized with excess sodium bicarbonate, concentrated and extracted with diethyl ether or dichloromethane and then purified using standard silica gel chromatography. The final product may be crystallized as the free acid or the corresponding cationic salt.
Алтернативно, антибиотик UK-61 689 може да се получи от суровия ферментационен екстракт, съдържащ UK-58 852. Така, метили10 зобутилкетонов (MIBK) ферментационен екстракт се концентрира и се разтваря в ацетонитрил/вода и се третира с пара-толулолсулфонова киселина. Предпочитаният ацетонит5 рил воден състав съдържа 5% вода и съотношението на суровото ферментационно масло към пара-толуолсулфоновата киселина е около 9:1. Тези съотношения са ориентировъчни и могат да варират в зависимост от състава на ферментационния екстракт. Други разтворители, които могат да се използват, са метанол/вода, но хидролизата може да се проведе чрез третиране на суровия MIBK екстракт с пара-толуолосулфонова киселина в отсъствие на добавен разтворител. Алтернативни киселини са минерални киселини като например хлоровоодородна киселина.Alternatively, the antibiotic UK-61 689 can be obtained from the crude fermentation extract containing UK-58 852. Thus, the methyl 10 isobutyl ketone (MIBK) fermentation extract is concentrated and dissolved in acetonitrile / water and treated with para-tolulol sulfonic acid. The preferred acetonitrile 5 aqueous composition contains 5% water and the ratio of crude fermentation oil to para-toluenesulfonic acid is about 9: 1. These ratios are indicative and may vary depending on the composition of the fermentation extract. Other solvents that may be used are methanol / water, but hydrolysis can be carried out by treating the crude MIBK extract with para-toluolosulfonic acid in the absence of added solvent. Alternative acids are mineral acids such as hydrochloric acid.
Антибиотикът UK-61 689 задържа растежа на многобройни грам-позитивни микроорганизми. На таблица 1 по-долу са дадени резултатите от тест ин витро. При този тест всеки организъм е инокулиран в серия от опитни епруветки, съдържащи хранителна среда и различни концентрации от антибиотика UK61 689, за да се определи минималната концентрация от съединението в pg/ml, която задържа растежа на микроорганизма за период от 24 h (MIC).The antibiotic UK-61 689 inhibits the growth of numerous gram-positive microorganisms. Table 1 below shows the results of the in vitro test. In this test, each organism was inoculated into a series of test tubes containing the culture medium and different concentrations of the antibiotic UK61 689 to determine the minimum concentration of the compound in pg / ml that holds the growth of the microorganism for 24 h (MIC). .
Таблица 1.Table 1.
Антибактериална активностAntibacterial activity
Данни за ефективността на антибиотика UK-61 689 и неговите соли срещу кокцидиозни инфекции при пилета се събраха по следния начин: Групи от по 3-5 дневни мъжки пилета от порода бял легхорн, свободни от патогени, се хранят с хранителна смеска, в която се съдържа антибиотикът UK-61 689 или негова натриева или калиева сол, разпределен равномерно в храната. Следа като са хранени така в продължение на 24 h, всяко от пилетата се инокулира през устата с ооцисти от дадения вид Eimeria, който ще се изпитва. Друга група от 3-5 дневни пилета се храни със същата хранителна смеска, в която обаче не се съдържа антибиотикът UK-61 689 или негови соли. Те също се инфектират след 24 h и служат като заразена контрола. Още една група от 3-5 дневни пилета се хранят със същата хранителна смеска, без антибиотик UK-61 689 и не се заразяват с кокцидии. Те служат за нормална контрола. Резултатите от лечението се отчитат след пет дни в случая с E.acervulina и след шест дни при всички други видове заразители.Data on the efficacy of the antibiotic UK-61 689 and its salts against coccidiosis infection in chickens were collected as follows: Groups of 3-5 day-old male pathogens-free white Leghorn chickens are fed a nutrient mixture containing contains the antibiotic UK-61 689 or its sodium or potassium salt, evenly distributed in the food. After being fed for 24 hours, each of the chicks was inoculated by mouth with oocysts of the particular Eimeria species to be tested. Another group of 3-5 daily chickens is fed the same nutrient mixture, however, which does not contain the antibiotic UK-61 689 or its salts. They also become infected after 24 hours and serve as an infected control. Another group of 3-5 daily chickens were fed the same nutrient mixture, without the UK-61 689 antibiotic, and were not infected with coccidia. They serve for normal control. Treatment results are reported after five days in the case of E. acervulina and after six days in all other types of infectious agents.
