BG1794U1

BG1794U1 - Parenteral composition

Info

Publication number: BG1794U1
Application number: BG2432U
Authority: BG
Inventors: ЛъчезарHinkov Luchezar ХИНКОВ; НиколинаNikolova Nikolina НИКОЛОВА
Original assignee: "СОФАРМА" АД"Sofarma" Ad
Priority date: 2013-05-30
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2013-11-29

Abstract

The utility model relates to a parenteral composition for injection or infusion administration, containing an active substance of ibandronic acid or pharmaceutically acceptable salt thereof, which isstable in storage, degradation residues are not formed and the pharmaceutical effect, isotonicity and pH are preserved. The composition contains in 1 ml of a solution an active substance of ibandronic acid from 0.95 to 1.5 mg (from 1.07 to 1.18 as a salt), from 7.4 to 9.00 mg sodium chloride, from 0.64 to 0.78 mg sodium acetate trihydrate, from 0.0008 to 0.0011 ml of glacial acetic acid and waterto 1 ml.

Description

Област на техникатаTechnical field

Полезният модел се отнася до парентерален състав, за инжекционно или инфузионно приложение, съдържащ активно вещество ибандронова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол.The utility model relates to a parenteral composition for injection or infusion administration containing the active substance ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Ибандроновата киселина - бисфосфонова киселина, и нейните фармацевтично приемливи соли се използват за лечение на остеопороза и различни прояви на увредена остеосинтеза и нарушение в метаболизма на калция. Използва се и при лечение на костни метастази.Ibandronic acid, a bisphosphonic acid, and its pharmaceutically acceptable salts are used to treat osteoporosis and various manifestations of impaired osteosynthesis and impaired calcium metabolism. It is also used in the treatment of bone metastases.

Предпочитан начин на приложение е под формата на инжекционен или инфузионен разтвор.A preferred route of administration is in the form of a solution for injection or infusion.

В ЕР 0252504 е посочено, че инжекционните разтвори на новите съединения - бисфосфонови киселини могат да съдържат обичайните за инжекционни разтвори добавки като стабилизатори, буферни разтвори и др.EP 0252504 states that injectable solutions of new bisphosphonic acids may contain additives such as stabilizers, buffer solutions, and the like for injectable solutions.

От патент ЕР 0656780 В1 е известен стабилен инжекционен разтвор, съдържащ най-малко една бисфосфонова киселина или най-малко една физиологично поносима сол или естер на тази киселина, който разтвор има pH от 3,0 до 4,5, при което инжекционният разтвор не съдържа редуциращ агент, или pH съставлява 3,0 до 4,5 и разтворът съдържа полиетиленгликол, поспециално pH е 4, а концентрацията на полиетиленгликола с маса 200 - 1500 съставлява 20 %. Допълнително разтворът може да съдържа алкална сол, например съдържа 0,1 до 1000 mg активно вещество и натриев хлорид до 10 mg/ml воден разтвор. Разтворът е стабилен при съхранение, но е сложен като състав и с усложнено производство. Особеното при производството е, че стъклените контейнери,които ще се запълнят с разтвора се обработват предварително повърхностно с амониев сулфат, серен диоксид, серен триоксид или амониев хлорид.EP 0656780 B1 discloses a stable injectable solution containing at least one bisphosphonic acid or at least one physiologically tolerable salt or ester of that acid, which solution has a pH of 3.0 to 4.5, wherein the solution for injection does not contains a reducing agent, or the pH is 3.0 to 4.5 and the solution contains polyethylene glycol, in particular the pH is 4, and the concentration of polyethylene glycol with a mass of 200 - 1500 is 20%. Additionally, the solution may contain an alkaline salt, for example containing 0.1 to 1000 mg of active substance and sodium chloride to 10 mg / ml of aqueous solution. The solution is stable when stored but is complex in composition and with complicated manufacturing. Particularly in manufacturing, the glass containers that will be filled with the solution are pre-treated with ammonium sulfate, sulfur dioxide, sulfur trioxide or ammonium chloride.

В JPH 0892102 се описва парентерален състав, съдържащ като активно вещество бисфосфонова киселина или нейно производно и буфериращ агент органична киселина като лимонена, винена или млечна киселина и ако се желае - изотонизиращ агент като натриев хлорид, поливалентен алкохол и/или аминоалкохол.JPH 0892102 describes a parenteral composition comprising, as active substance, bisphosphonic acid or a derivative thereof and a buffering agent, an organic acid such as citric, tartaric or lactic acid and, if desired, an isotonizing agent such as sodium chloride, polyvalent alcohol and / or amino alcohol.

