BG61058B2 - Dimethilaminoalkyl-3-(ergoline-8'-carbonyl)-carbamides - Google Patents
Dimethilaminoalkyl-3-(ergoline-8'-carbonyl)-carbamides Download PDFInfo
- Publication number
- BG61058B2 BG61058B2 BG098515A BG9851594A BG61058B2 BG 61058 B2 BG61058 B2 BG 61058B2 BG 098515 A BG098515 A BG 098515A BG 9851594 A BG9851594 A BG 9851594A BG 61058 B2 BG61058 B2 BG 61058B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- carbonyl
- urea
- group
- dimethylaminopropyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 52
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 12
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 abstract description 9
- 230000001263 anti-prolactin effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 abstract description 3
- SBJSRNIAEBCQDQ-HRBVQNPCSA-N (6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)C(=O)O)C2)=C3C2=CNC3=C1 SBJSRNIAEBCQDQ-HRBVQNPCSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 4
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 4
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 3
- IDVWLLCLTVBSCS-UHFFFAOYSA-N n,n'-ditert-butylmethanediimine Chemical compound CC(C)(C)N=C=NC(C)(C)C IDVWLLCLTVBSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N (6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ORBSYPFBZQJNJE-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- NASVTBDJHWPMOO-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylmethanediimine Chemical compound CN=C=NC NASVTBDJHWPMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAICYXFUKKMAKO-XNRPHZJLSA-N (6ar,9r,10ar)-7-prop-2-enyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)O)=C3C2=CNC3=C1 YAICYXFUKKMAKO-XNRPHZJLSA-N 0.000 description 1
- QDSQHZIAQPGSFC-XNRPHZJLSA-N (6ar,9r,10ar)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN([C@@H]2C2)CCC)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 QDSQHZIAQPGSFC-XNRPHZJLSA-N 0.000 description 1
- LZMDLNHSRCZKSI-DWQUBVKVSA-N (6ar,9r,10as)-10a-methoxy-4,7-dimethyl-6a,8,9,10-tetrahydro-6h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([C@]2(OC)[C@H](N(C)C[C@@H](C2)C(O)=O)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 LZMDLNHSRCZKSI-DWQUBVKVSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 chlorohexyl Chemical group 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- LPMDNOPQLGRDMA-UHFFFAOYSA-N n'-butylmethanediimine Chemical compound CCCCN=C=N LPMDNOPQLGRDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGAGZJKFGQXLX-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)methanediimine;3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C.CCN=C=NCCCN(C)C ZKGAGZJKFGQXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Новите ерголинови производни са получени чрез взаимодействие на 8-карбоксиерголин с карбодиимид. Те проявяват хипотензивна и антипролактинова активност. 4 претенцииThe new ergoline derivatives were obtained by reacting 8-carboxyergoline with carbodiimide. They exhibit hypotensive and antiprolactin activity. 4 claims
Description
(54) ДИМЕТИЛАМИНОАЛКИЛ-3-(ЕРГОЛИН-8’3-КАРБОНИЛ)-КАРБАМИДИ (57) Новите ерголинови производни са получени чрез взаимодействие на 8-карбоксиерголин с карбодиимид. Те проявяват хипотензивна и антипролактинова активност.(54) DIMETHYLAMINOalkyl-3- (ERGOLINE-8'3-CARBONYL) -CARBAMIDES (57) The new ergoline derivatives were obtained by reacting 8-carboxyergoline with carbodiimide. They exhibit hypotensive and antiprolactin activity.
претенцииclaims
I!And!
(54) ДИМЕТИЛАМИНОАЛКИЛ-3-/ЕРГОЛИН-8' β КАРБОНИЛ/-КАРБАМИДИ(54) DIMETHYLAMINOalkyl-3- / ERGOLINE-8 'β CARBONYL-CARBAMIDES
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТАTECHNICAL FIELD
Настоящото изобретение е частично продължение на заявка сер.№06/249,955 от 3 март 1981.The present invention is a partial extension of application Ser. No. 06 / 249,955 of March 3, 1981.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА 10 ИЗОБРЕТЕНИЕТОSUMMARY OF THE INVENTION
Изобретението се отнася до нови ерголинови производни, до метод за получаването им и до терапевтични състави, които ги съдържат. 15The invention relates to novel ergoline derivatives, to a process for their preparation, and to therapeutic compositions containing them. 15
Ерголиновите производни имат общаErgoline derivatives have one thing in common
в която Rj представлява водороден атом 25 или метилова група; R2 е водороден или халогенен атом, метилова или формилна група или група с формулата S-R, или SO-Rp в която R7 е алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома или фенилова група; R3 е водороден атом или 30 метоксилова група; R4 е въглеводородна група с 1 до 4 въглеродни атома, бензилова или фенилова; и Rs u R6 представляват, независимо един от друг, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, циклохексилова група, или за- 35 местена или незаместена фенилова група или група, разтворима в киселина или във вода, например (CH2)nN (СН3)2, в която η е цяло число, при условие, че R3 u R6 не могат едновременно да бъдат споменатата киселинно или во- 40 доразтворима група; и фармацевтично приемливи адитивни соли на тези ерголинови производни с органична или неорганична киселина. В общата формула терминът халоген означава предимно хлорен или бромен атом, но 45 може да включва също и флуорен атом. В определението на Rj u R6 η за предпочитане има стойност 1, 2, 3 и 4. В определението на R4 въглеводородната група с 1 до 4 въглеродни атома следва да включва алкилова, циклоал- 50 килова и ненаситени /както етиленови, така и ацетиленови/ групи.wherein R1 represents a hydrogen atom 25 or a methyl group; R 2 is a hydrogen or halogen atom, a methyl or formyl group or a group of the formula SR, or SO-R p in which R 7 is an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group; R 3 is a hydrogen atom or a 30 methoxy group; R 4 is a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, benzyl or phenyl; and R s and R 6 represent, independently of one another, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, a cyclohexyl group, or a substituted or unsubstituted phenyl group, or an acid or water soluble group, for example (CH 2 ) n N (CH 3 ) 2 , in which η is an integer, provided that R 3 and R 6 cannot be mentioned at the same time as the acid or water soluble group; and pharmaceutically acceptable addition salts of these ergoline derivatives with organic or inorganic acid. In the general formula, the term halogen means preferably a chlorine or bromine atom, but 45 may also include a fluorine atom. In the definition of R 1 and R 6 η, it is preferably 1, 2, 3 and 4. In the definition of R 4, the hydrocarbon group of 1 to 4 carbon atoms should include alkyl, cycloal- 50 kilowatts and unsaturated / ethylene as well as acetylene / groups.