Критериите, използвани за измерване на антикокцидиозната активност, се състоят в определяне на 0 до 4 степени на увреждане за E.tenella по Дж.Е.Линч, “A New Method for the Primary Evaluation of Anticoccidal Activity”, Am.J.Vet.Res. 22, 324-326, 1961 и на 0 до 3 степени на увреждане в съответствие със системата, препоръчана от Дж.Джонсън и В. Х.Реид, Anticoccidial Drugs. Lesion Scoring Techniques in Battery and Floor Pen Experiments in Chicks, Exp.Parasit 28, 30-36, 1970, за другите видове Eimeriaa. Постоянно съотношение се установява чрез разделяне на степените на увреждане за всяка от третираните групи със степента на увреждане на заразената контрола.The criteria used to measure anticoccidiosis activity consist in the determination of 0 to 4 degrees of impairment for E.tenella by JE Lynch, “A New Method for the Primary Evaluation of Anticoccidal Activity”, Am.J.Vet. Really. 22, 324-326, 1961 and 0 to 3 degrees of impairment in accordance with the system recommended by J. Johnson and W. H. Reid, Anticoccidial Drugs. Lesion Scoring Techniques in Battery and Floor Pen Experiments in Chicks, Exp.Parasit 28, 30-36, 1970, for other Eimeriaa species. A constant ratio is established by dividing the degrees of damage for each of the treated groups by the degree of damage to the infected control.
Намерено бе, че UK-61 689 и катионните му соли проявяват превъзходна активност срещу кокцидиозна инфекция при птици. Когато се смесят с храната на пилетата в концентрация 15 до 120 ррт, тези съединения ефективно контролират инфекции, дължащи се на Eimeria tenella, E.acervulina, Е.maxima, E.brunetti и E.necatrix.UK-61 689 and its cationic salts have been found to exhibit excellent activity against coccidiosis in birds. When mixed with chicken feed at a concentration of 15 to 120 ppm, these compounds effectively control infections due to Eimeria tenella, E.acervulina, E.maxima, E.brunetti and E.necatrix.
Ценността на храните на животните найобщо са определяни чрез хранене на животното. В GB 1 197 826 е дадено подробно описание на техника за изследване ин витро в търбуха, при което явяващите се промени в храната, предизвикани от микроорганизми, се измерват с голяма прецизност при оценяване на храните за животни. Тази техника използва апарат, с който храносмилателните процеси в животните се провеждат и изследват ин витро. Животинските храни, инокулумът на търбуха на преживното животно и различни растежни промотори се въвеждат и изтеглят от лабораторно устройство при внимателно контролирани условия и настъпващите промени се изследват критично и последователно през време на консумирането на храната от микроорганизмите. Увеличаването на съдържанието на пропионова киселина в течността на търбуха показва, че се е получил желаният резултат във функциите на търбуха, благодарение на растежния промотор в хранителната смеска. Промяната в съдържанието на пропионова киселина се изразява в проценти по отношение на пропионовата киселина, намерена в контролна търбухна течност. Използвани са продължителни опити за хранене на живо, за да се покаже сигурната корелация между увеличаването на пропионовата киселина в търбухната течност и подобреното развитие на животните.The value of animal feed is generally determined by feeding the animal. GB 1 197 826 provides a detailed description of an in vitro abdominal examination technique whereby the occurring changes in food caused by microorganisms are measured with great precision in the evaluation of animal feed. This technique uses an apparatus by which the digestive processes in animals are conducted and investigated in vitro. Animal foods, ruminant inoculum inoculum, and various growth promoters are introduced and withdrawn from a laboratory device under carefully controlled conditions, and changes occurring are examined critically and consistently during food consumption by microorganisms. Increasing the propionic acid content of the abdominal fluid indicates that the desired result in the abdominal functions has been achieved due to the growth promoter in the food mix. The change in propionic acid content is expressed as a percentage of the propionic acid found in the control abdominal fluid. Prolonged live feeding experiments have been used to show a sure correlation between the increase in propionic acid in abdominal fluid and improved animal development.
