BG106363A - Benzamine derivatives as anti-coagulants - Google Patents

Benzamine derivatives as anti-coagulants Download PDF

Info

Publication number
BG106363A
BG106363A BG106363A BG10636302A BG106363A BG 106363 A BG106363 A BG 106363A BG 106363 A BG106363 A BG 106363A BG 10636302 A BG10636302 A BG 10636302A BG 106363 A BG106363 A BG 106363A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
oxy
piperidin
amidinophenyl
benzenamine
prop
Prior art date
Application number
BG106363A
Other languages
Bulgarian (bg)
Inventor
William Guilford
Steven SAKATA
Kenneth Shaw
Shung Wu
Wei Xu
Zuchun Zhao
Original Assignee
Berlex Laboratories, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2000/020390 external-priority patent/WO2001009093A1/en
Application filed by Berlex Laboratories, Inc filed Critical Berlex Laboratories, Inc
Publication of BG106363A publication Critical patent/BG106363A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention is directed to benzamine derivatives of formula wherein A, W, m, n, R1, R2, R3, R4, R5 and R6 have the meanings given in the description. These compounds are useful as anti-coagulants. 15 claims

Description

Област на техникатаTechnical field

Изобретението се отнася до бензенаминови производни и техните фармацевтично приемливи соли, които инхибират ензимът, фактор Ха, поради което са полезни като анти-коагуланти.То също се отнася до фармацевтични състави, съдържащи производните или техните фармацевтично приемливи соли, и до © методите за тяхното използване.The invention relates to benzenamine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts that inhibit the enzyme factor Xa, which is why they are useful as anti-coagulants. It also relates to pharmaceutical compositions containing derivatives or their pharmaceutically acceptable salts, and to the methods for their use.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

Фактор Ха е член на трипсин-подобния серин протеазен клас ензими. Свързване едно-към-едно на фактори Ха и Va с калциеви йони и фосфолипид образува протромбиназния комплекс , който превръща протромбина в тромбин. Тромбинът, на свой ред, превръща фибриногена във фибрин, който полимеризира до образуването на неразтворим фибрин.Factor Xa is a member of the trypsin-like serine protease class of enzymes. The one-to-one coupling of factors Xa and Va to calcium ions and phospholipid forms the prothrombinase complex, which converts prothrombin to thrombin. Thrombin, in turn, converts fibrinogen into fibrin, which polymerizes to form insoluble fibrin.

В коагулационната каскада, протромбиназният комплекс е конвергентната точка на присъщата /повърхностно активирана / и на неприсъщата / увреден кръвоносен съд-тъканен фактор / пътеки /Biochemistry /1991/ , Vol. 30 ,ρ. 10363: and Cell /1988/, Vol. 53, pp. 505-518/.Моделът на коагулационната каскада бе допълнително подобрен с откриването на начина на действие на инхибитора на пътеката на тъканния фактор /TFPI/ /Seminars in Hematology /1992/, Vol. 29, ,,. 159-161 /. TFPI е циркулиращ многообластен серин протеазен инхибитор с три Kunitz- тип области, който се конкурира с фактор Va за свободен фактор Ха. Веднъж оформен, бинарният комплекс на фактор Ха и TFPI става мощен инхибитор на комплекса от фактор VII а и тъканния фактор.In the coagulation cascade, the prothrombinase complex is the convergence point of intrinsic (surface-activated) and non-intrinsic / damaged blood vessel-tissue factor / pathways / Biochemistry (1991), Vol. 30, ρ. 10363: and Cell (1988), Vol. 53, p. The model of the coagulation cascade was further refined with the discovery of the mode of action of the tissue factor pathway inhibitor / TFPI / / Seminars in Hematology / 1992 /, Vol. 29,,,. 159-161 /. TFPI is a circulating multidrug serine protease inhibitor with three Kunitz-type regions that competes with factor Va for free factor Xa. Once formed, the binary complex of factor Xa and TFPI becomes a potent inhibitor of the complex of factor VIIa and tissue factor.

Фактор Ха може да бъде активиран посредством два отделни комплекса, посредством комплекса тъканен фактор -Vila върху “Ха burst” пътеката и посредством фактор IXa-V|la комплекса /TENase/ на “sustained Ха” пътеката в коагулационната каскада. След увреждане на кръвоносен съд, “Ха burst” пътеката се активира посредством тъканния фактор /TF/ .Регулирането нагоре по коагулационната каскада се появава посредством повишаване продукцията на фактор Ха чрез “sustained Ха” пътеката. Регулирането надолу по коагулационната каскада се осъществява с образуването на комплекса фактор Xa-TFPI, който не само отнема фактор Ха, но също инхибира понататъшното образуване на фактора посредством “Ха burst” пътеката. Затова коагулационната каскадаFactor Xa can be activated by two separate complexes, by the tissue factor -Vila complex on the "Ha burst" pathway and by the factor IXa-V | la complex / TENase / of the "sustained Xa" pathway in the coagulation cascade. After damaging the blood vessel, the Ha burst pathway is activated by the tissue factor / TF /. Up-regulation in the coagulation cascade occurs by increasing the production of factor Xa by the sustained Xa pathway. Downstream regulation of the coagulation cascade is accomplished by the formation of the factor Xa-TFPI complex, which not only removes factor Xa but also inhibits the further formation of the factor by the "Ha burst" pathway. Hence the coagulation cascade

естествено се регулира посредством фактор Ха.is naturally regulated by factor Xa.

Основното предимство на инхибиращия фактор Ха върху тромбина за предотвратяване на коагулацията е ограничаващата роля на фактор Ха спрямо множеството функции на тромбина. Тромбинът не само катализира превръщането на фибриногена във фибрин, фактор VIII във VI НА, фактор V в Va, и фактор IX в Х1а, но също активира плаките, и е моноцитен хемотактичен фактор и митоген за лимфоцити и гладки мускулни клетки.Тромбинът активира протеин С, антикоагулантният инактиватор in vivo на фактори Va и VIHa, когато се свързва към тромбомодулин. В кръвообращението, тромбинът бързо се инактивира посредством антитромбин /АТ1Я/ и хепарин кофактор II /НС//7 в реакция, която се катализира посредством хепарин или други протеогликансвързани гликозаминогликани, при което тромбина в тъканите се инактивира посредством протеазата, нексин. Тромбинът осъществява неговите множество клетъчни активиращи функции през единствен “tethered ligand” тромбин рецептор / Cell /1991/, Vol. 64, р.1057/, който Изисква същото анйонно свързващо място и активно място, използвани при свързване и разцепване при фибриногена и посредством тромбомодулин свързване и протеин С активиране.Така, различни групи in vivo молекулярни модели се състезават да Свържат тромбина и последващите протеолитични събития ще имат много различни физиологични последствия в зависимост от това кой клетъчен тип и какъв рецептор, модулатор, субтрат или инхибитор свързва тромбина.The major advantage of thrombin inhibiting factor Xa to prevent coagulation is the limiting role of factor Xa to multiple thrombin functions. Thrombin not only catalyzes the conversion of fibrinogen to fibrin, factor VIII to VI HA, factor V to Va, and factor IX to X1a, but also activates plaques, and is a monocytic chemotactic factor and mitogen for lymphocytes and smooth muscle cells. Thrombin activates protein C , the in vivo anticoagulant inactivator of factors Va and VIHa when coupled to thrombomodulin. In the bloodstream, thrombin is rapidly inactivated by antithrombin (AT1J) and heparin cofactor II (HCl) 7 in a reaction that is catalyzed by heparin or other proteoglycan-bound glycosaminoglycans, whereby thrombin in tissues is inactivated by protease. Thrombin exerts its many cellular activating functions through a single tethered ligand thrombin receptor / Cell / 1991 /, Vol. 64, p.1057 /, which requires the same anion binding site and active site used for fibrinogen binding and cleavage and thrombomodulin binding and protein C activation. Thus, different groups of in vivo molecular models compete to bind thrombin and subsequent proteolytic events will have many different physiological consequences depending on which cell type and what receptor, modulator, substrate, or inhibitor binds thrombin.

Публикуваните данни с протеините антистазин и тик анти-коагулантния пептид /ТАР/ показват, че факторPublished data with proteins antistasis and tick anti-coagulant peptide (TAP) indicate that a factor

Ха инхибиторите са ефикасни анти-коагуланти ДИготЬо^в and Haemostasis /1992/, Vol. 67, рр. 371376; and Scie псе /1990/, Vol. 248, рр. 593-596/.Xa inhibitors are potent anti-coagulants DIGOT in and Haemostasis (1992), Vol. 67, gg. 371376; and Scie pse / 1990 /, Vol. 248, years. 593-596 /.

Активното място на фактор Ха може да бъде блокирано или посредством механизъм-базиран или чрез здраво свързващ инхибитор / здраво свързващият инхибитор се различава от механизъмбазирания инхибитор посредством липсата на ковале^а връзка между ензима и инхибитора /.The active site of factor Xa may be blocked either by a mechanism-based or by a tightly binding inhibitor (a tightly binding inhibitor differs from the mechanism-based inhibitor by the lack of a covalent link between the enzyme and the inhibitor).

Известни са два типа механизъм-базирани инхибитори, обратим и необратим, които се отличават посредством лесната хидролиза на ензиминхибиторната връзка. /Thrombosis Res. /1992/, Vol. 67, рр. 221-231; and Trends Pharmacol. Sci. /1987/, Vol. 8, pp. 303-307/. Примери за здраво-свързващи инхибитори са серия гуанидинови съединения /Thrombosis Res. /1980/, Vol. 19, рр. 339-349/. Производни на арилсулфонил-аргинин-пиперидинкарбоксиловата киселина също са представени като здраво-свързващи инхибитори на тромбина /Biochem. /1984/, Vol. 23, рр. 85-90 /, както и серия от ариламидин-съдържащи съединения, включващи 3амидинофениларилни производни Я11готЬо81В Res. /1983/, Vol. 29, рр. 635-642 /. И бис /амидино/бензил циклокетони /Thombosis Res. /1980/, Vol. 17, рр. 545548/. Тези съединения обаче, проявяват слаба селективност спрямо фактор Ха.There are two types of mechanism-based inhibitors, reversible and irreversible, which are distinguished by the easy hydrolysis of the enzyme-inhibitory bond. / Thrombosis Res. / 1992 /, Vol. 67, years. 221-231; and Trends Pharmacol. Sci. / 1987 /, Vol. 8, pp. 303-307 /. Examples of health-binding inhibitors are the guanidine compound series / Thrombosis Res. / 1980 /, Vol. 19, years. 339-349 /. Arylsulfonyl-arginine-piperidinecarboxylic acid derivatives are also presented as health-binding thrombin / Biochem inhibitors. / 1984 /, Vol. 23, years. 85-90), as well as a series of arylamidine-containing compounds including 3amidinophenylaryl derivatives. / 1983 /, Vol. 29, years. 635-642 /. And bis / amidino / benzyl cycloketones / Thombosis Res. / 1980 /, Vol. 17, years. 545548 /. However, these compounds exhibit little selectivity for factor Xa.

Близки описанияClose descriptions

ЕРА 0 540 051 /Nagahara et al./ описва ароматни амидинови производни. Тези производни са посочени като способни да проявяват силен антикоагулантен ефект чрез обратимо инхибиране на фактора Ха.EPA 0 540 051 / Nagahara et al./ describes aromatic amidine derivatives. These derivatives are indicated to be able to exert a strong anticoagulant effect by reversibly inhibiting factor Xa.

Синтезът на α,α-бис / амидинобензилиден /циклоалканони и на α,α-бис / амидинобензил/циклоалканони е описан във Pharmazie /1977/, Vol. 32, No.3, pp.141-145 . Тези съединения са посочени като серин протеазни инхибитори.The synthesis of α, α-bis / amidinobenzylidene / cycloalkanones and α, α-bis / amidinobenzyl / cycloalkanones is described in Pharmazie (1977), Vol. 32, No.3, pp.141-145. These compounds are referred to as serine protease inhibitors.

U.S.P. No. 5,451,700 /Morrissey et al./ описва амидино съединения. Тези съединения са посочени , че са полезни като селективни 1_ТВ4 рецепторни антагонисти.USP No. No. 5,451,700 / Morrissey et al./ describes amidino compounds. These compounds are indicated to be useful as selective 1TB 4 receptor antagonists.

U.S. Р. No. 5,612, 363 /Mohan et al./ описва Ν,Νди/арил/ циклични карбамидни производни. Тези съединения са посочени като инхибитори на фактор Ха, поради което са полезни като антикоагуланти.U.S. R. No. No. 5,612, 363 / Mohan et al./ describes Ν, Νdi / aryl / cyclic urea derivatives. These compounds are referred to as Factor Xa inhibitors and therefore useful as anticoagulants.

U.S.P.No 5,633,381 /Dallas et al./, описва /Ζ,Ζ/, /Ζ,Ε/, /Ε,Ζ/ изомери на заместени бис /фенилметилен /циклокетони. Тези съединения са посочени като инхибитори на фактор Ха, поради което са полезни като антикоагуланти.U.S. Patent No. 5,633,381 / Dallas et al./, discloses / Ζ, Ζ /, / Ζ, Ε /, / Ε, Ζ / isomers of substituted bis (phenylmethylene) cycloketones. These compounds are referred to as Factor Xa inhibitors and therefore useful as anticoagulants.

РСТ W0/96/28427 /Buckman et al./ описва бензамидинови производни. Тези съединения са посочени като инхибитори на фактор Ха, поради което са полезни като антикоагуланти.PCT WO / 96/28427 / Buckman et al./ describes benzamidine derivatives. These compounds are referred to as Factor Xa inhibitors and therefore useful as anticoagulants.

РСТ WO/97/21437 /Armaiz et al./, описва нафтилзаместени бензимидазолови производни. Тези съединения са посочени като инхибитори на фактор Ха, поради което са полезни като антикоагуланти.PCT WO / 97/21437 / Armaiz et al./, describes naphthyl substituted benzimidazole derivatives. These compounds are referred to as Factor Xa inhibitors and therefore useful as anticoagulants.

PCT WO/97/29067 /Kochanny et al./ описва бензамиДинови производни, които са заместени с производни на амино киселина или на хидрокси киселина. Тези съединения са посочени като инхибитори на фактор Ха, поради което са полезни като антикоагуланти.PCT WO / 97/29067 / Kochanny et al./ describes benzamide derivatives which are substituted with amino acid or hydroxy acid derivatives. These compounds are referred to as Factor Xa inhibitors and therefore useful as anticoagulants.

U.S.P. No. 5,869,501 /Hirayama et al./ описваU.S.P. No. No. 5,869,501 / Hirayama et al./ describes

амидинонафтилни производни и тяхното използване като инхибитори на фактор Ха.amidinonaphthyl derivatives and their use as factor Xa inhibitors.

Изброените по-горе източници, публикувани заявки за патент и патенти на САЩ са включени тук за справка.The sources listed above, published patent applications, and US patents are incorporated herein by reference.

СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОSUMMARY OF THE INVENTION

Изобретението се отнася до съединения или до техните фармацевтично приемливи соли, които инхибират човешкия фактор Ха и поради това са полезни като фармакологични средства за лечение на болестни състояния, характеризиращи се с тромботична активност.The invention relates to compounds or their pharmaceutically acceptable salts, which inhibit human factor Xa and are therefore useful as pharmacological agents for the treatment of disease states characterized by thrombotic activity.

Съгласно един аспект изобретението се отнася до съединения с формула /I/:According to one aspect, the invention relates to compounds of formula (I):

където:where:

А означава-Ο- или-N/R7/-;A represents-N- or -N (R 7 ) -;

W означава -N/R4/-, -S- или -O-;W is -N (R 4 ) -, -S- or -O-;

всяко m самостоятелно означава 0,1,2,3 или 4;each m independently represents 0,1,2,3 or 4;

η означава 0 или 1;η is 0 or 1;

R1 означава водород, алкил, алкилкарбонил, фенилалилиденил /където фенилната група по желание е заместена с алкил, хало, алкокси, аралкокси, -C/NH/NH2, -C/NH/N/H/OR7, - C/NH/N/H/C/O/OR8, C/NH/N/H/C/O/R9, -C/NH/N/H/S/O/2R9, или C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, алкоксикарбонил, фенилкарбонил / където фенилната група е заместена по желание с карбокси или алкоксикарбонил /, карбоксиалкилкарбонил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, бензил / където фенилната група е заместена по желание с алкил, хало, алкокси, аралкокси,-C/NH/-NH2, -C/NH/N/H/OR7, -C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/S/O/2R9 или C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/, моно/диалкоксикарбонил/алкиламинокарбонил, моно/дикарбокси/алкиламинокарбонил; алкилсулфонил, арилсулфонил или диалкиламиносулфонил;R 1 denotes hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, phenylallylidenyl (wherein the phenyl group is optionally substituted by alkyl, halo, alkoxy, aralkoxy, -C / NH / NH 2, -C / NH / N / H / OR 7 , - C / NH / N / H / C / O / OR 8 , C / NH / N / H / C / O / R 9 , -C / NH / N / H / S / O / 2R 9 , or C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 /, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoxycarbonyl, phenylcarbonyl / wherein the phenyl group is optionally substituted by carboxy or alkoxycarbonyl / carboxyalkylcarbonyl, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzyl / where phenylate group is optionally substituted with alkyl, halo, alkoxy, aralkoxy, -C / NH / -NH 2, -C / NH / N / H / OR 7, -C / NH / N / H / C / O / OR 9 , -C / NH / N / H / S / O / 2 R 9 or C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 /, mono / dialkoxycarbonyl / alkylaminocarbonyl, mono / dicarboxy / alkylaminocarbonyl; alkylsulfonyl, arylsulfonyl or dialkylaminosulfonyl;

R2 означава [C/R72]m- , -[C/R7/2]m-C/O/-N/R8/-, [C/R72]m-[C/R8/]=CH-; или R2 означава:R 2 stands for [C / R72] m-, - [C / R 7/2 ] m -C / O / -N / R 8 / -, [C / R7 2 ] m - [C / R 8 /] = CH-; or R 2 means:

-[C/R7/R8/]- [C / R7 / R 8 /]

R3 означава -C/NH/-NH2, -C/NH/N/H/OR7, C/NH/N/H/C/O/OR8, -C/NH/N/H/C/O/R9,R 3 is -C / NH / -NH 2 , -C / NH / N / H / OR 7 , C / NH / N / H / C / O / OR 8 , -C / NH / N / H / C / O / R 9 ,

C/NH/N/H/S/O/2R9 или -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7;C / NH / N / H / S / O / 2 R 9 or -C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 ;

R4 означава водород, алкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминосулфонил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, илиR 4 represents hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkoxycarbonyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, or

-C/NH/CH3;-C / NH / CH 3 ;

всеки R5 означава самостоятелно водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, или диалкиламинокарбонил;each R 5 independently represents hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, or dialkylaminocarbonyl;

R6 означава водород, алкил, хидрокси, алкокси, аралкокси / където арилната група по желание е заместена с алкил, хало или алкокси /;R 6 represents hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy (wherein the aryl group is optionally substituted by alkyl, halo or alkoxy);

всеки R7 и R8 независимо един от друг означава водород, алкил, арил или аралкил; и всеки R9 означава алкил или аралкил;each R 7 and R 8 independently of one another denotes hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl; and each R 9 represents alkyl or aralkyl;

както и отделните стереоизомери или смеси от тях; или фармацевтично приемливите им соли.as well as the individual stereoisomers or mixtures thereof; or pharmaceutically acceptable salts thereof.

От друга страна изобретението осигурява метод за лечение на хора, които имат болестно състояние, характеризиращо се с тромботична активност, който метод включва предписване на пациента, който се нуждае от това, на терапевтично ефективно количество от съединение с формулата /f/, посочено по-горе.On the other hand, the invention provides a method of treating a person having a disease condition characterized by thrombotic activity, which method comprises prescribing to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (f), above.

В друг аспект, изобретението осигурява метод за лечение на човек в болестно състояние, което се облекчава посредством инхибиране на фактор Ха, който метод включва предписване на пациента, който се нуждае от това, на терапевтично ефективно количество от съединение от формулата ///, посочено по-горе.In another aspect, the invention provides a method of treating a person in a disease state, which is alleviated by inhibiting factor Xa, which method includes prescribing to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula /// indicated above.

От друга страна, изобретението осигурява метод за инхибиране на чрвешки фактор Ха in vitro посредством използване на съедиенние с формулата /I/.On the other hand, the invention provides a method for inhibiting the human factor Xa in vitro by using a compound of formula (I).

Подробно описание на изобретението ОпределенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Definitions

Както са използвани в описанието и приложените претенции, освен ако не е посочено друго, следните термини имат посочените значения:As used in the description and the appended claims, unless otherwise indicated, the following terms have the meanings indicated:

“Алкил “ се отнася до въглеводороден радикал с права или разклонена верига, състояща се само от въглеродни и водородни атоми, не съдържаща ненаситени връзки, която има от един до шест въглеродни атома, и която е прикрепена към останалата част от молекулата с единична връзка, например, метил, етил, н.-пропил, 1-метилетил / изопропил/р н.-бутил, н.-пентил, 1,1-диметилетил / трет.бутил / и други подобни."Alkyl" refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical consisting only of carbon and hydrogen atoms, not containing unsaturated bonds, having from one to six carbon atoms, and which is attached to the rest of the single bond molecule, for example, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl (isopropyl) p-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylethyl (tert-butyl) and the like.

“Алкилкарбонил “ се отнася до радикал с формулата C/O/Ra .където Ra означава алкилен радикал, както е определено по-горе, например, ацетил, етилкарбонил, н.-пропилкарбонил, и други подобни."Alkylcarbonyl" refers to a radical of the formula C / O / R a. Wherein R a represents an alkyl radical as defined above, for example, acetyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, and the like.

“Алкокси “ се отнася до радикал с формулата : -ORa , където Ra е един алкилен радикал, както е посочено погоре, например, метокси, етокси, н.-пропокси, 1метилетокси / изо-пропокси/р н.-бутоксир н.-пентокси, 1,1-диметилетокси / терц.-бутокси / и други подобни. “Алкоксикарбонил “ се отнася до радикал с формулата : -C/O/ORa, където Ra е алкил, както е опеделено по12 горе, например, метоксикарбонил, етоксикарбонил, н.-пропоксикарбонил, 1-метилетоксикарбонил / изопропоксикарбонил /, н.-бутоксикарбонил, н.пентоксикарбонил, 1,1-диметилетоксикарбонил / терц.бутоксикарбонил /р и други подобни."Alkoxy" refers to a radical of the formula: -OR a , where R a is an alkyl radical as indicated above, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1methylethoxy / iso-propoxy / p n-butoxy .-pentoxy, 1,1-dimethylethoxy (tert-butoxy) and the like. "Alkoxycarbonyl" refers to a radical of the formula: -C / O / OR a , wherein R a is alkyl as defined above12, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, 1-methylethoxycarbonyl (isopropoxycarbonyl), n. -butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl, 1,1-dimethylethoxycarbonyl / tert-butoxycarbonyl / p and the like.

“Алкоксикарбонилалкил “ се отнася до радикал с формулата : -RaC/O/ORa р където всяко Ra означава самостоятелно алкилов радикал, както е определено по-горер например, метоксикарбонилметил, 2/етоксикарбонил /етил, /н.-пропоксикарбонилметил/ ,"Alkoxycarbonylalkyl" refers to a radical of the formula: -R a C / O / OR a p where each R a stands alone alkyl radical as defined above, for example, methoxycarbonylmethyl, 2 / ethoxycarbonyl / ethyl, N-propoxycarbonylmethyl /,

1-метилетоксикарбонилметил /изо- пропоксикарбонилметил /, н.-бутоксикарбонилметил, н.-пентоксикарбонилметил, 1,1диметилетоксикарбонилметил / терц.бутоксикарбзнилметил /, и други подобни.1-methylethoxycarbonylmethyl (iso-propoxycarbonylmethyl), n-butoxycarbonylmethyl, n-pentoxycarbonylmethyl, 1,1 dimethylethoxycarbonylmethyl (tert-butoxycarbznylmethyl), and the like.

“Алкокосикарбонилалкилкарбонил” се отнася до радикал с формулата : -C/O/RaC/O/ORa, където всеки Ra означава самостоятелно алкилов радикал, както е определен по-горе, например, метоксикарбонилметилкарбонил, 2-/етоксикарбонил/етилкарбонил, /н.пропоксикарбонилметилкарбонил, 1 метилртоксикарбонилметилкарбонил / изопропоксикарбо-нилметилкарбонил /, н.бутоксикарбонилметилкарбонил, н.13 пентоксикарбонилметилкарбонил, 1,1диметилетоксикарбо-нилметилкарбонил / трет.бутоксикарбонилметилкарбонил / и други подобни. “Арил “се отнася до фенилен или нафтилен радикал. “Аралкил “ се отнася до радикал с формулата : -RaRb > където Ra означава алкилен радикал, както е определено по-горе, заместен с Rb , който е арилен радикал, както е посочено по-горе, например, бензил. “Аралкокси “ се отнася до радикал с формулата: -ORC, където Ro е аралкилен радикал, както е определено погоре, например, бензилокси и други подобни. “Амидино “ се отнася до радикала -C/NH/NH2."Alkoxycarbonylalkylcarbonyl" refers to a radical of the formula: -C / O / R a C / O / OR a , wherein each R a is independently an alkyl radical as defined above, for example, methoxycarbonylmethylcarbonyl, 2- / ethoxycarbonyl / ethylcarbonyl , /n.propoksikarbonilmetilkarbonil 1 metilrtoksikarbonilmetilkarbonil / izopropoksikarbo-nilmetilkarbonil / n.butoksikarbonilmetilkarbonil, n.13 pentoksikarbonilmetilkarbonil, 1,1dimetiletoksikarbo-nilmetilkarbonil / tret.butoksikarbonilmetilkarbonil / or the like. "Aryl" refers to a phenyl or naphthyl radical. "Aralkyl" refers to a radical of the formula: -R a R b > where R a denotes an alkyl radical as defined above, substituted by R b , which is an aryl radical as indicated above, for example, benzyl . "Aralkoxy" refers to a radical of the formula: -OR C , where Ro is an aralkyl radical as defined above, for example, benzyloxy and the like. "Amidino" refers to the radical -C / NH / NH 2 .

“Аминокарбонил “ се отнася до радикала с формулата : -C/O/NH2 ."Aminocarbonyl" refers to a radical of the formula: -C / O / NH 2 .

“Аминосулфонил “ се отнася до радикал с формулата : S/O/2NH2."Aminosulfonyl" refers to a radical of the formula: S / O / 2 NH 2 .

“Аминокарбонилалкил “ се отнася до радикал с формулата : -RaC/O/NH2, където Ra е алкилен радикал, както е определено по-горе, например, аминокарбонилметил, 2-/аминокарбонил /етил, и други подобни."Aminocarbonylalkyl" refers to a radical of the formula: -R a C / O / NH 2 , where R a is an alkyl radical as defined above, for example, aminocarbonylmethyl, 2- (aminocarbonyl) ethyl, and the like.

“Аминокарбонилалкилкарбонил “ се отнася до раДикал с формулата : -C/O/RaC/O/NH2, където Ra е алкилен радикал, както е определено по-горе, например, аминокарбонилметилкарбонил, 2/аминокарбонил/етилкарбонил, и други подобни. “Алкилсулфонил “ се отнася до радикал с формулата : S/O/2-Ra, където Ra е алкилен радикал, както е определено по-горер например, метилсулфонил, етилсулфонил, трет.-бутилсулфонил, и други подобни. “Арилсулфонил “ се отнася до радикал с формулата : S/O/2-Rb, където Rb е арилен радикал, както е определено по-горе, например, фенилсулфонил, нафтилсулфонил,."Aminocarbonylalkylcarbonyl" refers to a radical of the formula: -C / O / R a C / O / NH 2 where R a is an alkyl radical as defined above, for example, aminocarbonylmethylcarbonyl, 2 / aminocarbonyl / ethylcarbonyl, and the like similar. "Alkylsulfonyl" refers to a radical of the formula: S / O / 2 -R a , where R a is an alkyl radical, as defined above, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, and the like. "Arylsulfonyl" refers to a radical of the formula: S / O / 2 -R b , where R b is an aryl radical as defined above, for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl.

“Карбокси “ се отнася до радикал с формулата : С/О/ОН. -“Карбоксиалкил “ се отнася до радикал с формулата :RaC/O/OH, където Ra е алкилен радикал, както е определено по-горе, например, карбоксиметил,"Carboxy" refers to a radical of the formula: C / O / OH. - "Carboxyalkyl" refers to a radical of the formula: R a C / O / OH, where R a is an alkyl radical as defined above, for example, carboxymethyl,

2-/карбокси/етил, 3-/карбокси/пропил, и други подобни. “Карбоксиалкилкарбонил” се отнася до радикал с формулата : -C/O/RaC/O/OH, където Ra е алкилен радикал, както е определено по-горе, например, карбоксиметилкарбонил, 2-/карбокси/етилкарбонил, 3/карбокси/пропилкарбонил, и други подобни.2- (carboxy) ethyl, 3- (carboxy) propyl, and the like. "Carboxyalkylcarbonyl" refers to a radical of the formula: -C / O / R a C / O / OH, where R a is an alkyl radical as defined above, for example, carboxymethylcarbonyl, 2- (carboxy / ethylcarbonyl, 3). carboxy / propylcarbonyl and the like.

“Диалкиламино” се отнася до радикал с формулата : N/Ra/Ra , където всеки Ra означава самостоятелно алкилен радикал, както е определено по-горе, например, диметиламино, метилетиламино, диетиламино, дипропиламино, етилпропиламино и други подобни.&Quot; Dialkylamino " refers to a radical of the formula: N / R a / R a , wherein each R a is independently an alkyl radical as defined above, for example, dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, dipropylamino, ethylpropylamino and the like.

“Диалкиламинокарбонил” се отнася до радикал с формулата : -C/O/N/Ra/Ra , където всеки Ra самостоятелно означава алкилен радикал, както е определено по-горе, например, диметиламинокарбонил, метилетиламинокарбонил, диетиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, етилпропиламинокарбонил, и други подобни."Dialkylaminocarbonyl" refers to a radical of the formula: -C / O / N / R a / R a , where each R a independently represents an alkyl radical as defined above, for example, dimethylaminocarbonyl, methyl ethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, dipropylaminocarbonylammonylcarbonylamide, carbonyl , and similar.

“Диалкиламиносулфонил “ се отнася до радикал с формулата : -S/O/2-N/Ra/Ra , където всеки Ra самостоятелно означава алкилен радикал, както е определено по-горе, например, диметиламиносулфонил, метилетиламиносулфонил, диетиламиносулзонил, дипропиламиносулфонил, етилпропиламиносулфонил, и други подобни.&Quot; Dialkylaminosulfonyl " refers to a radical of the formula: -S / O / 2 -N / R a / R a , wherein each R a independently represents an alkyl radical as defined above, for example, dimethylaminosulfonyl, methyl ethylaminosulfonyl, diethylaminosulfonyl, dipropylaminosulfonyl , ethylpropylaminosulfonyl, and the like.

“Диалкиламинокарбонилалкил” се отнася до радикал с формулата : -RaC/O/N/Ra/Ra , където всеки Ra самостоятелно означава алкилен радикал, както е определен по-горе, например, диметиламинокарбонилметил, 2/метилетиламинокарбонил/етил, диетиламинокарбонилметил, 3/дипропиламинокарбонил /пропил, 4-/етилпропиламинокарбонил/бутил , и други подобни."Dialkylaminocarbonylalkyl" refers to a radical of the formula: -R a C / O / N / R a / R a , where each R a independently represents an alkyl radical as defined above, for example, dimethylaminocarbonylmethyl, 2 / methylethylaminocarbonyl / ethyl , diethylaminocarbonylmethyl, 3 (dipropylaminocarbonyl) propyl, 4- (ethylpropylaminocarbonyl) butyl, and the like.

“Хало” се отнася до бром, хлор, йод или флуор."Halo" refers to bromine, chlorine, iodine or fluorine.

“Халоалкил” се отнася до алкилен радикал, както е определен по-горе, който е заместен с един или повече халогенни заместителя, както е определено по-горе, например, трифлуорометил, дифлеорометил, трихлорометил, 2,2,2-трифлуороетил, 1-флуорометил-2флуороетил, З-бромо-2-флуоропропил, 1-бромометил-2бромоетил, и други подобни."Haloalkyl" refers to an alkyl radical as defined above, which is substituted by one or more halogen substituents, as defined above, for example, trifluoromethyl, difleoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1 -fluoromethyl-2fluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1-bromomethyl-2bromoethyl, and the like.

“Моноалкиламино” се отнася до радикал с формулата : -NHRa, където Ra е алкилен радикал, както е определен по-горе, например, метиламино, етиламино, пропиламино, пропиламино и други подобни."Monoalkylamino" refers to a radical of the formula: -NHR a , wherein R a is an alkyl radical as defined above, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, propylamino and the like.

“Моноалкиламинокарбонил” се отнася до радикал с формулата : -C/O/NHRa, където Ra е алкилен радикал, както е определен погоре,например,метиламинокарлонил, етиламинокарбонил, пропиламинокарбонил, и други подобни."Monoalkylaminocarbonyl" refers to a radical of the formula: -C / O / NHR a , wherein R a is an alkyl radical as defined above, for example, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, and the like.

“Моно/диалкоксикарбонил/алкиламинокарбонил” се отнася до радикал с формулата"Mono / dialkoxycarbonyl / alkylaminocarbonyl" refers to a radical of the formula

C/O/N/НД Ra/C/O/ORa/2] , където всеки Ra самостоятелно означава алкилен радикал, както е определен по-горе, например, /1,2диетоксикарбонил/етил/ аминокарбонил, и други подобни.C / O / N / ND R a / C / O / OR a / 2 ], where each R a independently represents an alkyl radical as defined above, for example, / 1,2diethoxycarbonyl / ethyl / aminocarbonyl, and the like .

“Моно /дикарбокси/алкиламинокарбонил” се отнася до радикал с формулата : -C/O/N/H/[Ra/C/O/OH/2] , където Ra означава алкилен радикал, както е определен погоре, например, [1,2-/дикарбокси/етил ]аминокарбонил, и други подобни.&Quot; Mono / dicarboxy / alkylaminocarbonyl " refers to a radical of the formula: -C / O / N / H / [R a / C / O / OH / 2 ], where R a is an alkyl radical as defined above, e.g. [1,2- (dicarboxy / ethyl] aminocarbonyl, and the like.

“Моноалкиламинокарбонилалкил” се отнася до радикал с формулата : -RaC/O/NHRa, където всеки Ra означава алкилен радикал, както е определено по-горе, например, метиламинокарбонилметил, 2/етиламинокарбонил/етил, 3/пропиламинокарбонил/пропил, и други подобни."Monoalkylaminocarbonylalkyl" refers to a radical of the formula: -R a C / O / NHR a , wherein each R a represents an alkyl radical as defined above, for example, methylaminocarbonylmethyl, 2 / ethylaminocarbonyl / ethyl, 3 / propylaminocarbonyl / propyl , and similar.

“По желание” или “желателно” означава, че последващо описаните събития или обстоятелства могат да се или могат да не се случат, и че описанието включва примери, където споменатите събития или обстоятелства се случват и примери, в които това не се случва. Например, “ по желание заместен арил” означава, че ариловият радикал може да е или може да не е заместен и че описанието включва както заместени арилови радикали , така и арилови радикали, в които няма заместители."Optional" or "desirable" means that subsequently described events or circumstances may or may not occur, and that the description includes examples where said events or circumstances occur and examples in which this does not occur. For example, "optionally substituted aryl" means that the aryl radical may or may not be substituted and that the description includes both substituted aryl radicals and aryl radicals in which no substituents are present.

“фенилалкилиденил “ се отнася до радикал с формулата :-ReRd, където Rd означава фенилов радикал и Re означав двувалентен радикал с права или разклонена верига, състоящ се само от въглеродни и водородни атоми, който има от един до шест въглеродни атома, и където наситеността може да бъде само под формата на двойни връзки и където двойната връзка може да съществува само между първия въглероден атом на веригата и остатъка от молекулата, например етилиден, пропилиден, н.-бутилиден и други подобни.&Quot; phenylalkylidenyl " refers to a radical of the formula: -R e R d where R d represents a phenyl radical and R e denotes a straight or branched chain divalent radical consisting only of carbon and hydrogen atoms having from one to six carbon and where the saturation can only be in the form of double bonds and where the double bond can exist only between the first carbon atom of the chain and the remainder of the molecule, for example ethylidene, propylidene, n-butylidene and the like.

“Фенилкарбонил” се отнася до радикал с формулата : -C/O/Rd, където Rd означава фенилов радикал."Phenylcarbonyl" refers to a radical of the formula: -C / O / R d , where R d represents a phenyl radical.

“фармацевтично приемливи соли “ включва присъединителни соли както с киселини, така и с основи.&Quot; pharmaceutically acceptable salts " includes addition salts with both acids and bases.