Като примери могат да се посочат метилова, етилова, н-пропилова, изопропилова, трет.-бутилова, изобутилова, циклопропилова, метилциклопропилова, винилова, алилова и пропаргилова.Examples are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, isobutyl, cyclopropyl, methylcyclopropyl, vinyl, allyl and propargyl.
Изобретението предлага метод за получаване на ерголинови производни с обща формула I, определена по-горе. Методът включва взаимодействие на киселина с обща формула II с карбодиимид с обща формула IIIThe invention provides a method for preparing ergoline derivatives of the general Formula I defined above. The method involves reacting an acid of general formula II with a carbodiimide of general formula III
r5-n=c=n-R4 r 5 -n = c = n- R 4
III в която Rj-R6 имат значенията, дадени по-горе.III wherein Rj-R 6 have the meanings given above.
Подходящо е реакцията да се провежда при температура от 50 до 100°С в продължение на 5 до 24 h в разтворители като тетрахидрофуран, диметилформамид или диоксан, при желание в присъствие на органична база като пиридин или триетиламин. В края на реакцията продуктите може да се изолират и пречистят по конвенционалните методи, например хроматографски и/или чрез кристализация. Междинните киселини с обща формула II са или известни съединения, или могат да се получат от съответните естери чрез осапунване. Образуването на желаните фармацевтично приемливи адитивни соли с органични и неорганични киселини се провежда по известни методи, например чрез взаимодействие с подходяща киселина. Съединенията съгласно изобретението и техните фармацевтично приемливи соли са полезни антихипертензивни агенти и проявяват също от умерена до добра антипролактинова активност и от умерена до добра активност спрямо тумори, особено пролактино зависими тумори.It is appropriate to carry out the reaction at a temperature of from 50 to 100 ° C for 5 to 24 hours in solvents such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or dioxane, optionally in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine. At the end of the reaction, the products can be isolated and purified by conventional methods, for example chromatographic and / or by crystallization. The intermediates of general formula II are either known compounds or can be prepared from the corresponding esters by saponification. The formation of the desired pharmaceutically acceptable addition salts with organic and inorganic acids is carried out by known methods, for example by reaction with a suitable acid. The compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts are useful antihypertensive agents and also exhibit moderate to good antiprolactin activity and moderate to good activity against tumors, especially prolactin-dependent tumors.
Оценяване на антихипертензивната активностEvaluation of antihypertensive activity
Четири спонтанно хипертензивни мъжки плъха от порода SHR, тежащи 250-300 g, се използват за всяка група. Животните се обработват по един път на ден в продължение на четири последователни дни. Лекарствата се въвеждат с помощта на стомашна сонда, потопена в 5% гума арабика /0,2 ml на 100 g телесноFour spontaneously hypertensive male SHR rats weighing 250-300 g were used for each group. Animals were treated once a day for four consecutive days. Medicines are administered with a gastric tube dipped in 5% arabic gum / 0.2 ml per 100 g bodyweight
I.I.
тегло/ и се измерва кръвното налягане /КН/ и пулса /П/ с помощта на индиректния метод “опашка/маншет” /КН записван W + W/. Кръвното налягане и сърдечният ритъм /пулсът/ се измерват на първия и на четвъртия ден от третирането, 1 h преди и 1 и 5 часа след въвеждането на лекарството. Като сравнителни лекарства се използват хидролазин и а-метил-Допа. Резултатите са представени в таблица 1 и 2.weight / s blood pressure / CN / pulse / P / is measured using the indirect tail / cuff method / CN recorded W + W /. Blood pressure and heart rate (pulse) were measured on the first and fourth days of treatment, 1 hour before and 1 and 5 hours after drug administration. Hydrolazine and? -Methyl-Dopa are used as comparative drugs. The results are presented in Tables 1 and 2.
Оценяване на токсичносттаToxicity assessment
За определяне на ориентировъчната токсичност мъжките мишки от всяка група се тре5 тират орално с лекарства в различни дози. Мишките се наблюдават седем дни след въвеждане на лекарствата. Получените данни са представени в таблица 3.To determine the target toxicity, male mice from each group were orally treated with drugs at different doses. Mice were monitored seven days after drug administration. The data obtained are presented in Table 3.
Таблица 1Table 1
Изменения в кръвното налягане /КН/ на SHR плъхове. Осреднени стойности за 4 животниChanges in blood pressure (CN) of SHR rats. Averages for 4 animals
вin
IIIIII
Таблица 2Table 2
Изменения в пулса /П/ на SHR плъхове. Осреднени стойности за 4 животниChanges in the pulse (P) of SHR rats. Averages for 4 animals
Таблица 3Table 3
РезултатиResults
Антихипертензивна активностAntihypertensive activity
В таблици 1 и 2 са представени резултатите върху активността на изучените съединения върху КН и П при спонтанно хипертензивни плъхове от порода HP / по 4 плъха във всяка група/.Tables 1 and 2 summarize the results on the activity of the compounds studied on CN and II in spontaneously hypertensive rats of HP / 4 rats in each group).
Със съединението от пример 10, а именно 1,3 -дициклохексил-3 /10' α-метокси- Г, 6' -диметилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид, и при двете изпитани дози от 25 и 5 mg/kg се наблюдава понижаване на КН; този ефект е продължителен, тъй като все още се наблюдава на четвъртия ден както на първия, така и на петия час след дозирането.With the compound of Example 10, namely 1,3-cyclohexyl-3/10 'α-methoxy-N, 6' -dimethylergoline-8'P-carbonyl / urea, at both tested doses of 25 and 5 mg / kg a decrease in CN is observed; this effect is prolonged since it is still observed on the fourth day, both on the first and the fifth hour after dosing.
Съединението от пример 7, а именно 1,3дициклохексил-3-/6'-метилерголин-8’Р-карбонил/-карбамид, се изпитва с дози от 25 и 5 mg/ kg, значително намаляване на КН се наблюдава при по-високата доза както на първия, така и на четвъртия ден от третирането; при дозата от 5 mg/kg антихипертензивният ефект е послабо забележим.The compound of Example 7, namely 1,3cyclohexyl-3- (6'-methylergoline-8'P-carbonyl) -urea, was tested at doses of 25 and 5 mg / kg, a significant decrease in CN was observed at the higher dose on both the first and fourth days of treatment; at the dose of 5 mg / kg the antihypertensive effect is less noticeable.