В патент ЕР 1251857 В1 се защитава парентерален състав, съдържащ бисфосфонова киселина (включително ибандронова) или нейна фармацевтично приемлива сол, фармацевтично приемлив хелатиращ агент, избран от ЕДТА и ДТПА или техни фармацевтично приемливи соли и други добавки, като моларното съотношение между бисфосфоната и хелатиращия агент е от 1:0,01 до 1:500. Съдържа още помощни вещества като разредител, разтворител и консервант, агент за регулиране на изотоничността, буфер и разтворител. Съгласно претенция 12 pH е от 2 до 10, в претенция 16 е уточнено pH 7,4, в претенция 19 е описан състав, съдържащ 1,125 mg натриев ибандронат, 10 mg динатриева сол на ЕДТА, дихидрат, 9,0 mg натриев хлорид, натриев хидроксид до pH 7,4 и вода до 1,0 ml. Целта на този състав е избягване на увреждания на тъканите, включително некроза, при инжектиране интравенозно и особено подкожно, когато или вената се намира трудно или лекарството се прилага невнимателно. Съставът не е достатъчно стабилен.EP 1251857 B1 protects a parenteral composition comprising bisphosphonic acid (including ibandronic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable chelating agent selected from EDTA and DTPA, or their pharmaceutically acceptable salts and other additives, such as the molar ratio of the bisphosphonate is from 1: 0.01 to 1: 500. It also contains excipients such as diluent, solvent and preservative, isotonicity adjusting agent, buffer and solvent. According to claim 12 the pH is from 2 to 10, the claim 16 specifies the pH 7.4, the claim 19 describes a composition containing 1.125 mg sodium ibandronate, 10 mg EDTA disodium salt, dihydrate, 9.0 mg sodium chloride, sodium hydroxide to pH 7.4 and water to 1.0 ml. The purpose of this composition is to avoid tissue damage, including necrosis, when injected intravenously and especially subcutaneously when either the vein is difficult or the drug is administered inadvertently. The composition is not stable enough.

Техническа същност на полезния моделThe technical nature of the utility model

Проблемът, който трябва да се реши е създаване на парентерален състав на ибандронова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол, който да е стабилен при продължително съхранение, да не се образуват разпадни утайки, да се запазва фармакологичният ефект, изотоничността и pH.The problem to be solved is the creation of a parenteral composition of ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is stable over prolonged storage, does not form decomposition sludge, maintains the pharmacological effect, isotonicity and pH.

Проблемът се решава с парентерален състав, съдържащ в 1 ml разтвор активно вещество ибандронова киселина 0,95 до 1,5 mg, (от 1,07 до 1,18 като сол), от 7,4 до 9,00 mg натриев хлорид, от 0,64 до 0,78 mg натриев ацетаттрихидрат, от 0,0008 до 0,0011 ml ледена оцетна киселина и вода до 1 ml.The problem is solved by a parenteral composition containing in the 1 ml solution of the active substance ibandronic acid 0.95 to 1.5 mg, (from 1.07 to 1.18 as salt), from 7.4 to 9.00 mg of sodium chloride, from 0.64 to 0.78 mg of sodium acetate trihydrate, from 0.0008 to 0.0011 ml of glacial acetic acid and water to 1 ml.

Примерно изпълнение на полезния моделExemplary implementation of the utility model

Инжекционен разтвор, съгласно полезния модел, съдържа в 3 ml разтвор ибандронова киселина 3 mg (като натриев ибандронат монохидрат - 3,375 mg), натриев хлорид - 24,69 mg, натриев ацетат трихидрат - 2,13 mg, ледена оцетна киселина - 0,003 ml и вода до 3 ml.Injectable solution according to the utility model contains in 3 ml solution of ibandronic acid 3 mg (as sodium ibandronate monohydrate - 3.375 mg), sodium chloride - 24.69 mg, sodium acetate trihydrate - 2.13 mg, glacial acetic acid - 0.003 ml and water to 3 ml.

mg/3 ml разтвор за инжекции е стерилен воден разтвор с контролирано съдържаниеmg / 3 ml solution for injection is a sterile, controlled controlled aqueous solution

1794 Ul на бактериални ендотоксини за интравенозно приложение, като активното вещество Ibandronic acid е под формата на Ibandronate sodium monohydrate (съгласно ASMF) и фармакопейни (Ph. Eur.) помощни вещества1794 Ul of bacterial endotoxins for intravenous administration, the active substance Ibandronic acid being in the form of Ibandronate sodium monohydrate (according to ASMF) and pharmacopoeial (Ph. Eur.) Excipients

Наименование на показателите Name of indicators Характеристики и норми Features and standards Лекарствена форма Dosage form Разтвор за инжекции Solution for injection Външен вид на разтвора Appearance of the solution Течност практически свободна от частици Liquid virtually free of particles Бистрота на разтвора The clarity of the solution Бистър Clear Цвят на разтвора Color of solution Безцветен, не по- интензивно оцветен от разтвор за сравнение В9 Colorless, no more intensely colored than comparison solution B9 Използваем обем на раразтвора в една ампула, ml, не по-малко от Usable volume of solution in one ampoule, ml, not less than 3 3

Лекарственият продукт се дозира в ампули от безцветно стъкло (Тип I) по Ph. Eur., с вместимост 5 ml, с маркировка за отваряне на ампулата - цветна точка.The medicinal product is dosed in colorless ampoules (Type I) according to Ph. Eur., 5 ml capacity, with ampoule opening marking - colored point.