“Фармацевтично приемлива присъединителна сол с киселина “ се отнася до онези соли, които запазват биологичната ефективност и свойства на свободните бази, които соли не са биологично или по друг начин, нежелани, и които се получават с неорганични киселини, такива като солна киселина, бромна киселина, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и други подобни , и с органични киселини, такива като оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина, пропионова киселина, гликолова киселина, пирогроздена киселина, оксалова киселина, малеинова киселина, малонова киселина, янтарна киселина, фумарова киселина, винена киселина, лимонена киселина, бензоена киселина, канелена киселина, бадемена киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, пара-толуенсулфонова киселина, салицилова киселина и други подобни. “Фармацевтично приемлива присъединителна сол с основа “ се отнася до онези соли, които запазват биологичната ефективност и свойства на свободните киселини и които не са биологично, или по друг начин, нежелани.Тези соли се получават от присъединяване на неорганична база или на органична база към свободната киселина. Солите , произхождащи от неорганични бази, включват, но без да се ограничават до, натриевата, калиевата, литиевата, амониевата, калциевата, магнезиевата, железната, цинковата, медната, мангановата, алуминиевата соли и други подобни."Pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to those salts that retain the bioavailability and properties of the free bases, which are not biologically or otherwise undesirable salts, and which are obtained with inorganic acids such as hydrochloric acid, bromoic acid acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and with organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid selenium, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, almond acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like. "Pharmaceutically acceptable base addition salt" refers to those salts which retain the biological effectiveness and properties of the free acids and which are not biologically or otherwise undesirable.These salts are obtained from the addition of an inorganic base or an organic base to the free acid. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like.

Предпочитаните неорганични соли са амониевите, натриевите, калиевите, калциевите и магнезиевите соли. Солите, произхождащи от органични бази включват ,но без да се ограничават до, соли на първични, вторични и третични амини, заместени амини, включително естествено срещащите се заместени амини, циклични амини и базични йонообменни смоли, такива като изопропиламин, триметиламин, диетиламин, триетиламин, трипропиламин, етаноламин, 2-диметиламиноетанол, 220 диетиламиноетанол, дициклохексиламин, лизин, аргинин, хистидин, кафеин, прокаин, хидрабамин, холин, бетаин, етилендиамин, глюкозамин, метилглукамин, теобромин, пурини, пиперазин, пиперидин, N-етилпиперидин, полиаминови смоли и други подобни. Особено предпочитаните органични бази са изопропиламина, диетиламина, етаноламина, триметиламина, дициклохексиламина, холина и кафейна.Preferred inorganic salts are ammonium, sodium, potassium, calcium and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine , tripropylamine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 220 diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrobamine, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purines, purines ylpiperidine, polyamine resins and the like. Particularly preferred organic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline and coffee.

“Терапевтично ефективно количество “ се отнася до онова количество от съединението, съгласно изобретението, което, когато се предпише на човек, нуждаещ се от него, е достатъчно да лекува, както е описано по-долу, болестни състояния, характеризиращи се с тромботична активност.Количеството от съединението,съгласно изобретението, което представлява “терапевтично ефективно количество “ ще варира в зависимост от съединението, от болестното състояние и от неговата острота, и от възрастта на човека, който ще бъде лекуван, но може да бъде определено рутинно от обикновен специалист в дадената област на техниката, въз основа на собствените му познания в областта и на това описание.A "therapeutically effective amount" refers to that amount of a compound of the invention which, when prescribed to a person in need thereof, is sufficient to treat, as described below, conditions of disease characterized by thrombotic activity. The amount of the compound according to the invention, which represents a "therapeutically effective amount" will vary depending on the compound, the disease state and its severity, and the age of the person to be treated but may be determined. Leno routine of ordinary skill in the art based on his own knowledge and this description.

“Лечение”, както е използвано тук, покрива лечението на болестно състояние у човека, което болестно състояние се характеризира с тромботична активност и включва:"Treatment" as used herein covers the treatment of a human disease condition, which disease state is characterized by thrombotic activity and includes:

/I/ предотвратяване появата на болестно състояние при човек, по-специално, когато този човек е предразположен към болестното състояние, но още не е диагностициран, че е болен;(I) preventing the onset of a disease state in a person, especially when that person is predisposed to the disease condition but has not yet been diagnosed as ill;

/ll/инхибиране на болестното състояние, т.е. спиране на развитието му; или /ТН/ облекчаване болестното състояние, напр. причиняващо регресия на болестното състояние./ ll / inhibition of the disease state, i. stopping its development; or / TH / alleviation of the disease state, e.g. causing a regression of the disease state.

Резултатът от всяка от тук описаните реакции се изразява като процент от теоретичния резултат. Съединенията, съгласно изобретението, или техните фармацевтично приемливи соли, могат да притежават асиметрични въглеродни атом и, окислени серни атоми или кватернизирани азотни атоми в структурата си. Затова съединенията, съгласно изобретението, и техните фармацевтично приемливи соли могат да съществуват като единични стереоизомери, рацемати и смеси на енантиомери и диастереомери. Съединенията могат също да съществуват като геометрични изомери. Всички тези стереоизомери,The result of each of the reactions described here is expressed as a percentage of the theoretical result. The compounds of the invention, or their pharmaceutically acceptable salts, may have asymmetric carbon atoms and, oxidized sulfur atoms or quaternized nitrogen atoms in their structure. Therefore, the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts may exist as single stereoisomers, racemates and mixtures of enantiomers and diastereomers. The compounds may also exist as geometric isomers. All these stereoisomers,

рацемати и смеси от тях, и геометричните изомери са предвидени да влизат в обхвата на това изобретение. Използваната тук номенклатура е модифицирана форма на I.U.P.A.C. системата, като съединенията .съгласно изобретението, са наречени бензенаминови производни: Например, съединение с формула /7, в която А означава -О- ,W е N/R4/-, η е 1, R1 означава 2/карбокси/етилкарбонил, - R2 е СН2-СН=СН, R3 означава -C/NH/NH2, R4 е метил, R5 е трифлуорометил,racemates and mixtures thereof, and geometric isomers are intended to be within the scope of this invention. The nomenclature used herein is a modified form of the IUPAC system, the compounds according to the invention being called benzenamine derivatives: For example, a compound of formula (7) in which A is -O-, W is N / R 4 / -, η is 1. R 1 is 2 (carboxy) ethylcarbonyl, - R 2 is CH 2 -CH = CH, R 3 is -C / NH / NH 2, R 4 is methyl, R 5 is trifluoromethyl,

се нарича тук 4- [Ν’ /метил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-1М-[2-/карбокси/етилкарбонил ] -Ν- [3/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил ]бензенамин.referred to herein as 4- [N '(methyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3,6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-ene -1-yl] benzenamine.

Полезност и приложениеUsefulness and application

А. ПолезностA. Utility

Съединенията, съгласно изобретението, са инхибитори на серин протеазата, фактор Ха, и затова са полезни при болестни състояния, характеризиращи се с тромботична активност, базирана на ролята на фактор Ха в коагулационната каскада / виж по-горе частта Предшестващо състояние на техниката /. Първата индикация на съединенията е профилактика за продължителен рисков период след инфаркт на миокарда. Допълнителни индикации са профилактика на дълбоки тромбози /DVT/ след ортопедични операции и профилактика на подбрани пациенти след краткотрайна исхемична атака. Съединенията, съгласно изобретението, могат също да бъдат полезни за индикации , при които се използва кумадин, такива като DVT или други типове хирургична интервенция, такава като байпас на коронарната артерия и перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика. Съединенията също са полезни за лечение на тромботични усложнения, свързани с остра промиелоцитна левкимия, диабети, мултиплетна миелома, дисеминирана интраваскуларна коагулация, свързана със септичен шок, инфекция свързана с purpura fulminanas, синдром на дихателен дистрес у възрастни, нестабилна ангина, тромботични усложнения, свързани с аортния клапан или с васкуларен простезис. Съединенията са полезни също за профилактика на тромботични заболявания, по24 специално при пациенти, които имат висок риск от развитие на такова заболяване.The compounds of the invention are inhibitors of the serine protease, factor Xa, and are therefore useful in disease states characterized by thrombotic activity based on the role of factor Xa in the coagulation cascade (see above for prior art). The first indication of the compounds is prophylaxis for a prolonged risk period after myocardial infarction. Additional indications are the prevention of deep thrombosis (DVT) after orthopedic surgery and the prevention of selected patients after a brief ischemic attack. The compounds of the invention may also be useful for indications using coumadin, such as DVT or other types of surgery, such as coronary artery bypass grafting and percutaneous transluminal coronary angioplasty. The compounds are also useful for the treatment of thrombotic complications associated with acute promyelocytic leukemia, diabetes, multiple myeloma, disseminated intravascular coagulation associated with septic shock, purpura fulminanas related infection, adult respiratory distress syndrome, angioedema, with aortic valve or vascular prosthesis. The compounds are also useful for the prevention of thrombotic diseases, especially in patients at high risk of developing such a disease.

В допълнение, съединенията, съгласно изобретението, са полезни също като in vivo и in vitro диагностични средства за селективно инхибиране на фактор Ха без да се инхибират други компоненти на коагулационната каскада.In addition, the compounds of the invention are also useful as in vivo and in vitro diagnostic agents for the selective inhibition of factor Xa without inhibiting other components of the coagulation cascade.

Б. ТстовеB. Tests

Първичните биоанализи, използвани за демонстриране инхибиторния ефект на съединенията, съгласно изобретението, върху фактор Ха са обикновени хромогенни анализи, включващи само серин протеаза, съединението, съгласно изобретението, което ще се изпитва, субстрат и буфер / виж например, Thrombosis Res. /1979/, Vol.16, рр. 245-254/. Например, четири тъканни човешки серин протеази могат да бъдат използвани в първичния биоанализ, свободен фактор Ха, протромбиназа, тромбин /^а/ и тъканен плазминогенен активатор ЛРА/. Анализът за ЛРА/ се използва успешно преди да се демонстрират нежелани странични ефекти при инхибирането на фибринолитичния процес /виж например, J. Med. Chem. /1993/, Vol. 36, рр. 314-319/.The primary bioassays used to demonstrate the inhibitory effect of the compounds of the invention on factor Xa are simple chromogenic assays including only the serine protease, the compound of the invention to be tested, the substrate and the buffer / see, for example, Thrombosis Res. / 1979 /, Vol.16, pp. 245-254 /. For example, four tissue human serine proteases can be used in the primary bioassay, free factor Xa, prothrombinase, thrombin (IIa) and tissue plasminogen activator LPA /. LRA assay / has been used successfully before demonstrating adverse side effects in inhibiting the fibrinolytic process / see, e.g., J. Med. Chem. Vol. 36, years. 314-319 /.

Друг биоанализ, полезен при демонстрирането на полезността на съединенията, съгласно изобретението, при инхибиране на фактор Ха, демонстрира ефективността на съединенията срещу свободен фактор Ха в цитратирана плазма. Например, антикоагулантната ефективност на съединенията съгласно изобретението, ще бъде тествана при използване било на протромбиновото време /РТ/, или активираното парциално тромбопластиново време /аРТТ/, докато селективността на съединенията се проверява с анализа за време на съсирване на тромбина ЯСТ/. Съпоставянето на К, в първичния ензимен анализ с К, за свободен фактор Ха в цитратирана плазма ще пресее съединенията, които взаимодействат или са инактивирани от други плазмени компоненти. Корелацията на Kj с разширяването на РТ е необходима in vitro демонстрация, че ефективността в анализа на инхибиране на свободния фактор Ха се транслира в ефективност при клиничен коагулационен анализ. В допълнение, разширяването на РТ в цитратираната плазма може да бъде използвано за измерване продължителността на действие при последващи фармакодинамични изследвания.Another bioassay useful in demonstrating the utility of the compounds of the invention in inhibiting factor Xa demonstrates the effectiveness of the compounds against free factor Xa in citrated plasma. For example, the anticoagulant efficacy of the compounds of the invention will be tested using either prothrombin time (PT) or activated partial thromboplastin time (aPTT), while the selectivity of the compounds is verified by the clotting time clot on the thrombin IST /. Comparison of K, in the primary enzyme assay with K, for free factor Xa in citrated plasma will screen for compounds that interact or are inactivated by other plasma components. The correlation of Kj with PT expansion is a necessary in vitro demonstration that efficacy in the free factor Xa inhibition assay translates into efficacy in clinical coagulation analysis. In addition, extensions of PT in citrated plasma can be used to measure the duration of action in subsequent pharmacodynamic studies.

За понататъшна информация върху анализа за демонстриране активността на съединенията, съгласно изобретението, виж R. Lottenberg et al., Methods inFor further information on the assay for demonstrating the activity of the compounds of the invention, see R. Lottenberg et al., Methods in

Enzymology /1981/, Vol. 80, pp. 341- 361, и H. Ohno et al., Thromboss Res. /1980/. Vol.19, pp. 579-588,Enzymology / 1981 /, Vol. 80, p. 341- 361, and H. Ohno et al., Thromboss Res. / 1980 /. Vol.19, pp. 579-588,

В. Общо приложениеC. General annex

Прилагането на съединенията, съгласно изобретението, или на техните фармацевтично приемливи соли, в чиста форма или като подходящ фармацевтичен състав, може да се осъществи или по който и да е от общоприетите начини на приложение или като средства за обслужване на подходящи приспособления. Така, прилагането може да бъде, например, орално, назално, парентерално, локално, трансдермално, или ректално, под формата на твърди, полу-твърди , лиофилизирани прахове, или течни дозирани форми, такива като например, таблетки, супозитории, пилюли, меки еластични и твърди желатинови капсули, прахове, разтвори, суспензии или аерозоли, или други подобни, за предпочитане под формата на дозажни единици, подходящи за просто прилагане на предписаните дози. Съставите включват обичайните фармацевтичен носител или ексципиент и съединение, съгласно изобретението, / като активно средство / и в допълнение, могат да включват други медицински средства, фармацевтични средства, носители, помощни средства и т.н.The administration of the compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts, in pure form or as a suitable pharmaceutical composition, can be accomplished either by any of the conventional routes of administration or as a means of servicing suitable devices. Thus, administration may be, for example, oral, nasal, parenteral, topical, transdermal, or rectal, in the form of solid, semi-solid, lyophilized powders, or liquid dosage forms, such as, for example, tablets, suppositories, pills, soft elastic and hard gelatin capsules, powders, solutions, suspensions or aerosols, or the like, preferably in the form of dosage units suitable for simple administration of the prescribed dosages. The compositions include the usual pharmaceutical carrier or excipient and the compound of the invention (as active agent) and in addition may include other medicaments, pharmaceuticals, carriers, excipients, etc.

Общо, в зависимост от предвиждания начин на приложение, фармацевтично приемливите състави съдържат около 1% до около 99 % , спрямо теглото, съединение /я/, съгласно изобретението, или негова /техни/ фармацевтично приемлива /и/ сол /и/, и 99 % до 1 % ,спрямо теглото, подходящ фармацевтичен ексципиент. За предпочитане, съставите съдържат окоро 5 % до 75 %, спрямо теглото, съединение /я/, съгласно изобретението, или негова фармацевтично приемлива сол, като останалото са подходящи фармацевтични ексципиенти.In general, depending on the intended route of administration, the pharmaceutically acceptable compositions contain from about 1% to about 99% by weight of the compound (s) according to the invention or its (pharmaceutically acceptable) salts thereof, and 99 % to 1% by weight of a suitable pharmaceutical excipient. Preferably, the compositions contain about 5% to 75% by weight of the compound (s) according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with the rest being suitable pharmaceutical excipients.

Предпочитаният начин на приложение е през устата, при използване на подходящ дневен дозировачен режим, който може да бъде нагласен съгласно степента на сериозност на болестното състояние, което трябва да бъде лекувано. За всяко орално приложение, фармацевтично приемливият състав, съдържащ съединение /я/, съгласно изобретението, или негова фармацевтично приемлива сол, е приготвен чрез включване на някои от обичайно използваните ексципиенти, такива като, например, фармацевтично чист манитол, лактоза, нишесте, прежелатинизирано нишесте, магнезиев стеарат, натриев захарин, талк, целулозни етерни производни, глюкоза, желатин, захароза, цитрат, пропил галат, и други подобни.Такива състави се приготвят под формата на разтвори, суспензии, таблетки, пилюли, капсули, прахове, препарати с удължено освобождаване и други подобни.The preferred route of administration is oral, using an appropriate daily dosage regimen that can be adjusted according to the severity of the disease condition to be treated. For each oral administration, a pharmaceutically acceptable composition comprising a compound (s) of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is prepared by including some of the commonly used excipients, such as, for example, pharmaceutically pure mannitol, lactose, starch, pregelatinized starch , magnesium stearate, saccharin sodium, talc, cellulose ether derivatives, glucose, gelatin, sucrose, citrate, propyl gallate, and the like. Such compositions are prepared in the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules and, powders, prolonged-release preparations and the like.

За предпочитане такива състави са под формата на капсули или таблетки и затова също съдържат разредител, такъв като лактоза, захароза, дикалциев фосфат, и други подобни; средства за дезинтегриране, такива като кроскармелоза натрий или нейни производни; омасляващи средства, такива като магнезиев стеарат и други подобни; и свързващо средство, такова като нишесте, акациева смола, поливинилпиролидон, желатин, целулозни етерни производни и други подобни.Preferably such compositions are in the form of capsules or tablets and therefore also contain a diluent such as lactose, sucrose, dicalcium phosphate, and the like; disintegrating agents such as croscarmellose sodium or derivatives thereof; lubricants such as magnesium stearate and the like; and a binder such as starch, acacia, polyvinylpyrrolidone, gelatin, cellulose ether derivatives and the like.

Съединенията, съгласно изобретението, или техните фармацевтично приемливи соли, могат също да бъдат приготвени под формата на супозитории при използване, например, на около 0.50 % до около 50 % активен инградиент, включен в носител, който бавно се разтваря в тялото, например полиоксиетилен гликоли и полиетилен гликоли /PEG/ , например PEG 1000/ 96 % / и PEG 4000/4%/.The compounds of the invention, or their pharmaceutically acceptable salts, may also be formulated as suppositories using, for example, about 0.50% to about 50% of the active ingredient included in a carrier that is slowly dissolved in the body, for example polyoxyethylene glycols and polyethylene glycols (PEG), for example PEG 1000 (96%) and PEG 4000 (4%).

Течни фармацевтични състави могат, например, да бъдат приготвени посредством разтваряне, диспергиране и т.н. на съединение /я/, съгласноLiquid pharmaceutical compositions may, for example, be prepared by dissolving, dispersing, etc. of compound (s) according to

изобретението, / около 0.5 % до около 50 % /, или на негови фармацевтечно приемливи соли, и по желание фармацевтични помощни средства в носител, такъв като , например вода, наситен разтвор на натриев хлорид, воден разтвор на декстроза, глицерол, етанол и други подобни, до получаване на разтвор или суспензия.the invention, (about 0.5% to about 50%), or pharmaceutically acceptable salts thereof, and optionally pharmaceutical excipients in a carrier such as, for example, water, saturated sodium chloride solution, aqueous dextrose, glycerol, ethanol and the like similar to a solution or suspension.

По желание, фармацевтичен състав, съгласно изобретението, може да съдържа минимални количества спомагателни вещества, такива като омокрящи или емулгиращи средства, pH буфериращи средства, антиокислители, и други подобни, такива като , например , лимонена киселина, сорбитан монолаурат, триетаноламин олеат, бутилиран хидрокситолубн и т.н.Optionally, the pharmaceutical composition according to the invention may contain minimal amounts of auxiliaries such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents, antioxidants, and the like, such as, for example, citric acid, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, butylated hydroxytolubn etc.

Съвременните методи за приготовляване на такива дозажни форми са известни или са очевидни за специалиста в дадената област на техниката, например, виж Remington s Pharmaceutical Sciences, 18 th Ed., /Mark Publishing Company Easton Pennsylvania 1990/.Съставът, който трябва да бъде прилаган за лечение на болестно състояние, което може да бъде облекчено посредством инхибиране на фактор Ха, съгласно изложеното в това изобретение, във всеки случай, ще съдържа терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно изобретението, или от негова фармацевтично приемлива сол. Съединенията, съгласно изобретението, или техните фармацевтично приемливи соли, се прилагат в терапевтично приемливо количество, което ще варира в зависимост от множество фактори, включващи активността на избраното специфично съединение; метаболитната устойчивост и продължителността на действие на съединението,; възрастта; телесното тегло; общото здравословно състояние, пола, и режима на пациента; начина и времето на приложение; скоростта на изхвърляне; комбинацията с други лекарства; остротата на дадено болестно състояние; и понесената от гостоприемника , терапия.Обикновено, терапевтично ефективната дневна доза е от около 0.14 мг до около 14.3 мг/ кг телесно тегло на ден, от съединението, съгласно изобретението, или от негова фармацевтично приемлива сол; за предпочитане от около 0.7 мг до около 10 мг/ кг телесно тегло на ден; и по-специално от около 1.4 мг до около 7.2 мг / кг телесно тегло на ден.Например зза прилагане на 70 кгов човек, границата на дозата би могла да бъде от около 10 мг до около 1.0 г/ ден от съединението, съгласно изобретението, или от негова фармацевтично приемлива сол, за предпочитане от около 50 мг до около 700 мг на ден; и по-специално от около 100 мг до около 500 мг на ден.Modern methods of preparing such dosage forms are known or apparent to one of skill in the art, for example, see Remington s Pharmaceutical Sciences, 18 th Ed., / Mark Publishing Company Easton Pennsylvania 1990 / .The composition to be administered for treating a disease condition that can be alleviated by inhibiting factor Xa according to the invention, in any case, will contain a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the invention, or their pharmaceutically acceptable salts, are administered in a therapeutically acceptable amount, which will vary depending on a variety of factors including the activity of the specific compound selected; the metabolic resistance and duration of action of the compound; age; body weight; general health, gender, and patient regimen; the method and time of administration; ejection rate; combination with other medicines; the severity of a disease state; and host-borne therapy. Generally, the therapeutically effective daily dose is from about 0.14 mg to about 14.3 mg / kg body weight per day of the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof; preferably from about 0.7 mg to about 10 mg / kg body weight per day; and in particular from about 1.4 mg to about 7.2 mg / kg body weight per day.For example, for administration of 70 kg a person, the dose range could be from about 10 mg to about 1.0 g / day of the compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably from about 50 mg to about 700 mg per day; and in particular from about 100 mg to about 500 mg per day.

Предпочитани изпълненияPreferred embodiments

От съединенията с формула /I/, описани в Същността на изобретението, една предпочитана група съединения са онези, при които А означава -О-; W е N/R4/-; m означава поотделно 0,1 или 2; η означава 1; R2e[C/R72]m-C/O/-N/R8/- R3 означава C/NH/NH2.Of the compounds of formula (I) described in the Summary of the Invention, one preferred group of compounds are those wherein A is -O-; W is N / R 4 / -; m denotes 0.1 or 2, respectively; η stands for 1; R 2 is [C / R72] mC / O / -N / R 8 / - R 3 is C / NH / NH 2.

От тази група съединения, предпочитаните съединения са подбрани от групата, състояща се от следните: 4-[N”-/1- иминоетил/пиперидин-4-ил ]окси -N-[N -/3амидинофенил/аминокарбонил ]метилбензенамин; 4/-пиперидин-4-ил/окси -N-[ М’-/6-хидрокси-3амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин;From this group of compounds, the preferred compounds are selected from the group consisting of: 4- [N ”- / 1-iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-N- [N- (3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4-piperidin-4-yl) oxy-N- [N '- (6-hydroxy-3amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4- [ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси -N-[ N’-/6хидрокси-3-амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин;4- [N ”- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-N- [N '- / 6-hydroxy-3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4- [№-/ацетил/пиперидин-4-ил ]окси -N-[N’-/66хидрокси-З-емидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [N '- (66hydroxy-3-emidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[№’-/1-иминоетил /пиперидин-4-ил ]окси -N/аминокарбо-нилметил/ -N-[ /N’-/3амидинофенил/амино/карбонил ] метил-бензенамин;4- [N '- / 1-iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-N / aminocarbonylmethyl / -N- [/ N' - / 3 amidinophenyl / amino / carbonyl] methyl-benzenamine;

4-[№’-/1-иминоетил /пиперидин-4-ил ]окси -N- [1-/№-/3амидинофенил/аминокарбонил/етил ] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-N- [1- (N-) -3-amidinophenyl) aminocarbonyl / ethyl] benzenamine;

4-[№’-/1-иминоетил /пиперидин-4-ил ]окси -N-/eTokcnkapбонилметил/ -М-[/№-/3-амидинофенил/амино/карбонил ] метилбензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-N- (ether) carbonylmethyl) -N- [N- (3-amidinophenyl) amino / carbonyl] methylbenzenamine;

4-[№’-/1-иминоетил /пиперидин-4-ил ]окси -N-/метил/ -N{[ №-/3-амидинофенил/амино ]карбонил } метилбензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- (methyl) -N {[N- (3-amidinophenyl) amino] carbonyl} methylbenzenamine;

4-[№’-/1-иминоетил /пиперидин-4-ил ]окси -N/етоксикарбо-нилметил/ -N-[N’ -/-хидрокси-3-амидинофенил/-аминокарбонил ] метилбензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-N / ethoxycarbonylmethyl) -N- [N' - / - hydroxy-3-amidinophenyl] -aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[№’-/1-иминоетил /пиперидин-4-ил ]окси -1М-/метил/ -N[ №-/6-хидрокси-3-амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- (methyl) -N [N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил-М-[№-/6хидрокси-3-амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N- [N- [6-hydroxy-3-amidinophenyl] aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[№’-/1-иминоетил /пиперидин-4-ил ]окси-3-карбокси -N[ -1\Г-/6-хидрокси-3амидинофенил/аминокарбонил]метилбен-зенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [-1' N- (6-hydroxy-3amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[1М”-/1-иминоетил /пиперидин-4-ил ]окси-3трифлуорометил -М-/2-/карбокси/етилкарбонил/ -N-[N’ /3-амидинофенил/амино-карбонил ] метилбензенамин;4- [1 N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- (2- (carboxy) ethylcarbonyl) -N- [N' (3-amidinophenyl) amino-carbonyl] methylbenzenamine;

4-[N” -/1-иминоетил /пиперидин-4-ил ]окси-3трифлуорометил -М-2-/карбокси/етилкарбонил/-М-[ N’-/6хидрокси-3-амидинофенил-/аминокарбонил ] метилбензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N-2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [N '- (6hydroxy-3-amidinophenyl-) aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[ №’-/метил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ №-/6-хидрокси-3амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин; 4-[1\Г-/метил /пиперидин-4-ил ]окси-3-трифлуорометил Ν-[ 1\Г-/6-хидрокси-3-амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [N- (6-hydroxy-3amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4- [1 N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[ 1Ч”-/метил/пиперидин-4-ил]окси-М-/1-метилетил/-М-[ Ν’/6-бензилокси-3-амидинофенил/аминокарбонил|метилбензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-N- (1-methylethyl) -N- [N' / 6-benzyloxy-3-amidinophenyl] aminocarbonyl | methylbenzenamine;

4-[ №’-/метил/пиперидин-4-ил] okcn-N-/1 -метилетил/ -N[ 1\Г-/6-хидрокси-3-амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxn-N- (1-methylethyl) -N [1' N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[ М”-/метил/пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N/1 -метилетил/ -N-[ 1\Г-/6-хидрокси-3амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин; и4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N (1-methylethyl) -N- [N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine; and

4-[ !М”-/метил/пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил N-[ №-/6-хидрокси-3-амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенемин.4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl N- [N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine.

Друга предпочитана група съединения от съединенията с формула /1/, както е описана в Същност на изобретението, е групата съединения, при които А означава -О-; W означава -N/R4/- ; m поотделно означава 0,1 или 2; η означава 1; R2 е [C/R7/2]m-; и R3 е -C/NH/NH2.Another preferred group of compounds of the compounds of formula (I), as described in the Summary of the Invention, is the group of compounds wherein A is -O-; W is -N (R 4 ) -; m independently represents 0.1 or 2; η stands for 1; R 2 is [C / R 7/2] m-; and R 3 is -C / NH / NH 2.

От тази група съединения предпочитани са онези съединения, избрани от списъка, състоящ се от:Of this group of compounds, those compounds selected from the list consisting of:

4-/пиперидин-4-ил/окси-1М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/-пропил ]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-1 N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) -propyl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил ]окси-3трифлуорометил -М-[2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[3/6-хидрокси-3-амидинофе-нил/пропил]бензенамин; 4/№-метилпиперидин-4-ил/окси-М-[3/6-хидрокси-3амидинофенил/пропил ] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine ; 4-N-methylpiperidin-4-yl] oxy-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил-М-[3-/6хидрокси-3-амидинофенил/пропил ] бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine;

4-[№-/1 иминоетил/пиперидин-4-ил ]окси-3трифлуорометил -N-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/пропил ]бензенамин;4- [N- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine;

4/пиперидин-4-ил/окси-1М-[2-метил-3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-1-ил ]бензенамин;4) piperidin-4-yl) oxy-N- [2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-1-yl] benzenamine;

4[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил ]окси- -М-[2меТил-3/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-1 -ил ]бензенамин;4 [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-N- [2methyl-3/6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-1-yl] benzenamine;

4[№- /актил/пиперидин-4-ил ]окси-3-трифлуорометил- N-[ 27етоксикарбонил/етилкарбонил ] - N-[ 2метил-3-/6хидрокси-З-амидинофенил/проп-1-ил ]бензенамин; и 4[М’-/-актил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлу0рометил-М[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-1Ч-[ 2-метил-3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-1 -ил ] бензенамин.4 [N- (activyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [27ethoxycarbonyl / ethylcarbonyl] - N- [2methyl-3- (6hydroxy-3-amidinophenyl) prop-1-yl] benzenamine; and 4 [N '- [- Activyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1H- [2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop- 1-yl] benzenamine.

Друга предпочитана група съединения от съединенията с формула /I/, както са описани в Същност на изобретението, е групата съединения, при които АAnother preferred group of compounds of the compounds of formula (I) as described in the Summary of the Invention is the group of compounds wherein A

I!And!

означава -O-; W означава: всяко m поотделно означава 0 1 или ; η означава 1; R2 е -[C/R7/2]m[C/R8]=CH-; R3 eC/NH/NH2; R8 означава водород.represents -O-; W means : each m individually represents 0 1 or; η stands for 1; R 2 is - [C / R 7/2 ] m [C / R 8 ] = CH-; R 3 eC / NH / NH 2; R 8 represents hydrogen.

От тази група съединения, предпочитани са онези съединения,избрани от списъка, състоящ се от : 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-нитро-1\1-[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;Of this group of compounds, those compounds selected from the list consisting of: 4- [N- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-1-1- [3- (3-amidinophenyl) are preferred. prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ 3-/3С амидинофенил/проп-2-ен-1-ил ]бенЗенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [3- (3C amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] okcn-N-[ 3 /3амидинофенил/-проп-2-ен-1 -ηλ]-Ν-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил ]бензенамин;4 [N '- / (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxen-N- [3/3-amidinophenyl] -prop-2-ene-1 -ηλ] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene] -1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окСи-3-нитро-М/карбоксиметил/-1\1[ 3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxo-3-nitro-N-carboxymethyl] -1 \ 1 [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3g трифлуорометил - М[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3g trifluoromethyl-N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1yl] benzenamine;

4-[Ν’ -/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3етоксикарбонил - М[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3ethoxycarbonyl - N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3етоксикарбонил - М[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]М-[3-/3-амидинофенил/-проп-2-ен-1-ил ]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-ethoxycarbonyl-N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] N- [3- (3-amidinophenyl) - prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-флуоро - N[3/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-fluoro-N [3/3-amidinophenyl / prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-N-f 2/етоксикарбонил/пропил ] - М[3-/3-амидинофенил/проп-4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N-f 2 (ethoxycarbonyl / propyl) - N [3- (3-amidinophenyl) prop]

2-ен-1 -ил] бензенамин;2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-етоксикарбонил/М[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-ethoxycarbonyl] N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-/етоксикарбонил/-№[3/3С амидинофенил/проп-2-ен-1-ил ] - N-[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3- (ethoxycarbonyl) -N [3 / 3C amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] - N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3етоксикарбонил-М-/етоксикарбонилметил/ - N[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-ethoxycarbonyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) - N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил - N[3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3,5-дифлуоро р М[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3,5-difluoro p N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/№-ацетилпиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил Н[3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил]бензенамин;4- [N-acetylpiperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил - N[3-/6-xnflpokcn-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [3- (6-trifluoro-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4--/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил -N[ 3-/6бензилокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N [3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-М[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3,5-дифлуоро- N[ 3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил]бензенамин; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-№/1-метилетил/4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3,5-difluoro-N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- (1-methylethyl)

- №[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин; 4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;- No. [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4- [N '- (1-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/Гиминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-флуоро-№ /метоксикарбонилметил/ - М-[3-/3-амидинофенил/проп-4- [N- (Gyminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-fluoro-N- (methoxycarbonylmethyl) - N- [3- (3-amidinophenyl) prop-

2-ен-1 -ил] бензенамин;2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-№/метоксикарбонилметил/ - N-[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N (methoxycarbonylmethyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-№/метил/ - N[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N (methyl) - N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-№/аминокарбонилметил/ - N[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N (aminocarbonylmethyl) - N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-З-флуоро-N/аминокарбонилметил/ - М-[3-/3-амидинофенил/проп-2ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-fluoro-N (aminocarbonylmethyl) - N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-нитро[2/карбокси/етилкарбонил ] - N-[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-nitro [2 / carboxy / ethylcarbonyl] - N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-карбокси-ЩЗ-/3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-carboxy-N- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-метоксикарбонил-ЩЗ-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-methoxycarbonyl-3H- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси - N[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N 41-иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3метоксикарбонил - ЩЗ-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил] бензенамин;4- [N 41-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-methoxycarbonyl-N- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил ^3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил] бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-3- [6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]ркси-3трифлуорометил-№ацетил - ВДЗ-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N-acetyl-VD3- [6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-№ [ 2-/карбокси/етилкарбонил]-Щ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N 3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[/1-метилетил/карбонил ] -1М-[376-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [(1-methylethyl) carbonyl] -1 N- [376-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-ene-1- il] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил!окси-3-карбокси-1\1[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-1\1-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yloxy-3-carboxy-1' [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1 \ 1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop] -2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил-М-/бензил/ N[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N- (benzyl) N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-N-I/l-метилетил/карбонил]-1М-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-NI / 1-methylethyl-carbonyl] -1 N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1- il] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[2/карбокси/етилкарбонил]-1М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [2 / carboxy / ethylcarbonyl] -1 N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N 41-иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-1\1-/бензил/ - М[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N 41-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1-1-benzyl] - N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил-М[ 2/етоксикарбокил/етилкарбонил] -N-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N [2] ethoxycarbocyl / ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пипе|5идин-4-ил/окси-3-трифлуорометил-М-[2/карбокси/етилкарбонил]-1\1-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N- [2 / carboxy / ethylcarbonyl] -1 \ 1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl ] benzenamine;

ШЖбМикShzhbMik

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил-№ацетил4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N-acetyl

N[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]бензенамин;N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-Щ2-/карбокси/етилкарбонил]-№[3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил^[2/карбокси/етилкарбонил]-1\1-3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl- [2 / carboxy / ethylcarbonyl] -1'- 1- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl ] benzenamine;

4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуоро1У1етил-М[2-/метоксикарбонил/етилкарбонил] - 1М-[3-/6-хидрокси-4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoro-ethyl-N- [2- (methoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -1 N- [3- (6-hydroxy-

3- амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;3-amidinophenyl / prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4- [№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуоро1\летил-Мацетил - ^3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил]бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoro-1-ethyl-acetyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] ок0и-3трифлуорометил-М-/метоксикарбонил/ - N[3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxo-3-trifluoromethyl-N- (methoxycarbonyl) - N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N W1-иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-№/бензил/ - N[3-/6-XMflpokcn-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N 1 -iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N (benzyl) - N [3- (6-methyl-phenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-^Ч1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-№ [2-/карбокси/етилкарбонил ] - N[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- N-iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] - N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[/1-метилетил/карбонил ] - М[3-/3-амидинофенил/проп-2ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [(1-methylethyl) carbonyl] - N [3- (3-amidinophenyl) prop-2en-1-yl] benzenamine ;

4-[№-/аминокарбонил/пиперидин^4-ил]окси-3трифлуорометил- - М[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (aminocarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl- N - [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3/метоксикарбонил/-1\1-[ 2-1 метоксикарбонил/етилкарбонил] - М[3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (methoxycarbonyl) -1' 1- [2-1 methoxycarbonyl / ethylcarbonyl] - N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[2/аминокарбонил/етилкарбонил ] - 1М[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [2 / aminocarbonyl / ethylcarbonyl] -1M [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine;

4-[ №-/метилсулфонил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил - М[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

ф 4-[ №-/метилсулфонил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлу орометил-1М-[ /1 -метилетил/карбонил] Ν[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин; 4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-Щ 2/етоксикарбонил/етилкарбонил] М-[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин; 4-[№“/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[2-/етоксикарбонил/етилкарбонил ] - М[3-/6-хидрокси-4- [N- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N- [(1-methylethyl) carbonyl] Ν [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] ] benzenamine; 4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N 2 / ethoxycarbonyl / ethylcarbonyl] N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4- [N-methyl-piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -N [3- (6-hydroxy)

3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;3-amidinophenyl / prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-№ [ 2-/етоксикарбонил/етилкарбонил]-Щ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -N 3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/1-имяноетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил - N-[2 /етоксикарбонил/етилкарбонил ]-N-[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- [N- [1-iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2 / ethoxycarbonyl] ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene- 1 yl] benzenamine;

4-[М’-/етоксикарбонил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил - 1М[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (ethoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-1M [3- (6-hydroxy-3amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-/нитро/-М/аминокарбонилметил/ - М[3-/3-амидинофенил/проп-2ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3- (nitro) -N (aminocarbonylmethyl) - N [3- (3-amidinophenyl) prop-2en-1-yl] benzenamine;

4-[М’-/етоксикарбонилметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1\1-[ 2-/етоксикарбонил/етилкарбонил ] ^3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил]бензенамин;4- [N '- (ethoxycarbonylmethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1- {2- [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -4- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] ] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]оксиЗтрифлуорометил-N-f/l ,2ди/етоксикарбонил/етил/аминокарбонил ] - N[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy3-trifluoromethyl-N-1H, 1,2di (ethoxycarbonyl) ethyl] aminocarbonyl] - N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N 41-иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-N-fl 1,2ди/карбокси/етил]аминокарбонил}№[3-/3амид инофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N 41-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N-1,2 1,2-di (carboxy / ethyl] aminocarbonyl} No. [3- (3-amide inophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine ;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-карбокси-М-[2/карбокси/етилкарбонил ] - N[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-carboxy-N- [2 (carboxy) ethylcarbonyl] - N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-З-карбокси-N[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-И-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene -1-yl] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 - il] benzenamine;

4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[/1,2-ди/етоксикарбонил/етил/аминокарбонил]-Н-[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [(1,2-di) ethoxycarbonyl] ethyl] aminocarbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene- 1-yl] benzenamine;

4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-И[/3,4-ди /етоксикарбонил/фенил-/карбонил]-И-[3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 H [(3,4-di) ethoxycarbonyl] phenyl- carbonyl] -N- [3- [3-amidinophenyl] prop-2- en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-Щ 2-/карбокси/етилкарбонил]-Щ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N 2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N 3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-Н[/1,2-ди/карбокси/етил/аминокарбонил]-М-[3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [(1,2-di (carboxy) ethyl] aminocarbonyl] -N- [3- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene] -1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-[/3,4-ди-/карбокси/фенил/карбонил]М-[3-/-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N - [(3,4-di- (carboxy) phenyl) carbonyl] N- [3- (3-amidinophenyl) prop] -2-en-1-yl] benzenamine;

4-[М’-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[/1,2-ди/карбокси/етил/аминокарбонил]-М-[ 3-1-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [(1,2-di / carboxy) ethyl] aminocarbonyl] -N- [3-1-3 amidinophenyl] prop-2- en-1-yl] benzenamine;

4-[ М’-/ацетил/пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометилМ-[/ЗЛ-Ди/карбокси/фенил/карбонил]-ЩЗ-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl N - [(3R-Di) carboxy (phenyl) carbonyl] -3H- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl ] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1\1-[/3,4ф ди/етоксикарбокси/фенил/карбонил]-М-[ 3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1' - [(3,4f di / ethoxycarboxy) phenyl] carbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop- 2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/метил/пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N[ /3,4-ди/карбокси/фенил/карбонил]-N-[ 3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [(3,4-di (carboxy) phenyl] carbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2- en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[/3,4-ди/етоксикарбокси/фенил/карбонил]-М-[3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [(3,4-di / ethoxycarboxy) phenyl] carbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene] -1-yl] benzenamine;

м 4-[ М’-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-[/2-/карбокси/етилкарбонил]-1Ч-[3-/-m 4- [N '- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N - [(2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1H- [3 - / -

3- амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;3-amidinophenyl / prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4- [№-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-[/3,4-ди/карбокси/фенил/карбонил]М-[3-/-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N - [(3,4-di / carboxy) phenyl] carbonyl] N- [3 - / - 3-amidinophenyl] prop-2-ene -1-yl] benzenamine;

4-[ 1\Г-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуоромети-М-[3-/-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил]бензенамин;4- [1 N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4--/пиперидин-4-ил/окси-3-/етоксикарбонил/-1\1-[3/3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] -N-[ 3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин; и 4-/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил-1Ч-[3-/6бензилокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]-М-[3-/6бензилокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3- (ethoxycarbonyl) -1'- 1- [3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2 -en-1-yl] benzenamine; and 4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] -N- [3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) (prop-2-en-1yl) benzenamine;

Друга предпочитана група от съединенията с формула /I/, както са описани в Същността на изобретението, е групата съединения, при които А означава -О-; W означава Ν/R4/-; всяко m поотделно означава 0,1 или 2; η означава 1; R2 е [C/R7/2]m-[C/R7]=CH- ; R3 означава C/NH/NH2; и R4 е метил.Another preferred group of compounds of formula (I) as described in the Summary of the Invention is the group of compounds wherein A is -O-; W represents Ν / R 4 / -; each m individually represents 0.1 or 2; η stands for 1; R 2 is [C / R 7/2] m- [C / R7] = CH-; R 3 represents C / NH / NH 2; and R 4 is methyl.