Търбухната течност се събира от фистула на крава, която се храни с готова търговска угояваща диета плюс сено. Търбухната течност се филтрира веднага през тензух и 10 ml от нея се прибавят към 400 mg стандартен субстрат (68% царевично нишесте + 17% целулоза + 15% екстрахирано едросмляно соево брашно), 10 ml pH 6,8 буфер и изпитваното съединение в 50 ml конична колба. Колбата се насища със свободен от кислород азот за около 2 min и се инкубира в клатеща се водна баня при 39°С за около 16 h. Всеки от опитите се провежда в трикратно повторение.The abdominal fluid is collected from a cow's fistula, which feeds on a ready-made commercial fattening diet plus hay. The abdominal fluid was filtered immediately through cheesecloth and 10 ml of it was added to a 400 mg standard substrate (68% corn starch + 17% cellulose + 15% extracted soybean meal), 10 ml pH 6.8 buffer and the test compound in 50 ml. conical flask. The flask was saturated with oxygen-free nitrogen for about 2 min and incubated in a shaking water bath at 39 ° C for about 16 h. Each of the experiments is performed in triplicate.
След инкубирането 5 ml от пробата се смесва с 1 ml 25 % -на метафосфорна киселина. След 10 min се прибавят 0,25 ml мравчена киселина и сместа се центрофугира при 1500 об./ min в продължение на 10 min. След това пробите се анализират чрез газово-течна хроматография по метода на D.W.Kellog, J.Dairy Science, 52, 1690, 1969. Измерва се височината на пиковете на оцетната, пропионавата и маслената киселини в пробите от третираните и нетретирани инкубирани колби.After incubation, 5 ml of the sample is mixed with 1 ml of 25% metaphosphoric acid. After 10 minutes, 0.25 ml of formic acid was added and the mixture was centrifuged at 1500 rpm for 10 minutes. The samples were then analyzed by gas-liquid chromatography by the method of D.W.Kellog, J.Dairy Science, 52, 1690, 1969. The peak heights of acetic, propionic and butyric acids were measured in the samples from treated and untreated incubated flasks.
При изпитване ин витро антибиотикът UK-61 689 в количество 20 pg/ml дава увели чение от около 80% на получаваната пропионова киселина над тази, получена в контролния разтвор, в който няма добавен UK-61 689. Съединенията, които стимулират получаването на RPA (пропионова киселина в търбуха), са известни като подобряващи използването на храната при преживните животни като говеда и овце и могат също да проявяват подобен ефект при моностомашни животни като прасета. Антибиотикът UK-61 689 може да бъде приложен върху животното, като се смеси в състава на храната, било като свободна киселина или под формата на сол, например натриева или калиева сол или смес от тях. Алтернативно, суровата форма или сух ферментационен бульон, съдържащ антибиотик UK-61 689, може да се смеси в храната в желаната концентрация. Антибиотик UK-61 689 може също да се приложи под формата на формулировка за забавено отделяне, която да освобождава постоянно количество от лекарственото вещество.In the in vitro test, the antibiotic UK-61 689 at 20 pg / ml gave an increase of about 80% of the propionic acid obtained above that obtained in the control solution, which did not contain UK-61 689. The compounds that stimulate the production of RPA (propionic acid in the abdomen), are known to improve food use in ruminants such as cattle and sheep and can also have a similar effect in monogastric animals such as pigs. The antibiotic UK-61 689 may be administered to the animal by mixing it in the composition of the food, either as free acid or in the form of a salt, for example sodium or potassium salt or a mixture thereof. Alternatively, the raw form or dry fermentation broth containing the antibiotic UK-61 689 may be mixed in the food at the desired concentration. Antibiotic UK-61 689 may also be administered in the form of a sustained release formulation which releases a constant amount of the drug substance.