Производствени процесиProduction processes

Първа фаза: Приготвяне на инжекционен разтворFirst phase: Preparation of solution for injection

В реактор от неръждаема стомана се наливат около 20 1/респ. 1901 вода за инжекции с температура 20-25°С. Цялата фаза протича при включено насищане с азот с ниско съдържание на кислород и разбъркване при обороти на бъркалката 400 - 450 rpm. Разтворът се приготвя в следната последователност: Първо се разтваря претегленото количество натриев ацетаттрихидрат за около 5 min, след което се прибавя ледената оцетна киселина и разтворът се хомогенизира около 5 min. Следва прибавяне и разтваряне на претегленото количество натриев ибандронат монохидрат за 15-20 min при 400 - 450 rpm. Накрая се прибавя и разтваря натриевият хлорид и разтворът се изравнява до необходимия обем. След хомогенизиране на разтвора се вземат проби за анализ в съответствие с “Контрол на лекарствения продукт по време на производствения процес”. Контролът включва реакция на разтвора (pH), осмолалитет, съдържание на натриев ибандронат монохидрат и бионатоварване на разтвора.About 20 l / resp. Are poured into a stainless steel reactor. 1901 water for injections at 20-25 ° C. The whole phase takes place when the oxygen saturation with low oxygen content is switched on and stirring is performed at 400 - 450 rpm agitator. The solution was prepared in the following order: First, dissolve the weighed amount of sodium acetate trihydrate for about 5 min, then add glacial acetic acid and homogenize the solution for about 5 min. The weighted amount of sodium ibandronate monohydrate is then added and dissolved for 15-20 minutes at 400-450 rpm. Finally, sodium chloride is added and dissolved and the solution is equilibrated to the required volume. After homogenization of the solution, samples are taken for analysis in accordance with "Control of the medicinal product during the manufacturing process". Control includes solution reaction (pH), osmolality, sodium ibandronate monohydrate content, and solution loading bioload.

Втора фаза: Филтруване на инжекционен разтворSecond phase: Filtration of solution for injection

Готовият инжекционен разтвор се филтрува . през хидрофилна мембрана от целулоза ацетат с големина на порите 0,22 microm под налягане 1,2-1,8 bar от азот в демпферен съд. Преди и след филтруването се прави тест за цялост на мембраната.The reconstituted solution for injection is filtered. through a hydrophilic cellulose acetate membrane with a pore size of 0.22 micrometer under pressure of 1.2-1.8 bar of nitrogen in a buffer vessel. A membrane integrity test is performed before and after filtration.

Използваният азот отговаря на изискванията на Ph. Eur. - азот с ниско съдържание на кислород.The nitrogen used meets the requirements of Ph. Eur. - nitrogen with low oxygen content.

Трета фаза: Дозиране и запойка Четвърта фаза: СтерилизацияPhase Three: Dosing and Soldering Phase Four: Sterilization

Пета фаза: Макроскопски преглед и изпитване за херметичностPhase Five: Macroscopic examination and leak test

Шеста фаза: ОпакованеPhase Six: Packaging

Парентералният състав, съгласно полезния модел, представлява стерилна, бистра, безцветна течност, с pH в границите от 3,9 до 4,2. Различни партиди от произведените състави, дозирани в ампули от безцветно стъкло със съответната вместимост са подложени на тест за стабилност в продължение на 24 месеца при температура 25±2°С и относителна влажност 60 ± 5 %. Получените резултати отговарят на съответните изисквания, което доказва, че парентералният състав, съгласно полезния модел, е стабилен след съхранение 24 месеца при посочените условия (Приложения 1, 2 и 3).The parenteral composition according to the utility model is a sterile, clear, colorless liquid, with a pH in the range of 3.9 to 4.2. Different batches of the manufactured compositions, dosed in colorless glass ampoules of appropriate capacity, were tested for stability for 24 months at a temperature of 25 ± 2 ° C and a relative humidity of 60 ± 5%. The results obtained meet the relevant requirements, proving that the parenteral composition according to the utility model is stable after storage for 24 months under the indicated conditions (Annexes 1, 2 and 3).

тt

Приложение 1Application 1

Данни за стабилност на разтвора при продължително съхранение- партида 1Solution stability data for long-term storage batch 1

LOQ limit of quantificationLOQ limit of quantification

Приложение 2Application 2

Данни за стабилност на разтвора при продължително съхранение,- партида 2Solution stability data for long-term storage, - lot 2

1794 Ш1794 Sh

LOQ limit of quantification ςLOQ limit of quantification ς

Приложение 3Annex 3

Данни за стабилност на разтвора при продължително съхранение.- партида 3Solution stability data for prolonged storage. - Lot 3

LOQ limit of quantificationLOQ limit of quantification

Claims

A parenteral composition comprising ibandronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and excipients, including sodium chloride, characterized in that it contains in the 1 ml solution the active substance ibandronic acid 0.95 to 1.5 mg, (from 1.07 to 1.18 as salt), 7.4 to 9.00 mg of sodium chloride, 0.64 to 0.78 mg of sodium acetate trihydrate, 0.0008 to 0.0011ml glacial acetic acid and water to 1 ml .

The parenteral composition according to claim 1, characterized in that it contains sodium ibandronate monohydrate as the active substance.