От тази група съединения специално предпочитани са онези съединения, избрани от списъка, състоящ се от : 4-[1М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-/нитро/-М-[2метил-3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;Of this group of compounds, particularly preferred are those compounds selected from the list consisting of: 4- [1 N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3- (nitro) -N- [2methyl-3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-М-[2-метил-3-/6-хидроскси-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-N- [2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/_окси-1\1-[2-метил-3-/6-бензилокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- (piperidin-4-yl) -oxy-1- {1- [2-methyl-3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-N-f 2-метил-3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N-f 2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/ацетил/пиперидин-4-ил] okcn-N-[ 2-метил-3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxan-N- [2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ 2-метил-3-/6бензилокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [2-methyl-3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-карбокси-1\1[ 2/карбокси/етилкарбонил]--1Ч-[2-метил-3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-carboxy-1 '[1 (2) carboxy / ethylcarbonyl] -1H- [2-methyl-3 - [- 3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[ 2-/карбокси/етилкарбонил] -N-[ 2-метил-3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop- 2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-1М-[ 2-метил-3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин; и 4-[№-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-Щ 2-/карбокси/етилкарбонил]-1\1-[ 2метил-3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил]бензенамин.4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1 N- [2-methyl-3 - [- 3-amidinophenyl] prop-2-ene -1-yl] benzenamine; and 4- [N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1 \ 1- [2methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2- en-1yl] benzenamine.

Друга предпочитана група съединения от съединенията с формула /г/, описана в Същност на изобретението, е групата съединения, при които А означава -О-; W означава Ν/R4/-; всяко m поотделно означава 0,1 или 2; η означава 1; R2 означава:Another preferred group of compounds of the compounds of formula (g) described in the Summary of the Invention is the group of compounds wherein A is -O-; W represents Ν / R 4 / -; each m individually represents 0.1 or 2; η stands for 1; R 2 means:

-[C/R7/R8/]R3 C/NH/NH2.- [C / R7 / R 8 /] R 3 C / NH / NH 2 .

От тази група съединения, специално предпочитаните съединения са онези съединения, избрани от списъка на следните: 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-нитро-М-[-3/3-амидинофенил/бензил]бензенамин;Of this group of compounds, the particularly preferred compounds are those compounds selected from the list of the following: 4- [N- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N - [- 3 (3-amidinophenyl)] benzyl] benzenamine;

4-[ М’-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-метокси-1Ч-[ -3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин;4- [N '- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-methoxy-N- [-3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] okcn-N-[ -3-/3амидинофенил/бензил]бензенамин;4- [N '- / 1-iminoethyl / piperidin-4-yl] oxn-N- [-3- (3-amidinophenyl / benzyl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-/етоксикарбонил/-М-[-3-/3амидинофенил/бензил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3- (ethoxycarbonyl) -N - [- 3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[1\Г-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3/етоксикарбонил/-1\1-[ -3-/3амидинофенил/бензил]бензенамин;4- [1 N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (ethoxycarbonyl) -1 \ 1- [-3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М-[-4- [M '- / 1-iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-M - [-

3- /3-амидинофенил/бензил] бензенамин;3- (3-amidinophenyl / benzyl] benzenamine;

4- /пиперидин-4-ил/окси-3-/етоксикарбонил/-1\1/етоксикарбонилметил/-1М-[ -3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3- (ethoxycarbonyl) -1H-ethoxycarbonylmethyl) -1M- [-3- (3amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3/етоксикарбонил/-М-/етоксикарбонилметил/-1М-[-3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (ethoxycarbonyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -1M - [- 3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М/карбоксиметил/-1М-[ -3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N / carboxymethyl) -1 N- [-3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-( N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлу орометил-N-f -3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин;4- (N '- / 1-iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N-f -3- (3-amidinophenyl / benzyl) benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил-1М-[-3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-1 N - [- 3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1\1-/етоксикарбонилметил/-М-[-3-/3амидинофенил/бензил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1-l- (ethoxycarbonylmethyl) -N - [- 3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

ф 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3/етоксикарбонил/-1\1-/3/3-амидинофенил/бензил/-М-[-3-/3амидинофенил/бензил]бензенамин; и4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (ethoxycarbonyl) -1'- 1- (3-3-amidinophenyl) benzyl) -N - [- 3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine; and

4-[ N’-/1 -иминоетил/пипериДин-4-ил]окси-3-карбокси-1Ч/3/3-.амидинофенил/бензил/-!Ч-[-3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин.4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] - N - [- 3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine.

Друга предпочитана група съединения от съединенията с формула /Г/, съгласно Същност на изобретението, е & групата съединения, при които А означава -О-; W означава О- или S-; всяко m поотделно означава 0, 1 или 2; η означава 1м R2 е [C/R72]m-[C/R7]=CH-; и R3 е C/NH/NH2.Another preferred group of compounds of the compounds of formula (II) according to the Summary of the invention is & group of compounds wherein A is -O-; W is O- or S-; each m independently represents 0, 1 or 2; η denotes 1 m R 2 is [C / R72] m- [C / R7] = CH-; and R 3 is C / NH / NH 2.

От тази група съединения специално предпочитани са онези съединения, избрани от списъка, състоящ се от :Of this group of compounds, particularly preferred are those compounds selected from the list consisting of:

4-/тетрахидропиран-4-ил/окси-3-трифлуорометил-М- [ 3/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил ] бензенамин; и4- (tetrahydropyran-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N- [3,6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine; and

4-/тиан-4-ил/окси-3-трифлуорометил-М-[3/6-хидрокси-3амидинрфенил/проп-2-ен-1-ил ]бензенамин.4- (cyan-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinphenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine.

От предпочитаните съединения, изброени по-горе, найпредпочитани са съединенията, избрани от групата, състояща се от:Of the preferred compounds listed above, the most preferred are the compounds selected from the group consisting of:

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-З-нитро-N/карбоксиметил/-М-[ -3-/3»амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N (carboxymethyl) -N- [-3- (3') amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1М-[^3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N - [^ 3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[1\Г-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-нитро-М-/2/карбокси/етилкарбонил/-1Ч-[-3-/3-амидинофенил/проп-4- [1 'N- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N- (2) carboxy / ethylcarbonyl) -1 H - [- 3- (3-amidinophenyl) prop-

2-ен-1-ил]бензенамин;2-en-1-yl] benzenamine;

4-[1\Г-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М/2-/карбокси/етилкарбонил/-М-[-3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [1 N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N (2- (carboxy) ethylcarbonyl) -N - [- 3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene -1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-/2-/карбокси/етилкарбонил/-1М-[-3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- (2- (carboxy) ethylcarbonyl) -1 N - [- 3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene -1-yl] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-N-fl 1,2ди/карбокси/етил]аминокарбонил-}-М-[-3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N-1, 1,2-di (carboxy / ethyl] aminocarbonyl}} - N - [- 3- (3-amidinophenyl) prop-2- en-1-yl] benzenamine;

4-[М’-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-/2-/карбокси/етилкарбонил/-М-[-3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- (2- (carboxy) ethylcarbonyl) -N - [- 3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1\1-{[3,4-ди/карбокси/фенил]карбонил}1М-[-3-/-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1' - {[3,4-di / carboxy / phenyl] carbonyl} 1 N - [- 3 - / - 3-amidinophenyl (prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-М-/2-/карбокси/етилкарбонил/-1Ч-[-3-/-4- [N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- (2- (carboxy) ethylcarbonyl) -1H - [- 3 - / -

3- амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;3-amidinophenyl / prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4- [№-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-/2-/карбокси/етилкарбонил/-1М-[2метил-3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил] бензенамин;4- [N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- (2- (carboxy) ethylcarbonyl) -1M- [2methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene -1yl] benzenamine;

4-[№-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-N-fl 3,4-ди/карбокси/фенил] карбонил}-М-[ -3/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин; и4- [N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N-1, 3,4-di (carboxy / phenyl] carbonyl} -N- [-3- -3-amidinophenyl] prop-2-ene-1 -yl] benzenamine; and

4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил ] окси-3трифлуорометил -N-[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ N’/3-амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин.4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [N’ / 3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine.

Получаване на съедиеннията, съгласно изобретениетоPreparation of the compounds according to the invention

За удобство следните Реакционни схеми са насочени към получаването на съединенията с формула ///, където W означава -N/R4/-. Разбира се също, че в следните Реакционни схеми, комбинациите на заместители и / или варианти / например R5 или R6 / в посочените формули са допустими само, ако такива комбинации водят в резултат до стабилни съединения.For convenience, the following Reaction Schemes are directed to the preparation of compounds of formula ///, where W is -N / R 4 / -. It is also understood that in the following Reaction Schemes, combinations of substituents and / or variants (e.g., R 5 or R 6 ) in the above formulas are only permissible if such combinations result in stable compounds.

В следната Реакционна схема 1 е илюстрирано получаването на съединения с формула /D/, които са междинни продукти при получаването на съединенията, съгласно изобретението, А е -О- или -N/R7/-; m означава от 0 до 4 и всяко R5 поотделно означава водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, или диалкиламинокарбонил; Вос- означава трет.-бутоксикарбонил; и R7 означава водрод, алкил, арил или аралкил.The following Reaction Scheme 1 illustrates the preparation of compounds of formula (D), which are intermediates in the preparation of the compounds of the invention, A is -O- or -N (R 7 ) -; m is 0 to 4 and each R 5 is independently hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, or dialkylaminocarbonyl; Boc- denotes tert-butoxycarbonyl; and R 7 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl.

РЕАКЦИОННА СХЕМА 1REACTION SCHEME 1

Съединенията с формула /А/ и формула /В/ са търговски остъпни или могат да бъдат получени, съгласно методи, известни на специалистите в дадената област на техниката.The compounds of formula (A) and formula (B) are commercially available or may be prepared according to methods known to those skilled in the art.

Общо, съединенията с формула /D/ се получават посредством първоначално обработване на съединение с формула /А/_ в апротен разтворител, например, диметилформамид, с база, такава като натриев хидрид, при стайна температура. Реакционната смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 1-4часа, за предпочитане 2 часа.Към реакционната смес след това се прибавя съединение с формула В и получената в резултат реакционна смес се оставя да се разбърква при стайна темепратура в продължение на 8 до 12 часа. Съединението с формула /С/ се изолира от реакционната смес чрез обичайните методики за изолиране, такива като екстракция, концентрация и пречистване с помощта на флеш хроматография.In general, the compounds of formula (D) are prepared by first treating a compound of formula (A) in an aprotic solvent, for example, dimethylformamide, with a base such as sodium hydride at room temperature. The reaction mixture is allowed to stir at room temperature for 1-4 hours, preferably 2 hours. The compound of formula B is then added to the reaction mixture and the resulting reaction mixture is allowed to stir at room temperature for a further 1 hour. 8 to 12 hours. The compound of formula (C) is isolated from the reaction mixture by conventional isolation techniques such as extraction, concentration and purification by flash chromatography.

Така полученото съединение с формула /С/ след това се редуцира при обичайните условия за хидрогениране /Pd/С/ до получаване на съединение от формула /D/.The compound of formula (C) thus obtained is then reduced under the usual hydrogenation conditions (Pd) to yield a compound of formula (D).

В следната Реакционна схема 2 е илюстрирано получаването на съединения с формула /Н/, които са междинни продукти при получаването на съединенията, съгласно изобретението, m означава от 0 до 4; всяко R6 означава водород, алкил, хидрокси, алкокси, аралкокси / където арилнатй група по желание е заместена с алкил, хало или алкокси /.The following Reaction Scheme 2 illustrates the preparation of compounds of formula (H), which are intermediates in the preparation of the compounds of the invention, m is 0 to 4; each R 6 is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy / where arilnaty group is optionally substituted with alkyl, halo or alkoxy /.

РЕАКЦИОННА СХЕМА 2REACTION SCHEME 2

IR'LIR'L

Съединенията от формула /Е/ и от формула /F/ са търговски достъпни или могат да се получат по методи, известни на специалист в дадената област на техниката.The compounds of formula (E) and of formula (F) are commercially available or may be prepared by methods known to one skilled in the art.

Общо, съедиеннията с формула /Н/ се получават посредством първоначална обработка на съединение с формула /Е/ в поларен разтворител, такъв като диоксан, с алкил калаено производно, такова като хексаметилдикалай, в присъствието на катализатор, такъв като трифенилфосфин паладий при стандартните реакционни условия. Съединението с формула /F/ след това се прибавя към реакционната смес при подобни условия. Съединението с формула /G/ след това се изолира от реакционната смес по познатите методики за изолиране, такива като екстракция, концентрация и пречистване с флеш хроматография.In general, the compounds of formula (H) are prepared by first treating a compound of formula (E) in a polar solvent such as dioxane with an alkyl tin derivative such as hexamethyldicalai in the presence of a catalyst such as triphenylphosphine palladium under standard reaction conditions . The compound of formula (F) is then added to the reaction mixture under similar conditions. The compound of formula (G) is then isolated from the reaction mixture by known isolation techniques, such as extraction, concentration and purification by flash chromatography.

Съединението с формула /G/ след това се обработва с бромиращо средство, такова като NBS , в присъствието на инициатор на радикали, такъв като бензоилпероксид, в апротен разтворител, такъв като тетрахлорометан. Полученият в резултат разтвор сеThe compound of formula (G) is then treated with a brominating agent such as NBS in the presence of a radical initiator such as benzoyl peroxide in an aprotic solvent such as tetrachloromethane. The resulting solution is

нагрява на обратен хладник в продължение на около ΙΟΙ 5 часа, за предпочитане около 15 часа. Разтворителят се отстранява и съединението с формула /Н/ се изолира посредством флеш хроматография.reflux for about ΙΟΙ 5 hours, preferably about 15 hours. The solvent was removed and the compound of formula (H) was isolated by flash chromatography.

В следната Реакционна схема 3 се илюстрира получаването на съединения с формула /М/, които са междинни при получаването на съединенията, съгласно изобретението, А означава -0- или -N/R7/-; m означава 1 до 4; всяко R5 означава водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, или диалкиламинокарбонил; R7 е водород, алкил, арил или аралкил.The following Reaction Scheme 3 illustrates the preparation of compounds of formula (M), which are intermediate in the preparation of the compounds of the invention, A represents -O- or -N (R 7 ) -; m is 1 to 4; each R 5 represents hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, or dialkylaminocarbonyl; R 7 is hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl.

РЕАКЦИОННА СХЕМА 3 снь жReaction scheme 3 CH L g

7J/7J /

IKIIKI

Съединенията c формула /J/ и формула /К/ са търговски достъпни или могат да бъдат получени по методи, познати на специалистите в тази област на техниката.The compounds of formula (J) and formula (K) are commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art.

Общо съединенията с формула /М/ се получават по начин, подобен на този, описан при получаването на съединенията с формула /D/, в Реакционна схема!, погоре.In general, the compounds of formula (M) are prepared in a manner similar to that described in the preparation of the compounds of formula (D) in Reaction Scheme 1 above.

В следната Реакционна схема 4, се илюстрира получаването на съединенията с формула /Q/, които са междинни при получаването на съединенията, съгласно изобретението, m означава от 1 до 4; вякоIn the following Reaction Scheme 4, the preparation of the compounds of formula (Q), which are intermediate in the preparation of the compounds of the invention, is illustrated, m is from 1 to 4; forever

R6 означава водород, алкил, хидрокси, алкокси, аралкокси, /където арилната група по желание е заместена с алкил, хало или алкокси /; и всяко R8 поотделно азначава водород, алкил, арил или аралкил.R 6 is hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy, / wherein the aryl group is optionally substituted with alkyl, halo or alkoxy /; and each R 8 is independently hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl.

РЕАКЦИОННА СХЕМА 4REACTION SCHEME 4

Съединенията с формула /N/ са търговски достъпни или могат да бъдат получени по методи, познати на специалиста в дадената оласт на техниката.The compounds of formula (N) are commercially available or may be prepared by methods known to one skilled in the art.

Общо, съединенията с формула /QZ се получават посредством първоначална обработка на съединение с формулата /N/ в органичен раз7ворител, такъв като метилен хлорид, с подходящ реагент на Wittig , такъв като /трифенилфосфоранилиден/ацеталдехид.In general, the compounds of formula (QZ) are prepared by first treating a compound of formula (N) in an organic solvent, such as methylene chloride, with a suitable Wittig reagent, such as (triphenylphosphoranilide) acetaldehyde.

Реакционната смес се разбърква на обратен хладник в продължение на 12 до 16 часа, за предпочитане 16 часа. Реакционната смес след това се охлажда , и съединението с формула /0/ се изолира от реакционната смес по познатите методики за изолиране, такива като концентрация и пречистване посредством флеш хроматография.The reaction mixture was refluxed for 12 to 16 hours, preferably 16 hours. The reaction mixture is then cooled, and the compound of formula (O) is isolated from the reaction mixture by known isolation techniques, such as concentration and purification by flash chromatography.

Съединението с формула /О/ в органичен разтворител, такъв като метанол, след това се обработва по желание с разцепващо средства, такова като СеС13 , и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути до 1 час, за предпочитане около 1 час, при 0°С. След това се прибавя редуциращо средство, такова като натриев борохидрид, и получената в резултат смес се разбърква в продължение на още един час при 0°С. Сместа се концентрира и полученият в резултат остатък се разтваря във воден алкален разтвор, такъв като воден разтвор на NaHCO3.The compound of formula (O) in an organic solvent such as methanol is then optionally treated with a cleavage agent such as CeCl 3 , and the reaction mixture is stirred for 30 minutes to 1 hour, preferably about 1 hour, at 0 ° C. A reducing agent such as sodium borohydride is then added and the resulting mixture is stirred for another hour at 0 ° C. The mixture was concentrated and the resulting residue was dissolved in an aqueous alkaline solution, such as an aqueous solution of NaHCO 3 .

Съединението с формула /Р/ се изолира от разтвора чрез екстракция, концентрира се и се пречиства чрез флеш хроматография.The compound of formula (P) is isolated from the solution by extraction, concentrated and purified by flash chromatography.

Съединението с формула /Р/ след това се обработва с бромиращо средство, такова като трифенилфосфин бромен комплекс, при стайна температура. Полученият в резултат разтвор се разбърква при 50°С до околоThe compound of formula (P) is then treated with a brominating agent, such as triphenylphosphine bromine complex, at room temperature. The resulting solution was stirred at 50 ° C to about

60°С, за предпочитане при 60°С, в продължение на 30 минути до един час, за предпочитане около 30 минути.60 ° C, preferably at 60 ° C, for 30 minutes to one hour, preferably about 30 minutes.

Реакционната смес се охлажда до стайна температура мамш* и се концентрира. Съединението с формула /Q/ се изолира от реакционната смес чрез претриване, филтруване и концентриране.The reaction mixture was cooled to room temperature mamm * and concentrated. The compound of formula (Q) is isolated from the reaction mixture by grinding, filtration and concentration.

В следната Реакционна схема 5 се илюстрира получаването на съединения с формула /W/, които са междинни продукти при получаването на съединенията, съгласно изобретението, всяко R8 поотделно означава водород, алкил, арил или аралкил.The following Reaction Scheme 5 illustrates the preparation of compounds of formula (W), which are intermediates in the preparation of the compounds according to the invention, each R 8 independently represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl.

РЕАКЦИОННА СХЕМА_ 5REACTION SCHEME_ 5

Д^С(О)НD ^ C (O) H

т t Ύ Ύ Вг IR) Br IR) Вч (5) Hf (5)

| | Л(0)Н L (0) H Y CN Y CN (0) (0)

CN (Т)CN (T)

CNCN

Съединенията с формула /R/ са търговски достъпни иди могат да бъдат получени по методи, познати на специалиста в дадената област на техниката.The compounds of formula (R) are commercially available and can be prepared by methods known to one skilled in the art.

Общо, съединенията с формула /W/ се получават посредством първоначална обработка на съединение с формула /R/ в апротен разтворител, такъв като метилен хлорид, с база, такава като натриев хидрид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути до един час, за предпочитане 30 минути, при стайна температура. След това се прибавя средство, осигуряващо защитна група, такова като 4метоксибензил хлорид, и получената в резултат реакционна смес се разбърква в продължение на около 8 до 20 часа, за предпочитане около 16 часа, при стайна температура. Сместа след това се разрежда с вода и органичният слой се изолира чрез екстракция. Съединението с формула /S/ се изолира от органичния слой чрез концентриране и се пречиства чрез флеш хроматография.In general, the compounds of formula (W) are prepared by first treating a compound of formula (R) in an aprotic solvent such as methylene chloride with a base such as sodium hydride. The reaction mixture is stirred for 30 minutes to one hour, preferably 30 minutes, at room temperature. A protecting agent such as 4methoxybenzyl chloride is then added and the resulting reaction mixture is stirred for about 8 to 20 hours, preferably about 16 hours, at room temperature. The mixture was then diluted with water and the organic layer was isolated by extraction. The compound of formula (S) is isolated from the organic layer by concentration and purified by flash chromatography.

Така полученото съединение с формула /S/ след това се обработва със съдържащо цианид, Средство, такова като Zn/CN/з, в присъствието на катализатор, такъв като Рс1/РРНз/4 , в органичен разтворител, такъв като диметилформамид. Получената в резултат реакционна смес се разбърква при около 90°С в продължение на 2 до 4 часа, за предпочитане около 3 часа, и след това се охлажда до стайна температура и се разрежда с воден алкален разтвор, такъв като 50 %-ен рацзтвор на NH4OH . Съединението с формула Я/ се изолира от реакционната смес чрез познатите методики за изолиране, такива като екстракция, концентриране и пречистване чрез флеш хроматография.The compound of formula (S) thus obtained is then treated with a cyanide-containing agent, such as Zn / CN / 3, in the presence of a catalyst such as Pc1 / PPH3 / 4 , in an organic solvent such as dimethylformamide. The resulting reaction mixture was stirred at about 90 ° C for 2 to 4 hours, preferably about 3 hours, and then cooled to room temperature and diluted with an aqueous alkaline solution, such as a 50% solution of NH4OH. The compound of formula (I) is isolated from the reaction mixture by known isolation techniques such as extraction, concentration and purification by flash chromatography.

Съединението с формула Я/ след това се обработва по начин, подобен на описания по-горе за съединенията с формула /N/, до получаване на съединения с формула /II/ . След това съединенията с формула /II/ се обработват по начин, подобен на описания по-горе за съединенията с формула /О/ до получаване на съединенията с формула /V/. След това съединенията с формула /V/ се обработват по начин, подобен на описания за съединенията с формула /Р/ до получаването на съединенията с формула /W/.The compound of formula (I) is then treated in a manner similar to that described above for the compounds of formula (N) to yield compounds of formula (II). The compounds of formula (II) are then treated in a manner similar to that described above for the compounds of formula (O) to yield the compounds of formula (V). The compounds of formula (V) are then treated in a manner similar to that described for the compounds of formula (P) to yield the compounds of formula (W).

В следната Реакционна схема 6 се илюстрира получаването на съединения с формула /У/, които са междинни при получаването на съединенията, съгласно изобретението, всяко m поотделно означава 0 до 4; А означава -0- или -Ν/R7/-; всяко R5 поотделно означаваThe following Reaction Scheme 6 illustrates the preparation of compounds of formula (Y), which are intermediate in the preparation of the compounds of the invention, each m independently represents 0 to 4; A represents -O- or -Ν (R 7 ) -; each R 5 individually denotes

водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, или диалкиламинокарбонил; всяко R6 означава водород, алкил, хидрокси, алкокси, аралкокси / където арилната група по желание е заместена с алкил, хало или алкокси /; Вос е трет.бутоксикарбонил; R7 означава водород, алкил, арил или аралкил; R8 означава водород, алкил, арил или аралкил; и R1 означава алкил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, бензил / където фенилната група е заместена по желание с алкил, хало, алкокси, аралкокси, циано/.hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, or dialkylaminocarbonyl; each R 6 represents hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy (wherein the aryl group is optionally substituted by alkyl, halo or alkoxy); Boc is tert-butoxycarbonyl; R 7 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl; R 8 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl; and R 1 denotes alkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl, monoalkylaminocarbonylalkyl, dialkylaminocarbonylalkyl, benzyl (wherein the phenyl group is optionally substituted by alkyl, halo, alkoxy, aralkoxy, cyano).

РЕАКЦИОННА СХЕМА 6REACTION SCHEME 6

Съединенията с формула /X/ могат да бъдат получени по методи, описани тук, а също могат да бъдат получени и по методи, известни на специалиста в дадената област на техниката.The compounds of formula (X) may be prepared by the methods described herein, and may also be prepared by methods known to one skilled in the art.

Общо, получаването на съединенията с формула /У/ от съединенията с формула /X/ е една методика на алкилиране. Например, съединението от формула /У/ в апротен разтворител, такъв като диметилформамид, в присъствието на база, такава като К2СО3 , се обработва с подходящо алкилиращо средство, такова като метил бромоацетат. Сместа се разбърква при 50°С до около 60°С, за предпочитане при около 55°С, в продължение на 4 до 8 часа, за предпочитане около 6 часа. След като реакционната смес се охлади до стайна температура, съединението с формула /У/ се изолира от реакционната смес чрез познатите методики за изолиране, такива като екстракция, концентрация и пречистване чрез флеш хроматография.In general, the preparation of the compounds of formula (Y) from the compounds of formula (X) is an alkylation procedure. For example, a compound of formula (Y) in an aprotic solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as K 2 CO 3 is treated with a suitable alkylating agent such as methyl bromoacetate. The mixture is stirred at 50 ° C to about 60 ° C, preferably at about 55 ° C, for 4 to 8 hours, preferably about 6 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the compound of formula (Y) was isolated from the reaction mixture by known isolation techniques such as extraction, concentration and purification by flash chromatography.

В следната Реакционна схема 6ь се илюстрира получаването на съединения с формула /Yd/, които са междинни при получаването на съединенията, съгласно изобретението, А означава -0- или -N/R7/-; R7 означава водород, алкил, арил или аралкил; Вос е трет.-бутоксикарбонил; PG е азот-защитна група, например, трифлуорометилкарбонил; и R5 е нитро илиThe following Reaction Scheme 6b illustrates the preparation of compounds of formula (Yd), which are intermediate in the preparation of the compounds of the invention, A represents -O- or -N (R 7 ) -; R 7 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl; Boc is tert-butoxycarbonyl; PG is a nitrogen-protecting group, for example, trifluoromethylcarbonyl; and R 5 is nitro or

карбокси.carboxy.

Съединенията с формула /Ya/ и /В/ са търговски достъпни или могат да бъдат получени по методи, познати на специалиста в дадената област на техниката.The compounds of formula (Ya) and (B) are commercially available or may be prepared by methods known to one skilled in the art.

Общо, съединенията с формула /Yd/ се получават посредством първоначална обработка на съединение с формула /Ya/ със средство, осигуряващо подходяща защитна група, такова като трифлуорооцетен анхидрид,в апротен разтворител, такъв като метилен хлорид в присъствието на база, такава като триетиламин, при температура между 0°С и стайна температура, за предпочитане при 0°С. Реакционната смес се разбърква при тази температура в продължение на 2 до 4 часа, за предпочитане за около 3 часа. Реакционната смес след това се разрежда и се неутрализира и след това съединението с формула /Yb/се изолира от реакционната смес по познатите методики за изолиране, такива като екстракция, концентрация и пречистване с флеш хроматография. Съединенията с формула /УЬ/ след това се обработват със съединение с формула /В/ при условията на реакцията на Mitsunobu, т.с. към смес от съединението с формула /УЬ/ и от съединението с формула /В/, в полурен разтворител, такъв като тетрахидрофуран, в присъствието на трифенилфосфин, се прибавя на капки DEAD. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути до 1 час, за предпочитане около 1 час. Съединението с формула /Ус/ след това се изолира от реакционната смес по познатите методики за изолиране, такива като концентрация и пречистване чрез флеш хроматография.In general, the compounds of formula (Yd) are prepared by first treating a compound of formula (Ya) with an agent providing a suitable protecting group, such as trifluoroacetic anhydride, in an aprotic solvent such as methylene chloride in the presence of a base such as triethylamine. at a temperature between 0 ° C and room temperature, preferably at 0 ° C. The reaction mixture is stirred at this temperature for 2 to 4 hours, preferably for about 3 hours. The reaction mixture is then diluted and neutralized and then the compound of formula (Yb) is isolated from the reaction mixture by known isolation methods such as extraction, concentration and purification by flash chromatography. The compounds of formula (Yb) are then treated with a compound of formula (B) under Mitsunobu reaction conditions, i. DEAD was added dropwise to a mixture of the compound of formula (Bb) and the compound of formula (B) in a polar solvent such as tetrahydrofuran in the presence of triphenylphosphine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes to 1 hour, preferably about 1 hour. The compound of formula (Bc) is then isolated from the reaction mixture by known isolation methods, such as concentration and purification by flash chromatography.

При условия на алкална хидролиза, такива като обработка на съединението с формула /Ус/ в полярен разтворител, такъв като метанол, с база, такава като К2СО3 , от стайна температура до 100°С, за предпочитане при 50°С, в продължение на 1 до 20 часа, за предпочитане за 16 часа, се получава съединението с формула /Yd/.Under alkaline hydrolysis conditions, such as treatment of the compound of formula (Bc) in a polar solvent, such as methanol, with a base such as K 2 CO 3 , from room temperature to 100 ° C, preferably at 50 ° C, in for 1 to 20 hours, preferably for 16 hours, the compound of formula (Yd) is obtained.

В следната Реакционна схема 66 се илюстрира получаването на съединения с формула /Yf/, които са междинни при получаването на съединенията, съгласно изобретението, при които А означава -0- или -N/R7/-;The following Reaction Scheme 66 illustrates the preparation of compounds of formula (Yf) which are intermediate in the preparation of the compounds of the invention wherein A is -O- or -N (R 7 ) -;

R5 означава алкоксикарбонил; Вос е трет.бутоксикарбонил; и R7 означава водород, алкил, арил или аралкил.R 5 represents alkoxycarbonyl; Boc is tert-butoxycarbonyl; and R 7 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl.

РЕАКЦИОННА СХЕМА 66REACTION SCHEME 66

о5 at 5

Ue)Ue)

(.в)(.in)

Съединенията с формула /Уе/ и с формула /В/ са търговски достъпни или могат да бъдат получени по методи, познати на специалист в дадената област на техниката.The compounds of formula (Ie) and of formula (B) are commercially available or may be prepared by methods known to one skilled in the art.

Общо, съединенията с формула /Yf/ се получават от съединенията с формула /Ye/ и съединенията с формула /В/ по подобен начин, т.е. при условията на реакцията на Mitsunobu , както и съединенията с формула /Yc/, по-горе.In general, the compounds of formula (Yf) are prepared from the compounds of formula (Ye) and the compounds of formula (B) in a similar manner, i. under the reaction conditions of Mitsunobu as well as the compounds of formula (Yc) above.

В следната Реакционна схема 7 се илюстрира получаването на съединения с формула /1е/, които са съединения, съгласно изобретението, при които А означава -0- или -N/R7/-; m означава от 0 до 4 и всяко R5 означава водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкилаМинокарбонил, или диалкиламинокарбонил; R1 означава алкилкарбонил, алкоксикарбонил, фенилкарбонил, карбоксиалкилкарбонил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, моно /диалкоксикарбонил/алкиламино-карбонил, моно /дикарбокси/алкиламинокарбонил, алкилеулфонил, арилеулфонил или диалкиламиносулфонил; Вос е трет.-бутоксикарбонил; ОРМВ е 4-мфтоксибензилокси; R7 означава водород, алкил, арил или аралкил; R8 означава водород, алкил, арил или аралкил.In the following Reaction Scheme 7 illustrates the preparation of compounds of formula / 1f /, which are compounds according to the invention in which A represents -0- or -N / R 7 / -; m is 0 to 4 and each R 5 is hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylMinocarbonyl, or dialkylaminocarbonyl; R 1 is alkylcarbonyl, phenylcarbonyl, carboxyalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, monoalkylcarbonyl / alkylaminoalkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyl; Boc is tert-butoxycarbonyl; OPMB is 4-methoxybenzyloxy; R 7 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl; R 8 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl.

РЕАКЦИОННА СХЕМА 7REACTION SCHEME 7

CNCN

Съединенията c формула /D/ и c формула /и/ могат да се получат по методи, описани тук или по методи, познати на специалиста в тази област на техниката. Общо, съединенията с формула /1е/ се получават посредством първоначална обработка на съединение с формула /D/ при условията на редуктивно аминиране до получаване на съединенията с формула /Z/.The compounds of formula (D) and of formula (i) can be prepared by methods described herein or by methods known to one skilled in the art. In general, the compounds of formula (Ie) are prepared by first treating a compound of formula (D) under reductive amination conditions to yield the compounds of formula (Z).