Съединението от пример 9, а именно 1,3дициклохексил-3-/10'а-метилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид, при дозата от 25 mg/kg предизвиква забележимо понижаване на КН на първия ден от третирането; хипотензивният ефект все още се наблюдава на четвъртия ден, макар и по-слаб, на първия час след дозирането.The compound of Example 9, namely 1,3cyclohexyl-3- (10'a-methylergoline-8'P-carbonyl) -urea, at a dose of 25 mg / kg caused a marked decrease in CN on the first day of treatment; the hypotensive effect was still observed on the fourth day, albeit weaker, in the first hour after dosing.
Съединението от пример 1, а именно 1,3диизопропил-3-/6'-метилерголин-8'р-карбонил/ -карбамид, се изпитва с дози от 1 и 0,5 mg/kg и се установява значително понижаване на КН, като това понижение зависи от дозата.The compound of Example 1, namely 1,3 diisopropyl-3- (6'-methylergoline-8'-carbonyl) -urea, was tested at doses of 1 and 0.5 mg / kg and a significant decrease in CN was found, with this decrease is dose dependent.
Съединението от пример 12, а именноThe compound of Example 12, viz
1,3-ди-трет.-бутил-3-/10’а-метокси-6'-метилерголин-8'[3-карбонил/-карбамид, изпитано в дози от 10 и 2 mg/kg, също понижава КН, като понижението зависи от дозата; най-силен хипотензивен ефект се наблюдава на четвъртия ден, 1 h след въвеждането на 10 mg/kg.1,3-di-tert-butyl-3- (10'a-methoxy-6'-methylergoline-8 '[3-carbonyl] -urea, tested at doses of 10 and 2 mg / kg, also lowers KH, the reduction being dose dependent; the strongest hypotensive effect was observed on the fourth day, 1 hour after administration of 10 mg / kg.
Всички изпитани съединения предизвикват само умерена брадикардия. Съединението от пример 15, а именно 1,3-дициклохексил-3/6'-алилерголин-8'3-карбонил/-карбамид, въведено в доза от 25 mg/kg телесно тегло, предизвика понижаване на КН както на първия, така и на 4-тия ден от третирането, но по-изразено на четвъртия ден. Този ефект е продължителен и е все още в максимума си 5 h след въвеждането на препарата.All tested compounds cause only moderate bradycardia. The compound of Example 15, namely 1,3-dicyclohexyl-3 / 6'-allyergolin-8'3-carbonyl) urea, introduced at a dose of 25 mg / kg body weight, caused a decrease in CN of both the first and on day 4 of treatment but more pronounced on day four. This effect is long-lasting and is still at its maximum 5 hours after administration of the preparation.
За да се оцени хипотензивната активност на съединението от пример 17, а именноTo evaluate the hypotensive activity of the compound of Example 17, viz
1.3- ди-трет.-бутил-3-/ 10'а-метокси-1 ',6'-диметилерголин-8'р-карбонил/-карбамид, се определя зависимостта й от дозата. Изпитват се дози от 10, 1 и 0,1 mg/kg телесно тегло. Хипотензивният ефект зависи от дозата и е силно изразен при най-високата изпитвана доза /10 mg/kg телесно тегло/ както на първия, така и на четвъртия ден от третирането. При найниската доза /0,1 mg/kg т.т./ не се наблюдава ефект.1,3-Di-tert-butyl-3- (10'a-methoxy-1 ', 6'-dimethylergoline-8'-carbonyl) -urea, its dose dependence is determined. Doses of 10, 1 and 0.1 mg / kg body weight are tested. The hypotensive effect is dose dependent and is pronounced at the highest dose tested (10 mg / kg body weight) on both the first and fourth days of treatment. No effect was observed at the lowest dose (0.1 mg / kg bw).
Съединението от пример 18, а именноThe compound of Example 18, viz
1.3- ди-трет.-бутил-3-(1',6'-диметилерголин8'Р-карбонил)-карбамид, понижава КН и при двете изпитани дози /12,5 и 1 mg/kg т.т./; този ефект зависи от дозата. Хипотензивната активност, наблюдавана при най-високата доза, е много силна на 4-тия ден от третирането и все още продължава 5 h след въвеждането на препарата.1.3-di-tert-butyl-3- (1 ', 6'-dimethylergoline-8'-carbonyl) -urea, reduced the CN at both tested doses (12.5 and 1 mg / kg bw); this effect is dose dependent. The hypotensive activity observed at the highest dose is very strong on day 4 of treatment and still persists for 5 h after drug administration.
Сравнение със стандартни препаратиComparison with standard preparations
Съединенията 1,3-дициклохексил-3-/ 10'а-метокси-Г,6'-диметилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид /пример 10/, 1,3-дициклохексил-3-/6'-метилерголин-8'Р-карбонил/карбамид /пример 8/ и и 1,3-дициклохексил-3-/ 10'а-метокси-6'-метилерголин-8'Р-карбонил/карбамид /пример 9/ при дози от 25 mg/kg проявяват хипотензивна активност, сравнима с тази на хидралазин с доза от 5 mg/kg, но за разлика от него, не показват толерантност на 4-тия ден.Compounds of 1,3-dicyclohexyl-3- (10'a-methoxy-N, 6'-dimethylergoline-8'P-carbonyl) -urea (Example 10), 1,3-dicyclohexyl-3- (6'-methylergoline- 8'P-carbonyl / urea (example 8) and 1,3-dicyclohexyl-3- (10'a-methoxy-6'-methylergoline-8'P-carbonyl / urea (example 9) at doses of 25 mg) kg exhibited hypotensive activity comparable to that of hydralazine at a dose of 5 mg / kg but, in contrast, did not show tolerance at day 4.
Съединението 1,3-диизопропил-3-/6'-метилерголин-8'р-карбонил/-карбамид /пример 1 / проявява по-силна и по-продължителна хипотензивна активност в сравнение с хидралазина. Съединението 1,3-ди-трет.-бутил-3-/ 10'а-метокси-6'-метилерголин-8'Р-карбонил/карбамид /пример 12/ при доза от 10 mg/kg показва сравнима активност с тази на хидролазин с доза 5 mg/kg на първия ден, но проявява по-силна активност на четвъртия ден, тъй като не настъпва толерантност.The compound 1,3-diisopropyl-3- (6'-methylergoline-8'-carbonyl) -urea (Example 1) exhibited stronger and longer-lasting hypotensive activity than hydralazine. The compound 1,3-di-tert-butyl-3- (10'a-methoxy-6'-methylergoline-8'P-carbonyl) urea (Example 12) at a dose of 10 mg / kg showed comparable activity to that of hydrolazine at a dose of 5 mg / kg on the first day, but more potent on the fourth day as no tolerance occurs.