Когато съединението от настоящото изобретение се използва за лечение на кокцидиоза при птици, то се прилага орално в подходящ носител. Удобно е, медикаментът да се постави във водата за пиене или в храната на птиците, така че да се поеме терапевтична доза от средството с поглъщаните дневно вода или храна. Средството може директно да се постави във водата за пиене, за предпочитане под формата на течност, водоразтворим концентрат (като водоразтворима натриева сол или друга разтворима във вода сол) или да се прибави направо в храната, било като предварителна смеска или концентрат. Предварителна смеска или концентрат на терапевтичното средство е обикновено използваният начин за включване на средството в храната. Подходящи носители са вода и различни храни като например такава от соя, леща, царевични кочани, минерални смески и др., такива които най-често се използват за хранене на птици и могат да бъдат течни или твърди. Особено ефективен носител е самата храна за птици, това ще рече малки количества от храната. Носителят подпомага равномерното разпределяне на активното вещество в готовата храна, с която предварителната смеска се размесва. Това е важно, тъй като са необходими само малки количества от настоящото силно средство. Важно е съединението да е добре хомогенизирано в предварителната смеска и след това в храната. В този аспект, средството може да се диспергира или разтвори в подходящ маслен носител като соево, царевично и памучно масло и други подобни или в летливи органични разтворители и след това да се смеси с храната. Трябва да се подразбира, че пропорциите на активното вещество в концентрата могат силно да варират, тъй като количеството на веществото в готовата храна може да се нагласи чрез смесване ва подходящо съотношение с предварителната смеска и храната, така че да се получи желаното съдържание от терапевтичното средство.When the compound of the present invention is used to treat coccidiosis in birds, it is orally administered in a suitable vehicle. It is convenient to place the drug in drinking water or in bird feed so that a therapeutic dose of the agent is taken with the water or food ingested daily. The agent can be placed directly into the drinking water, preferably in the form of a liquid, a water-soluble concentrate (such as a water-soluble sodium salt or other water-soluble salt) or added directly to the food, either as a premix or concentrate. The premix or concentrate of the therapeutic agent is the commonly used way of incorporating the agent into the food. Suitable carriers are water and various foods such as soy, lentils, corn cobs, mineral mixtures, etc., which are most commonly used for bird feeding and can be liquid or solid. Particularly effective carrier is the bird feed itself, that is to say small amounts of food. The carrier assists in the even distribution of the active substance in the finished food with which the premix is mixed. This is important because only small amounts of this powerful agent are needed. It is important that the compound is well homogenized in the premix and then in the feed. In this aspect, the agent may be dispersed or dissolved in a suitable oily carrier such as soybean, corn and cottonseed oil and the like or in volatile organic solvents and then mixed with the food. It should be understood that the proportions of the active substance in the concentrate can vary greatly, as the amount of the substance in the finished food can be adjusted by mixing the appropriate ratio with the premix and the food so as to obtain the desired content of the therapeutic agent. .
Висококонцентрирани формулировки могат да се смесят от производителя на храни с протеинсъдържащи носители като соевомаслени храни и други храни, както е описано по-горе, за да се получат концентрирани добавки, които са подходящи за директно хранене на птиците. В тези случаи птиците се оставят да консумират обичайната храна. Алтернативно, такива концентрирани добавки могат да се прибавят директно към храната на птиците, за да се получи хранително балансирана готова храна, която съдържа терапевтично ефективно количество от съединението на изобретението. Смесите се хомогенизират чрез обичайните средства, като например близначен черупков смесител, за да се осигури напълно равномерно разпределение на веществото.Highly concentrated formulations may be mixed by the food manufacturer with a protein carrier such as soybean food and other foods as described above to obtain concentrated additives that are suitable for direct bird feeding. In these cases, the birds are left to consume the usual food. Alternatively, such concentrated additives may be added directly to the poultry feed to provide a nutritionally balanced prepared food containing a therapeutically effective amount of the compound of the invention. The mixtures are homogenized by conventional means, such as a twin shell mixer, to ensure a uniform distribution of the substance.
За специалистите ще е ясно, че използваните количества от съединението ще варират, в зависимост от различните условия. Прилагането на съединението непрекъснато през първите 6 до 12 седмици при пилета е ефективна профилактична мярка. При установените инфекции може да са необходими погол еми количества, за да се преодолее заразата. Използваните количества в храната найобщо ще са от порядъка на 15 до 120 ppm. Когато се прибавя към водата за пиене, количеството трябва да е такова, че да осигури същата дневна доза от медикамента, т.е. 15 до 120 ppm, коефициент, получен от тегловното съотношение на дневно консумираната храна към дневно консумираната вода.It will be appreciated by those skilled in the art that the amounts of the compound used will vary depending on the different conditions. Continuous administration of the compound for the first 6 to 12 weeks in chickens is an effective prophylactic measure. In the case of established infections, more abundant amounts may be needed to overcome the infection. The amounts used in the food will generally be in the order of 15 to 120 ppm. When added to drinking water, the amount should be such as to provide the same daily dose of medication, i. 15 to 120 ppm, a coefficient derived from the weight ratio of daily food intake to daily water intake.