Например,към смес от съединение с формула /D/ и съединение с формула /Z/ в полярен разтворител, такъв като метанол, се прибавя слаба киселина, такава като оцетна киселина. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути до 1 час, за предпочитане един час, и след това се прибавя редуциращо средство, такова като NaCNBH3 , и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути до 1 час, за предпочитане за 1 час. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се поема със слаба база, такава като NaHCO3. Съединението с формула /Z/ се изолира от реакционната смес чрез познатите методики за изолиране, такива като екстракция, концентрация и пречистване чрез флеш хроматография.For example, to a mixture of compound of formula / D / and compound of formula / Z /, in a polar solvent such as methanol, is added a weak acid such as acetic acid. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 minutes to 1 hour, preferably one hour, and then a reducing agent such as NaCNBH 3 is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes to 1 hour , preferably for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was taken up with a weak base such as NaHCO 3 . The compound of formula / Z / are isolated from the reaction mixture by known methods for isolation, such as extraction, concentration and purification by flash chromatography.

Съединението с формула /Z/ в апротен разтворител, такъв като метилен хлорид, се обработва с ацилиращо средство, такова като 4-хлоро-4-оксобутират, в присъствието на база, такава като пиридин, при 0°С.Полученият в резултат разтвор се затопля до стайна температура в продължение на 30 минути до 1 час,за предпочитане за около 30 мин. Съединението с формула /АА/ след това се изолира от реакционната смес.The compound of formula (Z) in an aprotic solvent such as methylene chloride is treated with an acylating agent, such as 4-chloro-4-oxobutyrate, in the presence of a base such as pyridine, at 0 ° C. warm to room temperature for 30 minutes to 1 hour, preferably for about 30 minutes. The compound of formula (AA) is then isolated from the reaction mixture.

Съединението с формула /АА/ се разтваря в безводен алканол, за предпочитане етанол, и след това към разтвора се прибавя безводна минерална киселина, за предпочитане солна киселина, в продължение на период, достатъчен да се насити разтвора с киселината, през време на което се поддържа реакционна температура от около - 78°С. След като завърши насищането, реакционният съд се запечатва и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 12 до 24 часа, за предпочитане за около 18 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и полученият в резултат остатък се разтваря в пресен безводен алканол, за предпочитане етанол, и след това се обработва с безводен амоняк / газ / при температура от стайна до около 100°С в продължение на от 1 до около 48 часа, за предпочитане при около 60°С в продължение на около 2 часа. След това се изолира съединението с формула /1е/ от реакционната смес като се използват познатите методики за изолиране, например, отстраняване на разтворителя под вакуум и пречистване чрез високоефективна течна хроматография /HPLC/.По време на този последен етап, каквато и да е защитна група на кислороден или азотен заместител в съединенията с формула /АА/ се отцепва.The compound of formula (AA) is dissolved in anhydrous alkanol, preferably ethanol, and then anhydrous mineral acid, preferably hydrochloric acid, is added to the solution over a period sufficient to saturate the solution with the acid, during which time maintains a reaction temperature of about - 78 ° C. After saturation is complete, the reaction vessel is sealed and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature and is stirred for 12 to 24 hours, preferably for about 18 hours. The solvent was removed in vacuo and the resulting residue was dissolved in fresh anhydrous alkanol, preferably ethanol, and then treated with anhydrous ammonia (gas) at room temperature to about 100 ° C for 1 to about 48 hours. , preferably at about 60 ° C for about 2 hours. The compound of formula (Ie) is then isolated from the reaction mixture using known isolation techniques, for example, removal of the solvent in vacuo and purification by high performance liquid chromatography (HPLC). During this last step, any protective a group of oxygen or nitrogen substituent in the compounds of formula (AA) is cleaved.

Съответно, съединенията с формула /D/ могат да взаимодействат със съединенията с формула /Q/ при стандартните условия на алкилиране до получаване на съответните аналози на съединенията с формула /Z/, които след това могат да взаимодействат по подобен начин, както е описано по-горе за съединенията с формула /Z/ и с формула /АА/ до получаване на съединенията, съгласно изобретението.Accordingly, the compounds of formula (D) may be reacted with the compounds of formula (Q) under standard alkylation conditions to obtain the corresponding analogs of the compounds of formula (Z), which may then be reacted in a similar manner as described herein. above for the compounds of formula (Z) and of formula (AA) to give the compounds of the invention.

Съответно, съединенията с формула /D/ могат да взаимодействат със съединенията с формула /Н/ при стандартните условия на алкилиране до получаване на съответните аналози на съединенията с формула /Z/, които след това могат да взаимодействат по подобен начин, както е описано по-горе за съединенията с формула /Z/ и с формула /АА/ ,до получаване на съединенията, съгласно изобретението.Accordingly, the compounds of formula (D) may be reacted with the compounds of formula (H) under standard alkylation conditions to obtain the corresponding analogs of the compounds of formula (Z), which may then be reacted in a similar manner as described herein. above for the compounds of formula (Z) and of formula (AA), to give the compounds of the invention.

Съответно, съединенията с формула /I/, при които R2 означава -[C/R7/2]m- [C/R8/]=CH- / както е илюстрирано по-горе чрез съединенията с формула /1е//, могат да бъдат обработени при условията на хидрогениране / например, Pd/C// до получаване на съединения с формула /I/, при които R2 -[ C/R7/2] т-/наситена/.Accordingly, the compounds of the formula / I /, where R 2 is - [C / R 7/2] m- [C / R 8 /] = CH- / as illustrated above by the compounds of formula / 1e // , may be treated under hydrogenation conditions (for example, Pd (C) to yield compounds of formula (I) in which R 2 - [C / R 7/2 ] m - (saturated).

В следната Реакционна схема 8 се илюстрира получаването на съединения с формула /If/, които са съединения, съгласно изобретението, като А означаваThe following Reaction Scheme 8 illustrates the preparation of compounds of formula (If), which are compounds of the invention, wherein A represents

-О- или -N/R7/- ; m означава 0 до 4 и всяко R5 поотделно означава водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, или диалкиламинокарбонил; R7 означава водород, алкил, арил или аралкил; и R8 означава водород, алкил, арил или аралкил.-O- or -N (R 7 ) -; m is 0 to 4 and each R 5 is independently hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, or dialkylaminocarbonyl; R 7 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl; and R 8 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl.

РЕАКИОННА СХЕМА 8REACTION SCHEME 8

Съединенията с формула /1е/ се получават съгласно описаните методи.The compounds of formula (Ie) are prepared according to the methods described.

Общо, съединенията с формула / If/ се получават чрез обработка на съединения с формула /1е/ при условияIn general, compounds of formula (If) are prepared by treating compounds of formula (Ie) under conditions

на алкална хидролиза, такива като прибавяне на LiOH към разтвор на съединение с формула /1е/ в полярен разтворител, такъв като етанол/вода, и последващо разбъркване на реакционната смес при стайна температура до около 100°С, за предпочитане при стайна температура в продължение на 2 до 4 часа, за предпочитане около 4 часа. Съединението с формула /If/ се изолира от реакционната смес посредством известните методика за изолиране, такива като неутрализация на сместа чрез прибавяне на киселина, концентрация и разделяне с помощта на високоефективна течна хроматография.of alkaline hydrolysis, such as the addition of LiOH to a solution of a compound of formula (Ie) in a polar solvent such as ethanol / water, and the subsequent stirring of the reaction mixture at room temperature to about 100 ° C, preferably at room temperature for about every 2 to 4 hours, preferably about 4 hours. The compound of formula (If) is isolated from the reaction mixture by known isolation techniques, such as neutralization of the mixture by acid addition, concentration and separation using high performance liquid chromatography.

В следната Реакционна схема 9 се илюстрира получаването на съединения с формула /1д/, които са съединения, съгласно изобретението, А означава -Οπλή -N/R7/-; R1 означава алкил, алкилкарбонил, фенилалилиденил,/ където фенилната група по желание е заместена с алкил, хало, алкокси, -C/NH/NH2 C/NH/N/H/OR7, - C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9, C/NH/N/H/S/O/2R9, или -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, алкоксикарбонил, фенилкарбонил, / където фенилната група по желание е заместена с карбокси или алкоксикарбонил /, карбоксиалкилкарбонил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, бензил / където фенилната група е заместена по желание с алкил, хало, алкокси, аралкокси, -C/NH/NH2 -C/NH/N/H/OR7, C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9, C/NH/N/H/S/O/2R9, -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/,The following Reaction Scheme 9 illustrates the preparation of compounds of formula (Ie) which are compounds according to the invention, A represents -Οπλή -N (R 7 ) -; R 1 denotes alkyl, alkylcarbonyl, phenylalidylenyl, (where the phenyl group is optionally substituted by alkyl, halo, alkoxy, -C / NH / NH 2 C / NH / N / H / OR 7 , - C / NH / N / H / C / O / OR 9 , -C / NH / N / H / C / O / R 9 , C / NH / N / H / S / O / 2R 9 , or -C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 /, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoxycarbonyl, phenylcarbonyl, / wherein the phenyl group is optionally substituted by carboxy or alkoxycarbonyl / carboxyalkylcarbonyl, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzyl / wherein the phenyl group is substituted optionally with alkyl, halo, alkoxy, aralkoxy, -C / NH / NH 2 -C / NH / N / H / OR 7 , C / NH / N / H / C / O / OR 9 , -C / NH / N / H / C / O / R 9 , C / NH / N / H / S / O / 2 R 9 , -C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 /,

моно/диалкоксикарбонил/алкиламинокарбонил, моно / дикарбокси/алкиламинокарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил или диалкиламиносулфонил; m означава 0 до 4 и всяко R5 поотделно означава водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, или диалкиламинокарбонил; всеки R7 означава водород, алкил, арил, или аралкил; R8 означава водород, алкил, арил или аралкил, и всеки R9 означава алкил или аралкил:mono / dialkoxycarbonyl / alkylaminocarbonyl, mono / dicarboxy / alkylaminocarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl or dialkylaminosulfonyl; m is 0 to 4 and each R 5 is independently hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, or dialkylaminocarbonyl; each R 7 represents hydrogen, alkyl, aryl, or aralkyl; R 8 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl, and each R 9 represents alkyl or aralkyl:

РЕАКЦИОННА СХЕМА 9REACTION SCHEME 9

© Съединенията с формула /If/ се получават съгласно описаните тук, методи.The compounds of formula (If) are prepared according to the methods described herein.

Общо, съединенията с формула /1д/ се получават от съединенията с формула /If/ посредством първоначална обработка на съединение с формула /И/ с етил ацетимидат в полярен разтворител, такъв като етанол, в присъствието на база, такава като триетиламин. Реакционната смес се разбърква при © стайна температура в продължение на 2 до 4 часа, за предпочитане за около 4 часа.In general, the compounds of formula (Ie) are obtained from the compounds of formula (If) by first treating a compound of formula (I) with ethyl acetimidate in a polar solvent such as ethanol in the presence of a base such as triethylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 to 4 hours, preferably for about 4 hours.

След това сместа се подкислява и се концентрира и съединението с формула /1д/ се изолира от концентрата с помощта на ВЕТХ / висикоефективна течна хроматография /.The mixture was then acidified and concentrated, and the compound of formula (1g) was isolated from the concentrate by HPLC (HPLC).

В следната Реакционна схема 10 е илюстрирано получаването на съединения с формула /1Ь/, които са съединения, съгласно изобретението, А означава -О76 или-N/R7/-; R1 означава алкил, алкилкарбонил, фенилалилиденил,/ където фенилната група по желание е заместена с алкил, хало, алкокси, -C/NH/NH2 C/NH/N/H/OR7, - C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9, C/NH/N/H/S/O/2R9, или -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, алкоксикарбонил, ♦ фенилкарбонил, / където фенилната група по желание е заместена с карбокси или алкоксикарбонил /, карбоксиалкилкарбонил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, бензил / където фенилната група е заместена по желание с алкил, хало, алкокси, аралкокси, -C/NH/NH2 -C/NH/N/H/OR7, C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9,The following Reaction Scheme 10 illustrates the preparation of compounds of formula (Ib), which are compounds of the invention, A represents -O76 or -N (R 7 ) -; R 1 denotes alkyl, alkylcarbonyl, phenylalidylenyl, (where the phenyl group is optionally substituted by alkyl, halo, alkoxy, -C / NH / NH 2 C / NH / N / H / OR 7 , - C / NH / N / H / C / O / OR 9 , -C / NH / N / H / C / O / R 9 , C / NH / N / H / S / O / 2R 9 , or -C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 /, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoxycarbonyl, ♦ phenylcarbonyl, / wherein the phenyl group is optionally substituted by carboxy or alkoxycarbonyl / carboxyalkylcarbonyl, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzyl / wherein the phenyl group is a replacement and optionally with an alkyl, halo, alkoxy, aralkoxy, -C / NH / NH 2 -C / NH / N / H / OR 7, C / NH / N / H / C / O / OR 9, -C / NH / N / H / C / O / R 9 ,

Ф C/NH/N/H/S/O/2R9, -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/, моно/диалкоксикарбонил/алкиламинокарбонил, моно / дикарбокси/алкиламинокарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил или диалкиламиносулфонил; m означава 0 до 4 и всяко R5 поотделно означава водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, или диалкиламинокарбонил;F C / NH / N / H / S / O / 2 R 9 , -C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 /, mono / dialkoxycarbonyl / alkylaminocarbonyl, mono / dicarboxy / alkylaminocarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl or dialkylaminosulfonyl; m is 0 to 4 and each R 5 is independently hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, or dialkylaminocarbonyl;

всеки R7 означава водород, алкил, арил, или аралкил; R8 означава водород, алкил, арил или аралкил, и всеки R9 означава алкил или аралкил:each R 7 represents hydrogen, alkyl, aryl, or aralkyl; R 8 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl, and each R 9 represents alkyl or aralkyl:

РЕАКЦИОННА СХЕМА 10REACTION SCHEME 10

Съединенията с формула / а/ се получават по описаните тук,методи.The compounds of formula (a) are prepared by the methods described herein.

Общо, съединенията с формула /1Ь/ се получават посредством първоначална обработка на съединение с формула /1а/ в полярен разтворител, такъв като метанол, с азот- заместен по желание , фетил карбамат в присъствието на база, такава като триетиламин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 до 4 часа, за предпочитане за около 3 часа, подкислява се със слаба киселина и се пречиства с ВЕТХ до получаването на съединение с формула /1Ь/.In general, the compounds of formula (Ib) are prepared by first treating a compound of formula (Ia) in a polar solvent such as methanol, with nitrogen optionally substituted, fetyl carbamate in the presence of a base such as triethylamine. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 to 4 hours, preferably for about 3 hours, acidified with a weak acid and purified by HPLC to give a compound of formula (Ib).

В следната Реакционна схема 11 се илюстрира получаването на съединения с формула /Id/, кОито са съединения, съгласно изобретението, А означава -Οπλή -N/R7/-; R1 означава алкил, алкилкарбонил, фенилалилиденил,/ където фенилната група по желание е заместена с алкил, хало, алкокси, -C/NH/NH2 C/NH/N/H/OR7, - C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9, C/NH/N/H/S/O/2R9, или -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, алкоксикарбонил, фенилкарбонил, / където фенилната група по желание е заместена с карбокси или алкоксикарбонил /, карбоксиалкилкарбонил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, бензил / където фенилната група е заместена по желание с алкил, хало, алкокси, аралкокси, -C/NH/NH2 -C/NH/N/H/OR7, C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9,In the following Reaction Scheme 11 illustrates the preparation of compounds of formula / Id /, which are compounds according to the invention, A represents -Οπλή -N / R 7 / -; R 1 denotes alkyl, alkylcarbonyl, phenylalidylenyl, (where the phenyl group is optionally substituted by alkyl, halo, alkoxy, -C / NH / NH 2 C / NH / N / H / OR 7 , - C / NH / N / H / C / O / OR 9 , -C / NH / N / H / C / O / R 9 , C / NH / N / H / S / O / 2R 9 , or -C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 /, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl, monoalkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, alkoxycarbonyl, phenylcarbonyl, / wherein the phenyl group is optionally substituted by carboxy or alkoxycarbonyl / carboxyalkylcarbonyl, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzyl / wherein the phenyl group is substituted optionally with alkyl, halo, alkoxy, aralkoxy, -C / NH / NH 2 -C / NH / N / H / OR 7 , C / NH / N / H / C / O / OR 9 , -C / NH / N / H / C / O / R 9 ,

C/NH/N/H/S/O/2R9,C / NH / N / H / S / O / 2 R 9 ,

-C/NH/N/H/C/O/N/H/R моно/диалкоксикарбонил/алкиламинокарбонил, моно /-C / NH / N / H / C / O / N / H / R mono / dialkoxycarbonyl / alkylaminocarbonyl, mono /

дикарбокси/алкиламинокарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил или диалкиламиносулфонил; m означава 0 до 4 и всяко R5 поотделно означава водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, или диалкиламинокарбонил; всеки R7 означава водород, алкил, арил, или аралкил; R8 означава водород, алкил, арил или аралкил, и всеки R9 означава алкил или аралкил:dicarboxy / alkylaminocarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl or dialkylaminosulfonyl; m is 0 to 4 and each R 5 is independently hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, or dialkylaminocarbonyl; each R 7 represents hydrogen, alkyl, aryl, or aralkyl; R 8 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl, and each R 9 represents alkyl or aralkyl:

РЕАКЦИОННА СХЕМА 11REACTION SCHEME 11

Съединенията с формула //с/ се получават по описаните тук, методи.The compounds of formula (c) are prepared by the methods described herein.

Общо, съединенията с формула /Id/ се получават посредством третиране на съединение с формула /1с/ в апротен разтворител, такъв като ацетонитрил, с ацилиращо средство, такова като ацетил хлорид, при стайна температура. Получената в резултат смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час до около 4 часа, за предпочитане за 2 часа. База, такава като LiOH във вода, се прибавя към © реакционната смес и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 до 3 часа, за предпочитане 2 часа. Реакционната смес се неутрализира посредством прибавяне на киселина, концентрира се и се пречиства чрез ВЕТХ до получаването на съединенията с формула /Id/.Generally, the compounds of formula (Id) are prepared by treating a compound of formula (Ic) in an aprotic solvent such as acetonitrile with an acylating agent such as acetyl chloride at room temperature. The resulting mixture is stirred at room temperature for 1 hour to about 4 hours, preferably for 2 hours. A base such as LiOH in water is added to the reaction mixture and the mixture is stirred at room temperature for 1 to 3 hours, preferably 2 hours. The reaction mixture was neutralized by the addition of acid, concentrated and purified by HPLC to give the compounds of formula (Id).

В Реакционната схема 12, се илюстрира получаването на съединения с формула /ЕЕ/, които са междинни ф продукти при получаването на съединенията, съгласно изобретението, като всеки R7 поотделно означава водород, алкил, арил или аралкил:Reaction Scheme 12 illustrates the preparation of compounds of formula (EE), which are intermediates in the preparation of the compounds of the invention, each R 7 being independently hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl:

РЕАКЦИОННА СХЕМА 12REACTION SCHEME 12

Съединения с формула /ВВ/ са търговски достъпни илиCompounds of formula (BB) are commercially available or

могат да бъдат получени по методи, познати на специалиста в тази област на техниката.can be obtained by methods known to one skilled in the art.

Общо, съединенията с формула /ЕЕ/ се получават посредством първоначална обработка на съединение с формула /ВВ/ в апротен разтворител, такъв като смес от диметилформамид и ацетонитрил, със средство, осигуряващо защитна група, такова като бензил бромид, в присъствието на база, такава като калиев карбонат. Реакционната смес се нагрява при температура между стайната и 100°С, за предпочитане при около 60°С, в продължение на 3 до 6 часа, за предпочитане за около 4 часа. Съединението с формула /СС/ се изолира от реакционната смес чрез познатите методики за изолиране, такива като екстракция, концентрация и прекристализация.In general, the compounds of formula (EE) are prepared by first treating a compound of formula (BB) in an aprotic solvent, such as a mixture of dimethylformamide and acetonitrile, with a protecting group agent such as benzyl bromide in the presence of a base, such like potassium carbonate. The reaction mixture is heated at a temperature between room temperature and 100 ° C, preferably at about 60 ° C, for 3 to 6 hours, preferably for about 4 hours. The compound of formula (CC) is isolated from the reaction mixture by known isolation techniques such as extraction, concentration and recrystallization.

Съединението с формула /СС/ след това се обработва с редуциращо средство, такова като калаен хлорид, при стандартните редуциращи условия , до получаването на съединение с формула /DD/.The compound of formula (CC) is then treated with a reducing agent such as tin chloride under standard reducing conditions to give a compound of formula (DD).

След това съединението с формула /DD/ се обработва с ацилиращо средство, такова като хлороацетил хлорид, в присъствието нва безводна база в полярен разтворител, такъв като ацетон в азотна атмосфера, до получаването на съединение с формула /ЕЕ/.The compound of formula (DD) is then treated with an acylating agent, such as chloroacetyl chloride, in the presence of an anhydrous base in a polar solvent such as acetone in a nitrogen atmosphere, to give a compound of formula (EE).

В следващата Реакционна схема 13 се илюстрира получаването на съединения с формула /НН/, които са междинни продукти при получаването на съединенията, съгласно изобретението, А означава -О- или -N/R7/-; m означава от 0 до 4 и всяко R5 поотделно означава водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, аминоалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, или диалкиламинокарбонил; Вос- е трет.-бутоксикарбонил.The following Reaction Scheme 13 illustrates the preparation of compounds of formula (HH), which are intermediates in the preparation of the compounds of the invention, A represents -O- or -N (R 7 ) -; m represents 0 to 4 and each R 5 independently represents hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, aminoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, or dialkylaminocarbonyl; Boc is tert-butoxycarbonyl.

РЕАКЦИОННА СХЕМА 13REACTION SCHEME 13

1 {НН/ 1 {LV /

Съединенията с формула /В / и с формула /FF/ са търговски достъпни или могат да бъдат получени по познати за специалиста в дадената област на техниката, методи.The compounds of formula (B) and formula (FF) are commercially available or may be prepared by methods known in the art.

Общо, съединенията с формула /НН/ се получават по подобен начин, на този, описан по-горе за съединения /D/.In general, the compounds of formula (HH) are prepared in a similar manner to that described above for compounds (D).

В следната Реакционна схема 14 се илюстрира получаването на съединения с формула /lh/, които са съединения, съгласно изобретението, А означава -Οπλή -N/R7/-; m означава от 0 до 4; всяко R5 поотделно означава водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, мрноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил;The following Reaction Scheme 14 illustrates the preparation of compounds of formula (Ih), which are compounds according to the invention, A represents -Οπλή -N (R 7 ) -; m is 0 to 4; each R 5 independently represents hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, mnoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl;

Вос е трет-бутоксикарбонил; и всяко R7 поотделно азначава водород, алкил, арил или аралкил:Boc is tert-butoxycarbonyl; and each R 7 independently represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl:

Съединенията с формула /ЕЕ8 и с формула /НН/ могта да бъдат получени , съгласно методи, описани тук или могат да бъдат получени по методи, познати на специалиста в дадената област на техниката.The compounds of formula (EE8 and formula (HH) can be prepared according to the methods described herein or can be prepared by methods known to one skilled in the art.

Общо, съединенията с формула /lh/ се получават посредством първоначална обработка на съединение с формула /НН/ в апротен разтворител, такъв като диметил формамид, и в присъствието на база, такава като калиев карбонат, и на натриев йодид със съединение с формула /ЕЕ/. Реакционната смес се нагрява до около 80°С в продължение на 4 до 6 часа, за предпочитане за около 5.5 часа. Сместа се оставя да се охлади и след това се излива върху ледена вода. Съединението с формула /II/ се изолира от получената © в резултат, суспензия, чрез познатите методики за изолиране, такива като екстракция, концентрация и пречистване с помощта на флеш хроматография.In general, the compounds of formula (Ih) are prepared by first treating a compound of formula (NH) in an aprotic solvent such as dimethyl formamide and in the presence of a base such as potassium carbonate and sodium iodide with a compound of formula (EE) /. The reaction mixture is heated to about 80 ° C for 4 to 6 hours, preferably for about 5.5 hours. The mixture was allowed to cool and then poured onto ice water. The compound of formula (II) is isolated from the resultant suspension by known isolation techniques such as extraction, concentration and purification by flash chromatography.

Така получените съединения с формула / / след това се обработват при условия, подобни на тези за получаването на съединението с формула /АА/ до получаване на съответното съединение с формула /lh/.The compounds of formula (I) thus obtained are then treated under conditions similar to those for the preparation of the compound of formula (AA) to yield the corresponding compound of formula (Ih).

В следната Реакционна схема 15 е илюстрирано 0 получаването на съединения с формула /Н/, които са съединения, съгласно изобретението, X означава О или NH; А означава -О- или -N/R7/-; m е 0 до 4; всяко R5 поотделно означава В следната Реакционна схема 14 се илюстрира получаването на съединения с формула /lh/, които са съединения, съгласно изобретението, А означава -О- или -N/R7/-; m означава от 0 до 4; всяко R5 поотделно означава водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокри, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил; и всяко R7 поотделно азначава водород, алкил, арил или аралкил:In the following Reaction Scheme 15 illustrates the preparation of compounds of 0 Formula / H /, which are compounds of the invention, X is O or NH; A represents -O- or -N (R 7 ) -; m is 0 to 4; each R 5 individually denotes In the following Reaction Scheme 14, the preparation of compounds of formula (Ih), which are compounds of the invention, is illustrated, A represents -O- or -N (R 7 ) -; m is 0 to 4; each R 5 individually represents hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydrocr, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl; and each R 7 independently represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl:

РЕАКЦИОННА СХЕМА 15REACTION SCHEME 15

Съединенията с формула /lh/ се получават ро методи, описани тук.The compounds of formula (Ih) are prepared by the po methods described herein.

Общо, съединенията с формула /Ii/ се получават посредством методи, подобни на тези,описани по-горе при получаването на съединения с формула /!д/.In general, the compounds of formula (Ii) are prepared by methods similar to those described above in the preparation of compounds of formula (Ii).

В следната Реакционна схема 16 е илюстрирано получаването на съединения с формула /lj/, които са съединения, съгласно изобретението, X означава О или NH; А означава -О- или -Ν/R7/-; пп е 0 до 4; и всяко R5 В следната Реакционна схема 14 се илюстрира получаването на съединения с формула /lh/, които са съединения, съгласно изобретението, А означава -Οπλή -N/R7/-; m означава от 0 до 4; всяко R5 поотделно означава водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, ка^бокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил; Вос е трет-бутоксикарбонил; и всяко R7 поотделно азначава водород, алкил, арил или аралкил:The following Reaction Scheme 16 illustrates the preparation of compounds of formula (II), which are compounds of the invention, X is O or NH; A represents -O- or -Ν (R 7 ) -; nn is 0 to 4; and each R 5 The following Reaction Scheme 14 illustrates the preparation of compounds of formula (Ih), which are compounds according to the invention, A represents -Οπλή -N (R 7 ) -; m is 0 to 4; each R 5 independently represents hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl; Boc is tert-butoxycarbonyl; and each R 7 independently represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl:

Съединенията с формула /П/ се получават по описани тук, методи.The compounds of formula (II) are prepared by the methods described herein.

Общо, съединенията с формула /Ц/ се получават при стандартните условия на хидрогениране. Съответно, © вместо третиране на посочените по-горе съединения с формула /АА/ или с формула /II/ с безводен газообразен амоняк, съединенията могат да бъдат третирани със съединение с формулата NH2OR9 до прлучаването на съответното съединение с формула /I/ , където R3 означава -C/NH/N/H/OR9.In general, the compounds of formula (II) are prepared under standard hydrogenation conditions. Accordingly, © instead of treating the above compounds of formula (AA) or of formula (II) with anhydrous ammonia gas, the compounds can be treated with a compound of formula NH 2 OR 9 until the corresponding compound of formula (I) is obtained , where R 3 is -C / NH / N / H / OR 9 .

Съединенията, съгласно изобретението, съдържащи алкоксикарбонилна група, могат да бъдат получени от 0 съответата активирана киселина , такава като киселинен халид, по методики, известни на специалиста в дадената област на техниката.Compounds of the invention containing an alkoxycarbonyl group may be prepared from the 0 activated acid, such as an acid halide, according to methods known to one skilled in the art.

Съединенията, съгласно изобретението, съдържащи аминокарбонилна група, моноалкиламинокарбонилна група или диалкиламинокарбонилна група, могат да бъдат хидролизирани при кисели условия до получаването на съответните съединения, съгласно изобретението, съдържащи -С/О/ОН група.Compounds of the invention containing an aminocarbonyl group, monoalkylaminocarbonyl group or dialkylaminocarbonyl group may be hydrolyzed under acidic conditions to give the corresponding compounds of the invention containing a -C / O / OH group.

Съединенията, съгласно изобретението, съдържащи карбокси група или алкоксикарбонилна група, могат също да бъдат амидирани при стандартните условия за амидиране до получаване на съответните съединения, съгласно изобретението, съдържащи аминокарбонилна група, моноалкиламинокарбонилна група или диалкиламинокарбонилан група.Compounds of the invention containing a carboxy group or an alkoxycarbonyl group may also be amidated under standard amidation conditions to give the corresponding compounds of the invention containing an aminocarbonyl group, monoalkylaminocarbonyl group or dialkylaminocarbonyl group.

Съединенията, съгласно изобретерието, съдържащи С нитро група, могат също да бъдат редуцирани при стандартните условия до получаване на съответните съединения, съгласно изобретението, съдържащи амино фупа, които могат също да бъдат третирани с подходящите алкилиращи средства или ацилиращи средства до получаване на съответните съединения, съгласно изобретението, съдържащи моноалкиламино група или диалкиламино група.Compounds of the invention containing a C nitro group may also be reduced under standard conditions to obtain the corresponding compounds of the invention containing amino fub, which may also be treated with suitable alkylating agents or acylating agents to obtain the corresponding compounds. according to the invention containing a monoalkylamino group or a dialkylamino group.

ф Съединенията, съгласно изобретението, могат също понататък да бъдат обработени с подходящ киселинен халид, за предпочитане киселинен хлорид, или с подходящия киселинен анхидрид или негов еквивалент, до получаване на съединенията, съгласно изобретението, при които R3 означава C/NH/N/H/C/O/R7 , където R7 означава водород, алкил, арил или аралкил.u The compounds of the invention may further be treated with a suitable acid halide, preferably acid chloride, or with the appropriate acid anhydride or equivalent, to give the compounds of the invention wherein R 3 is C / NH / N / H / C / O / R 7 , wherein R 7 is hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl.

Съответно, съединенията, съгласно изобретението, могат понататък да взаимодействат със съединение с формулата: CI-C/O/-OR9 или с негов функционален еквивалент до получаване на съединенията, съгласно изобретението, при които R3 означава C/NH/N/H/C/O/OR9.Accordingly, the compounds of the invention may further be reacted with a compound of the formula: Cl-C / O / -OR 9 or its functional equivalent to give the compounds of the invention wherein R 3 is C / NH / N / H / C / O / OR 9 .

Съответно, съединенията, съгласно изобретението, могат също понататък да бъдат третирани със съединения с формулата : Р9-8/О/2-имидозжл / където R9 има посочените в Същност на изобретението, значения / в полярен разтворител, такъв като метилен хлорид, при стайна температура, до получаване на съединенията, съгласно изобретението, в които R9 означава -C/NH/N/H/S/O/2R9 , където R9 има посочените по-горе в Същност на изобретението, значения.Accordingly, the compounds of the invention may also be further treated with compounds of the formula: P 9 -8 (O (2-imidazole) where R 9 has the meanings given) in a polar solvent such as methylene chloride. at room temperature, to give the compounds of the invention wherein R 9 is -C / NH / N / H / S / O / 2R 9 , where R 9 has the meanings given above.

Съответно, съединенията , съгласно изобретението, могат понататък да взаимодействат с подходящ N-R7заместен фенилкарбамат, в полярен разтворител, за предпочитане метилен хлорид, при стайна температура, в продължение на 6 до 24 часа, за предпочитане за около 12 часа, до получаване на съединенията, съгласно изобретението, при които R3 означава -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7 , където R7 има значенията, посочени по-горе в Същност на изобретението.Accordingly, the compounds of the invention may further be reacted with a suitable NR 7 substituted phenylcarbamate, in a polar solvent, preferably methylene chloride, at room temperature for 6 to 24 hours, preferably for about 12 hours, to give the compounds , according to the invention, wherein R 3 is -C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 , where R 7 has the meanings given above in the Invention.

Всички съединения, съгласно изобретението, както са получени по-горе, които съществуват под формата на свободна база или киселина, могат да бъдат превърнати в техните фармацевтично приемливи соли, посредством взаимодействие с подходящата неорганична или органична база или киселина.Солите © на съединенията, получени по-горе, могат да бъдат превърнати в техните свободни бази или киселини посредством стандартните методики.All compounds of the invention as prepared above, which exist in the form of the free base or acid, can be converted to their pharmaceutically acceptable salts by reaction with the appropriate inorganic or organic base or acid. The salts of the compounds obtained above, they can be converted to their free bases or acids by standard procedures.

Следните специфични получавания и примери са дадени като ръководство за прилагане на практика на изобретението, и не са предвидени като ограничение на обхвата на изобретението.The following specific embodiments and examples are provided as a guide to the practice of the invention, and are not intended to limit the scope of the invention.

• ПОЛУЧАВАНЕ 1 /Съединения от формула /D//• PREPARATION 1 / Compounds of formula / D //

А. Към 4-хидрокси -Ν-/τρβτ.бутоксикарбонил/пиперидин / 10.0 г/ в диметилформамид, се прибавя NaH /2.2 г / при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Прибавя се 4-флуоро-3-трифлуорометил-1-нитробензен / 5.3 мл / и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с воден разтвор на NaHCO3 и на HCI , суши се над натриев сулфат, концентрира се и се пречиства в колона със силикагел / хексан/етил ацетат, градиент / до получаване на съединението с формула /С/, 4- [N- /трет.бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ] окси-3трифлуорометил-1-нитробензен с 80 % добив.A. To 4-hydroxy-N- (τρβτ. butoxycarbonyl) piperidine (10.0 g) in dimethylformamide, NaH (2.2 g) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Add 4-fluoro-3-trifluoromethyl-1-nitrobenzene / 5.3 ml / s, the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous NaHCO 3 and HCl, dried over sodium sulfate, concentrated and purified on a silica gel / hexane / ethyl acetate column, gradient (to give the compound of formula (C), 4- [ N- /tret.butoksikarbonil/piperidin-4-il] oxy-3-trifluoromethyl-1-nitrobenzene in 80% yield.

Б. По подобен начин се получават и други съединения с формула /С/.B. Other compounds of formula (C) are similarly prepared.

В. 4-[М-/трет.-бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ] окси-З-трифлуорометил-1-нитробензенът се разтваря в метанол в присъствието на Pd/C. Разтворът се хидрогенира пр 50 psi налягане в продължение на 1 час до завършване поглъщането на водород. Катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира до получаването на 4-{[Ν-/τρβτ.бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ]окси}-3трифлуорометилбензенамин, > 95%.B. 4- [N- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1-nitrobenzene is dissolved in methanol in the presence of Pd / C. The solution was hydrogenated at 50 psi for 1 hour until complete absorption of hydrogen. The catalyst was filtered off and the filtrate concentrated to give 4 - {[Ν- / τρβτ.butoxycarbonyl / piperidin-4-yl] oxy} -3trifluoromethylbenzenamine,> 95%.

Г. По подобен начин се получават и други съединения от формулата /D/.D. Other compounds of the formula (D) are similarly prepared.

ПОЛУЧАВАНЕ 2 /Съединения от формула /Н//PREPARATION 2 / Compounds of Formula / H //

A. Смес от 3-бромобензонитрил /910 мг/, Pd/Ph3P/4 /290 мг/, /Me3Sn/2 /1.64г / и диоксан / 20 мл / под налягане от аргон се запечатва в тръба. Тръбата се нагрява при 100-110°С в продължение на 3 часа и се разбърква още 15 часа при 80°С. Към реакционната смес се прибавят 1-бромо-З-метилбензен / 940 мг /, Pd/PPh^ / 290 мг / и диоксан / 5 мл / в аргонова атмосфера. Запечатаната тръба се нагрява при 135140°С при разбъркване в продължение на два дни. Катализаторът се филтрува и филтратът се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат / 3 X /. Органичният слой се промива с концентриран воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат , концентрира се и се пречиства в колона със силикагел / етил ацетат / хексан, 1: 3 / до получаването на 0.64 г от 3-/3-цианофенил /-1-метилбензен.A. A mixture of 3-bromobenzonitrile / 910 mg /, Pd / Ph 3 P / 4/290 mg /, / Me 3 Sn / 2 /1.64g / and dioxane / 20 ml / under argon pressure was sealed in a tube. The tube was heated at 100-110 ° C for 3 hours and stirred for another 15 hours at 80 ° C. To the reaction mixture was added 1-bromo-3-methylbenzene (940 mg), Pd (PPh 2) (290 mg) and dioxane (5 ml) in an argon atmosphere. The sealed tube was heated at 135140 ° C with stirring for two days. The catalyst was filtered off and the filtrate was poured into water and extracted with ethyl acetate (3 X). The organic layer was washed with concentrated aqueous sodium chloride, dried over magnesium sulfate, concentrated and purified on a silica gel / ethyl acetate / hexane column, 1: 3 (to give 0.64 g of 3- (3-cyanophenyl). -1-methylbenzene.