Хипотензивната активност на съединенията 1,3-дициклохексил-3-/6'-алилерголин-8' βкарбонил/-карбамид /25 mg/kg телесно тегло/ /пример 15/, 1,3-ди-трет.-бутил-3-/10'Р-метокси- Г, 6'-диметоксиерголин-8-карбонил/-карбамид /1 mg/kg т.т./ /пример 17/ и 1,3-ди-трет.бутил-3-/1 ',6’-диметилерголин-8'Р-карбонил/карбамид /12,5 mg/kg т.т./ /пример 18/ е срав5Hypotensive activity of 1,3-dicyclohexyl-3- (6'-allyergolin-8 'β-carbonyl) -urea (25 mg / kg body weight) compounds (Example 15), 1,3-di-tert-butyl-3- (10'P-methoxy-N, 6'-dimethoxyergoline-8-carbonyl) -urea (1 mg / kg bw) (example 17) and 1,3-di-tert-butyl-3- (1 ') , 6'-dimethylergoline-8'P-carbonyl / urea / 12.5 mg / kg bw / (example 18) is compared
I. 111I. 111
J Id нима c тази на хидролазин /5 mg/kg т.т./ на първия ден от третирането, но е много по-значителна на 4-тия ден.J Id than that of hydrolazine (5 mg / kg bw) on the first day of treatment, but much more significant on day 4.
Съединението 1,3-ди-трет.-бутил-3-/ 10'α-метокси-1',6'-диметоксиерголин-8^-карбонил/-карбамид при по-високата доза /10 mg/ kg т.т./ /пример 17/ също проявява по-силен хипотензивен ефект от този на хидралазина както на първия, така и на четвъртия ден на третирането.The compound 1,3-di-tert-butyl-3- (10'α-methoxy-1 ', 6'-dimethoxyergoline-8'-carbonyl) -urea at the higher dose (10 mg / kg b.p. (Example 17) also exhibited a stronger hypotensive effect than that of hydralazine on both the first and fourth day of treatment.
В сравнение с α-метил-Допа, изпитан с дози от 30 и 100 mg/kg, всички изпитвани съединения от настоящото изобретение проявяват по-силен хипотензивен ефект. От гледна точка на активността спрямо сърдечния ритъм, изпитваните съединения от настоящото изобретение не предизвикват никакво ускоряване на сърдечния ритъм /пулса/, което се наблюдава при хидролазин и α-метил-Допа, а напротив-предизвикват умерена брадикардия.Compared to α-methyl-Dopa, tested at doses of 30 and 100 mg / kg, all test compounds of the present invention have a stronger hypotensive effect. In terms of cardiac rhythm activity, the compounds of the present invention did not induce any acceleration of heart rate (pulse) observed with hydrolazine and α-methyl-Dopa, but on the contrary, induced moderate bradycardia.
ТоксичностToxicity
И накрая, токсичността на съединенията от настоящото изобретение, изразена като ориентировъчна токсичност при мишки /таблица 3/, не е по-голяма от тази на хидралазина, а в някои случаи е и по-ниска. Изпитваните съединения от настоящото изобретение имат също и по-добър терапевтичен индекс в сравнение с а-метил-Допа.Finally, the toxicity of the compounds of the present invention, expressed as orientational toxicity in mice (Table 3), is not greater than that of hydralazine, and in some cases lower. The test compounds of the present invention also have a better therapeutic index than α-methyl-Dopa.
Оценяване на антипролактиновата активностEvaluation of antiprolactin activity
Доказано е, че съединенията съгласно изобретението проявяват силна антипролакти5 нова активност при плъхове и ниска еметична активност при кучета. Инхибиращото действие на съединенията върху пролактиновата секреция се оценява индиректно чрез определяне на инхибиращото действие върху загнездването на яйцето при плъхове. За ерголиновите производни се счита, че тази активност е в корелация с антипролактиновата активност /Е. Fluckiger and Е. del Pozo, Handb. exp. Pharmac. 49, 615, 1978/, тъй като пролактинът е единственият хипофизен хормон, който участва в поддържането на първата част от бременността на плъхове /W. К. Morishige and I. Rothchild, Endocrinology 95, 260, 1874/.The compounds of the invention have been shown to exhibit potent antiprolactase5 new activity in rats and low emetic activity in dogs. The inhibitory effect of the compounds on prolactin secretion was evaluated indirectly by determining the inhibitory effect on egg nesting in rats. Ergoline derivatives are considered to be correlated with antiprolactin activity / E. Fluckiger and E. del Pozo, Handb. exp. Pharmac. 49, 615, 1978 / since prolactin is the only pituitary hormone involved in maintaining the first part of pregnancy in rats / W. K. Morishige and I. Rothchild, Endocrinology 95, 260, 1874 /.
При тези опити се използват бременни Sprague Dawley плъхове с тегло 200-250 g. Изпитваните съединения, разтворени в разредени минерални киселини, се въвеждат орално в групи от шест до осем плъха на петия ден от бременността. На 14-тия ден животните се убиват и се изследва матката /утробата/ им. Отсъствието на инплантиране се приема като критерий за антипролактиновата активност. Изпитват се различни дози, за да се оцени ЕД50. Като сравнителен стандарт се използва бромокриптин.Pregnant Sprague Dawley rats weighing 200-250 g were used in these experiments. Test compounds dissolved in dilute mineral acids were orally administered to groups of six to eight rats on the fifth day of pregnancy. On day 14, the animals are killed and the uterus (womb) is examined. Absence of implantation is considered as a criterion for antiprolactin activity. Different doses are tested to evaluate ED 50 . Bromocriptine is used as a reference standard.