Настоящото изобретение се илюстрира със следващите примери. Трябва обаче да се има предвид, че изобретението не се ограничава от специфичните подробности на тези примери.The present invention is illustrated by the following examples. However, it should be borne in mind that the invention is not limited to the specific details of these examples.
Пример 1. Към разтвор на 15, 0 g (0,0147 mol) чист антибиотик UK-58-852 (получен съгласно ЕРА 0169011) в ацетонитрил/вода (95:5) 400 ml се прибавят 3,07 g (0,0161 mol) паратолуолсулфонова киселина. Реакцията се проследява чрез тънкослойна хроматография, докато добивът от желания продукт изглежда оптимален (около 3 h). Реакционната смес се третира с излишък от твърд или воден разтвор на натриев бикарбонат и се концентрира до сухо под вакуум. Получената твърда маса се разтваря в диетилетер и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Бикарбонатните промивки се екстрахират с диетилетер и всички диетилетерни екстракти се събират и промиват последвателно с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Етерният разтвор се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Полученият суров реакционен продукт съдържа UK-61 689 като главен продукт, но е замърсен с различни количества от изходния UK-58 852 и други странични продукти. Суровият продукт се пречиства чрез силикагелна хроматография, последвано от прекристализиране от изопропилетер, като се получават 4,2 g (32%) UK-61 689 като натриева сол с т.т. 175-176°С. /а/,25 = +19,3° (с=0,5, МеОН), С-13 ЯМР (CDC13): 179,15 ppm, 107,45, 103,18, 97,74, 96,96, 86,92, 84,60, 84,20, 82,27, 82,01, 80,88, 80,20, 79,86, 74,55, 73,07, 70,06, 67,71, 66,89, 59,11, 56,81, 45,40, 39,82, 38,93, 36,46, 33,81, 33,71, 33,54, 33,42, 33,13, 32,44, 32,26, 30,56, 27,58, 26,90, 26,84, 26,11, 23,23, 18,40, 17,53, 16,99, 12,13, 11,04, 10,42.Example 1. To a solution of 15.0 g (0.0147 mol) pure antibiotic UK-58-852 (prepared according to EPA 0169011) in acetonitrile / water (95: 5) 400 ml was added 3.07 g (0.0161 mol) paratoluenesulfonic acid. The reaction was monitored by thin layer chromatography until the yield of the desired product seemed optimal (about 3 h). The reaction mixture was treated with an excess of solid or aqueous sodium bicarbonate solution and concentrated to dryness in vacuo. The resulting solid was dissolved in diethyl ether and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The bicarbonate washes were extracted with diethyl ether and all the diethyl ether extracts were combined and washed successively with water and saturated sodium chloride solution. The ether solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude reaction product obtained contains UK-61 689 as the main product but is contaminated with varying amounts of starting UK-58 852 and other by-products. The crude product was purified by silica gel chromatography followed by recrystallization from isopropyl ether to give 4.2 g (32%) of UK-61 689 as the sodium salt, m.p. 175-176 ° C. (a), 25 = + 19.3 ° (c = 0.5, MeOH), C-13 NMR (CDCl 3 ): 179.15 ppm, 107.45, 103.18, 97.74, 96.96 , 86.92, 84.60, 84.20, 82.27, 82.01, 80.88, 80.20, 79.86, 74.55, 73.07, 70.06, 67.71, 66 , 89, 59.11, 56.81, 45.40, 39.82, 38.93, 36.46, 33.81, 33.71, 33.54, 33.42, 33.13, 32.44 , 32.26, 30.56, 27.58, 26.90, 26.84, 26.11, 23.23, 18.40, 17.53, 16.99, 12.13, 11.04, 10 , 42.