Б. По подобен начин се получават и други съединения от формула /G/.B. Other compounds of formula (G) are similarly prepared.

B. Смес от 3-/3-цианобензен /-1- метилбензен / 0.73 г /, NBS / 0.712 г / и бензоилпероксид / 92 мг / в СС14 се нагрява на обратен хладник в продължение на 15 часа. След оттраняване на разтворителя суровият продукт се отделя върху колона със силикагел / етил ацетат / хексан . 1 : 3 / до получаването на 3-/3-цианофенил/-1/бромометил/бензен / 0.6 г /.B. A mixture of 3- (3-cyanobenzene) -1-methylbenzene (0.73 g), NBS (0.712 g) and benzoyl peroxide (92 mg) in CCl 4 is refluxed for 15 hours. After removal of the solvent, the crude product was separated on a silica gel / ethyl acetate / hexane column. 1: 3 (to give 3- (3-cyanophenyl) -1 -1 (bromomethyl) benzene (0.6 g).

Г. По подобен начин се получават и други съединения с формула /Н/.D. Other compounds of formula (H) are similarly prepared.

ПОЛУЧАВАНЕ 3 / Съединения с формула /М//PREPARATION 3 / Compounds of Formula / M //

A. Към 4-хидрокси-М- метилпиперидин / 13.0 г / в диметилформамид се прибавя NaH / 4.2 г / при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Прибавя се 4-злуоро-3-трифлуорометил-1- нитробензен / 22 г / при -10°С и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид , суши се над натриев сулфат , концентрира се и се пречиства през колона със силикагел / хексан / етил ацетат /.A. To 4-hydroxy-N-methylpiperidine (13.0 g) in dimethylformamide was added NaH (4.2 g) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 4-Fluoro-3-trifluoromethyl-1-nitrobenzene (22 g) at -10 ° C was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, concentrated and purified over a column of silica gel (hexane / ethyl acetate).

Б. По подобен начин се получават и други съединения от формула /L/.B. Other compounds of formula (L) are similarly prepared.

B. 4-/М-метилпиперидин-4-ил/ окси-3-трифлуорометил-B. 4- (N-methylpiperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-

1-нитробензенът се разтваря в метанол в присъствието на Pd/C.1-Nitrobenzene was dissolved in methanol in the presence of Pd / C.

Разтворът се хидрогенира при 50 psi налягане в продължение на един час до завършване поглъщането на водород. Катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира до получаването на 4/М-метилпиперидин4-ил/окси-З-трифлуорометилбензенамин, > 95 %.The solution was hydrogenated at 50 psi for one hour until complete absorption of hydrogen. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated to give 4 (N-methylpiperidin4-yl) oxy-3-trifluoromethylbenzenamine,> 95%.

Г. По подобен начин се получават и други съединения от формула /М/.D. Other compounds of formula (M) are similarly prepared.

ПОЛУЧАВАНЕ 4 /Съединение с формула /Q//PREPARATION 4 / Compound of Formula / Q //

А. Смес от 3-цианобензалдехид / 2.0 г / и / трифенилфосфоранилиден/ацеталдехид / 5.0 г / в 100 ® мл СН2С12 се разбърква на обратен хладник в продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда, концентрира се и се пречиства върху колона със силикагел / етил ацетат / хексан . 3/7 / до получаването на 2.2 г З-циано-1- /2-формилетенил/ бензен под формата на жълто масло.A. A mixture of 3-cyanobenzaldehyde (2.0 g) and (triphenylphosphoranilide) acetaldehyde (5.0 g) in 100 ® ml CH 2 Cl 2 was stirred at reflux for 16 hours. The reaction mixture was cooled, concentrated and purified on a silica gel / ethyl acetate / hexane column. 3/7 / to give 2.2 g of 3-cyano-1- (2-formylethenyl) benzene as a yellow oil.

Б.По подобен начин се получават и други съединения с формула /О/.B. Similarly, other compounds of formula (O) are prepared.

® В. Към З-циано-1-/2-формилетенил/бензен /1 г / в 30 мл® C. To 3-cyano-1- (2-formylethenyl) benzene (1 g) in 30 ml

МеОН се прибавя СеС13 /1.88 г / и полученият в резултат разтвор се разбърква в продължение на 30 минути и се охлажда до 0°С. След това към разтвора се прибавя NaBH4 / 0.29 г /. Полученият в резултат разтвор се разбърква в продължение на един час при 0°С и се концентрира. Остатъкът се поема в 100 мл наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етил ацетат / 3 X /. Органичният слой се суши, концентрираMeOH was added SeS1 3 /1.88 g / and the resulting solution was stirred for 30 minutes and cooled to 0 ° C. NaBH 4 (0.29 g) was then added to the solution. The resulting solution was stirred for one hour at 0 ° C and concentrated. The residue was taken up in 100 ml of saturated aqueous NaHCO 3 solution and extracted with ethyl acetate (3 X). The organic layer was dried, concentrated

се и се пречиства върху колона със силикагел /етил ацетат / хексан, 1:4 / до получаването на 0.73 г 3циано-1- /3-хидроксипроп-2-ен-1 -ил/бензен.was purified on a silica gel (ethyl acetate) hexane column (1: 4) to give 0.73 g of 3 cyano-1- (3-hydroxyprop-2-en-1-yl) benzene.

Г. По подобен начин се получават и други съединения от формула /Р/.D. Other compounds of formula (P) are similarly prepared.

Д. Към суспензия на Ph3P /1 г / в 40 мл MeCN при 0°С се прибавя бром / 0.6 г / и сместа се разбърква при 0°С в продължение на 15 минути и след това се затопля до стайна тампература. Към суспензията на Br2PPh3 след това се прибавя на капки 3-циано-1-/3-хидроксипроп-2ен-1-ил/бензен / 0.5 г / в 10 мл MeCN .Полученият разтвор се разбърква в продължение на 30 минути при 60°С, охлажда се до стайна температура и се концентрира. Остатъкът се претрива с 10 %-ен хексан в етил ацетат. Сместа се филтрува през слой от силикагел и филтратът се концентрира до получаването на 0.71 г 3-циано-1-/3-бромопроп-2-ен-1 -ил/бензен, под формата на жълто масло..E. To a suspension of Ph 3 P (1 g) in 40 ml of MeCN at 0 ° C was added bromine (0.6 g) and the mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then warmed to room temperature. To the suspension of Br 2 PPh 3 was then added dropwise 3-cyano-1- (3-hydroxyprop-2en-1-yl) benzene (0.5 g) in 10 ml MeCN. The resulting solution was stirred for 30 minutes at 60 ° C, cooled to room temperature and concentrated. The residue was triturated with 10% hexane in ethyl acetate. The mixture was filtered through a pad of silica gel and the filtrate was concentrated to give 0.71 g of 3-cyano-1- (3-bromoprop-2-en-1-yl) benzene as a yellow oil.

Е. По подобен начин се получават и други съединения от формула /Q/.F. Other compounds of formula (Q) are similarly prepared.

ПОЛУЧАВАНЕ 5 /Съединения с формула /W/ /PREPARATION 5 / Compounds of Formula / W / /

А. Към З-бромо-6-хидроксибензалдехид / 5 г / в 100 мл СН2С12 се прибавя NaH /1.0 г / и след това се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура.A. To 3-bromo-6-hydroxybenzaldehyde (5 g) in 100 ml CH 2 Cl 2 was added NaH (1.0 g) and then stirred for 30 minutes at room temperature.

Към този разтвор се прибавя 4-метоксибензил хлорид / 4.29 г / и разбъркването продължава още 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 100 мл вода и водният слой се екстрахира с етил ацетат / ЗХ /. Органичният слой се суши, концентрира и пречиства върху колона със силикагел / етил ацетат / хексан, 3: 7 / до получаването на З-бромо-6- [/4метоксибензил/окси ]бензалдехид / 6.7 г / под формата на бяло твърдо вещество.To this solution was added 4-methoxybenzyl chloride (4.29 g) and stirring was continued for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with 100 ml of water and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3X). The organic layer was dried, concentrated and purified on a silica gel / ethyl acetate / hexane column 3: 7 / to give 3-bromo-6- [(4methoxybenzyl) oxy] benzaldehyde (6.7 g) as a white solid.

Б. Смес от 3-бромо -6- [/4-мет0ксибензил/окси ]бензалдехид / 4 г /, Zn/CN/2 /1 г / и Pd/PPh^ / 4.32 г / в 40 мл диметилформамид се разбърква при 90°С в продължение на 3 часа, охлажда се до стайна температура и се разрежда с 100 мл 50 %-ен NH4OH. Водният слой се екстрахира с етил ацетат / ЗХ /. Органичният слой се суши, концентрира се и се пречиства върху колона със силикагел / етил ацетат / хексан, 1:4 / до получаването на З-циано-6- [/4метоксибензил/окси ]бензалдехид под формата на жълто масло.B. A mixture of 3-bromo-6 - [(4-methoxybenzyl) oxy] benzaldehyde (4 g), Zn (CN) ( 2 g / g) and Pd (PPh) (4.32 g) in 40 ml of dimethylformamide was stirred at 90 ° C for 3 hours, cooled to room temperature and diluted with 100 ml of 50% NH 4 OH. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3X). The organic layer was dried, concentrated and purified on a silica gel / ethyl acetate / hexane column, 1: 4 / to give 3-cyano-6- [(4methoxybenzyl) oxy] benzaldehyde as a yellow oil.

В. Смес от З-циано-6- [/4-метоксибензил/окси ]бензалдехид / 2.8 г / и /трифенилфосфоранилиден/ацеталдехид / 3.5 г / в 40 мл СН2С12 се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура, концентрира се и се пречиства върху колона със силикагел / етил ацетат / хексан/ СН2С12, 1:8:3/ до получаването на З-циано-6- [/4метоксибензил/окси] -1-/2-формилетенил/бензен / 2.8 г / под формата на жърто твърдо веществмо.C. A mixture of 3-cyano-6- [(4-methoxybenzyl) oxy] benzaldehyde (2.8 g) and (triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde (3.5 g) in 40 ml CH 2 Cl 2 was stirred at reflux for 16 hours. o'clock. The solution was cooled to room temperature, concentrated and purified on a column of silica gel / ethyl acetate / hexane / CH 2 Cl 2 , 1: 8: 3 / to give 3-cyano-6- [(4methoxybenzyl) oxy] -1 - (2-formylethenyl) benzene (2.8 g) as a yellow solid.

Г. Към З-циано-6- [/4-метоксибензил/окси J-1-/2формеле^енил/бензен / 2.30 г / в 100 мл разтвор на СН2С12 /МеОН/Н2О / 2:7:1/ се прибавя NaBH4 / 0.29 г / при 0°С. Полученият в резултат рязтвар су рязбйрквя при 0°С в продължение на 1 час и се концентрира. Полученият остатък се разрежда с 100 мл наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етил ацетат / ЗХ /. Органичният слой се суши, концентрира се до получаването на З-циано-6- [/4метоксибензил/окси ] -1-/3-хидроксипроп-2-ен-1ил/бензен / 92.3 г / под формата на жълто твърдо вещество.D. To 3-cyano-6- [(4-methoxybenzyl) oxy J-1- (2-formele-enyl) benzene (2.30 g) in 100 ml CH 2 Cl 2 solution (MeOH / H 2 O) 2: 7: 1) NaBH 4 (0.29 g) was added at 0 ° C. The resulting solution was stirred at 0 ° C for 1 hour and concentrated. The resulting residue was diluted with 100 mL of saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with ethyl acetate / FA /. The organic layer was dried, concentrated to give 3-cyano-6- [(4methoxybenzyl) oxy] -1- (3-hydroxyprop-2-en-1yl) benzene (92.3 g) as a yellow solid.

Д. Към суспензия на Ph3P /2.4 г / в 30 мл MeCN при 0°С се прибавя бром /1.5 г / и сместа се разбърква при 0°С в продължение на 15 минути и след това се затопля до стайна температура. Към суспензията на Вг^Р^ след това се прибавя на капки З-циано-6- [/4метоксибензил/окси ]-1 -/3-хидроксипроп-2-ен-1 ил/бензен / 2.3 г / в 20 мл MeCN . Полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на един час, охлажда се до стайна температура и се концентрира. Остатъкът се пречиства върху колона със силикагел / етил ацетат / хексан , 1:9 / до получаването на З-циано-6- [/4-метоксибензил/окси ] -1- / 3бромопрог(-2-ен-1-ил/бензен / 0.81 г / под формата на жълто масло.E. To a suspension of Ph 3 P (2.4 g) in 30 ml of MeCN at 0 ° C was added bromine (1.5 g) and the mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then warmed to room temperature. The 3-cyano-6- [(4-methoxybenzyl) oxy] -1- (3-hydroxyprop-2-en-1-yl) benzene (2.3 g) in 20 ml of MeCN was then added dropwise to the suspension of Br2-P4. The resulting solution was stirred at room temperature for one hour, cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified on a silica gel / ethyl acetate / hexane 1: 9 column to give 3-cyano-6- [(4-methoxybenzyl) oxy] -1- (3-bromoprog (-2-en-1-yl) benzene). / 0.81 g / as a yellow oil.

ПОЛУЧАВАНЕ 6 /Съедиенние с формула /¥//PREPARATION 6 / Formula Compound / ¥ //

А. Към 4[М’-/трет.бутоксикарбонил/пиперИдин-4-ил ]окси-3-нитро -N- [3-/3-цианофенил/проп-2-ен-1-ил ]бензенамин / 0.39 г / и К2СО3 / 0.56 г / в диметилформамид се прибавя метил бромоацетат. Сместа се разбърква при 55°С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с вода и се екстрахира с етил ацетат / ЗХ /. Органичният слой се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел до получаването на 4-[N’ /трет.бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ]окси-3-нитро- М-/метоксикарбонилметил/ -N- [3-/3-цианофенил/проп-A. To 4 [N '- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N- [3- (3-cyanophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine (0.39 g) and K2CO3 (0.56 g) in dimethylformamide was added methyl bromoacetate. The mixture was stirred at 55 ° C for 6 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate (3X). The organic layer was concentrated and purified on a silica gel column to give 4- [N '/ tert-butoxycarbonyl / piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N- (methoxycarbonylmethyl) -N- [3- / 3- cyanophenyl / prop-

2-ен-1ил ]бензенамин/0.15г/.2-en-1yl] benzenamine (0.15g).

Б. По подобен начин се получават и други съединения с формула /У/.B. Other compounds of formula (Y) are similarly prepared.

ПОЛУЧАВАНЕ 6а /Съединения с формула /Yd//PREPARATION 6a / Compounds of Formula / Yd //

100100

A. Към 4-хидрокси-З-нитробензенамин / 10.0 г / в метилен хлорид / 60 мл / се прибавя триетиламин / 27 мл / и трифлуорооцетен анхидрид / 10.9 мл / при 0°С. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с вода, подкислява се и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се суши, концентрира се и се пречиства върху колона със силикагел / етил ацетат / хексан, 1:1 / до получаването на 4-хидрокси-З-нитро -N/трифлуорометилкарбонил /бензенамин /10.0 г /.A. To 4-hydroxy-3-nitrobenzenamine (10.0 g) in methylene chloride (60 ml) was added triethylamine (27 ml) and trifluoroacetic anhydride (10.9 ml) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water, acidified and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried, concentrated and purified on a silica gel / ethyl acetate / hexane column, 1: 1 / to give 4-hydroxy-3-nitro-N (trifluoromethylcarbonyl) benzenamine (10.0 g).

Б. По подобен начин се получават и други съедиенния с формула /Yd/.B. Similarly, other compounds of formula (Yd) are obtained.

B. Към 4-хидрокси-З-нитро -N- /трифлуорометилкарбонил/бензенамин / 10.0 г /, трифенилфосфин / 22.1 г / и 4-хидрокси -N- / трет.бутоксикарбонил /пиперидин / 17.0 г / в тетрахидрофуран / 30 мл / се прибавя на капки DEAD /13.5 мл /. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продъджение на един час, концентрира се и се пречиства върху колона със силикагел / етил ацетат / хексан, градиент / до получаването на 4-[ №/трет.бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ]окси-3-нитро-1М/трифлуорометилкарбонил/бензенамин.B. To 4-hydroxy-3-nitro-N- (trifluoromethylcarbonyl) benzenamine (10.0 g), triphenylphosphine (22.1 g) and 4-hydroxy-N- (tert-butoxycarbonyl) piperidine (17.0 g) in tetrahydrofuran (30 ml) DEAD (13.5 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour, concentrated and purified on a silica gel (ethyl acetate / hexane, gradient) column to give 4- [N- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy- 3-nitro-1M / trifluoromethylcarbonyl / benzenamine.

101101

Г. По подобен начин се получават и други съединения с формула /Ус/.D. Other compounds of formula (Bc) are similarly prepared.

Д. Към 4[N’-/ трет.бутоксикарбонил /пиперидин-4-ил ]окси-3-нитро -N/трифлуорометилкарбонил/бензенамин в метанол /150 мл / и вода /150 мл / се прибавя К2СО3 /6.0 г / и реакционната смес се нагрява до 50°С в продължение на една нощ. Реакционната смес се екстрахира с етил ацетат. Екстрактът се суши, концентрира и пречиства върху колона със силикагел / етил ацетат / хексан / до получаването на 4[!\Г-/трет.бутоксикарбонил /пиперидин-4-ил ]окси-3-нитробензенамин /11.0 г/.E. To 4 [N '- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N (trifluoromethylcarbonyl) benzenamine in methanol (150 ml) and water (150 ml) was added K 2 CO 3 / 6.0 d) and the reaction mixture was heated to 50 ° C overnight. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was dried, concentrated and purified on a silica gel (ethyl acetate / hexane) column to give 4 [1 '(tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitrobenzenamine (11.0 g).

Е. По подобен начин се получават и други съединения от формулата /Yd/.F. Similarly, other compounds of the formula (Yd) are obtained.

ПОЛУЧАВАНЕ 6 б /Съединения с формула /Yf//PREPARATION 6 b / Compounds of formula / Yf //

А. Към 4-хидрокси-2-/метоксикарбонил/бензенамин / 6.8 г / , трифенилфосфин / 14.2 г / и 4-хидрокси -N/трет.-бутоксикарбонил/пиперидин / 9.06 г / в тетрахидрофуран / 200 мл / се прибавя на капки DEAD / 9.51 г / при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, концентрира се и се разтваря повторно в етер. Етерният слой се промива с 0.5 N -ен воден разтвор на NaOH, вода и наситен воден разтвор наA. To 4-hydroxy-2- (methoxycarbonyl) benzenamine (6.8 g), triphenylphosphine (14.2 g) and 4-hydroxy-N (tert-butoxycarbonyl) piperidine (9.06 g) in tetrahydrofuran (200 ml) was added dropwise DEAD (9.51 g) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, concentrated and redissolved in ether. The ether layer was washed with 0.5 N aqueous NaOH, water and saturated aqueous NaOH solution.

102 натриев хлорид. След това се концентрира и се пречиства върху колона със силикагел / етил ацетат / хексан, градиент / до получаването на 4-[N’-/ трет.бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ] окси-2/метоксикарбонил/бензенамин / 7.31 г /.102 sodium chloride. It was then concentrated and purified on a silica gel column (ethyl acetate / hexane, gradient) to give 4- [N '- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-2 (methoxycarbonyl) benzenamine (7.31 g). .

Б. По подобен начин се получават и други съедиенния от формула /Yf/.B. Other compounds of formula (Yf) are similarly prepared.

ПОЛУЧАВАНЕ 7 /Съединения с формула /ЕЕ//PREPARATION 7 / Compounds of Formula / EE //

А. При разбъркване към разтвор на З-нитро-4хидроксибензонитрил /10 г, 61 ммола / в смес от 40 мл диметилформамид и 100 мл ацетонитрил се прибавят безводен калиев карбонат /10.1 г, 73.2 ммола / и бензил бромид /10.4 г, 61 ммола /. Реакционната смес се нагрява при 60°С в продължение на около 4 часа. Реакционната смес се филтрува и твърдото вещество се промива с етил ацетат. филтратът се промива с вода. Органичните слоеве се промиват с вода, и наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се и се концентрират. Твърдото вещество се прекристализира из ацетон /хексан до получаването на 14 г / 90 % / 3-нитро-4-/бензилокси/бензонитрил, под формата на бяло твърдо вещество.A. Stirring to a solution of 3-nitro-4hydroxybenzonitrile (10 g, 61 mmol) in a mixture of 40 ml of dimethylformamide and 100 ml of acetonitrile was added anhydrous potassium carbonate (10.1 g, 73.2 mmol) and benzyl bromide (10.4 g, 61 mmol). /. The reaction mixture was heated at 60 ° C for about 4 hours. The reaction mixture was filtered and the solid was washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water. The organic layers were washed with water, saturated aqueous sodium chloride, dried and concentrated. The solid was recrystallized from acetone / hexane to give 14 g (90%) of 3-nitro-4- (benzyloxy) benzonitrile as a white solid.

Б. При разбъркване към разтвор на З-нитро-4/бензилокси/бензонитрил / 14г, 55 ммола / в 300 млB. Stirring to a solution of 3-nitro-4 (benzyloxy) benzonitrile (14 g, 55 mmol) in 300 ml

103 етил ацетат се прибавя калаен хлорид / 61 г, 270 ммола /. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение общо на 5 часа.Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се излива върху ледена вода, съдържаща 68 г калиев бикарбонат. Реакционната смес се филтрува през целит. Водният слой се промива с етил ацетат / 2 X /. Събраните органични слоеве се промиват с вода / 2 X / и с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се и се концентрират до получаването на 12.5 г продукт.Пречистването на продукта посредством флеш хроматография върху силикагел при използване на градиент от 20,40, и 50 % етил ацетат в хексан дава 7.3 г З-амино-4- / бензилокси /бензонитрил; NMR /CDCl3, TMS/δ 5.16 / S, 2/, 6.84 /d, 1/, 6.91 /s, 1/, 7.04 /d, 1/, 7.43 /m, 5/ppm.103 Ethyl acetate was added tin chloride (61 g, 270 mmol). The reaction mixture was refluxed for a total of 5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and poured onto ice water containing 68 g of potassium bicarbonate. The reaction mixture was filtered through celite. The aqueous layer was washed with ethyl acetate (2 X). The combined organic layers were washed with water (2 X) and saturated aqueous sodium chloride, dried and concentrated to give 12.5 g of product. Purification of the product by flash chromatography on silica gel using a gradient of 20.40, and 50% ethyl acetate in hexane gave 7.3 g of 3-amino-4- (benzyloxy) benzonitrile; NMR / CDCl 3 , TMS / δ 5.16 / S, 2 /, 6.84 / d, 1 /, 6.91 / s, 1 /, 7.04 / d, 1 /, 7.43 / m, 5 / ppm.

В. При разбъркване , на порции, към суспензия на 3амино-4-/бензилокси/бензонитрил /7 г, 31.2 ммола / и безводен калиев карбонат / 8.6 г, 62.4 ммола / в 50 мл ацетон се прибавя хлороацетилхлорид / 2.6 мл, 33 ммола /, в азотна атмосфера. Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива в ледена вода и течността се неутрализира с 6 N- на солна киселина. Полученият в резултат разтвор се изолира посредством филтруване,C. With stirring, in portions, chloroacetyl chloride (2.6 ml, 33 mmol) was added to a suspension of 3amino-4- (benzyloxy) benzonitrile (7 g, 31.2 mmol) and anhydrous potassium carbonate (8.6 g, 62.4 mmol) in 50 ml of acetone. /, in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was poured into ice water and the liquid was neutralized with 6 N-hydrochloric acid. The resulting solution is isolated by filtration,

104 промива се с воа, и се суши при понижено налягане до получаването на 3-[хлорометил/карбониламино ]-4/бензилокси/бензонитрил / 8.3 г / под формата на бяло104 was washed with water, and dried under reduced pressure to give 3- [chloromethyl / carbonylamino] -4 / benzyloxy / benzonitrile (8.3 g) as a white

твърдо вещество; NMR /CDCI3, TMS/ δ 4.22 / s, 2/, 5.23 /s, 2/, 7.03 /d, 1/, 7.43 /m, 7/, 8.73 /d, 1/.solid; NMR (CDCl 3 , TMS) δ 4.22 (s, 2), 5.23 (s, 2), 7.03 (d, 1), 7.43 (m, 7), 8.73 (d, 1).

ПОЛУЧАВАНЕ 8 /Съединения c формула /НН//PREPARATION 8 / Compounds of Formula / HH //

А. При разбъркване, към суспензия на промит с хексан, натриев хидрид / 3 г, 75 ммола / в диметилформамид / 80 мл / се прибавя на капки разтвор на М-/трет.-бутоксикарбонил /-4хидроксипиперидин /10 гр 50 ммола / в диметил формамид /10 мл /.За иницииране на реакцията се използва леко нагряване, но реакционната смес трябва да бъде охладена в ледена баня, за да се контролира скоростта на реакцията.Приблизително 30 минути след като завърши прибавянето, наведнъж се прибавя твърд 4-флуоро-1-нитробензен / 7.4 г, 52 ммола /. Реакционната смес се разбърква за около 3 часа. След това се излива в ледена вода. РН на получената в резултат, течност се нагласява до неутрално с 1N- на солна киселина. Полученото в резултат твърдо вещество се изолира чрез филтруване, промива се с вода, и се суши при получаването на гA. With stirring, a solution of N- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxypiperidine (10 g 50 mmol) was added dropwise to a suspension of washed with hexane, sodium hydride (3 g, 75 mmol) in dimethylformamide (80 ml). dimethyl formamide (10 ml). A slight heating is used to initiate the reaction, but the reaction mixture must be cooled in an ice bath to control the rate of reaction. Approximately 30 minutes after the addition is complete, a solid 4-fluoro is added at once. -1-nitrobenzene (7.4 g, 52 mmol). The reaction mixture was stirred for about 3 hours. It is then poured into ice water. The pH of the resulting liquid was adjusted to neutral with 1N hydrochloric acid. The resulting solid was isolated by filtration, washed with water, and dried to give r.

понижено налягане доreduced pressure to

4-[!М-/трет.105 бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ]окси-1-нитробензен, NMR /CDCI3, TMS/δ 1.45 /s, 9/, 1.72 /m, 2/, 1.98 /m, 2/, 3.38 /m, 2/, 3.68 /m, 2/, 4.62 /m, 1/, 6.98 /m, 2/, 8.19 /m, 2/.4 - [1 N- (tert-105 Butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-1-nitrobenzene, NMR / CDCl 3 , TMS (δ 1.45 (s, 9), 1.72 (m, 2), 1.98 (m, 2 /, 3.38 / m, 2 /, 3.68 / m, 2 /, 4.62 / m, 1 /, 6.98 / m, 2 /, 8.19 / m, 2 /.

Б. По подобен начин се получават и други съединения с формула /GG/.B. Other compounds of formula (GG) are similarly prepared.

В. Суспензия на 4-[N-/трет.бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ]окси-1нитробензен /15.1 г, 46.8 ммола / в абсолютен етанол / 500 мл / и метанол / 200 мл / се продухва с азот, обработва се с 10%-тен паладий върху въглен /1.2 г, 50%-вода спрямо теглото / и се поставя в апарат за хидрогениране на Пар при 43 psi налягане на водород /газ/. Катализаторът се отстранява чрез филтруване. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и след сушене дава твърдо вещество. Пречистването с флеш хроматография върху силикагел при използване на степенен градиент 50 до 85 % етил ацетат в хексан дава 11.7 г 4-[№/-трет.бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ]оксибензенамин, , NMR /CDCI3, TMS/δ 1.45 /s, 9/, 1.7 /т, 2/, 1.86 /т, 2/, 3.25 /т, 2/, 3.68 /т, 2/, 4.25 /т, 1/, 6.63 /т, 2/, 6.76 /т, 2/.B. A suspension of 4- [N- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-1 nitrobenzene (15.1 g, 46.8 mmol) in absolute ethanol (500 ml) and methanol (200 ml) was purged with nitrogen, treated with nitrogen. with 10% palladium on charcoal (1.2 g, 50% water by weight) and placed in a Parr hydrogenation apparatus at 43 psi hydrogen (gas) pressure. The catalyst was removed by filtration. The solvent was removed under reduced pressure to give a solid after drying. Purification by flash chromatography on silica gel using a gradient of 50 to 85% ethyl acetate in hexane gave 11.7 g of 4- [N-tert-butoxycarbonyl / piperidin-4-yl] oxybenzenamine,, NMR / CDCI 3 , TMS / δ 1.45 / s, 9 /, 1.7 / t, 2 /, 1.86 / t, 2 /, 3.25 / t, 2 /, 3.68 / t, 2 /, 4.25 / t, 1 /, 6.63 / t, 2 /, 6.76 / t, 2 /.

Г. По подобен начин се получават и други съединения от формула /НН/.D. Other compounds of formula (HH) are similarly prepared.

ПРИМЕР 1EXAMPLE 1

MSMS

106 /Съединения c формула /1е//106 / Compounds of Formula / 1e //

A. Към смес на 4-{[1М-/трет.- бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ]окси}-3трифлуорометил-бензенамин / 4.9 г/ и 3-циано- 6-[/4метоксилензил/окси ] -1-/2-формилетенил/бензен / 4 г / в МеОН / 80 мл / се прибавя оцетна киселина / 0.73 г /.Полученият в резултат разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути и след това се прибавя NaCNBH3 . Полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и се концентрира. Остатъкът се поема в 100 мл воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етил ацетат / ЗХ /. Органичният слой се суши, концентрира се и се пречиства върху колона със силикагел / етил ацетат / хексан, 3 : 7 / до получаването на 5.7 г 4[№/трет.-бутоксикарбонил/пиперидин-4-и]окси-3трифлуорометил -N- {3-(6-//4- метоксибензил/окси/-3цианофенил ]проп-2-ен-1- }бензенамин , под формата на жълто масло.A. To a mixture of 4 - {[1M- / terbuthoxycarbonyl / piperidin-4-yl] oxy} -3trifluorometil-benzenamine / 4.9 g / and 3-cyano-6 - [/ 4metoksilenzil / oxy] -1 / 2-formiletenil / benzene / 4 g / in MeOH / 80 ml / is added acetic acid / 0.73 g /.Polucheniyat resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then added NaCNBH 3. The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated. The residue was taken up in 100 ml of aqueous NaHCO 3 solution and extracted with ethyl acetate (3X). The organic layer was dried, concentrated and purified on a silica gel / ethyl acetate / hexane column, 3: 7, to give 5.7 g of 4 [N- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- {3- (6 - // 4-methoxybenzyl / oxy / -3tsianofenil] prop-2-en-1} benzenamine as a yellow oil.

Б. По подобен начин се получават и други съединения с формула /Z/.B. Other compounds of formula (Z) are similarly prepared.

B. Към 4-[№-/трет-бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ]окси-3-трифлуорометил -N- {3-(6-//4метоксибензил/окси/-3-цианофенил ] проп-2-ен-1 -ил }бензенамин /1.39 г / в 20 мл СН2С12 се прибавя етилB. To 4- [№- / tert -butoxycarbonyl / piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl -N- {3- (6 - // 4metoksibenzil / oxy / -3-cyanophenyl] prop-2-ene 1-yl} benzenamine (1.39 g) in 20 ml of CH 2 Cl 2 added ethyl

107107

4-хлоро-4-оксобутират / 0.43 г / и пиридин /1 мл / при 0°С.Полученият в резултат разтвор се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 30 минути и след това се разреждза с 100 мл дихлорометан. Органичният слой се промивя с наситен разтвор на меден сулфат, суши се и се концентрира до получаването на 4[№-/трет.бутоксикарбонил/пиперидин-4-и]окси-3трифлуорометил -N-[2- /етоксикарбонил/етилкарбонил ] -N-{3-[ 6-//4-метоксибензил/окси/-3-цианофенил]проп-4-chloro-4-oxobutyrate (0.43 g) and pyridine (1 ml) at 0 ° C. The resulting solution was allowed to warm to room temperature for 30 minutes and then diluted with 100 ml of dichloromethane. The organic layer was washed with saturated copper sulfate solution, dried and concentrated to give 4 [N- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -N - {3- [6 - // 4-methoxybenzyl / oxy / -3-cyanophenyl] prop-

2-ен-1-ил }бензенамин, под формата на синьо твърдо вещество.2-en-1-yl} benzenamine, in the form of a blue solid.

Г. По подобен начин се получават и други ъединения от формула /АА/.D. Similarly, other compounds of formula (AA) are obtained.

Д. Към 4-[№-/трет.-бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ] окси-3-трифлу орометил -N-[ 2/етоксикарбонил/етилкарбонил ]-N-{3-[ 67/4метоксибензил/окси/-3-цианофенил ]проп-2-ен-1-ил }бензенамин / 5.2 г / в 80 мл етанол се барботира газообразен HCI при -78°С до насищане на разтвора. Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се поема в 80 мл етанол. Газообразен амоняк се барботира през разтвора в продължение на 4E. To 4- [N- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2 (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -N- {3- [67-4methoxybenzyl (oxy) - 3-cyanophenyl] prop-2-en-1-yl} benzenamine (5.2 g) in 80 ml of ethanol was bubbled with gaseous HCl at -78 ° C until saturation of the solution. The solution was allowed to warm to room temperature and stirred for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was taken up in 80 ml of ethanol. Ammonia gas was bubbled through the solution for 4 hours

108 минути при -78°С. Полученият в резултат разтвор се разбърква при 60°С в продължение на час и половина и се концентрира. Полученият остатък се разделя с помощта на ВИТХ /MeCN/H2O , градиент/ до получаването на 4-/пиперидин-4-ил/окси-3трифлуорометил -М-[2-/етоксикарбонил /етилкарбонил ] -М-{3-[6-/хидрокси/-3-амидинофенил ] проп-2-ен-1-ил} бензенамин, след концентриране.108 minutes at -78 ° C. The resulting solution was stirred at 60 ° C for an hour and a half and concentrated. The resulting residue was separated by HPLC (MeCN / H 2 O, gradient) to give 4- (piperidin-4-yl) oxy-3trifluoromethyl-N- [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -N- {3- [ 6- (hydroxy) -3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl} benzenamine, after concentration.

Е. По подобен начин се получават и други съединения от формулата /1е/.F. Similarly, other compounds of formula (Ie) are obtained.

ПРИМЕР 2 /Съединения с формула /If//EXAMPLE 2 Compounds of Formula / If //

А. Към 4-/пиперидин-4-ир/окси-3-трифлуорометил -N[ 2-/етоксикарбонил/етилкарбонил]-1М-{3-[ 6-/хидрокси/-3амидинофенил]проп-2-ен-1-ил }бензенамин / 2.0 г / в 100 мл етанол/вода / 50/50 / се прибавя UOH / 0.56 г / при стайна температура и полученият в резултат разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Реакционната смес се подкислява с трифлуорооцетна киселина, концентрира се, разделя се с помощта на ВЕТХ /CH3CN/H2O , градиент / и се суши чрез замразяване до получаването на 4-/пиперидин-4-ил/окси-3трифлуорометил -1М-[2-/карбокси/етилкарбонил ]-N-{3109 [6-/хидрокси/-3-амидинофенил ] проп-2-ен-1ил}бензенамин.A. To 4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -1 N- {3- [6- (hydroxy) -3-amidinophenyl] prop-2-ene-1- yl} benzenamine (2.0 g) in 100 ml ethanol / water (50/50) was added UOH (0.56 g) at room temperature and the resulting solution was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was acidified with trifluoroacetic acid, concentrated, partitioned by HPLC (CH 3 CN / H 2 O, gradient) and freeze dried to give 4- (piperidin-4-yl) oxy-3trifluoromethyl-1M - [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- {3109 [6- (hydroxy) -3-amidinophenyl] prop-2-en-1yl} benzenamine.

Б. По подобен начин се получават и други съединения от формула /И/.B. Other compounds of formula (I) are similarly prepared.

ПРИМЕР 3 /Съединения с формула /Ig//EXAMPLE 3 Compounds of Formula / Ig //

А. Към 4-/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил -N[ 2-/карбокси/етилкарбонил ]-N-{3-[ 6-/хидрокси/-3амидинофенил ] проп-2-ен-1-ил}бензенамин / 2.5 г / и етил ацетамид / 2г/ в етанол / 100 мл / се прибавя триетиламин и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворът се подкислява с трифлуороацетна киселина, концентрира се, разделя се с помощта на ВЕТХ /CH3CN/H2O ,градиент / и се суши чрез замразяване до получаването на 4[1\Г-/1иминоетил/пиперидин-4-ил ] окси-3-трифлу орометил -N-[ 2-/карбокси/етилкарбонил ]-М-{3-[6-/хидрокси/-3-амидинофенил ]проп-2-ен-1-ил }бензенамин.A. To 4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- {3- [6- (hydroxy) -3-amidinophenyl] prop-2-ene-1- yl} benzenamine (2.5 g) and ethyl acetamide (2 g) in ethanol (100 ml) were added triethylamine and the solution was stirred at room temperature for 4 hours. The solution was acidified with trifluoroacetic acid, concentrated, partitioned by HPLC (CH 3 CN / H 2 O, gradient) and freeze-dried to give 4 [1 'N- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl]. oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- {3- [6- (hydroxy) -3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl} benzenamine.