Наименование на съединениетоName of the compound
Таблица 4Table 4
0,02-0,040.02-0.04
1.3- диизопропил-3-/б'-н-пропилерголин-8^-кар· бонил/-карбамид /пример 5/1.3-Diisopropyl-3- (6'-n-propylergoline-8 '-carbonyl) -urea (Example 5)
1-етил-3-/3* -дкмстиламинопропил/-3-/6'-метил ерголин-8уЗ-карбснил/-карбамвд /пример 13/ 1-етил-3-/3'-диметиламинопропилАЗ-/б'-алилерголин-8^-карбонил/-карбамид /пример 19/ 1-/3* -диметиламинопропил/-3-етил-3-/6/ алилерголин-8^5-карбонил/-карбамид /пример 20/1-ethyl-3- (3 * -dimethylaminopropyl) -3- (6'-methyl ergoline-8y3-carbnyl) -carbamide / Example 13 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl-3- (6'-allyergolin) S-carbonyl-urea (example 19) 1- (3 * -dimethylaminopropyl) -3-ethyl-3- (6 ) allyergoline-8- (5-carbonyl) -urea (example 20)
1- етил-3-/3'-диметиламинопропил/-3-/о/ -н-пропил- 0,02 ерголин-8^ -карбонил/-карбамид /пример 21/1- ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (o ) -n-propyl-0.02 ergoline-8 '-carbonyl] -urea (example 21)
1.3- диме тил-3-/6'-алилерголин—зу> -карбонил/карбамид /пример 24/1.3-dimethyl-3- (6'-allyergolin-3'-carbonyl / urea / Example 24)
2- бром-р/ -ергокриптин2- bromo-p / -ergocriptine
0,о0, oh
0,01-0,020.01-0.02
5,75.7
J иJ and
Еметичната активност на съединенията се изследва чрез оралното им въвеждане в мъжки кучета-зайчари с тегло 15-20 kg. Животните се наблюдават в продължение на 6 часа след третирането. За определянето на ЕД50 се из- 5 ползват четири до шест животни за всяка доза. Получените резултати са представени в таблица 4. От нея се вижда, че новите ерголинови производни са 19 до 285 пъти по-активни като инхибитори на загнездването в сравнение с 10 бромокриптин. Еметичната активност на съединенията е подобна или по-слаба в сравнение с бромокриптин. Съответно, съотношението между активността и толерантността на новите ерголинови производни е много високо. 15The emetic activity of the compounds is investigated by oral administration to male rabbit dogs weighing 15-20 kg. Animals were observed for 6 hours after treatment. Four to six animals per dose are used to determine ED 50 . The results obtained are presented in Table 4. It shows that the new ergoline derivatives are 19 to 285 times more active as inhibitors of nesting than 10 bromocriptine. The emetic activity of the compounds is similar or less than that of bromocriptine. Accordingly, the activity-tolerance ratio of the new ergoline derivatives is very high. 15
От горните резултати се вижда, че новите производни могат да намерят клинично приложение при всички случаи, при които е необходимо намаляване на пролактиновите нива, например инхибиране на родилната лак- 20 тация, инхибиране на галакторея и третиране на безплодие, дължащо се на хиперпролактинемия. Съединенията от настоящото изобретение могат да намерят приложение, подобно на бромкриптина, за лечение на Паркинсоновата 25 болест и акромегалия.The above results indicate that novel derivatives may find clinical utility in all cases where a reduction in prolactin levels is required, such as inhibiting maternity lactation, inhibiting galactorrhea, and treating infertility due to hyperprolactinemia. The compounds of the present invention may find use, such as bromocriptine, for the treatment of Parkinson's disease 25 and acromegaly.
Примери за изпълнениеExamples of implementation
Следващите примери илюстрират получаването на някои съединения от настоящото изобретение, без да го ограничават. 30The following examples illustrate the preparation of certain compounds of the present invention without limitation. 30
Пример 1. 1,3-диизопропил-3-/6-метилерголин-8'р-карбонил/-карбамид (I:R=R=R=H; R4=CH3; R3=R6=/CH3/ 2СН)Example 1. 1,3-Diisopropyl-3- (6-methylergoline-8'-carbonyl) -urea (I: R = R = R = H; R 4 = CH 3 ; R 3 = R 6 = / CH 3 / 2 CH)
Смес от 5 g 6-метил-8р-карбокси-ерго- 35 лин и 2,3 g диизопропилкарбодиимид в 50 ml тетрахидрофуран се варят на обратен хладник при разбъркване под азот в продължение на 24 h. Полученият разтвор се изпарява във вакуум до сухо и остатъкът се събира с помощта на 40 хлороформ и 5%-ен разтвор на натриев хидроокис. Органичната фаза се отделя, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силициев двуокис /елюент хлороформ с 1 % ме- 45 танол/. След кристализация от диетилов етер се получават 5,8 g от съединението, посочено в заглавието, с точка на топене /т.т./ 202-204°С.A mixture of 5 g of 6-methyl-8β-carboxy-ergo-35 line and 2.3 g of diisopropylcarbodiimide in 50 ml of tetrahydrofuran was refluxed with stirring under nitrogen for 24 h. The resulting solution was evaporated in vacuo to dryness and the residue was collected using 40 chloroform and 5% sodium hydroxide solution. The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica (eluent chloroform with 1% methanol 45). Crystallization from diethyl ether afforded 5.8 g of the title compound, mp (mp / 202-204 ° C).
Пример 2. 1,3-диизопропил-3-/1',6'-диметилерголин-8'3-карбонил/карбамид (1:R =R = 50 СН :R =R =Н: R =R =/СН / СН)Example 2. 1,3-Diisopropyl-3- (1 ', 6'-dimethylergoline-8'3-carbonyl / urea (1: R = R = 50 CH: R = R = H: R = R = / CH) CH)
Λ L 5 3 ο 5 2Λ L 5 3 ο 5 2
Работи се както в пример 1, но вместоIt works as in Example 1, but instead
6-метил-83-карбокси-ерголин се използва 1,6диметил-8Р-карбокси-ерголин. Съединението, посочено в заглавието, се получава с добив 75%, т.т. 172°-174°С.6-Methyl-83-carboxy-ergoline 1,6dimethyl-8P-carboxy-ergoline is used. The title compound was obtained in 75% yield, m.p. 172 ° -174 ° C.
Пример 3. 1,3-диизопропил-3-/10'а-метокси-6'-метилерголин-8'Р-карбонил/карбамид (I: R-R-H: R3=CH3O: R4=CH3: R=R=/CH3/2CH)Example 3 1,3-Diisopropyl-3- / 10'a-methoxy-6'-methylergoline-8'P-carbonyl / urea (I: RRH: R 3 = CH 3 O: R 4 = CH 3 : R = R = / CH 3/2 CH)
Работи се както в пример 1, но вместо 6-метил-8Р-карбокси-ерголин се използва 10аметокси-6-метил-8Р-карбокси-ерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 190°192°С се получава с добив 79%.It was done as in Example 1, but instead of 6-methyl-8P-carboxy-ergoline, 10amethoxy-6-methyl-8P-carboxy-ergoline was used. The title compound, m.p. 190 ° 192 ° C is obtained in 79% yield.