Пример 2. Суров ферментационен екстракт (MIBK) (1 1), съдържащ антибиотика UK58 852 (установено 25 g), се концентрира под вакуум до 680 g. Плътното тъмно масло се прибавя към ацетонитрил/вода (95:5) (5,6 1) и получената млечна емулсия се третира с ртолуолсулфонова киселина (78,2 g) наведнаж. С напредването на реакцията емулсията постепенно се разслоява в два слоя, които енергично се бъркат общо 1,25 h. Реакционната смес се излива в делителна фуния и маслообразният слой на дъното се отстранява и се разбърква с допълнително количество ацетонитрил/вода (95:5). Ацетонитрил/водните слоеве се събират и се третират с наситен водена разтвора на натриев бикарбонат (400 ml). След това сместа се концентрира до гъст сироп под вакуум, разтваря се в диетилетер/етилацетат (3:1) 2 1 и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира до гъсто кафяво масло (432 g). Пречистването става най-лесно чрез използване на непрекъсната екстракционна техника. При екстрахирането се използва хексан:етилацетат (1:1) като неполярна фаза и метанол:вода (3:2) като полярна водна фаза. След изпаряването на органичния екстракт се получава полутвърда маса, която след триене с изопропилов етер дава UK-61 689 под формата на натриева сол, 10 g с т.т. 169-1170°С. Този продукт е идентичен с продукта UK-61 689, получен по метода от пример 1, доказано чрез сравняване чрез тънкослойна хроматография и ЯМР-спектър.Example 2. The crude fermentation extract (MIBK) (1 L) containing the antibiotic UK58 852 (found 25 g) was concentrated in vacuo to 680 g. The dark oil was added to acetonitrile / water (95: 5) (5.6 l) and the resulting lactic emulsion was treated with p-toluenesulfonic acid (78.2 g). As the reaction progresses, the emulsion is gradually separated into two layers, which are vigorously stirred for a total of 1.25 hours. The reaction mixture was poured into a separatory funnel and the oily layer at the bottom removed and stirred with additional acetonitrile / water (95: 5). The acetonitrile / aqueous layers were collected and treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (400 ml). The mixture was then concentrated to a thick syrup in vacuo, dissolved in diethyl ether / ethyl acetate (3: 1) 2 L and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to a thick brown oil (432 g). Purification is easiest by using continuous extraction techniques. The extraction used hexane: ethyl acetate (1: 1) as the non-polar phase and methanol: water (3: 2) as the polar aqueous phase. Evaporation of the organic extract gave a semi-solid mass which, upon friction with isopropyl ether, gave UK-61 689 as the sodium salt, 10 g, m.p. 169-1170 ° C. This product is identical to product UK-61 689 obtained by the method of Example 1, demonstrated by comparison by thin layer chromatography and NMR spectra.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/076,427 US4804680A (en) | 1986-08-01 | 1987-07-21 | Polycyclic ether antibiotic |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG62227B2 true BG62227B2 (en) | 1999-05-31 |
Family
ID=22131939
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG096081A BG62227B2 (en) | 1987-07-21 | 1992-03-17 | Polycyclic ether antibiotics |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
BG (1) | BG62227B2 (en) |
-
1992
- 1992-03-17 BG BG096081A patent/BG62227B2/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5095127A (en) | Process for producing polycyclic ether antibiotics | |
DK159451B (en) | POLY (CYCLIC ETHER) COMPOUNDS, PROCEDURES FOR PREPARING THEM AND MICRO-ORGANIC CULTURE FOR USE IN THE PROCEDURE AND FEED MIXTURES AND EXCEPTIONS OR EXCEPTIONS FROM THE PROCESS | |
DE3882490T2 (en) | Acidic polycyclic ether, usable as an anticoccidiosis and as a growth-promoting agent. | |
CS229936B2 (en) | Production method of polycyclic ehter type new acid antibiotic | |
EP0252380A2 (en) | Antibiotic LL-E19020 alpha and beta | |
BG62227B2 (en) | Polycyclic ether antibiotics | |
US5552387A (en) | Polycyclic ether antibiotics | |
US5206263A (en) | Acidic polycyclic ether useful as an anticoccidial agent and as a growth promotant | |
US5399675A (en) | Acidic polycyclic ether antibiotics and microorganisms useful in the production thereof | |
FI89368C (en) | POLYCYKLISK ETER OCH ANVAENDNING AV DEN SOM TILLVAEXT BEFRAEMJANDE AEMNE I FODERKOMPOSITIONER FOER NOETBOSKAP OCH SVIN | |
US5891727A (en) | Acidic polycyclic ether useful as an anticoccidial agent and as a growth promotant | |
NO166753B (en) | GROWTH PROMOTION AND RE-EFFECTIVE EFFECTIVENESS FOR Cattle and Pigs. |