Б.По подобен начин се получават и други съединения с формула /1д/.B. Similarly, other compounds of formula (Ie) are obtained.

ПРИМЕР 4 /Съединения с формула /lb//EXAMPLE 4 Compounds of Formula / lb //

А. Към 4-пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил -N{3-[6- хидрокси-3-амидинофенил ]проп-2-ен-1-илA. To 4-piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N {3- [6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl

110 }бензенамин / 75 мл / в МеОН се прибавя фенил карбамат / 37 мг / и Et3N / 0.073 мл /. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, подкислява се с трифлуорооцетна киселина и се пречиства с помощта на ВЕТХ / 10-40% ацетонитрил във вода с 0.1 % трифлуорооцетна киселина /. Съответният пик се събира и се суши чрез замразяване до получаването на 4[ N ’-/аминокарбонил/пиперидин-4-ил ] окси-3трифлуорометил -N-{3-[ 6-хид|Ьокси-3-амидинофенил ]проп-2-ен-1-ил}бензенамин.110} benzenamine / 75 ml / in MeOH was added phenyl carbamate / 37 mg / and Et 3 N / 0.073 ml /. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, acidified with trifluoroacetic acid and purified using HPLC (10-40% acetonitrile in water with 0.1% trifluoroacetic acid). The corresponding peak was collected and freeze-dried to give 4 [N '- / aminocarbonyl / piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- {3- [6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2- en-1-yl} benzenamine.

Б. По подобен начин се получават и други съединения от формула /1Ь/.B. Similarly, other compounds of formula (Ib) are obtained.

ПРИМЕР 5 /Съединения с формула /Id//EXAMPLE 5 Compounds of Formula / Id //

А. Към разтвор на 4-/пиперидин-4-ил/окси-3трифлуорометил -М-[2-/карбокси/етилкарбонил ]-N{3-[ 6-хидрокси-З-амидинофенил ]прбп-2-ен-1 -ил }бензенамин / 400 мг / в 100 мл CH3CN се прибавя ацетил хлорид / 500 мг / и Et3N /1.28 г / при стайна температура. Полученият в резултат разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа.След това към реакционната смес се прибавя LiOH /500 мг / във вода / 1.0 мл / и получената вA. To a solution of 4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N {3- [6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1 - or benzeneamine (400 mg) in 100 ml of CH 3 CN was added acetyl chloride (500 mg) and Et 3 N (1.28 g) at room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. LiOH (500 mg) in water (1.0 ml) was then added to the reaction mixture and obtained in

Ill резултат реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа.Ill result the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours.

Подкисляването с трифлуорооцетна киселина, концентрирането, пречистването с ВЕТХ /H2O/CH3CN, градиент / и сушенето чрез замразяване води до получаване на 4[М’-/ацетил/пиперидин-4-ил ]-окси-3трифлуорометил- N-[2- /карбокси/етилкарбонил ]-N-{3[ 6-хидрокси-З-амидинофенил ] проп-2-ен-1 -ил }бензенамин.Acidification with trifluoroacetic acid, concentration, purification with HPLC (H 2 O (CH 3 CN, gradient) and freeze drying give 4 [N '- (acetyl) piperidin-4-yl] -oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (carboxy / ethylcarbonyl) -N- {3 [6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl} benzenamine.

Б.По подобен начин се получават и други съединения с формула /Id/.B. Similarly, other compounds of formula (Id) are prepared.

ПРИМЕР 6 /Съединения с формула /lh//EXAMPLE 6 Compounds of Formula / lh //

А. Разтвор на 4-[1М-/третбутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ] оксибензенамин / 0.6 г, 2.0 ммола / в диметил формамид / 25 мл / се обработва с безводен калиев карбонат / 0.56 г, 4.1 ммола /, натриев йодид / 0.61 г, 4л1 ммола /, и 3[/хлорометил/карбониламино ] -4/бензилокси/бензонитрил / 0.65 г, 2.15 ммола / и се нагрява при 80° С в продължение на пет и половина часа. Реакционната смес се оставя да се охлади и се излива в ледена вода. Суспензията се екстрахира с етил ацетат / ЗХ /. Събраните органични слоеве се промиват с вода / 2 X / и с наситен воден разтвор наA. A solution of 4- [1 N- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxybenzenamine (0.6 g, 2.0 mmol) in dimethyl formamide (25 ml) was treated with anhydrous potassium carbonate (0.56 g, 4.1 mmol), sodium iodide). 0.61 g, 4 ll mmol), and 3 [(chloromethyl) carbonylamino] -4 (benzyloxy) benzonitrile (0.65 g, 2.15 mmol) and heated at 80 ° C for five and a half hours. The reaction mixture was allowed to cool and poured into ice water. The suspension was extracted with ethyl acetate (3X). The combined organic layers were washed with water (2 X) and brine

112112

натриев хлорид , сушат се и се концентрират. Пречистването с помощта на флеш хроматография върху силикагел при използване на етапен градиент от 20 до 50 % етил ацетат в хексан дава, след концентриране, 1 г от 4-[N”- /трет.бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ]окси -N-[N’-/6бензилокси-3-цианофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин, NMR/CDCI3, TMS/δ 1.45 /s, 9/, 1.66 /т, 2/, 1.82 /т, 2/, 3.25 /т, 2/, 3.68 /т, 2/, 3.82 /d, 2/, 4.25 /т, 1/, 5.02 /s, 2/, 6.53 /т, 2/, 6.8 /т, 2/, 6.9 /d, 1/, 7.12 /т, 2/, 7.28 /т, 4/, 8.02 /s, 1/, 9.58 Zs, 1/.sodium chloride, dried and concentrated. Purification by flash chromatography on silica gel using a step gradient of 20 to 50% ethyl acetate in hexane gave, after concentration, 1 g of 4- [N ”- / tert-butoxycarbonyl / piperidin-4-yl] oxy-N - [N '- (6-benzyloxy-3-cyanophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine, NMR / CDCI 3 , TMS (δ 1.45 (s, 9), 1.66 (m, 2), 1.82 (m, 2), 3.25 (m, 2) /, 3.68 / t, 2 /, 3.82 / d, 2 /, 4.25 / t, 1 /, 5.02 / s, 2 /, 6.53 / t, 2 /, 6.8 / t, 2 /, 6.9 / d, 1 / , 7.12 / t, 2 /, 7.28 / t, 4 /, 8.02 / s, 1 /, 9.58 Zs, 1 /.

В. По подобен начин се получават и други съединения с формула / /.B. Similarly, other compounds of formula (I) are obtained.

В. Разтвор на 4-[N”- /трет.бутоксикарбонил/пиперидин-4-ил ]окси -N-[N’-/6бензилокси-3-цианофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин, /1 г, 1.8 ммола / в абсолютен етанол /120 мл / и метилен хлорид / 20 мл / , в азотна атмосфера, се охлажда със сух лед /2-пропанолна баня и се обработва с газообразен хлороводород докато се получи насищане на разтвора.Колбата се запечатва и се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в абсолютен етанол, обработва се сB. Solution of 4- [N '- / tert-butoxycarbonyl/piperidin-4-yl] oxy-N- [N' - / 6-benzyloxy-3-cyanophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine, (1 g, 1.8 mmol) in absolute ethanol (120 ml) and methylene chloride (20 ml), in a nitrogen atmosphere, cooled with dry ice / 2-propanol bath and treated with hydrogen chloride gas until a saturation of the solution is obtained. The flask is sealed and allowed to warm to room temperature. temperature overnight. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in absolute ethanol, treated with

113 газообразен амоняк и се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 4 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане.Пречистването с препаративна ВЕТХ при използване на 15-55 % -ен градиент на ацетонитрил / 0.1 % трифлуорооцетна киселина / във вода / 0.1 % трифлуорооцетна киселина / дава около 0.3 г 4/пиперидин-4-ил /окси -N-[ №-/6-бензилокси-3амидинофенил/аминокарбонил] метилбензенамин, NMR/DMSO, TMS/δ 1.76 /т, 2Н/, 1.95 /т, 2Н/, 3.05 /т, 2Н/, 3.22 /т, 2Н/, 3.82 /s, 2Н/, 4.41 /т, 1Н/, 5.22 /S, 2Н/, 6.53 /d, 2Н/, 6.82 /d, 2Н/, 7.1 /т, 2Н/, 7.32 /т, 5Н/, 7.52 /т, 1Н/, 8.60 /s, 1Н/, 9.02 /s, 1Н/, 9.21 /s, 1Н/.113 gaseous ammonia and heated at reflux for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure. Purification by preparative HPLC using a 15-55% gradient of acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) in water (0.1% trifluoroacetic acid) yielded about 0.3 g of 4 (piperidin-4-yl) oxy -N- [N- (6-benzyloxy-3amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine, NMR (DMSO, TMS) δ 1.76 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.22 (m, 2H) /, 3.82 (s, 2H), 4.41 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.53 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.1 (t, 2H), 7.32 (t, 5H). , 7.52 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).

Г. По подобен начин се получават и други съедиенния с формула /lh/.D. Similarly, other compounds of formula (1h) are obtained.

ПРИМЕР 7 /Съединения с формула/ li//EXAMPLE 7 Compounds of Formula / li //

А. Разтвор на 4-/пиперидин-4-ил /окси -N-[N’-/6бензилокси-3-цианофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин, / 0.3 г, 6лЗ ммола / в етанол / 25 мл / и триетиламин / 5 мл / се обработва с етил ацетимидат хидрохлорид / 2г, 16 ммола / / 2 г, 16 ммола / и се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Реакционната се за&ършва с ВЕТХA. A solution of 4- (piperidin-4-yl) oxy-N- [N '- (6-benzyloxy-3-cyanophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine (0.3 g, 6.3 mmol) in ethanol (25 ml) and triethylamine (5 ml) (treated with ethyl acetimidate hydrochloride (2 g, 16 mmol) (2 g, 16 mmol) and stirred overnight at room temperature. The reaction is complete with HPLC

114 анализ / 15-55 % граДиент на ацетонитрил / 0.1 % трифлуорооцетна киселина / и вода /0.1 % трифлуорооцртна киселина /.Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Прибавя се метанол и се отстранява до получаването на смес от съединения с формула /Н/, 4-[N”- /ацетил/пиперидин-4ил ]окси -N-[ №-/6-бензилокси-3амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин, и 4-[N”- /1-иминоетил/пиперидин-4-ил ]окси -N-[N’-/6бензилокси-3-амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин.114 analysis (15-55% acetonitrile gradient / 0.1% trifluoroacetic acid) and water (0.1% trifluoroacetic acid). The solvent was removed under reduced pressure. Methanol was added and removed to give a mixture of compounds of formula (N), 4- [N '- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [N- (6-benzyloxy-3amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine, and 4- [N ”- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-N- [N '- [6-benzyloxy-3-amidinophenyl] aminocarbonyl] methylbenzenamine.

Б. По подобен начин се получават и други съединения с формула /Н/.B. Other compounds of formula (H) are similarly prepared.

ПРИМЕР 8 /съедиенния с формула /I]//EXAMPLE 8 / Compounds of Formula / I] //

А. Към смес от съединения с формула от съединения с формула /Н/, 4-[N”- /ацетил/пиперидин-4-ил ]окси -N[ N ’-/6-бензилокси-З-амид инофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин, и 4-[N”-/1-иминоетил/пиперидин-4ил ]окси -М-[1\Г-/6-бензилокси-3амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин / О.Зг, 5.8 ммола / в смес от абсолютен етанол /100 мл / и оцетна киселина / 5 мл / се продухва с азот за отстраняване на въздуха и се обработва с 10 %-ен паладий върху въглан / 0.3 г, 50% вода,спрямо теглото/.A. To a mixture of compounds of formula of compounds of formula (N), 4- [N '- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-N [N' - / 6-benzyloxy-3-amide inophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine, and 4- [N ”- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [1 N- (6-benzyloxy-3amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine (O. 3r, 5.8 mmol) in a mixture of absolute ethanol (100 ml) and acetic acid (5 ml) were purged with nitrogen to remove air and treated with 10% palladium on charcoal (0.3 g, 50% water, by weight).

115115

Реакционната смес се поставя в апарат на Пар за хидрогениране при 43 psi налягяне на водород в продължение на приблизително 2 часа. Катализаторът се отстранява посредством филтруване и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Пречистването с препаративна ВЕТХ при използване на 15-55 % градиент на ацетонитрил / 0.1 % трифлуорооцетна киселина / във вода /0.1 % трифлуорооцетна киселина / дава 0.2 г от съединение с формула /lj/ , в която X означава NH, т.е. от съединения с формула /Н/, 4-[N”- /1-иминоетил/пиперидин-4-ил ]окси -N-[ №-/6-хидрокси-3-амидинофенил/аминокарбонил ] метилбензенамин, NMR /DMSO, TMS/ δ 1.68 /т, 2/, 1.95 /т, 2/, 2.23 /s, 3/, 3.5 /т, 2/, 3.72 /т, 2/, 3.82 /s, 2/, 4.41 /т, 1/, 6.57 /d, 2/, 6.82 /d, 2/, 7.02 /d, 1/, 7.38 /d, 1/, 8.56 /s, 1/, 8.60 /s, 1/, 8.8 /m, 2/, 9.12 /s, 3/, 9.21 /s, 1/, 11.3 /m, 1/ ppm,The reaction mixture was placed in a hydrogenation apparatus at 43 psi hydrogen pressure for approximately 2 hours. The catalyst was removed by filtration and the solvent was removed under reduced pressure. Purification by preparative HPLC using a 15-55% acetonitrile gradient (0.1% trifluoroacetic acid) in water (0.1% trifluoroacetic acid) yielded 0.2 g of a compound of formula (II) in which X is NH, i. from compounds of formula (N), 4- [N ”- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine, NMR / DMSO, TMS / δ 1.68 / t, 2 /, 1.95 / t, 2 /, 2.23 / s, 3 /, 3.5 / t, 2 /, 3.72 / t, 2 /, 3.82 / s, 2 /, 4.41 / t, 1 / , 6.57 / d, 2 /, 6.82 / d, 2 /, 7.02 / d, 1 /, 7.38 / d, 1 /, 8.56 / s, 1 /, 8.60 / s, 1 /, 8.8 / m, 2 /, 9.12 / s, 3 /, 9.21 / s, 1 /, 11.3 / m, 1 / ppm,

Анал. за /CppHpaNrOp- H2O-3.5C2HF3O2 / и 0.04г от съединение с формула /lj/, в която X означава О от съединения , т.е. 4-[N”- /ацетил/пиперидин-4-ил ]окси N-[ 1\Г76-хидрокси-3-амидинрфенил/аминокарбонил ] метилбензенамин,/DMSO, TMS/δ 1.48 /т, 2/, 1.82 /т, 2/, 2.01 /S, 3/, 3.2 /т, 2/, 3.65 /т5 4/, 4.38 /т, 1/, 6.57 /d, 2/, 6.82 /d, 2/, 7.02 /d, 1/, 7.38 /d, 1/,Anal. for (CppHpaNrOp-H2O-3.5C2HF3O2) and 0.04g of a compound of formula (lj), in which X is O of compounds, i. 4- [N ”- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy N- [1 N, N-hydroxy-3-amidinphenyl] aminocarbonyl] methylbenzenamine, (DMSO, TMS / δ 1.48 (m, 2), 1.82 (m). 2 /, 2.01 / S, 3 /, 3.2 / t, 2 /, 3.65 / t 5 4 /, 4.38 / t, 1 /, 6.57 / d, 2 /, 6.82 / d, 2 /, 7.02 / d, 1 /, 7.38 / d, 1 /,

116116

8.60 /т, 4/, 9.1 /s, 3/, 9.42 /s, 1/, 9.21 /s, 1/, 11.2 /s, 1/ppm,8.60 / t, 4 /, 9.1 / s, 3 /, 9.42 / s, 1 /, 9.21 / s, 1 /, 11.2 / s, 1 / ppm,

Анал. 3a/C22H27N5O4- 1.5H2O-2.1C2HF3O2/.Anal. 3a / C 22 H 27 N 5 O 4 - 1.5H 2 O-2.1C 2 HF 3 O 2 /.

В. По подобен начин се получават и други съединения с формула /lj/.B. Similarly, other compounds of formula (II) are prepared.

ПРИМЕР 9EXAMPLE 9

По методи, подобни на тези, описани в Примери от 1-8, се получават следните съединения, съгласно изобретението:The following compounds of the invention are prepared by methods similar to those described in Examples 1-8:

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси -N-[ N’-/3амидинофе-нил/аминокарбонил] метилбензенамин;4- [N '- / 1-iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-N- [N' - / 3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-М-[М’-/6-хидрокси-3амидинофенил/ аминокарбонил]-метилбензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-N- [N '- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] -methylbenzenamine;

4-[N”-/1- иминоетил/пиперидин-4-ил ]okcn-N-[N’-/6хидрокси-3-амидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин;4- [N ”- / 1-iminoethyl / piperidin-4-yl] okn-N- [N’ - / 6-hydroxy-3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[ №’-/ацетил/пиперидин-4-ил ]окси-1М-[ N’-76-хидрокси-Замидинофенил/аминокарбонил]-метилбензенамин;4- [N '- / acetyl / piperidin-4-yl] oxy-1M- [N'-76-hydroxy-Zamidinophenyl / aminocarbonyl] -methylbenzenamine;

4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М/аминокарбонилметил/-1М- {[ N ’-/-3-амид инофенил/ амино] карбонил }-метилбензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N (aminocarbonylmethyl) -1M- {[N '- [- 3-amide inophenyl] amino] carbonyl} -methylbenzenamine;

4-[ 1М”-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-{1-[ N’-/-3амидинофенил/ аминокарбонил] етил }-бензенамин;4- [1 N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- {1- [N' - N - 3 amidinophenyl / aminocarbonyl] ethyl} -benzenamine;

117117

4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-N/аминокарбонилметил/-М-{[№-/-3-амидинофенил/ амино] карбонил }-метилбензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N (aminocarbonylmethyl) -N - {[N - [- 3-amidinophenyl] amino] carbonyl} -methylbenzenamine;

4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М/етоксикарбонилметил/-М-{[№-/-3-амидинофенил/ амино] карбонил }-метилбензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N (ethoxycarbonylmethyl) -N - {[N - [- 3-amidinophenyl] amino] carbonyl} -methylbenzenamine;

4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-1М-/метил/-М{[№-/-3-амидинофенил/ амино] карбонил }метилбензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-1 N- (methyl) -N {[N- [3- (3-amidinophenyl) amino] carbonyl} methylbenzenamine;

4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-N/етоксикарбонилметил/-М-[М’-/-6-хидрокси-3амидинофенил/аминокарбонил]-метилбензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N (ethoxycarbonylmethyl) -N- [N '- [- 6-hydroxy-3-amidinophenyl] aminocarbonyl] -methylbenzenamine;

4-[ 1М”-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-1М-/метил/-М-[ N’/-6-хидрокси-З-амидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин;4- [1 N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-1 N- (methyl) -N- [N'] - 6-hydroxy-3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-/пиперид ин-4-ил/окси-З-трифлу орометил-N-f N ’-/6хидрокси--3-амидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N-f N '- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-З-карбокси-N[ 1М’-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [1M’ - / 6-hydroxy-3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-1М-[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ N ’-/-4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-1 N- [2- (carboxy / ethylcarbonyl) -N- [N' - / -

3-амидинофенил/ аминокарбонил]-метилбензенамин;3-amidinophenyl / aminocarbonyl] -methylbenzenamine;

118118

4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-М-[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ N ’-/6-хидрокси-З-амидинофенил/ аминокарбонил]- метилбензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [N '- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] - methylbenzenamine;

4-[ №’-/метил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ №-/6-хидрокси-3амидинофенил/аминокарбонил]-метилбензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[ №’-/метил/пиперидин-4-ил] окси-З-трифлуорометил-N[ №-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ аминокарбонил]метилбензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[ №’-/метил/пиперидин-4-ил]окси-И-/1 -μθτμλθτηλ-/-Ν[ N ^6-хидрокси-З-амидинофенил/ аминокарбонил]метилбензенамин;4- [N '- / methyl / piperidin-4-yl] oxy-N- (1-μθτμλθτηλ - / - Ν [N ^ 6-hydroxy-3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[ М”-/метил/пиперидин-4-ил]окси-1М-[ 1-метилетил/-1М-[ Ν’/6-хидрокси-З-амидинофенил/ аминокарбонил]метилбензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-1 N- [1-methylethyl] -1 N- [N' / 6-hydroxy-3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-[ №’-/метил/пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N/1 -метилетил/-1\1-[ №-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ аминокарбонил]-метилбензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N (1-methylethyl) -1' 1- [N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] -methylbenzenamine;

4-[ ЬГ-/метил/пиперид ин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N[ №-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ аминокарбонил]метилбензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-1\1-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/пропил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-1- {1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine;

119119

4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-Щ 2-/карбокси/етилкарбонил]-1М-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/пропил] бензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N 2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1 N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine;

4-[ М”-метилпиперидин-4-ил]окси-1Ч-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/ пропил] бензенамин;4- [N-Methylpiperidin-4-yl] oxy-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine;

4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-1М-[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/пропил]бензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-Щ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/пропил] бензенамин;4- (piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N 3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-М-[3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ пропил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine;

4-[ М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-нитро-М-[ 3-/3ами динофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N- [3- (3-aminophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-1\1-[ 3-/3амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-1 N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N ’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-N-f 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил]-N-[ 3-/3-амид инофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-Nf 3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] -N- [3- (3-amide inophenyl) prop-2 -en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперид ин-4-ил] окси-З-нитро-N/карбоксиметилАЩ 3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N / carboxymethyl 3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

120120

4-[№г/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]оксиЗтрифлуорометил-Щ 3-/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [N, N-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-trifluoromethyl-N 3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3 /етоксикарбонил/-1М-[3-/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1ил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (ethoxycarbonyl) -1H- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3/етоксикарбонил/-1М-[ 3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил] -N-[ 3-/3-ами динофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (ethoxycarbonyl) -1M- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] -N- [3- / 3 -amidophenyl / prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-флуоро-М-[3/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-fluoro-N- [3/3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[2/етоксикарбонил/пропил]-М-[ 3-/3-амидинофенил/ проп-4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [2 (ethoxycarbonyl) propyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-

2-ен-1-ил] бензенамин;2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-/етоксикарбонил/-1\1-[ 3-/3амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3- (ethoxycarbonyl) -1 '1- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-/етоксикарбонил/1\1-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ha]-N-[ 3-/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3- (ethoxycarbonyl) N-1- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-ha] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2 -en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3/етоксикарбонил/-М-/етоксикаробнилметил/-М-[3-/3амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (ethoxycarbonyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-1\1-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1- [3- [6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine;

121121

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3,5-дифлу оро1М-[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3,5-difluoro-N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-ацетилпиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N[ 3-/6-хидроксиЗ-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- [N-acetylpiperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [3- (6-hydroxy3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М-[ 3-/6бензилокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил]окси-М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3,5-дифлуороN-[ 3-/3*амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-/1метилетил/-1М-[ 3-/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3,5-difluoro- [3- (3 * amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- (1-methylethyl) -1 N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-N- [3- [6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперид ин-4-ил] окси-3-флу opo-N/метоксикарбонилметилАЩ 3-/3-амидинофенил/ проп-2ен-1 -ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-fluoro-N-methoxycarbonylmethyl 3- (3-amidinophenyl) prop-2en-1-yl] benzenamine;

122122

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-N- /метоксикарбонилметил/-М-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- (methoxycarbonylmethyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1М-/метил/-М-[ 3-/3-амидинофенил/ проп-4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N- (methyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-

2-ен-1-ил]бензенамин;2-en-1-yl] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-/аминокарбонилметил/-М-[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- (aminocarbonylmethyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-флуоро-М/аминокарбонилметил/-М-[ 3-/3-амидинофенил/ проп-2ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-fluoro-N (aminocarbonylmethyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3-нитро-1М-[ 2/карбокси/етилкарбонил]-1М-[ 3-/3-амидинофенил/ проп2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-1 N- [2 / carboxy / ethylcarbonyl] -1 N- [3- (3-amidinophenyl) prop2-en-1-yl ] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-1Ч-[3-/3амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил}бензенамин;4- (piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl} benzenamine;

4-[ пиперид ин-4-ил] окси-3-/метоксикарбонил/-1М-[ 3-/3амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3- (methoxycarbonyl) -1 N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-З-карбокси-N[3-/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N ’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3/метоксикарбонил/-1\1-[ 3-/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (methoxycarbonyl) -1' 1- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

123123

4-[ №-/метил/пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-Ь1-ацетил-М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-L1-acetyl-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[М’-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометилМ[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-1\1-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1 \ 1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-1М-[ /1 -метилетил/карбонил] -N-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-1 N - [(1-methylethyl) carbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2- en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-З-карбокси-N[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene -1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил-М-/бензил/-М[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 ил}бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N- (benzyl) -N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl} benzenamine;

4-[ М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометид-N-I /1 -метилетил/карбонил]-М-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-NI (1-methylethyl) carbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1- il] benzenamine;

4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ 2/карбокси/етилкарбонил]-1\1-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [2 / carboxy / ethylcarbonyl] -1 \ 1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine;

124124

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-/бензил/-М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- (benzyl) -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил] окси-З-трифлуорометид-КЦ 2/етоксикарбонил/етилкарбонил]-1М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-K 2 (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -1 N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N[ 2/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [2 / carboxy / ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил-М-ацетил-М[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N-acetyl-N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М--[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-1М-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1 N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene] 1-yl] benzenamine;

4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М-[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine;

4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-^[ 2-/метоксикарбонил/етилкарбонил]-М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (methoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1- il] benzenamine;

4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-Мацетил-Щ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-acetyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

125125

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-N-I метоксикарбонил]-М-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N-1 methoxycarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[Ν· -/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-М-[бензил]-М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [benzyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine ;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-З-карбокси-N[/1 -метилетил/карбонил]-1М-[ 3-/6-хидрокси-3ft амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [(1-methylethyl) carbonyl] -1 N- [3- (6-hydroxy-3ft amidinophenyl) prop-2- en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М-[ 2/карбокси/етилкарбонил]-!М-[ 3-/-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [2 (carboxy) ethylcarbonyl] -1H- [3- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene] 1-yl] benzenamine;

4-[МЧ1-иминоеТил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-1\1-[ /1 -метилетил/карбонил]-1М-[ 3-/3-амидинофенил/ проп-2ен-1-ил]бензенамин;4- [MH-imino-thyl / piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-1 '1- [(1-methylethyl) carbonyl] -1 N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/аминокарбонил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-[3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (aminocarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3/метоксикарбонил/-1М[ 2/метоксикарбонил/етилкарбонил]-1Ч-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (methoxycarbonyl) -1M [2 / methoxycarbonyl] ethylcarbonyl] -1H- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene -1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-1Ч[ 2-/аминокарбонил/етилкарбонил]-1М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [2- (aminocarbonyl) ethylcarbonyl] -1 N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene -1-yl] benzenamine;

126126

4-[№-/метилсулфонил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-[3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/метилсулфонил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлу ορθΜβτΜΛ-Ν-[ /1 -метилетил/карбонил] -Ν-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил]бензенамин; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М-[ /1 -метилетил/карбонил]-1\1-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoro-pyrrol-N- [(1-methylethyl) carbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 - il] benzenamine; 4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N - [(1-methylethyl) carbonyl] -1 \ 1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2 -en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-М-[2-/етоксикарбонил/етилкарбонил]Ν-[ 3-/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] ] benzenamine;

4-[ №-/метил/пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N[ 2-/етоксикарбонил/етилкарбонил]-1М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -1 N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine;

4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М-[ 2-/етоксикарбонил/етилкарбонил]-!Ч-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -1H- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene] 1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-М-[2-/етоксикарбонил/етилкарбонил]Ν-[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene -1 yl] benzenamine;

4-[ 1М’-/етоксикарбонил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-1\1-[3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил]бензенамин;4- [1 N '- (ethoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1' 1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

127127

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-нитро-М[аминокарбонилметил]-1\1-[3-/-3-амидинофенил/ проп-2ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N [aminocarbonylmethyl] -1 \ 1- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine ;

4-[№-/етоксикарбонилметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М--[2-/етоксикарбонил/етилкарбонил]N-[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- [N- (ethoxycarbonylmethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N - [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 il] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-{[/1,2ди/етоксикарбонил/етил] аминокарбонил}-М-[ 3-/3амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил]бензенамин; 4-[№-/1-иминоетид/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М--[/1,2ди/карбокси/етил/аминокарбонил]-М-[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N - {[(1,2di) ethoxycarbonyl / ethyl] aminocarbonyl} -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene -1-yl] benzenamine; 4- [N- [1-iminoethide] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N - [(1,2d) carboxy / ethyl] aminocarbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene- 1-yl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М-[ 2/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 3-/3-амидинофенил/ проп2-ен-1 -ил]бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [2 (carboxy / ethylcarbonyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М-[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2- en-1-yl] benzenamine;

4-[М’71-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-1М[ /1 -метилетил/карбонил]-М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N-71-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-1 N- [1-methylethyl] carbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine;

128128

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[3-/-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene-1] -yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М-[ /1 -метилетил/карбонил]-!Ч-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N - [(1-methylethyl) carbonyl] -1H- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2- en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-1М-{[ 1,2-ди/етоксикарбонил/етил]аминокарбонил}-1М-[3-/3амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N - {[1,2-di / ethoxycarbonyl / ethyl] aminocarbonyl} -1 N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene -1-yl] benzenamine;

4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М-{[ 3,4-ди/етоксикарбонил/фенил] карбонил}-1\1-[ 3-/3амид инофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N - {[3,4-di / ethoxycarbonyl / phenyl] carbonyl} -1 \ 1- [3- (3amide inophenyl) prop- 2-en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1\1-{2-/карбокси/етилкарбонил}-1\1-[3/6-хидрокси-З-амидинофенил/ проп-2-ен-1ил]бензенамин;4- [N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1- {1- {2- (carboxy) ethylcarbonyl} -1 \ 1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2- en-1yl] benzenamine;

4-[ М’-/ацетил/пиперидин-4-ил] окси-З-трифлуорометил-N-{[ 1,2-ди/карбокси/етил]аминокарбонил}-1Ч-[ 3-/3амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N '- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N - {[1,2-di (carboxy / ethyl] aminocarbonyl} -1H- [3- (3-amidinophenyl) prop-2- en-1-yl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М--{[ 3,4ди/карбокси/фенил] карбонил}-М-[ 3-/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N - {[3,4-di-carboxy / phenyl] carbonyl} -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2- en-1-yl] benzenamine;

129129

4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М{[ 1,2-ди/карбокси/етил]аминокарбонил}-1М-[3-/3амйдинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N {[1,2-di (carboxy) ethyl] aminocarbonyl} -1 N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene- 1-yl] benzenamine;

4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М-{[ 3,4-ди/карбокси/фенил]карбонил}-М-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N - {[3,4-di / carboxy / phenyl] carbonyl} -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene -1-yl] benzenamine;

4-[ N41-иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-М-{[ 3,4ди/етоксикарбонил/фенил] карбонил}-М-[ 3-/3амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил]бензенамин;4- [N41-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N - {[3,4-di-ethoxycarbonyl / phenyl] carbonyl} -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[М4метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-1Ч{[ 3,4-ди/карбокси/фенил] карбонил}-1М-[ 3-/3амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил]бензенамин;4- [N-Methyl-piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N {[3,4-di (carboxy / phenyl] carbonyl} -1 N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] ] benzenamine;

4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М~ {[ 3,4-ди/етоксикарбонил/фенил] карбонил}-М-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N ~ {[3,4-di / ethoxycarbonyl / phenyl] carbonyl} -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene -1-yl] benzenamine;

4-[М’-/карбоксиметил/пиперидйн-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-{2-/карбокси/етил]карбонил}-М-[3/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- {2- (carboxy / ethyl] carbonyl} -N- [3/3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl ] benzenamine;

4-[ №-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-Ν—Π 3,4ди/карбокси/фенил] kap6oHm}-N-[ 3-/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N-3,4di (carboxy / phenyl] -carboxy] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene-1- il] benzenamine;

130130

4-[ №-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-Щ 3-/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N 3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-/етоксикарбонил/-ЩЗ-/3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил]-N-[ 3-/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3- (ethoxycarbonyl) -3H- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М-[ 3-/6бензилокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]-1\1-[ 3-/6бензилокси-3-амид инофенил/ проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] -1 \ 1- [3- (6-benzyloxy-3-amide) inophenyl / prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-нитро-Щ 2метил-/3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N, 2-methyl- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил] окси-N-f 2-метил-3-/6-хидрокси-3амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- (piperidin-4-yl] oxy-N-f 2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил]окси-М-[ 2-метил-3-/6-бензилокси-3амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил]бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-N- [2-methyl-3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-N-f 2-метил-3-/6хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N-f 2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ №-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-Щ 2-метил-3-/6хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-N 2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-Щ 2-метил-3-/6бензилокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N 2-methyl-3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine;

131131

4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-Щ 2/карбокси/етилкарбонил]-N-[ 2-метил-3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N 2 (carboxy / ethylcarbonyl) -N- [2-methyl-3 H -amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-карбокси-1М-[ 2/карбокси/етилкарбонил]-М-[2-метил-3-/6-хидрокси--3амидинофенил/ проп-2-ен-1 -иа] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-1 N- [2 / carboxy / ethylcarbonyl] -N- [2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 - ia] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[ 2-/карбокси/етилкарбонил ]-N-[ 2-метил-3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [2-methyl-3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene- 1-yl] benzenamine;

4-[ №-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1\1-[ 2-/карбокси/етилкарбонил ]—N-[ 2метил-3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [N- [carboxymethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1- {1- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [2methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2 -en-1-yl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил] окси-N-f 2-метил-3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-N-f 2-methyl-3- (6-hydroxy-3amidinophenyl) prop-1-yl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-N-f 2-метил-3-/6хидрокси-3-амидинофенил/ проп-1 -ил] бензенамин; 4-[№-/актил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[ 2-/етоксикарбокси/етилкарбонил ] -N-[ 2-метил-3-/6хидрокси-3-амидинофенил/ проп-1 -ил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N-f 2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-1-yl] benzenamine; 4- [N- (activyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [2- (ethoxycarboxy) ethylcarbonyl] -N- [2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-1 - il] benzenamine;

4-[ N ’-/актил/пиперид ин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N[2-/карбокси/етилкарбонил ]--N-[2-метил-3-/6-хидрокси-4- [N '- (activyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [2- (carboxy / ethylcarbonyl) - N- [2-methyl-3- (6-hydroxy) -

3- амидинофенил/ проп-1 -ил]бензенамин;3-amidinophenyl / prop-1-yl] benzenamine;

4- [ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-З-нитро-N-f 3-/3амидинофенил/ бензил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N-f 3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

132132

4-[ №-/ацетил/пиперидин-4-ил] окси-3-метокси-1М-[ 3-/3амидинофенил/ бензил] бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-methoxy-1 N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-{№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[3-/3амидинофенил/ бензил] бензенамин;4- {N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-/етоксикарбонил/-М-[ 3-/3амидинофенил/ бензил]бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3- (ethoxycarbonyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[ N ’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3/етоксикарбонил/-М-[3-/3-амидинофенил/ бензил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (ethoxycarbonyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[ 3-/3-амид инофенил/ бензил] бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [3- (3-amide inophenyl) benzyl] benzenamine;

4-/пиперидин-4-ил/окси-3-/етоксикарбонилметил/-1М-[3/3-амид инофенил/ бензил] бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3- (ethoxycarbonylmethyl) -1 N- [3/3-amide inophenyl] benzyl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пйперидин-4-ил] окси-3/етоксикарбонил/-М-/етоксикарбонилметил/-М-[3-/3амид инофенил/ бензил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (ethoxycarbonyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -N- [3- (3amide inophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-1\1/карбоксиметил/-1\1-[3-/3-амидинофенил/ бензил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-1' (1) carboxymethyl) -1 '1- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4_[ №-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1\1-[3-/3-амидинофенил/ бензил] бензенамин;4_ [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-1\1-[ 3-/3амидинофенил/ бензил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1- {3- [3- amidinophenyl / benzyl] benzenamine;

133133

4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-/етоксикарбонилметил/-М-[ 3-/3амидинофенил/ бензил] бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3/етоксикарбонил/-М-[3-/3-амидинофенил/ бензил]-!М-[3/3- амидинофенил/бензил ] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (ethoxycarbonyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] -1H- [3/3-amidinophenyl / benzyl] benzenamine ;

4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[ 3-/3-амидинофенил/ бензил]-N-[ 3-/3амидинофенил/бензил ] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] -N- [3- (3amidinophenyl) benzyl] benzenamine;

4-[ тетрахидрофуран-4-ил]окси-3-трифлуорометил-1М-[ 3/6-хидрокси-З- амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил ] бензенамин;4- [tetrahydrofuran-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N- [3,6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine;

4-[ тиан-4-ил] окси-З-трифлуорометил-N-t 3-/6-хидрокси-4- [cyan-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N-t 3- [6-hydroxy-

3- амидинофенил/проп-2-ен-1-ил ]бензенамин.3-amidinophenyl / prop-2-en-1-yl] benzenamine.