Пример 4. 1,3-диизопропил-3-/10'а-метокси-Г,6'-диметилерголин-8'р-карбонил/карбамид (I:R=R=CH3; R2=H; R =СН3О; R=R =/ СН3/2СН)Example 4. 1,3-Diisopropyl-3- / 10'a-methoxy-N, 6'-dimethylergoline-8'-carbonyl / urea (I: R = R = CH 3 ; R 2 = H; R = CH 3 O; R = R = / CH 3/2 CH)
Работи се както в пример 1, но вместо 6метил-8р-карбокси-ерголин се използва 10а-метокси-1,6-диметил-8р-карбокси-ерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 180°-182°С се получава с добив 80%.It was done as in Example 1, but instead of 6methyl-8β-carboxy-ergoline 10a-methoxy-1,6-dimethyl-8β-carboxy-ergoline was used. The title compound, m.p. 180 ° -182 ° C is obtained in 80% yield.
Пример 5. 1,3-диизопропил-3-/6'-н-пропилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (LR,“ R=R=H; R4=CH3CH2CH2; R3=R =/СН3/2СН)Example 5. 1,3-Diisopropyl-3- (6'-n-propylergoline-8'P-carbonyl) -urea (LR, "R = R = H; R 4 = CH 3 CH 2 CH 2 ; R 3 = R = / CH 3/2 CH)
Работи се както в пример 1, но вместо 6-метил-8р-карбоксиерголин се използва 6-нпропил-8Р-карбокси-ерголин Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 188°-190°С се получава с добив 82%.It was done as in Example 1, but instead of 6-methyl-8β-carboxyergoline, 6-propyl-8β-carboxy-ergoline was used. The title compound, m.p. 188 DEG -190 DEG C. yielded 82%.
Пример 6. 1,3-диизопропил-3-/2',6'-диметилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (I:R]= R=H; R =R=CH3; R =R=/CH3/2CH)Example 6 1,3-Diisopropyl-3- (2 ', 6'-dimethylergoline-8'P-carbonyl) urea (I: R] = R = H; R = R = CH 3 ; R = R = / CH 3/2 CH)
Работи се както в пример 1, но вместо 6-метил-8Р-карбоксиерголин се използва 2,6диметил- 8 β- карбокси-ерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 1920-1940С се получава с добив 85%.It was done as in Example 1, but instead of 6-methyl-8P-carboxyergoline, 2,6-dimethyl-8 β-carboxy-ergoline was used. The title compound, m.p. 192 0 -194 0 C obtained in 85% yield.
Пример 7. 1,3-дициклохексил-3-/6'-метилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (1:R = R2=R3=H; R4=CH3; RJ=R6=циkлoxekcил)Example 7 1,3-Dicyclohexyl-3- (6'-methylergoline-8'P-carbonyl) -urea (1: R = R 2 = R 3 = H; R 4 = CH 3 ; R J = R 6 = cyclooxecyl)
Работи се както в пример 1, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дициклохексилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 205°-207°С се получава с добив 77%.It was done as in Example 1, but dicyclohexylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound, m.p. 205 ° -207 ° C is obtained in 77% yield.
Пример 8. 1,3-дициклохексил-3-/1',6'диметилерголин-8'р-карбонил/-карбамид (I: R]=R4=CH3; R2=R3=H; RJ=R6=циkлoxekcил)Example 8. 1,3-Dicyclohexyl-3- (1 ', 6'-dimethylergoline-8'-carbonyl) -urea (I: R ] = R 4 = CH 3 ; R 2 = R 3 = H; R J = R 6 = cyclohexyl)
Работи се както в пример 2, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дициклохексилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 182°-184°С се получава с добив 93%.It was done as in Example 2 but dicyclohexylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound, m.p. 182 ° -184 ° C is obtained in 93% yield.
Пример 9. 1,3-дициклохексил-3-/10'аметокси-6'-метилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (LR^R^H; R3=CH3O; R4=CH3; R5=R6=uHkлохексил)Работи се както в пример 3, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дициклохексилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 229°-231°С се получава с добив 75%.Example 9. 1,3-Dicyclohexyl-3- (10'-amethoxy-6'-methylergoline-8'P-carbonyl) -urea (LR ^ R ^ H; R 3 = CH 3 O; R 4 = CH 3 ; R 5 = R 6 = chlorohexyl) Worked as in Example 3 but dicyclohexylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound, m.p. 229 ° -231 ° C is obtained in 75% yield.
Пример 10.1,3-дициклохексил-3-/10'аметокси-Г,6'-диметилерголин-8'Р-карбонил/карбамид (IrR^R^CHj; R2=H; R3=CH3O; Rj=R(.=ц,иkлoxekcил)Example 10.1,3-Dicyclohexyl-3- / 10'-amethoxy-N, 6'-dimethylergoline-8'P-carbonyl / urea (IrR ^ R ^ CHj; R 2 = H; R 3 = CH 3 O; R j = R ( . = Μ, ixoxecyl)
Работи се както в пример 4, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дициклохексилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 198-200°С се получава с добив 80%.It was done as in Example 4, but dicyclohexylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound, m.p. 198-200 ° C is obtained in 80% yield.
Пример 11. 1,3-ди-трет.-бутил-3-/6'-метилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (IiR^R^ R3=H; R4=CH3; R=R =/СН3/3С/Example 11. 1,3-Di-tert-butyl-3- (6'-methylergoline-8'P-carbonyl) -urea (1R 4 -R 4 R 3 = H; R 4 = CH 3 ; R = R = / CH 3/3 C /
Работи се както в пример 1, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва ди-трет,бутилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, се получава с добив 75% и има т.т. 194-196°С.It was done as in Example 1, but di-tert-butylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound was obtained in 75% yield and m.p. 194-196 ° C.
Пример 12. 1,3-ди-трет.-бутил-3-/10'аметокси-6'-метилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (I:R=R=H; R3=CH3O; R4=CH3; R5=R =/ CH3/3C)Example 12 1,3-Di-tert-butyl-3- (10'-amethoxy-6'-methylergoline-8'P-carbonyl) -urea (I: R = R = H; R 3 = CH 3 O; R 4 = CH 3; R 5 = R = / CH 3/3 C)
Работи се както в пример 3, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дитрет.бутилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 138-140°С се получава с добив 65 %.It was done as in Example 3, but instead of diisopropylcarbodiimide, ditret butylcarbodiimide was used. The title compound, m.p. 138-140 ° C is obtained in 65% yield.