ПРИМЕР 10EXAMPLE 10

Тези примери илюстрират получаването на представителни фармацевтични състави за орално приложение, съдържащи съединение, съгласно I изобретението, или негова фармацевтично приемлива сол:These examples illustrate the preparation of representative pharmaceutical compositions for oral administration containing a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

А. Инградиенти__________________________%тегл./тегл.A. Ingredients __________________________% w / w

Съединение, съгласно изобретениетоCompound according to the invention

ЛактозаLactose

Магнезиев стеаратMagnesium stearate

20.0%20.0%

79.5%79.5%

0.5%0.5%

134134

Посочените по-горе инградиенти се смесват и се поставят в твърди желатинови капсули, всяка от които съдържа по 100 мг, като една капсула се равнява приблизително на общата дневна доза.The above ingredients are mixed and placed in hard gelatin capsules, each containing 100 mg, each capsule being approximately equal to the total daily dose.

Б. Инградиенти _____________________________% тегл./тегл.B. Ingredients _____________________________% w / w

Съединение, съгласно изобретението 20.0 %Compound according to the invention 20.0%

Магнезиев стеарат 0.9%Magnesium stearate 0.9%

Нишесте 8.6%Starch 8.6%

Лактоза 69.6%Lactose 69.6%

ПВП/поливинилпиролидон/ 0.9%PVP / polyvinylpyrrolidone / 0.9%

Посочените по-горе инградиенти с изключение на магнезиевия стеарат се смесват и гранулират при използване на вода като гранулираща течност. След това масата се суши, смесва се с магнезиевия стеарат и се формова в таблетки на подходяща таблетираща машина.The above ingredients with the exception of magnesium stearate are mixed and granulated using water as a granulating liquid. The mass is then dried, mixed with magnesium stearate and molded into tablets on a suitable tabletting machine.

В. ИнградиентиC. Ingredients

Съединение, съгласно изобретениетоCompound according to the invention

0.1г0.1g

Пропилен гликолPropylene glycol

20.0г20.0g

ПолиетиленPolyethylene

20.0г гликол20.0g glycol

400400

135135

ПолисорбатPolysorbate

1.0г1.0g

Вода до 100 млWater to 100 ml

Съединението, съгласно изобретението, се разтнваря в пропилен гликол, полиетилен гликол и полисорбат 80. След това се прибавя при разбъркване вода в достатъчно количество, за да се получи 100 мл разтвор, който се филтрува и бутилира.The compound of the invention is dissolved in propylene glycol, polyethylene glycol and polysorbate 80. Water is then stirred in sufficient quantity to stir 100 ml of a solution which is filtered and bottled.

Г. Инградиенти_________________________________% тегл./тегл.D. Ingredients _________________________________% w / w

Съединение,съгласно изобретениетоCompound according to the invention

20.0% фастъчно масло20.0% groundnut oil

78.0%78.0%

Спан 60Span 60

2.0%2.0%

Споменатите по-горе инградиенти се стапят, смесват и пълнят в меки еластични капсули.The aforementioned ingredients are melted, mixed and filled into soft elastic capsules.

д. e. Инградиенти Ingredients %тегл./тегл. % w / w Съединение, Compound, съгласно according to изобретението the invention 1.0% 1.0%

или карбоксиметилцелулозаor carboxymethylcellulose

МетилMethyl

2.0%2.0%

136136

0.9% солев разтвор до 100 мл.0.9% saline solution up to 100 ml.

Съединението, съгласно изобретението се разтваря в целулозния / солев разтвор, филтрува се и се бутилира за употреба.The compound of the invention is dissolved in the cellulose / saline solution, filtered and bottled for use.

ПРИМЕР 11EXAMPLE 11

Тези примери илюстрират получаването представителни фармацевтични препарати на за парентерално приложение, съдържащи съединение, съгласно изобретението, или негова фармацевтично приемлива сол: Инградиенти Съединение, 0.02 г съгласно изобретениетоThese examples illustrate the preparation of representative pharmaceutical preparations for parenteral administration containing a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Ingredients Compound, 0.02 g of the invention

Пропилен гликолPropylene glycol

Полиетилен гликолPolyethylene glycol

20.0г20.0g

400400

20.0г20.0g

Полисорбат 80Polysorbate 80

0.9%-ен солев разтвор0.9% saline solution

1.0г1.0g

ДО 100 мл.UP TO 100 ml.

Съединението, съгласно изобретението, се разтваря в пропилен гликол, полиетилен гликол 400 и полисорбат 80. След това се прибавя 0.9 % солев разтвор при разбъркване, в достатъчно количество, за да се получи 100 мл разтвор за интравенозно приложение, който сеThe compound of the invention is dissolved in propylene glycol, polyethylene glycol 400 and polysorbate 80. Then, 0.9% saline solution is added with stirring, in sufficient quantity to give 100 ml of intravenous solution which is

137 филтрува през 0.2 м мембранен филтър и се пакетира в стерилни условия.137 is filtered through a 0.2 m membrane filter and packaged under sterile conditions.

ПРИМЕР 12EXAMPLE 12

Този пример илюстрира получаването на представителен фармацевтичен състав , под формата на супозитории, съдържащ съединение, съгласно изобретението, или негова фармацевтично приемлива сол:This example illustrates the preparation of a representative pharmaceutical composition in the form of suppositories containing a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Инградиенти Ingredients % % тегл./тегл. wt / wt Съединение, Compound, съгласно according to изобретението the invention 1.0% 1.0% Полиетилен Polyethylene гликол glycol 1000 1000 74.5% 74.5% Полиетилен Polyethylene гликол glycol 4000 4000 24.5% 24.5%

Инградиентите се стапят заедно и се смесват на парна баня, изливат се във форми, всяка съдържаща 2.5 г общо тегло.The ingredients were combined and mixed in a steam bath, poured into molds each containing 2.5 g total weight.

ПРИМЕР 13EXAMPLE 13

Тозй пример илюстрира получаването на представителен фармацевтичен препарат за инсуфлация, съдържащ съединение, съгласноThis example illustrates the preparation of a representative pharmaceutical preparation for insufflation containing a compound according to

138138

изобретението, или негова фармацевтично приемлива сол:the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Инградиенти ________________________________% тегл./тегл.Ingredients ________________________________% w / w

Микронизирано съединение, съгласно изобретението 1.0%Micronized compound of the invention 1.0%

Микронизирана лактозаMicronized lactose

99.0%99.0%

Инградиентите се смилат, смесват и пакетират в инсуфлатор, снабден е дозираща помпа.The ingredients are ground, mixed and packaged in an insufflator and a metering pump is provided.

ПРИМЕР 14EXAMPLE 14

Примерът илюстрира получаването на представителен фармацевтичен препарат в небулизирана форма, съдържащ съединение, съгласно изобретението, или негова фармацевтично приемлива сол :The example illustrates the preparation of a representative pharmaceutical formulation in a nebulized form comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Инградиенти__________________________________% тегл./тегл.Ingredients __________________________________% w / w

Съедиенине, съгласно изобретението Q.005%Compound according to the invention Q.005%

Вода 89.995%Water 89.995%

Етанол 10.000%Ethanol 10,000%

Съедиеннието, съгласно изобретението, се разтваря в етанол и се смесва с вода.След това препарата се пакетира в небулизатор, снабден с дозажна помпа.The compound of the invention is dissolved in ethanol and mixed with water. The preparation is then packaged in a nebulizer equipped with a dosing pump.

ПРИМЕР 15EXAMPLE 15

139139

Този пример илюстрира получаването на представителен фармацевтичен препарат , под формата на аерозол, съдържащ съединение, съгласно изобретението, или негова фармацевтично приемлива сол:This example illustrates the preparation of a representative pharmaceutical formulation in the form of an aerosol containing a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Инградиенти %тегл./тегл.Ingredients% w / w

Съединение, съгласно Compound according to изобретението the invention 0.10% 0.10% Пропелент 11/12 Propellant 11/12 98.90% 98.90% Олеинова киселина Oleic acid 1.00% 1.00%

Съединението, съгласно изобретението, се диспергира в олеиновата киселина и в пропелентите.Получената в резултат, смес след това се излива в аерозолен контейнер, снабден с измервателен клапан.The compound of the invention is dispersed in oleic acid and in the propellants. The resulting mixture is then poured into an aerosol container equipped with a measuring valve.

ПРИМЕР 16 / In vitro анализ за Фактор Ха и Тромбин /EXAMPLE 16 / In vitro Assay for Factor Xa and Thrombin /

Този анализ илюстрира активността на съединенията, съгласно изобретението, спрямо фактор Ха, тромбин и тъканен плазминогенен активатор. Активностите се определят като начална скорост на разцепване на пептида р-нитроанилид посредством ензима. Продуктът отразцепването, р-нитроанилид, абсорбира при 405 nm с моларен екстинкционен коефициент 9920 М'1 см'1.This analysis illustrates the activity of the compounds of the invention against factor Xa, thrombin and tissue plasminogen activator. The activities are defined as the initial rate of cleavage of the peptide p-nitroanilide by the enzyme. The product otraztsepvaneto, p-nitroanilide absorbs at 405 nm with a molar extinction coefficient of 9920 M -1 cm -1.

140140

Реагенти и Разтвори:Reagents and Solutions:

Диметилсулфоксид /ДМСО/ /Baker, за анализ/.Dimethyl sulfoxide (DMSO) (Baker for analysis).

Буфер за анализа:Analysis buffer:

mM TrisHCI, 150 тМ NaCI, 2.5 тМ СаС12, и 0.1% полиетилен гликол 6 ,рН 7.5.mM TrisHCI, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl 2 , and 0.1% polyethylene glycol 6, pH 7.5.

Ензими/Enzyme Research Lab.,/:Enzyme Research Lab., /:

1. Основен разтвор на човешки фактор Ха: 0.281 мг/мл в буфер за анализа, съхраняван при -80°С / работен разтвор /2Х /: 106 нг/мл или 2 нМ в буфер за анализа, приготвен преди употреба/1. Basic human factor Xa solution: 0.281 mg / ml in assay buffer stored at -80 ° C (working solution / 2X): 106 ng / ml or 2 nM in assay buffer prepared before use /

2. Основен разтвор на човешки тромбин:2. Basic human thrombin solution:

Концентрация, както е указано от доставчика, съхраняван при -80°С / работен разтвор / 2Х/: 1200 нг/мл или 32 нП в буфер за анализа, приготвен преди употреба/.Concentration as indicated by the supplier stored at -80 ° C (working solution (2X): 1200 ng / ml or 32 nP in assay buffer prepared before use).

3. Основен разтвор на човешки тъканен плазминогенен активатор / tPA/ / Две вериги, Sigma или American Diagnostica Inc./: Концентрацията, кактое указано от доставчика, съхранен при -80°С / работен разтвор / 2Х/: 1361 нг/мл или 20 нП в буфер за анализа, приготвен преди употреба/.3. Human tissue plasminogen activator stock solution (tPA) / Two chains, Sigma or American Diagnostica Inc./: Concentration as specified by the supplier stored at -80 ° C (working solution / 2X): 1361 ng / ml or 20 np in assay buffer prepared before use.

Хромогенни субстрати /Pharmacia Hepar Inc./:Chromogenic substrates / Pharmacia Hepar Inc./:

1. S2222 /Fxa, за анализ /, основен разтвор: 6 мМ в дейонизирана вода, съхранен при 4°С / работен разтвор / 4Х/: 656 микромола в буфер за анализа /.1. S2222 (Fxa, for analysis), stock solution: 6 mM in deionized water stored at 4 ° C (working solution (4X): 656 micromoles in assay buffer).

141141

2. S2302 /Тромбин анализ I основен разтвор : 10 мМ в дейонизирана вода, съхранен при 4° С / работен разтвор / 4Х /: 1200 микромола в буфер за анализа /.2. S2302 (Thrombin Analysis I stock solution: 10 mM in deionized water stored at 4 ° C (working solution (4X): 1200 micromoles in assay buffer).

3. S2288 ДРА анализ / основен разтвор : 10 мМ в дейонизирана вода, съхранен при 4°С / работен разтвор / 4Х /: 1484 микромола в буфер за анализа за Sigma tPA или 1120 микромола за American Diagnostica tPA/.3. S2288 DRA analysis / stock solution: 10 mM in deionized water stored at 4 ° C (working solution / 4X): 1484 micromoles in assay buffer for Sigma tPA or 1120 micromoles for American Diagnostica tPA /.

Основен разтвор на стандартни инхибиторни съединения:Stock solution of standard inhibitory compounds:

мМ в ДМСО, съхранен при -20°С.mm in DMSO stored at -20 ° C.

Основни разтвори за тестовите съединения / съединения, съгласно изобретението /:Main solutions for test compounds (compounds according to the invention):

мМ в ДМСО, съхранени при -20°С.mm in DMSO stored at -20 ° C.

Методика на анализаMethods of analysis

Анализът се осъществява в 96-ямкови микротитърни блюда в общ обем от 200 микролитра-Анализните компоненти са в крайна концентрация от 50 мМ TrisHCI , 150 мМ NaCl, 2.5 мМ СаС12, 0.1 % полиетилен гликол бОООр pH 7.5р в присъствието или в отсъствието на стандартния инхибитор или тестовите съединения и ензим и субстрат при следните концентрации : /1/1 наномола фактор Ха / 0.1 наномола или 0.2 наномола фактор Ха за съединения с К,Ха в ниската пикомоларна област / и 164 микромола S2222The assay was performed in 96-well microtiter plates in a total volume of 200 microlitre. The assay components were at a final concentration of 50 mM TrisHCI, 150 mM NaCl, 2.5 mM CaCl 2 , 0.1% polyethylene glycol boOr pH 7.5p in the presence or in the absence of the standard inhibitor or test compounds and enzyme and substrate at the following concentrations: (1/1 nanomole factor Xa) 0.1 nanomolar or 0.2 nanomolar factor Xa for compounds with K, Xa in the low picomolar range / and 164 micromoles S2222

142 ; 12/_ 16 наномола тромбин и 300 микромола S2302; и /3/ 10 наномола tPA и 371 микромола или 280 микромола S2288. Концентрациите на стандартните инхибиторни съединения в анализа са от 5 микромола до 0.021 микромола в 1 до 3 разреждания. Концентрацията на тестовите съединения в анализа са обикновено от 10 микромола до 0.041 микромола в 1 до 3 разреждания. За мощните тестови съединения, използваните концентрации при анализа на фактор Ха са допълнително разредени 100 пъти /100 наномола до 0.41 наномола / или 1000 пъти /10 наномола до 0.041 наномола/.Използваните концентрации на всички субстрати са еквивалентни на техните Кт стойности при условията на дадения анализ. Анализът се осъществява при стайна температура.142; 12/16 nanomoles thrombin and 300 micromoles S2302; and / 3/10 nanomoles tPA and 371 micromoles or 280 micromoles S2288. The concentrations of standard inhibitory compounds in the assay are from 5 micromoles to 0.021 micromoles in 1 to 3 dilutions. The concentrations of test compounds in the assay are typically from 10 micromoles to 0.041 micromoles in 1 to 3 dilutions. For the powerful test compounds, the concentrations used in the factor Xa assay were further diluted 100 times (100 nanomoles to 0.41 nanomoles) or 1000 times (10 nanomoles to 0.041 nanomoles). The concentrations of all substrates used were equivalent to their K t values under the given analysis. The analysis was carried out at room temperature.

Първият етап на анализа е приготвянето на 10 мМ -ови основни разтвори на тестовите съединения в ДМСО / за мощните тестови съединения, 10 мМ -овите основни разтвори се разреждат допълнително до 0.1 или 0.01 микромола за анализа на фактор Ха /, последвано от приготвянето на работни разтвори / 4Х / посредством серийни разреждания на 10 мМ-вия основен разтвор с Biomek 1000 в 96 дълбоско ямкови блюда, както следва:The first stage of the analysis is the preparation of 10 mM stock solutions of the test compounds in DMSO / for the powerful test compounds, the 10 mM stock solutions are further diluted to 0.1 or 0.01 micromoles for factor Xa analysis /, followed by the preparation of working solutions (4X) by serial dilutions of 10 mM stock solution with Biomek 1000 in 96 well wells as follows:

143 /а/ Приготвяне на 40 микромолов работен разтвор посредством разреждане на 10 мМ-овия основен разтвор 1 до 250 в анализенбуфер на 2 етапа: 1 до 100, и 1 до 2.5.143 / a / Preparation of 40 micromolar working solution by diluting 10 mM stock solution 1 to 250 in assay buffer in 2 steps: 1 to 100, and 1 to 2.5.

/б/ Приготвяне на други пет серийни разреждания / 1:3 / на 40 микромоловия разтвор / 600 микромола за всяка концентрация /. В анализа се използват общо шест разредени разтвора на тестовите съединения.(b) Preparation of another five serial dilutions (1: 3) of 40 micromolar solution (600 micromoles for each concentration). A total of six diluted test compound solutions were used in the assay.

© Стандартното инхибиторно съединение / 5 мМ основен разтвор / или ДМСО / контрола / преминават през същите етапи на разреждания, като онези, описани погоре за тестовите съединения.© The standard inhibitory compound (5 mM stock solution) or DMSO (control) underwent the same dilution steps as those described above for the test compounds.

Следващият етап в анализа е да се разлее 50 микромола от работните разтвори /4Х / / от 40 микромола до 0.164 микромола / на тестовото съединение в дубликат в микрометърните блюда с О Biomek. Към това се прибавят 100 микролитра ензимен работен разтвор / 2Х / с Biomek . Получените в резултат разтвори се инкубират при стайна температура в продължение на 10 минути.The next step in the analysis is to pour 50 micromoles of the working solutions (4X) from 40 micromoles to 0.164 micromoles / of the test compound in duplicate into micrometer dishes with O Biomek. To this was added 100 microlitres enzyme working solution (2X) with Biomek. The resulting solutions were incubated at room temperature for 10 minutes.

Към разтворите се прибавят 50 микролитра субстратен работен разтвор / 4Х / с Biomek .To the solutions were added 50 microlitres of substrate working solution (4X) with Biomek.

Ензимните кинетики се измерват при 405 nm на интервали от по 10 секунди в продължение на 5 минути в THERMOmax plate reader при стайнаEnzyme kinetics were measured at 405 nm at 10 second intervals for 5 minutes in a THERMOmax plate reader at room temperature.

144 температура.Когато по-ниски концентрации на фактор Ха са необходими в анализа на фактор Ха, ензимните кинетики се измерват в продължение на 15 минути / 0.2 нМ фактор Ха / или в продължение на 30 минути / 0.1 нМ фактор Ха / при стайна температура.When lower concentrations of factor Xa are required in factor Xa analysis, enzymatic kinetics are measured over 15 minutes (0.2 nM factor Xa) or over 30 minutes (0.1 nM factor Xa) at room temperature.

Изчисляване на К, на тестовите съединенияCalculation of K, of test compounds

Първоначалните ензимни скорости се изчисляват като mOD/ мин., на база първите две минути от отчитането. ® IC5Q стойностите се определят посредством нагласяване на данните към логаритмичното равенство / линейно / или към уравнението на Morrison / нелинейно / с EXCEL spread-sheet. Тогава Kj стойностите се получават чрез разделяне на IC50 на 2. Обикновено, К, / фактор Ха / стойности по-ниски от 3 нМ се изчисляват по уравнението на Morrison.Initial enzyme rates were calculated as mOD / min, based on the first two minutes of reading. ® IC5Q values are determined by fitting the data to logarithmic (linear) or to the Morrison equation (nonlinear) with the EXCEL spread-sheet. Then Kj values are obtained by dividing IC50 by 2. Usually, K1 / factor Xa / values lower than 3 nM are calculated by the Morrison equation.

Съединенията, съгласно изобретението, когато се • изследват при анализа, показват селективна способност да инхибират човешки фактор Ха и човешки тромбин.The compounds of the invention, when tested in the assay, show a selective ability to inhibit human factor Xa and human thrombin.

ПРИМЕР 17 / In vitro анализ за човешка протромбиназа /EXAMPLE 17 / In vitro assay for human prothrombinase /

Този анализ показва способността на съединенията, съгласно изобретението, да инхибират протромбиназа. Протромбиназата /Ptase/ катализира активирането на протромбина до получаване на фрагмент 1.2 плюсThis assay demonstrates the ability of the compounds of the invention to inhibit prothrombinase. Prothrombinase (Ptase) catalyzes the activation of prothrombin to produce fragment 1.2 plus

145 тромбин с мейзотромбин като междинен. Този анализ е крайна точка на анализа. Активността на протромбиназата се измерва посредством активността на тромбин / един от реакционните продукти / или чрез количеството образуван тромбин / време, базирано на тромбин стандартна крива / нМ към mOD/мин./. За определяне на IC^ /Ptase/ на съединенията, съгласно изобретението, Ptase активност се изразява ® посредством тромбин активността /mOD/мин./.145 thrombin with meisotrombin as intermediate. This analysis is the end point of the analysis. Prothrombinase activity is measured by the activity of thrombin (one of the reaction products) or by the amount of thrombin formed / time, based on a thrombin standard curve (nM to mOD / min). In order to determine the IC (Ptase) of the compounds according to the invention, Ptase activity is expressed ® by the thrombin activity /mOD/min./.

Материали Ензими:Enzyme Materials:

1. Човешки фактор Va /Haematologic Technologies Inc., Cat# HCVA-0110/работен разтвор : 1.0 мг/мл в 50 %-ен глицерол, 2 мМ СаС12, съхранен при -20°С.1. Human Factor Va / Haematologic Technologies Inc., Cat # HCVA-0110 / Working Solution: 1.0 mg / ml in 50% glycerol, 2 mM CaCl 2 stored at -20 ° C.

2. Човешки фактор Ха /Enzyme Res. Lab., Cat# HFXa1011/ работен разтвор : 0.281 мг/мл в буфер за • анализа / без BSA/, съхранен при -80°С.2. Human factor Xa / Enzyme Res. Lab., Cat # HFXa1011 (working solution: 0.281 mg / ml in assay buffer / BSA-free) stored at -80 ° C.

3. Човешки протромбин /Fll/ /Enzyme Res. Lab., Cat#3. Human Prothrombin / Fll // Enzyme Res. Lab., Cat #

II

НР1002/ работен разтвор : Разреден Fll до 4.85 мг/мл в |HP1002 / working solution: Diluted Fll to 4.85 mg / ml in

I анализен буфер/без BSA/, съхранен при-80 °C.I assay buffer (BSA free) stored at -80 ° C.

фосфолипидни /PCPS/ носители:phospholipid / PCPS / carriers:

PCPS носители /80 %РС, 20% PS/ce приготовляват l· чрез модифициране на метода, докладван от Barenholz et al., Biochemistry /1977/, Vol. 16, pp. 2806-2810.PCPS carriers (80% PC, 20% PS) were prepared by modifying the method reported by Barenholz et al., Biochemistry (1977), Vol. 16, pp. 2806-2810.

146 фосфатидил серии /Avanti Polar Lipids, Inc., Cat#840032/:146 Phosphatidyl Series / Avanti Polar Lipids, Inc., Cat # 840032 /:

мг/мл в хлороформ, пречистен от мозък, съхранен при -20°С под азот или под аргон.mg / ml in chloroform, brain-purified, stored at -20 ° C under nitrogen or argon.

фосфатидил холин/Avanti Polar Lipids, Inc., Cat# 850457/:phosphatidyl choline / Avanti Polar Lipids, Inc., Cat # 850457 /:

мг/мл в хлороформ, синтетичен 16:0-18:1 ПалмитоилОлеил, съхранен при -20°С под азот или под аргон.mg / ml in chloroform, synthetic 16: 0-18: 1 Palmitoyl Oleyl stored at -20 ° C under nitrogen or argon.

ф Спектрозим- TH /American Diagnostica Inc., Cat# 238L, микромола, съхранен при стайна температура / работен разтвор : Разтворени 50 микромола в 10 мл dH2O.ф Spectrosim-TH / American Diagnostica Inc., Cat # 238L, micromole stored at room temperature / working solution: Dissolved 50 micromoles in 10 ml dH 2 O.

BSA /Sigma Chem Co., Cat# A-7888, Fraction V, RIA grade/.BSA / Sigma Chem Co., Cat # A-7888, Fraction V, RIA grade /.

Буфер за анализ: 50 мМ TrisHCI, pH 7.5, 150 мМ NaCI, 2.5 мМ CaCI2,0.1% PEG 6000 q /BDH/, 0.05% BSA /Sigma , Fr.V, RIA grade/.Assay buffer: 50 mM TrisHCI, pH 7.5, 150 mM NaCI, 2.5 mM CaCI 2 , 0.1% PEG 6000 q (BDH), 0.05% BSA (Sigma, Fr.V, RIA grade).

За едно анализно блюдо се приготовляват следните работни разтвори:The following working solutions are prepared for one analytical dish:

1. Протромбиназен комплекс :1. Prothrombinase complex:

/а/ 100 микромола PCPS / 27.5 микролитра PCPS основен разтвор / 4.36 мМ/, разреден до крайна концентрация 1200 микролитра с буфер за анализа.(a) 100 micromoles of PCPS / 27.5 microliters of PCPS stock solution (4.36 mM) diluted to a final concentration of 1200 microliters with assay buffer.

147 /б/ 25 нМ човешки фактор Va: 5.08 микролитра от Va основен разтвор / 1 мг/мл/ се разрежда до крайна концентрация 1200 микролитра с анализен буфер.147 / b / 25 nM human factor Va: 5.08 microlitres of Va stock solution (1 mg / ml) was diluted to a final concentration of 1200 microlitres with assay buffer.

/в/ 5 пМ човешки фактор Ха: Разрежда се фактор Ха основен разтвор / 0.281 мг/мл/ 1:1,220,000 с анализен буфер. Приготовляват се поне 1200 микролитра.(c) 5 nM human factor Xa: Dilute factor Xa stock solution / 0.281 mg / ml / 1: 1,220,000 with assay buffer. At least 1200 microliters are prepared.

Събират се еквивалентни обеми /1100 микролитра/ от всеки компонент в последователността PCPS ,Va и Ха. Използват се веднага или се съхраняват в лед / трябва да се затоплят до стайна температура преди употреба /.Equivalent volumes (1100 microliters) of each component in the PCPS, Va and Xa sequence are collected. They are used immediately or stored in ice (must be warmed to room temperature before use).

2. 6 микромола човешки протромбин / FII/: разреждане 124 микролитра на FII основен разтвор / 4.85 мг/мл/ до крой концентрация 1400 микролитра с анализен буфер.2. 6 micromoles of human prothrombin (FII): dilution of 124 microlitres of FII stock solution (4.85 mg / ml) to a cut concentration of 1400 microlitres with assay buffer.

3. 20 мМ EDTA/анализен буфер: 0.8 мл от 0.5 М EDTA / pH 8.5 / плюс 19.2 мл анализен буфер.3. 20 mM EDTA / assay buffer: 0.8 ml of 0.5 M EDTA / pH 8.5 / plus 19.2 ml assay buffer.

4. 0.2 мМ Спектрозим- -TH/EDTA буфер: 0.44 мл от SPTH основен разтвор / 5 мМ / плюс 10.56 мл от 20 мМ EDTA/ анализен буфер.4. 0.2 mM Spectrosim-TH / EDTA buffer: 0.44 ml of SPTH stock solution / 5 mM / plus 10.56 ml of 20 mM EDTA / assay buffer.

5. Тестовите съединения / съединения , съгласно изобретението /:5. Test compounds (compounds according to the invention):

Приготовлява се работен разтвор / 5Х/ от 10 мМ основен разтвор / ДМСО/ и се правят серия от 1: 3 разреждания. Съединенията се анализират при 6 концентрации при повторение.A working solution (5X) of 10 mM stock solution (DMSO) was prepared and a series of 1: 3 dilutions were made. The compounds were analyzed at 6 concentrations at repeat.

148148

Условия на анализа и методика:Conditions of analysis and methodology:

Протромбиназната реакция се осъществява при крайна концентрация 50 микролитра смес, съдържаща Ptase /20 микромола PCPS, 5 нМ hFVa, и 1 пМ hFXa/, 1.2 микромола човешки фактор II и различни концентрации на тестовите съединения / 5 микромила до 0.021 микромола или по-ниски концентрации /.The prothrombinase reaction is carried out at a final concentration of 50 microliters of a mixture containing Ptase (20 micromoles of PCPS, 5 nM hFVa, and 1 nM hFXa), 1.2 micromoles of human factor II and various concentrations of test compounds / 5 micromoles to 0.021 micromoles or lower concentrations. /.

Реакцията започва чрез прибавянето на Ptase и се ft инкубира в продължение на 6 минути при стайна температура. Реакцията се спира чрез прибавянето на EDTA/буфер до крайно 10 мМ. Активността на тромбина / продукт / след това се измерва в присъствието на 0.1 мМ Спектрозим-ТН като субстрат при 405 nm в продължение на 5 минути / на интервали от по 10 секунди / при стайна температура в THEROmax microplate reader. Реакциите се ф осъществяват в 96-ямкови микротитърни блюда.The reaction was started by the addition of Ptase and incubated for 6 minutes at room temperature. The reaction was stopped by the addition of EDTA / buffer to a maximum of 10 mM. The activity of thrombin / product / was then measured in the presence of 0.1 mM Spectrosim-TH as substrate at 405 nm for 5 minutes (at 10 second intervals) at room temperature in a THEROmax microplate reader. Reactions were performed in 96-well microtiter dishes.

В първия етап на анализа, 10 микролитра разредено тестово съединение / 5Х/ или буфер се прибавят към блюдата в дубликат. След това 10 микролитра протромбин / hFII/ /5Х/ се прибавят към всяка ямка. След това се прибавят 30 микролитра Ptase към всяка ямка, смесват се за около 30 секунди. След това блюдата се инкубират при стайна температура в продължение на 6 минути.In the first step of the assay, 10 microliters of the diluted test compound (5X) or buffer is added to the dishes in duplicate. Then 10 microliters of prothrombin (hFII) (5X) was added to each well. Then 30 microliters of Ptase was added to each well, mixed for about 30 seconds. The dishes were then incubated at room temperature for 6 minutes.

149149

В следващия етап, 50 микролитра от 20 мМ EDTA / в анализен буфер/ се прибавят към всяка ямка до спиране на реакцията. Получените в резултат , разтвори след това се смесват в продължение на около 10 секунди. След това към всяка ямка се прибавят 100 микролитра от 0.2 мМ спектрозим. Скоростта на тромбиновата реакция се измерва при 405 nm в продължение на 5 минути на интервали от по 10 секунди в Molecular Devices microplate reader. ИзчисленияIn the next step, 50 microliters of 20 mM EDTA (in assay buffer) was added to each well until the reaction stopped. The resulting solutions are then mixed for about 10 seconds. Then, 100 microliters of 0.2 mM spectrosim were added to each well. The thrombin response rate was measured at 405 nm for 5 minutes at 10 second intervals in a Molecular Devices microplate reader. Calculations

Скоростта на тромбиновата реакция се изразява като mOD/мин. при използване на OD отчитане от пет минутната реакция. ICgo стойностите се изчисляват с програма с логаритмична крива.The thrombin reaction rate is expressed as mOD / min. using an OD response of five minutes. ICgo values are calculated using a program with a logarithmic curve.

Съединенията, съгласно изобретението , показват способността да инхибират про-тромбиназа, когато са изпитвани при този опит.The compounds of the invention show the ability to inhibit prothrombinase when tested in this experiment.

ПРИМЕР 18 / In vivo анализ /EXAMPLE 18 / In vivo analysis /

Следният анализ показва способността на съединенията, съгласно изобретението, да действат като анти-коагуланти.The following analysis demonstrates the ability of the compounds of the invention to act as anti-coagulants.

Мъжки плъхове / 250-330 г / се анестезират с натриев пентобарботал / 90 мг/ кг, интраперитонеално/ и се приготвят за операция .Лявата каротидна артерия сеMale rats (250-330 g) were anesthetized with sodium pentobarbotal (90 mg / kg, ip) and prepared for surgery. The left carotid artery was

150 канюлира за измерването на кръвното налягане, както и за вземане на кръвни проби за наблюдение на променливите на съсирванета / протромбиново време /РТ/ и активираното парциално тромбопластиново време аРТТ//.Опашната вена се канюлира с цел въвеждане на тестовите съединения / т.е. съединенията, съгласно изобретението и стандартите / и тромбопластинова инфузия. Коремната област се ® отваря посредством разрез през средата и абдоминалната вена се изолира на 2-3 см от ренцлната вена. Всички венозни разклонения в този 2-3 см сегмент на абдоминалната вена се лигатират. След всички оперативни интервенции, животните се оставят да се стабилизират преди започване на опита. Тестовите съединения се въвеждат като интравенозен болус / t=0/. Три минути по-късно /t=3/, започва 5 Ф минутна инфузия на тромбопластин. Две минути в инфузията /t=5/,абдоминалната вена се лигатира в двата края- най-близкия и най-далечния. Кръвоносният съд се оставя на място в продължение на 60 минути, след това се изрязва от животното, разрезът се отваря, запушването / ако има такова / се отстранява внимателно, и се претегля. Статистическият анализ на резултатите се осъществява при използване на Wilcoxin-matched-pairs signed rank тест.150 cannulates for blood pressure measurement as well as blood sampling for monitoring clotting variables / prothrombin time / PT / and activated partial thromboplastin time APTT //. . the compounds of the invention and the standards / and thromboplastin infusion. The abdominal area ® is opened by a cut through the middle and the abdominal vein is isolated 2-3 cm from the renal vein. All venous branches in this 2-3 cm segment of the abdominal vein are ligated. After all surgery, the animals are allowed to stabilize before attempting. Test compounds are administered as an intravenous bolus (t = 0). Three minutes later (t = 3), a 5 F minute infusion of thromboplastin was started. Two minutes into the infusion (t = 5), the abdominal vein is ligated at both ends - the closest and farthest. The blood vessel was left in place for 60 minutes, then excised from the animal, the incision was opened, the obstruction (if any) was carefully removed and weighed. Statistical analysis of the results was performed using the Wilcoxin-matched-pairs signed rank test.

151151

Съединенията, съгласно изобретението, когато се подлагат на този опит, показват способност да инхибират съсирването на кръвта.The compounds of the invention, when subjected to this test, exhibit the ability to inhibit blood clotting.

Доколкото изобретението е описано с позоваване на специфични негови изпълнения, би трябвало да се разбира от специалистите в тази област на техниката, че различни промени могат да бъдат направени и еквивалентна замяна може да бъде осъществена без © да се излезе от духа и обхвата на това изобретение. В допълнение, много модификации могат да бъдат направени , за да се приспособи към дадена специфична ситуация, както на материалите, съставите, метода, етапите на метода , на предмета, духа и обхвата на настоящето изобретение. Всички такива модификации са предвидени да бъдат включени в обхвата на прикрепените тук , претенции.To the extent that the invention has been described with reference to specific embodiments thereof, it should be understood by those skilled in the art that various changes can be made and equivalent replacement can be made without departing from the spirit and scope of this invention . In addition, many modifications can be made to accommodate a particular situation, such as the materials, compositions, method, process steps, subject matter, spirit and scope of the present invention. All such modifications are intended to be included within the scope of the claims appended hereto.

Claims (15)

ПРЕТЕНЦИИ 1. Съединение с формула //·/:1. Compound of Formula // · /: в която:wherein: А означава-0- или -N/R7/-;A represents -O- or -N (R 7 ) -; W -N/R4/-, -S- или -0-:W -N / R 4 / -, -S- or -0-: всяко m означава самостоятелно 0,1,2,3 или 4;each m is independently 0,1,2,3 or 4; η означава 0 или 1;η is 0 or 1; R1 означава водород, алкил, алкилкарбонил, фенилалилиденил / където фенилната група е заместена по желание с алкил, хало, алкокси, аралкокси, -C/NH/-NH2, -C/NH/N/H/OR7,R 1 denotes hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, phenylallylidenyl (wherein the phenyl group is optionally substituted by alkyl, halo, alkoxy, aralkoxy, -C / NH / -NH 2 , -C / NH / N / H / OR 7 , C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9,C / NH / N / H / C / O / OR 9 , -C / NH / N / H / C / O / R 9 , C/NH/N/H/S/O/2R9 ,или -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, алкоксикарбонил, фенилкарбонил / където фенилната група по желание е заместена с карбокси или алкоксикарбонил/, карбоксиалкилкарбонил,C / NH / N / H / S / O / 2 R 9 or -C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 /, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl, monoalkylaminocarbonylalkyl, dialkylaminocarbonylalkyl, alkoxycarbonyl, phenylcarbonyl (wherein the phenyl group is optionally substituted by carboxy or alkoxycarbonyl), carboxyalkylcarbonyl, 153 алкоксикарбонилалкилкарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, бензил / където фенилната група е заместена по желание с алкил, хало, алкокси, apaAkokcn,-C/NH/-NH2, -C/NH/N/H/OR7, C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9,-C/NH/N/H/S/O/2R9 или -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/, моно/диалкоксикарбонил/алкиламинокарбонил, моно/дикарбокси/алкиламинокарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил или диалкиламиносулфонил;153 alkoxycarbonylalkylcarbonyl, aminocarbonylalkylcarbonyl, benzyl (wherein the phenyl group is optionally substituted by alkyl, halo, alkoxy, apaAkokcn, -C / NH / -NH 2 , -C / NH / N / H / OR 7 , C / NH / N / H / C / O / oR 9, -C / NH / N / H / C / O / R 9, -C / NH / N / H / S / O / 2 R 9 or -C / NH / N / H (C / O / N / H / R 7 ), mono (dialkoxycarbonyl) alkylaminocarbonyl, mono (dicarboxy) alkylaminocarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl or dialkylaminosulfonyl; R2 означава [C/R7/2]m-, -[C/R7/2]m- C/O/-N/R8/-, или [C/R7/2]m-[C/R8/]=CH-;R 2 denotes [C / R 7/2] m-, - [C / R 7/2] m - C / O / -N / R 8 / -, or [C / R 7/2] m - [C (R 8 /] = CH-; или R2 означаваor R 2 means -[C/R- [C / R R3 означава -C/NH/-NH2, -C/NH/N/H/OR7, ф C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9,-C/NH/N/H/S/O/2R9 или -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/;R 3 represents -C / NH / -NH 2, -C / NH / N / H / OR 7, u C / NH / N / H / C / O / OR 9, -C / NH / N / H / C / O / R 9, -C / NH / N / H / S / O / 2 R 9 or -C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 /; R4 означава водород, алкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминосулфонил, алкоксикарбокил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, или - C/NH/CH3.R 4 stands for hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkoxycarbonyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, or - C / NH / CH 3 . всяко R5 означава независимо от останалите водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси,each R 5 means independently of the rest hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, 154 алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, дийлкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил;154 alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl; R6 означава водород, алкил, хидрокси, алкокси, аралкокси / където арилната група по желание е заместена с алкил, хало или алкокси /;R 6 represents hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy (wherein the aryl group is optionally substituted by alkyl, halo or alkoxy); всяко R7 и R8 независимо от останалите означава водород, алкил, арил, или аралкил; и всяко R9 означава алкил или аралкил;each R 7 and R 8 independently of one another denotes hydrogen, alkyl, aryl, or aralkyl; and each R 9 represents alkyl or aralkyl; под формата на единични стереоизомери или на смеси от тях; или на негова фармацевтично приемлива сол.in the form of single stereoisomers or mixtures thereof; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Съединение, съгласно претенция 1, при коетоThe compound of claim 1, wherein А означава -G-;A represents -G-; W означава -N/R4/-;W is -N (R 4 ) -; всяко m означава 0, 1 или 2;each m is 0, 1 or 2; η означават,η mean R2 [C/R72]m- C/O/-N/R8/-; иR 2 [C / R 7 2 ] m - C / O / -N / R 8 / -; and R3 -C/NH/NH2.R 3 -C / NH / NH 2 . 3. Съединение, съгласно претенция 2, избрано от групата, състояща се от следните:A compound according to claim 2 selected from the group consisting of the following: 4-[ М”-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ N’-/3аМидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [N' - (3? Amidophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил]окси-1\1-[ №-/6-хидрокси-3амидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-1- {1- [N- [6-hydroxy-3amidinophenyl] aminocarbonyl] methylbenzenamine; 155155 4-[ №’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ N’-/6хидрокси-3- амидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин;4- [N '- / 1-iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-N- [N' - / 6-hydroxy-3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4-[ №’-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ 1Ч’-/6-хидрокси-3амидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин;4- [N '- / - acetyl / piperidin-4-yl] oxy-N- [1 H' - / 6-hydroxy-3amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил1окси-1Ч/аминокарбонилметил/-1\1-{[ N’-/3- амидинофенил/ амино] карбонил} метилбензенамин;4- [N ”- (1-iminoethyl) piperidin-4-yloxy-1H] aminocarbonylmethyl] -1 \ 1 - {[N '- / 3-amidinophenyl / amino] carbonyl} methylbenzenamine; 4-[ 1\Г-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-{1-[ N’-/-3амидинофенил/аминокарбонил]етил}бензенамин;4- [1 'N- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- {1- [N' - N - 3amidinophenyl / aminocarbonyl] ethyl} benzenamine; 4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-N/етоксикарбонилметил/-М-[ N’-/-3- амидинофенил/ амино] карбонил}метилбензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N (ethoxycarbonylmethyl) -N- [N' - [- 3-amidinophenyl] amino] carbonyl} methylbenzenamine; 4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-/метил/-М{[N’-/-3- амидинофенил/ амино] карбонил}метилбензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- (methyl) -N {[N '-] - 3-amidinophenyl / amino] carbonyl} methylbenzenamine; 4-[N” -/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М/етоксикарбонилметил/-М-[№-/6-хидрокси-3амидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N (ethoxycarbonylmethyl) -N- [N- (6-hydroxy-3amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4-[ М”-/1-имйноетил/пиперидин-4-ил]окси-М-/метил/-М-[ N’/6-хидрокси-З- амидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- (methyl) -N- [N' / 6-hydroxy-3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М-[ N’-/6хидрокси-3- амидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [N '- / 6-hydroxy-3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine; 156156 4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-З-карбокси-N- амидинофенил/ аминокарбонил]метилбензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4-[ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-Щ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ N4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- (2-carboxy) ethylcarbonyl] -N- [N 3- амидинофенил/ аминокарбонил]метилбензенамин;3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4- [ N”-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3- трифлуорометил-Щ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ N’-/6хидрокси-3- амидинофенил/ аминокарбонил]метилбензенамин;4- [N ”- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N 2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [N '- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4-[1Ч”-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[№6-хидрокси-3- амидинофенил/ аминокарбонил]метилбензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [6-hydroxy-3-amidinophenyl] aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4-[1Ч”-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[ №-/6-хидрокси-3- амидинофенил/ аминокарбонил]метилбензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4-[ №’-/метил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ 1-метидетил]-М-[ N’/6-бензилокси-З-амидинофенил/ аминокарбонил]метилбензенамин;4- [N '- / methyl / piperidin-4-yl] oxy-N- [1-methydethyl] -N- [N' / 6-benzyloxy-3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4-[ М”-/метил/пиперидин-4-ил]окси-1М-[ 1-метилетил]-М-[ N’/6-хидрокси-З-амидинофенил/ аминокарбонил]метилбензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-1 N- [1-methylethyl] -N- [N' / 6-hydroxy-3-amidinophenyl / aminocarbonyl] methylbenzenamine; 4-[№’-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[ 1-метилетил]-М-[ №-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [1-methylethyl] -N- [N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine; 157157 4-[ М”-/метил/пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N[ №-/6-хидрокси-3-амидинофенил/ аминокарбонил] метилбензенамин.4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [N- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) aminocarbonyl] methylbenzenamine. 4. Съединение, съгласно претенция 1, при коетоThe compound of claim 1, wherein А означава -О-;A represents -O-; W означава -N/R4/-;W is -N (R 4 ) -; всяко m самостаятелно означава 0,1 или 2;each m independently represents 0.1 or 2; η означава 1;η stands for 1; R2 означава -[C/R7/2]m-;иR 2 is - [C / R 7/2] m -; and R3 означава-C/NH/NH2.R 3 represents -C / NH / NH 2 . 5. Съединение, съгласно претенция 4, избрано от групата, състояща се от :A compound according to claim 4 selected from the group consisting of: 4-/пиперидин-4-ил/окси-1М-[ 1 -метилетил]-N-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/ пропил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-1 N- [1-methylethyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1М-[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/пропил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N- [2- (carboxy / ethylcarbonyl) -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine; 4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/пропил]бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine; 4-/пиперидин-4-ил/окси-3-трифлуорометил-1Ч-[3-/6хидрокси-3-амидинофенил/пропил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine; 4-[ 1\Г-/метил/пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N[3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/пропил]бензенамин;4- [1 N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) propyl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил]окси-М-[ 2-метил-3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-1 -ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-N- [2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-1-yl] benzenamine; 158158 4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[2-метилЗ-/6хидрокси-З-амидинофенил/проп-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [2-methyl3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-1-yl] benzenamine; 4-[ №-/актил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[2-/етоксикарбонил/етилкарбонил]-№[2-метил-3-/6хидрокси-З-амидинофенил/проп-1 -ил]бензенамин; и 4-[№-/актил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-№ [ 2-/карбокси/етилкарбонил]-Щ 2-метил-3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-1 -ил] бензенамин.4- [N- (Activyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -No [2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-1-yl ] benzenamine; and 4- [N- (activyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N 2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-1-yl ] benzenamine. 6. Съединение, съгласно претенция 1, в коетоThe compound of claim 1, wherein А означава -О-;A represents -O-; W означава -N/R4/-;W is -N (R 4 ) -; всяко m самостоятелно означава 0,1 или 2;each m independently represents 0.1 or 2; η означават,η mean R2 означава [C/R72]m-[C/R8/]=CH-;R 2 represents [C / R 7 2 ] m - [C / R 8 /] = CH-; R3 означава -C/NH/NH2; иR 3 represents -C / NH / NH 2 ; and R8 означава водород.R 8 represents hydrogen. 7. Съединение, съгласно претенция 6, избрано от групата, състояща се от:A compound according to claim 6 selected from the group consisting of: 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-З-нитро-N-f 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N-f 3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ №-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-№[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ №-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-Щ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил]- N-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene-1] -yl] benzenamine; 159159 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-З-нитро-N/карбоксиметилАЩ 3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N / carboxymethyl 3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-Щ 3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N 3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-нитро-М-[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3етоксикарбонил-1\1-[ 3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-ethoxycarbonyl-1- {3- [3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N ’-/1 -иминоетил/пиперид ин-4-ил] окси-3етоксикарбонил-N-t 3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил]М-[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3ethoxycarbonyl-Nt 3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-флуоро-1\1-[ 3/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-fluoro-1' 1- [3/3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ 2/етоксикарбонил/пропил ] -N-[ 3-/3-амидинофенил/проп2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [2 / ethoxycarbonyl / propyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-нитро-М-[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-/пиперидин-4-ил/окси-3-/етоксикарбонил/-М-[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- (piperidin-4-yl) oxy-3- (ethoxycarbonyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 160160 4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-/етоксикарбонил/-Ь1[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил ]-N-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3- (ethoxycarbonyl) -L1 [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиПеридин-4-ил] окси-3етоксикарбонил-М-/етоксикарбонилметил/-М-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3ethoxycarbonyl-N- (ethoxycarbonylmethyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-!М-[3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- [6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine; в 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3,5-дифлуоро- | jin 4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3,5-difluoro- | j М-[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ №-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; ί ίΙί ίΙ 4-[ №-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3- ί трифлуорометил-1М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3- [trifluoromethyl-1 N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; © 4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-И-[ 3-/6бензилокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил] бензенамин;© 4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил] окси-N-f 3-/6-хидрокси-3-j амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-N-f 3- [6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ №-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3,5-дифлуоро-ί ί4- [N- / 1-Iminoethyl / piperidin-4-yl] oxy-3,5-difluoro-ί ί Ν-[ 3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;|N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 161161 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-/1 метилетил/-1М-[ 3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- (1-methylethyl) -1 N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-1Ч-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-флуоро-1М/метоксикарбонилметил/-М-[3-/3-амидинофенил/проп-2ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-fluoro-1M (methoxycarbonylmethyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2en-1-yl] benzenamine; • 4-[ М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1\1-/метоксикарбонилметил/-1\1-[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;• 4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1-l- (methoxycarbonylmethyl) -1 \ 1- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-М-/метил/-М-[3-/3-амидинофенил/проп2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- (methyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1М-/аминокарбонилметил/-М-[3-/3ф амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N- (aminocarbonylmethyl) -N- [3- (3H-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3-флу opo-N/аминокарбонилметил/-М-[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-fluoro-N-aminocarbonylmethyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3-нитро-М-/2/карбокси/етилкарбонил/-М-[3-/3-амидинофенил/проп-2ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N- (2) carboxy / ethylcarbonyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2en-1-yl ] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил] окси-З-карбокси-N-f 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N-f 3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 162162 4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-метоксикарбонил-1Ч-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-methoxycarbonyl-N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3метоксикарбонил-М-[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-methoxycarbonyl-N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М© [ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N @ [3- [6-hydroxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-ацетил-1М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N-acetyl-1 N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ М’-/метил/пиперидин-4-ил] окси-З-трифлуорометил-N[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-1\1-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1 \ 1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene -1-yl] benzenamine; Ф 4-[ N ’-/1 -иминоетил/пиперид ин-4-ил] окси-З-карбокси-N[/1-метилетил/карбонил ]-М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;N 4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [(1-methylethyl) carbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2 -en-1-yl] benzenamine; 4-[ N ’-/1 -иминоетил/пиперид ин-4-ил] окси-З-карбокси-N[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-Ь4-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -B4- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2- en-1-yl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-трифлуорометил-1Ч-/бензил/N-[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- (benzyl) N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 163163 4-[ Ν ’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-N-I/l -метилетил/карбонил]-1Ч-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-NI-1-methylethyl-carbonyl] -1H- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1- il] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ 2/карбокси/етилкарбонил]-М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [2 / carboxy / ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl ] benzenamine; 4-[1Ч’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1\1-[ бензилил]-1Ч-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1-1- [benzylyl] -1H- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] ] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-Щ 2/етоксикарбонил/етилкарбонил]-1\1-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N2 / ethoxycarbonyl / ethylcarbonyl] -1 \ 1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-Щ 2/карбокси/етилкарбонил]-1Ч-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N2 (carboxy / ethylcarbonyl) -1H- [3- (6-hydroxy-3amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-1\1-ацетил-Ь1[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1'-acetyl-L1 [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1Ч-[2-/карбокси/етилкарбонил]-1М-[3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1 N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine; 4-[М’-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine; 164164 4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[ 2-/метоксикарбонил/етилкарбонил]-М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [2- (methoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 - il] benzenamine; 4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-Мацетил-N-f 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-acetyl-N-t 3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-Щ метоксикарбонил]-М-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N-methoxycarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1М-/бензил/-М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N- (benzyl) -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-1М-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1 N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[/1-метилетил/карбонил]-М-[3-/3-амидинофенил/проп-2ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [(1-methylethyl) carbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2en-1-yl] benzenamine; 4-[ М’-/аминокарбонил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (aminocarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3метоксикарбонил-N-t 2/метоксикарбонил/етилкарбонил]-1\1-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-methoxycarbonyl-Nt 2 / methoxycarbonyl / ethylcarbonyl] -1 \ 1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 - il] benzenamine; 165165 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[ 2-/аминокарбонил/етилкарбонил]-Г\1-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [2- (aminocarbonyl) ethylcarbonyl] -N '1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2- en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/метилсулфонил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/метилсулфонил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-Щ /1 -метилетил/карбонил] -М-[ 3-/6® хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- (1-methylethyl) carbonyl] -N- [3- (6® hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] ] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлу орометил-1М-[ 2-/етоксикарбонил/етилкарбонил] 1Ч-[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N- [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene-1- il] benzenamine; 4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[ 2-/етоксикарбонил/етилкарбонил]-1М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -1 N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1- il] benzenamine; 4-[М’-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-1Мβ [ 2-/етоксикарбонил/етилкарбонил]-1Ч-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1Mβ [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] -1H- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-М-[2-/етоксикарбонил/етилкарбонил]Ν-[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene -1 yl] benzenamine; 4-[ №-/етоксикарбонил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-М-[3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N- (ethoxycarbonyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 166166 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3-/нитро/-Ь1/аминокарбонилметил/-М-[3-/-3-амидинофенил/проп-2ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3- (nitro) -L1) aminocarbonylmethyl) -N- [3 - / - 3-amidinophenyl] prop-2en-1-yl] benzenamine ; 4-[ 1М’-/етоксикарбонилметиА/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-М-[2-/етоксикарбонил/етилкарбонил]N-[ 3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил}бензенамин;4- [1 N '- (ethoxycarbonylmethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- [2- (ethoxycarbonyl) ethylcarbonyl] N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 yl} benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-М-[/1,2ди/етоксикарбонил/етил/аминокарбонил]-М-[3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N - [(1,2d) ethoxycarbonyl] ethyl] aminocarbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine; 4-[М’-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1\1-[/1,2ди/карбокси/етил/аминокарбонил]-М-[3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1' - [(1,2di) carboxy / ethyl] aminocarbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2 -en-1-yl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М-[ 2/карбокси/етилкарбонил]-М-[3-/-3-амидинофенил/проп2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [2 (carboxy / ethylcarbonyl) -N- [3- [3-amidinophenyl] prop2-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene- 1-yl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ид]окси-3-карбокси-М[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 3-/-3амидинофениА/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] ] benzenamine; 167167 4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[/1,2-ди/етоксикарбонил/етил/аминокарбонил]-1\1-[ 3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [(1,2-di) ethoxycarbonyl] ethyl] aminocarbonyl] -1 \ 1- [3- (3-amidinophenyl) prop-2 -en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[/3,4-ди/етоксикарбонил/фенил/карбонил]-М-[3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [(3,4-di / ethoxycarbonyl) phenyl] carbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene] -1-yl] benzenamine; 4-[№-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1Ч-[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-1\1-[ 3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N- [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1 \ 1- [3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene-1 -yl] benzenamine; 4-[1\Г-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[ /1,2-ди/карбокси/етил/аминокарбонил]-М-[ 3-/3ами динофенил/проп-2-ен- Тил] бензенамин; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1Ч-[/3,4-ди/карбокси/фенил/карбонил]1М-[3-/-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин; 4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[ /1,2-ди/карбокси/етил/аминокарбонил] -N-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [1- (N-acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [(1,2-di) carboxy] ethyl] aminocarbonyl] -N- [3- (3am) diphenyl] prop-2 -en- til] benzenamine; 4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N - [(3,4-di / carboxy / phenyl) carbonyl] N- [3 - / - 3-amidinophenyl] prop-2 -en-1-yl] benzenamine; 4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [(1,2-di (carboxy) ethyl] aminocarbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene- 1-yl] benzenamine; 4-[ №-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[/3,4-ди/карбокси/фенил/карбонил]-М-[3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-Тил] бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [(3,4-di (carboxy) phenyl] carbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene] -Tyl] benzenamine; i ίand ί 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3трифлуорометил-1М-[/3,4ди/етоксикарбонил/фенил/карбонил] -Ν-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-1M - [(3,4d) ethoxycarbonyl / phenyl) carbonyl] -N- [3- (3amidinophenyl) prop-2-ene- 1-yl] benzenamine; 168168 4-[№-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[ /3,4-ди/карбокси/фенил/карбонил]-М-[ 3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [(3,4-di (carboxy) phenyl] carbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene- 1-yl] benzenamine; 4-[ М’-/метил/пиперидин-4-ил]окси-3-трифлуорометил-М[/3,4-ди/етоксикарбоннл/фенил/карбонил]-М-[3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил] бензенамин;4- [N '- (methyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N [(3,4-di) ethoxycarbonyl (phenyl) carbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2- en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-N-f 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 3-/-3ф амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил]бензенамин;4- [N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N-2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[М’-/карбОксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1М-[/3,4-ди/карбокси/фенил/карбонил]М-[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-1 N - [(3,4-di / carboxy / phenyl) carbonyl] N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-ene -1-yl] benzenamine; 4-[№-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1М-[3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил] бензенамин;4- [N- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N- [3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-/етоксикарбонил/-М-[ 3-/3ф амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]-1\1-[ 3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил]бензенамин; и4- [piperidin-4-yl] oxy-3- (ethoxycarbonyl) -N- [3- (3H-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] -1 '1- [3- [3- (3-amidinophenyl) prop] 2-en-1-yl] benzenamine; and 4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-трифлу орометил-N-f 3-/6бензилокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил]-N-[ 3-/6бензилокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил]бензенамин.4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-Nf 3- [6-benzyloxy-3-amidinophenyl] prop-2-en-1-yl] -N- [3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) prop -2-en-1 yl] benzenamine. 8. Съединение, съгласно претенция 1, при коетоThe compound of claim 1, wherein А означава -О-;A represents -O-; W означава -N/R4/-;W is -N (R 4 ) -; 169 всяко m самостоятелно означава 0,1 или 2;169 each m independently represents 0.1 or 2; η означава 1;η stands for 1; R2 означава -[C/R72]m- [С/R8/]=СН-;R 2 represents - [C / R 7 2 ] m - [C / R 8 /] = CH-; R3 означава -C/NH/NH2; иR 3 represents -C / NH / NH 2 ; and R8 означава метил.R 8 stands for methyl. 9. Съединение, съгласно претенция 8, избрано от групата, състояща се от: 4-[1\Г-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-нитро--М-[2© метил-3-/3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;A compound according to claim 8 selected from the group consisting of: 4- [1 'N- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N- [2 © methyl-3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил]окси-1\1-[ 2-ме7ил-3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1 -ил]бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-1- {1- [2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил] okcn-N-[ 2-метил-3-/6-бензилокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxn-N- [2-methyl-3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] okcn-N-[ 2-метил-3-/6хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин; 4-[№-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[2-метил-3‘/6ф хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxen-N- [2-methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-N- [2-methyl-3 '(6H-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[2-метил-3-/6бензилокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1 ил] бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-N- [2-methyl-3- (6-benzyloxy-3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М-[2/карбокси/етилкарбонил]-!М-[ 2-метил-3-/3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [2 (carboxy / ethylcarbonyl) -1H- [2-methyl-3- (3-amidinophenyl) prop-2-en-1-yl] benzenamine; 170170 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-1\1[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-!Ч-[ 2-метил-3-/6-хидрокси-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-1' [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -1 '- [2-methyl-3- (6-hydroxy) 3amidinophenyl / prop-2-en-1-yl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-З-карбокси-N[ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 2-метил-3-/-3амидинофенил/проп-2-ен-1-ил]бензенамин; и4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N [2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [2-methyl-3 - [- 3-amidinophenyl] prop-2- en-1-yl] benzenamine; and 4-[ М’-/карбоксиметил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлу орометил-Щ 2-/карбокси/етилкарбонил]-М-[ 2метил-3-/6-хидрокси-3-амидинофенил/проп-2-ен-1ил] бензенамин.4- [N '- (carboxymethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N' 2- (carboxy) ethylcarbonyl] -N- [2methyl-3- (6-hydroxy-3-amidinophenyl) prop-2-ene -1yl] benzenamine. 10. Съединение, съгласно претенция 1, при коетоThe compound of claim 1, wherein А означава -О-;A represents -O-; W означава -N/R4/-;W is -N (R 4 ) -; всяко m независимо от другите означава 0,1 или 2; η означава 1;each m independently of the other is 0.1 or 2; η stands for 1; R2 означава: ,___.R 2 means:, ___. -[C/R и R3 означава -C/NH/NH2.- [C / R and R 3 is -C / NH / NH 2 . 11. Съединение, съгласно претенция 10, избрано от групата, състояща се от:A compound according to claim 10 selected from the group consisting of: 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил] окси-3-нитро-1Ч-[ 3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-nitro-N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine; 4-[ №-/ацетил/пиперидин-4-ил]окси-3-метокси-1Ч-[ 3-/3ами динофенил/бензил] бензенамин;4- [N- (acetyl) piperidin-4-yl] oxy-3-methoxy-N- [3- (3-aminophenyl) benzyl] benzenamine; 171171 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-М-[ 3-/3амидинофенил/бензил]бензенамин;4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил]окси-3-/етоксикарбонил/-1М-[ 3-/3амидинофенил/бензил]бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3- (ethoxycarbonyl) -1 N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3/етоксикарбонил/-М-[ 3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (ethoxycarbonyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М[3-/3-амидинофенил/бензил]бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine; 4-[пиперидин-4-ил]окси-3-/етоксикарбонил/-1\1/етоксикарбонилметил/-1М-[ 3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3- (ethoxycarbonyl) -1H-ethoxycarbonylmethyl] -1M- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3/етоксикарбонил/-М-/етоксикарбонилметил/-1\1-[3-/3амидинофенил/бензил]бензенамин;4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (ethoxycarbonyl) -N- (ethoxycarbonylmethyl) -1'- 1- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М/карбоксиметил/-М-[ 3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N (carboxymethyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine; 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-N-t 3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин;4- [N '- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3trifluoromethyl-N-t 3- (3-amidinophenyl / benzyl] benzenamine; 4-[ пиперидин-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N-13-/3амидинофенил/бензил]бензенамин;4- [piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N-13- [3amidinophenyl / benzyl] benzenamine; 172172 4-[ N’-/1 -иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3трифлуорометил-1М-/етоксикарбонилметил/-М-[3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин;4- [N '- (1-iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-1 N- (ethoxycarbonylmethyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine; 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3/етоксикарбонил/-М-/3-/3-амидинофенил/бензил/-М-[3-/3амидинофенил/бензил] бензенамин; и4- [N- (1-Iminoethyl) piperidin-4-yl] oxy-3 (ethoxycarbonyl) -N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] -N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] benzenamine; and 4-[№-/1-иминоетил/пиперидин-4-ил]окси-3-карбокси-М/3-/3-амидинофенил/бензил/-М-[3-/3© амидинофенил/бензил]бензенамин.4- [N- [1-Iminoethyl] piperidin-4-yl] oxy-3-carboxy-N- [3- (3-amidinophenyl) benzyl] -N- [3- [3] amidinophenyl / benzyl] benzenamine. 12. Съединение, съгласно Претенция 1, при което А означава -О-;The compound of claim 1, wherein A is -O-; W означава -О-или -S-;W is -O- or -S-; всяко m независимо от останалите означава 0,1 или 2; η означава 1;each m independently of the others represents 0.1 or 2; η stands for 1; R2 означава-[C/R7/2]m-[C/R8/]=CH-; иR 2 is [C / R 7/2] m - [C / R 8 /] = CH-; and R3 означава -C/NH/NH2.R 3 represents -C / NH / NH 2 . 00 13. Съединение, съгласно претенция 12, избрано от групата, състояща се от: 4-[тетрахидропиран-4-ил]окси-3-трифлуорометил-1Ч-[3/6-хидрокси-3-амидинофенил/прпо-2-ен-1ил]бензенамин; иA compound according to claim 12 selected from the group consisting of: 4- [tetrahydropyran-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N- [3,6-hydroxy-3-amidinophenyl] prpo-2-ene 1yl] benzenamine; and 4-[ тиан-4-ил] окси-3-трифлу орометил-N-f 3-/6-хидрокси3-амидинофенил/прпо-2-ен-1 -ил] бензенамин.4- [cyan-4-yl] oxy-3-trifluoromethyl-N-f 3- (6-hydroxy3-amidinophenyl) propo-2-en-1-yl] benzenamine. 14. Фармацевтичен състав, полезен за лечение на човек с болестно състояние, свързано с тромботичнаA pharmaceutical composition useful for treating a person with a thrombotic-related disease condition 173 активност, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение с обща формула / /:173 activity, wherein the composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of the general formula (i): в която:wherein: А означава -О- или -N/R7/-;A represents -O- or -N (R 7 ) -; W -N/R4/-, -S- или -О-;W -N / R 4 / -, -S- or -O-; всяко m означава самостоятелно 0,1,2,3 или 4;each m is independently 0,1,2,3 or 4; η означава 0 или 1;η is 0 or 1; R1 означава водород, алкил, алкилкарбонил, фенилалилиденил / където фенилната група е заместена по желание с алкил, хало, алкокси, аралкокси, -C/NH/-NH2, -C/NH/N/H/OR7,R 1 denotes hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, phenylallylidenyl (wherein the phenyl group is optionally substituted by alkyl, halo, alkoxy, aralkoxy, -C / NH / -NH 2 , -C / NH / N / H / OR 7 , C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9,C / NH / N / H / C / O / OR 9 , -C / NH / N / H / C / O / R 9 , C/NH/N/H/S/O/2R9 ,или -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, алкоксикарбонил, фенилкарбонил / където фенилната група по желание е заместена с карбокси или алкоксикарбонил/, карбоксиалкилкарбонил,C / NH / N / H / S / O / 2 R 9 or -C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 /, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl, monoalkylaminocarbonylalkyl, dialkylaminocarbonylalkyl, alkoxycarbonyl, phenylcarbonyl (wherein the phenyl group is optionally substituted by carboxy or alkoxycarbonyl), carboxyalkylcarbonyl, 174 алкоксикарбонилалкилкарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, бензил / където фенилната група е заместена по желание с алкил, хало, алкокси, apaAkokcn,-C/NH/-NH2, -C/NH/N/H/OR7, C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9,-C/NH/N/H/S/O/2R9 или -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/, моно/диалкоксикарбонил/алкиламинокарбонил, моно/дикарбокси/алкиламинокарбонил, алкилсулфонил, © арилсулфонил или диалкиламиносулфонил;174 alkoxycarbonylalkylcarbonyl, aminocarbonylalkylcarbonyl, benzyl (where the phenyl group is optionally substituted by alkyl, halo, alkoxy, apaAkokcn, -C / NH / -NH 2 , -C / NH / N / H / OR 7 , C / NH / N / H / C / O / OR 9 , -C / NH / N / H / C / O / R 9 , -C / NH / N / H / S / O / 2 R 9 or -C / NH / N / H (C / O / N / H / R 7 ), mono (dialkoxycarbonyl) alkylaminocarbonyl, mono (dicarboxy) alkylaminocarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl or dialkylaminosulfonyl; R2 означава [C/R7/2]m-, -[C/R7/2]m- C/O/-N/R8/-, или [C/R7/2]m-[C/R8/]=CH-;R 2 denotes [C / R 7/2] m-, - [C / R 7/2] m - C / O / -N / R 8 / -, or [C / R 7/2] m - [C (R 8 /] = CH-; или R2 означаваor R 2 means -[C/R- [C / R R3 означава -C/NH/-NH2, -C/NH/N/H/OR7,R 3 represents -C / NH / -NH 2 , -C / NH / N / H / OR 7 , С C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9,-C/NH/N/H/S/O/2R9 или -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/;With C / NH / N / H / C / O / OR 9 , -C / NH / N / H / C / O / R 9 , -C / NH / N / H / S / O / 2 R 9, or - C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 /; R4 означава водород, алкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминосулфонил, алкоксикарбокил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, или - C/NH/CH3.R 4 stands for hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkoxycarbonyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, or - C / NH / CH 3 . всяко R5 означава независимо от останалите водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси,each R 5 means independently of the rest hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, 175 алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил;175 alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl; R6 означава водород, алкил, хидрокси, алкокси, аралкокси / където арилната група по желание е заместена с алкил, хало или алкокси /;R 6 represents hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy (wherein the aryl group is optionally substituted by alkyl, halo or alkoxy); всяко R7 и R8 независимо от останалите означава водород, алкил, арил, или аралкил; и © всяко R9 означава алкил или аралкил;each R 7 and R 8 independently of one another denotes hydrogen, alkyl, aryl, or aralkyl; and © each R 9 represents alkyl or aralkyl; под формата на единични стереоизомери или на смеси от тях; или на негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив ексципиент.in the form of single stereoisomers or mixtures thereof; or a pharmaceutically acceptable salt and pharmaceutically acceptable excipient thereof. 15. Метод за лечение на човек с болестно състояние, свързано с тромботична активност, който метод се характеризира с предписване на човека, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно © количество от съединение с общата формула ///;15. A method of treating a person with a disease condition associated with thrombotic activity, which method is characterized by prescribing to a person in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the general formula ///; в която:wherein: А означава-0- или -N/R7/-;A represents -O- or -N (R 7 ) -; W -N/R4/-, -S- или -0-;W -N / R 4 / -, -S- or -O-; 176176 C/NH/N/H/C/O/OR9, C/NH/N/H/S/O/2R9 ,или алкоксикарбонилалкил, всяко m означава самостоятелно 0,1, 2, 3 или 4;C / NH / N / H / C / O / OR 9 , C / NH / N / H / S / O / 2 R 9 , or alkoxycarbonylalkyl, each m represents independently 0,1, 2, 3 or 4; η означава 0 или 1;η is 0 or 1; R1 означава водород, алкил, алкилкарбонил, фенилалилиденил / където фенилната група е заместена по желание с алкил, хало, алкокси, аралкокси, -C/NH/-NH2, -C/NH/N/H/OR7,R 1 denotes hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, phenylallylidenyl (wherein the phenyl group is optionally substituted by alkyl, halo, alkoxy, aralkoxy, -C / NH / -NH 2 , -C / NH / N / H / OR 7 , -C/NH/N/H/C/O/R9, -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, моноалкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, алкоксикарбонил, фбнилкарбонил / където фенилната група по желание е заместена с карбокси или алкоксикарбонил/, карбоксиалкилкарбонил, алкоксикарбонилалкилкарбонил, аминокарбонилалкилкарбонил, бензил / където фенилната група е заместена по желание с алкил, хало, алкокси, аралкокси,-C/NH/-NH2, -C/NH/N/H/OR7, C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9,-C/NH/N/H/S/O/2R9 или -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/, моно/диалкоксикарбонил/алкиламинокарбонил, моно/дикарбокси/алкиламинокарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил или диалкиламиносулфонил;-C / NH / N / H / C / O / R 9 , -C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 /, carboxyalkyl, aminocarbonylalkyl, monoalkylaminocarbonylalkyl, dialkylaminocarbonylalkyl, alkoxycarbonyl, phenylcarbonyl / where the phenyl group is optionally substituted by carboxy or alkoxycarbonyl / carboxyalkylcarbonyl, alkoksikarbonilalkilkarbonil, aminokarbonilalkilkarbonil, benzyl / wherein the phenyl group is optionally substituted with alkyl, halo, alkoxy, aralkoxy, -C / NH / -NH 2, -C / NH / N / H / OR 7 , C / NH / N / H / C / O / OR 9 , -C / NH / N / H / C / O / R 9 , -C / NH / N / H / S / O ( 2 R 9 or -C / NH / N / H / C / O / N / H / R 7 ), mono (dialkoxycarbonyl) alkylaminocarbonyl, mono (dicarboxy) alkylamino carbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl or dialkylaminosulfonyl; R2 означава [C/R7/2]m-, -[C/R7/2]m- C/O/-N/R8/-, или [C/R7/2]m-[C/R8/]=CH-;R 2 denotes [C / R 7/2] m-, - [C / R 7/2] m - C / O / -N / R 8 / -, or [C / R 7/2] m - [C (R 8 /] = CH-; 177 или R2 означава177 or R 2 means -[C/R7//R8/]R3 означава -C/NH/-NH2, -C/NH/N/H/OR7,- [C / R 7 // R 8 /] R 3 means -C / NH / -NH 2 , -C / NH / N / H / OR 7 , C/NH/N/H/C/O/OR9, -C/NH/N/H/C/O/R9,-C/NH/N/H/S/O/2R9 или -C/NH/N/H/C/O/N/H/R7/;C / NH / N / H / C / O / OR 9 , -C / NH / N / H / C / O / R 9 , -C / NH / N / H / S / O / 2 R 9 or -C (NH / N / H / C / O / N / H / R 7 ); R4 означава водород, алкил, алкилкарбонил, ® аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, аминосулфонил, алкоксикарбокил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, или - C/NH/CH3.R 4 represents hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, ®aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, alkoxycarbonyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, or - C / NH / CH 3 . всяко R5 означава независимо от останалите водород, алкил, хало, халоалкил, нитро, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, © моноалкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил;each R 5 denotes independently of the rest hydrogen, alkyl, halo, haloalkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, © monoalkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl; R6 означава водород, алкил, хидрокси, алкокси, аралкокси / където арилната група по желание е заместена с алкил, хало или алкокси /;R 6 represents hydrogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, aralkoxy (wherein the aryl group is optionally substituted by alkyl, halo or alkoxy); всяко R7 и R8 независимо от останалите означава водород, алкил, арил, или аралкил; и всяко R9 означава алкил или аралкил;each R 7 and R 8 independently of one another denotes hydrogen, alkyl, aryl, or aralkyl; and each R 9 represents alkyl or aralkyl; под формата на единични стереоизомери или на смеси от тях; или на негова фармацевтично приемлива сол.in the form of single stereoisomers or mixtures thereof; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
BG106363A 1999-07-30 2002-01-29 Benzamine derivatives as anti-coagulants BG106363A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14657299P 1999-07-30 1999-07-30
PCT/US2000/020390 WO2001009093A1 (en) 1999-07-30 2000-07-27 Benzenamine derivatives as anti-coagulants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106363A true BG106363A (en) 2002-10-31

Family

ID=22518004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106363A BG106363A (en) 1999-07-30 2002-01-29 Benzamine derivatives as anti-coagulants

Country Status (2)

Country Link
BG (1) BG106363A (en)
ZA (1) ZA200200560B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200200560B (en) 2003-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6262088B1 (en) Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US5849759A (en) Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
RO120971B1 (en) Aryl- and heterocyclyl-substitued pyrimidine derivatives to be used as anticoagulants
EP0848708A1 (en) N,n-di(arylmethyl)cyclic urea derivatives as anti-coagulants
KR19990082480A (en) Benzamidine derivatives substituted with amino acid and hydroxy acid derivatives and uses thereof as anticoagulants
US6350761B1 (en) Benzenamine derivatives as anti-coagulants
BG106363A (en) Benzamine derivatives as anti-coagulants
AU700894C (en) Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anticoagulants