Пример 13. 1-етил-3-/3'-диметиламинопропил/-3-/6'-метилерголин-8'Р-карбонил/-карбамид (I:R=R=R3=H; R4=CH3; R5-/CH3/2NCH2CH2CH2; R6=C2H5 Example 13 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (6'-methylergoline-8'P-carbonyl) -urea (I: R = R = R 3 = H; R 4 = CH 3 ; R 5 - / CH 3/2 NCH 2 CH 2 CH 2; R 6 = C 2 H 5
Работи се както в пример 1, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва 1Ч-/3-диметиламинопропил/-N-етилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 179181°С се получава с добив 75%.It was done as in Example 1, but N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound, m.p. 179181 ° C is obtained in 75% yield.
Пример 14. 1-етил-3-/3'-диметиламинопропил/-3-/10'а-метокси-6'-метилерголин8'р-карбонил/-карбамид (I:R1=R2=H; Rj'CHjO; R=CH3; R =/CH3/2NCH2CH2CH2; R6=C2Hs)Example 14 1-Ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (10'a-methoxy-6'-methylergoline-8'-carbonyl) -urea (I: R 1 = R 2 = H; R 1 CH 2 O) ; R = CH 3; R = / CH 3/2 NCH 2 CH 2 CH 2; R 6 = C 2 H s)
Работи се както в пример 3, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва N’/3-диметиламинопропил/-N-етилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 169171°С се получава с добив 78%.It was done as in Example 3, but instead of diisopropylcarbodiimide N '(3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide was used. The title compound, m.p. 169171 ° C is obtained in 78% yield.
Пример 15. 1,3-дициклохексил-3-/6алилерголин-8'р-карбонил/-карбамид (I:R(= R2=R3=H; R4=CH2=CH-CH2; R5=R6=pHluioxekсил)Example 15. 1,3-Dicyclohexyl-3- (6-allyergoline-8'-carbonyl) -urea (I: R ( = R 2 = R 3 = H; R 4 = CH 2 = CH-CH 2 ; R 5 = R 6 = pHluioxyl)
Работи се както в пример 7, но вместо 6метил-8Р-карбоксиерголин се използва 6-алил8р-карбокси-ерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 152-154°С се получава с добив 80%.It was done as in Example 7, but 6-allyl-8-carboxy-ergoline was used instead of 6methyl-8P-carboxyergoline. The title compound, m.p. Mp 152-154 ° C is obtained in 80% yield.
Пример 16. 1,3-диметил-3-/6'-метилерголин-8'р-карбонил/-карбамид (I:RI=R2=RJ=H; RrRrR6=CH 3/Example 16. 1,3-dimethyl-3- (6'-methylergoline-8'p-carbonyl) urea (I: R I = R 2 = R J = H; R r R r r R 6 = CH 3 /
Работи се както в пример I, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва диметилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 215-217°С се получава с добив 74%.It was done as in Example I, but dimethylcarbodiimide was used instead of diisopropylcarbodiimide. The title compound, m.p. 215-217 ° C was obtained in 74% yield.
Пример 17. 1,3-ди-трет.-бутил-3-/10'аметокси-1 ',6'-диметилерголин-8'Р-карбонил/карбамид (I:R =R4=CH3; R2=H; R3=CH3O; R=R=/CH3/3C)Example 17. 1,3-Di-tert-butyl-3- / 10'-amethoxy-1 ', 6'-dimethylergoline-8'P-carbonyl / urea (I: R = R 4 = CH 3 ; R 2 = H; R 3 = CH 3 O; R = R = / CH 3/3 C)
Работи се както в пример 4, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дитрет.-бутилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 140-142°С се получава с добив 60%.It was done as in Example 4, but instead of diisopropylcarbodiimide, di-tert-butylcarbodiimide was used. The title compound, m.p. 140-142 ° C is obtained in 60% yield.
Пример 18. 1,3-ди-трет.-бутил-3-/1',6'диметилерголин-8'Р~карбонил/-карбамид (I: R=R=CH3; R2=R3=H; R =R =/СН3/3С)Example 18 1,3-Di-tert-butyl-3- (1 ', 6'-dimethylergoline-8'P ~ carbonyl) -urea (I: R = R = CH 3 ; R 2 = R 3 = H; R = R = / CH 3/3 C)
Работи се както в пример 2, но вместо диизопропилкарбодиимид се използва дитрет.-бутилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 180-181°С се получава с добив 65%.It was done as in Example 2, but instead of diisopropylcarbodiimide, di-tert-butylcarbodiimide was used. The title compound, m.p. 180-181 ° C is obtained in 65% yield.
Пример 19. 1-етил-3-/3'-диметиламинопропил/-3-/6'-алилерголин-8^-карбонил/карбамид (I:R=R2=R3=H; R4=CH =СН-СН2; R^/CHj/j-NCHjCHjCHj·, R6=C2H5)Example 19 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -3- (6'-allyergolin-8'-carbonyl) urea (I: R = R 2 = R 3 = H; R 4 = CH = CH- CH 2 ; Rf / CHj / j-NCHjCHjCHj ·, R 6 = C 2 H 5 )
Работи се както в пример 13, но вместо 6-метил-8Р-карбоксиерголин се използва 6алил-8р-карбоксиерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 153-155°С се получава с добив 60% като дифосфатна сол.It was done as in Example 13, but 6-allyl-8β-carboxyergoline was used instead of 6-methyl-8P-carboxyergoline. The title compound, m.p. 153-155 ° C was obtained in 60% yield as a diphosphate salt.
Пример 20. 1-/3'-диметиламинопропил/ -З-етил-З-/6’-алилерголин-8ф-карбонил/-карбамид (I:R=R =R3=H; R4=CH-CH2; R5=C2H3; r=/ch3/2nch2ch2ch2)Example 20. 1- (3'-Dimethylaminopropyl) -3-ethyl-3- (6'-allyergoline-8H-carbonyl) -urea (I: R = R = R 3 = H; R 4 = CH-CH 2 ; R 5 = C 2 H 3; r = / ch 3/2 nch 2 ch 2 ch 2)
Работи се както в пример 19, но след отделянето на 1-етил-3-/3'-диметиламинопропил/3-/6'-алилерголин-8'р-карбонил/-карбамид, матерната луга се хроматографира върхуWork as in Example 19, but after separation of 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) 3- (6'-allyergoline-8'-carbonyl) -urea, mother liquor was chromatographed on
II 111II 111
II III.II III.
силикагел, като се използва хлороформ с 1-2% метанол като елуент, при което съединението, посочено в заглавието, се получава дифосфатна сол с 30% добив, т.т. 149-151°С.silica gel using chloroform with 1-2% methanol as eluent to give the title compound to give a diphosphate salt in 30% yield, m.p. 149-151 ° C.
Пример 21. 1-етил-3-/3'-диметиламино- 5 пропил/-3-/6'-н-пропилерголин-8'Р-карбонил/ -карбамид (ER^R^R^H; R4=CH3CH2CH2; R5=/CH3/2NCH2-CH2CH2; R =С2Н5)Example 21 1-ethyl-3- (3'-dimethylamino-5 propyl) -3- (6'-n-propylergoline-8'P-carbonyl) -urea (ER ^ R ^ R ^ H; R 4 = CH 3 CH 2 CH 2; R 5 = / CH 3/2 NCH 2 -CH 2 CH 2; R = C 2 H 5)
Работи се както в пример 13, но вместо 6-метил-8р-карбоксиерголин, се използва 6-н- 10 πpoπил-8β-kapбokcиepгoлин. Съединението, посочено в заглавието, се получава като дихлоридна сол със 70% добив, т.т. 205-207°С.It was done as in Example 13, but instead of 6-methyl-8β-carboxyergoline, 6-n-10 ppoyl-8β-carboxylgololine was used. The title compound was obtained as the dichloride salt in 70% yield, m.p. 205-207 ° C.
Пример 22. 1-етил-3-:3'-диметиламинопропил/-3-/6'-изопропилерголин-8^-карбонил/ 15 -карбамид (I:R1=R2=R3=H; R4=/CH3/2CH; R=/ CH3/2NCH2-CH2CH2; R =С2Н5)EXAMPLE 22 1-Ethyl-3-: 3'-dimethylaminopropyl / -3- (6'-isopropylergoline-8'-carbonyl) -15-urea (I: R 1 = R 2 = R 3 = H; R 4 = / CH 3/2 CH; R = / CH 3/2 NCH 2 -CH 2 CH 2; R = C 2 H 5)
Работи се както в пример 13, но се използва 6-изопропил-8Р-карбоксиерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 106- 20 108°С се получава с добив 55%.It was done as in Example 13 but 6-isopropyl-8P-carboxyergoline was used. The title compound, m.p. 106-20 ° C 108 is obtained in 55% yield.
Пример 23. 1,3-дициклохексил-3-/Г-метил-6'-алилерголин-8'₽-карбонил/-карбамид (I:R=CH3; R2=R3=H; R4=CH2CH=CH2; R5= к6=циклохексил) 25EXAMPLE 23 1,3-Dicyclohexyl-3- (N-methyl-6'-allyergoline-8'CN-carbonyl) urea (I: R = CH 3 ; R 2 = R 3 = H; R 4 = CH 2 CH = CH 2 ; R 5 = k 6 = cyclohexyl) 25
Работи се както в пример 7, но вместо 6метил-8Р-карбоксиерголин се използва 1 -метил6-алил-8Р-карбокси ерголин. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 137-139°С се получава с добив 75%. 30It was done as in Example 7, but instead of 6methyl-8P-carboxyergoline, 1-methyl6-allyl-8P-carboxy ergoline was used. The title compound, m.p. 137-139 ° C is obtained in 75% yield. 30
Пример 24. 1,3-диметил-3-/6'-алилерголин-8'р-карбонил/-карбамид (HR^R^R^H; R4=CH =СН-СН2; RS=R =СН3)Example 24 1,3-dimethyl-3- (6'-allyergoline-8'-carbonyl) -urea (HR ^ R ^ R ^ H; R 4 = CH = CH-CH 2 ; R S = R = CH 3 )
Работи се както в пример 15, но вместо дициклохексилкарбодиимид се използва диме- 35 тилкарбодиимид. Съединението, посочено в заглавието, с т.т. 106-108°С се получава с добив 67%.It was done as in Example 15, but dimethylcarbodiimide was used instead of dicyclohexylcarbodiimide. The title compound, m.p. 106-108 ° C is obtained in 67% yield.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/448,364 US4526892A (en) | 1981-03-03 | 1982-12-09 | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61058B2 true BG61058B2 (en) | 1996-09-30 |
Family
ID=23780017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098515A BG61058B2 (en) | 1982-12-09 | 1994-02-22 | Dimethilaminoalkyl-3-(ergoline-8'-carbonyl)-carbamides |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG61058B2 (en) |
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098515A patent/BG61058B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4526892A (en) | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas | |
| US5352703A (en) | Antitussive and mucus regulating agent, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| IL49786A (en) | Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6210519B2 (en) | ||
| PL135749B1 (en) | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines | |
| US5489608A (en) | Indolocarbazole derivatives and the use thereof | |
| CS199609B2 (en) | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline | |
| US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
| US4180581A (en) | N-9,10-dihydrolysergyl-m-aminobenzoic acid amide derivative | |
| US4091099A (en) | 6-Hydrocarbon-ergopeptines | |
| DK148686B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ERGOLINE DERIVATIVES | |
| BG61058B2 (en) | Dimethilaminoalkyl-3-(ergoline-8'-carbonyl)-carbamides | |
| JPH02218682A (en) | Ergorine derivative | |
| JPS6213956B2 (en) | ||
| JPH0339513B2 (en) | ||
| IE47543B1 (en) | Guanidine derivatives | |
| JPS61158980A (en) | 8 alpha-acylaminoergolines, manufacture and medicinal composition | |
| KR840001473B1 (en) | Process for preparing ergoline derivatives | |
| US4792553A (en) | Diene derivatives and vasodilators containing the same | |
| US5451584A (en) | N-alkynyl carboxamides as sertonergic agents | |
| JPH0222252A (en) | 5-hydroxytriptamine-1a-receptor bonding compound | |
| GB2074566A (en) | Ergoline Derivatives | |
| US4783464A (en) | N-substituted ergoline- and 9,10-didehydro-ergoline-8-carboxamide-and-8-aminomethyl-derivatives, their production and their pharmaceutical composition | |
| KR800001630B1 (en) | Process for the preparation of benzylamines | |
| CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates |