BG105159A - Substituted phenylamidines with antithrombotic action - Google Patents

Substituted phenylamidines with antithrombotic action Download PDF

Info

Publication number
BG105159A
BG105159A BG105159A BG10515901A BG105159A BG 105159 A BG105159 A BG 105159A BG 105159 A BG105159 A BG 105159A BG 10515901 A BG10515901 A BG 10515901A BG 105159 A BG105159 A BG 105159A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
salts
general formula
methyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
BG105159A
Other languages
Bulgarian (bg)
Inventor
Frank Himmelsbach
Brian Guth
Hans-Dieter Schubert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG105159A publication Critical patent/BG105159A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C211/50Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton with at least two amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

The invention relates to phenylamidines of formula in which R6 and R7 are defined as described in claim 1, their tautomers and their stereoisomers, including their mixtures and salts, especially physiologically compatible salts with inorganic or organic acids and bases, which have valuable pharmacological properties, preferably antithrombotic effects. The invention also relates to medicaments containing said compounds, to their use and to methods for preparing same. 13 claims

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТАTECHNICAL FIELD

Изобретението се отнася до заместени фениламидини с антитромботично действие.The invention relates to substituted phenylamidines with antithrombotic action.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТАBACKGROUND OF THE INVENTION

В WO 96/33970 са описани фениламидини с обща формула:WO 96/33970 discloses phenylamidines of the general formula:

в която: Rb наред с останалите значения, означава С^алкилокси карбонилна група, арил-С^далкилоксикарборбонилна група или група с формула:in which: R b, among other meanings, represents a C 1-6 alkyloxy carbonyl group, an aryl-C 1-6 alkyloxycarbonyl group or a group of the formula:

Rb—СR b - C

О--(HCRJ--О в която:O - (HCRJ - O in which:

Ra означава водороден атом или алкилна група иR a represents a hydrogen atom or an alkyl group and

Rb означава алкилна група или 3- до 7-членна циклоалкилна група, при което в представеното описание не е описано изрично никакво съединение от този тип.R b denotes an alkyl group or a 3- to 7-membered cycloalkyl group, wherein no compound of this type is explicitly described in the present description.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОSUMMARY OF THE INVENTION

Понастоящем е установено, че фениламидини с обща формула (I): HNIt is now established that phenylamidines of general formula (I): HN

HNHN

R<R <

(I) в която:(I) in which:

R6 означава C^g-алкилоксикарбонилна или фенил-С^-алкилоксикарбонилна група,R 6 represents a C 1-6 alkyloxycarbonyl or phenyl-C 1-6 alkyloxycarbonyl group,

R7 означава водороден атом, радикалите С^алкил, С4.7циклоалкил, фенилСм алкил или Rg-CO-OCHRg, в коятоR 7 represents a hydrogen atom, the radicals C 1-6 alkyl, C 4 . 7 cycloalkyl, phenylC 1-4 alkyl or R 8 -CO-OCHR 8, in which

R8 означава С^алкил, С1.4алкокси, С3.7циклоапкил или С4.7 циклоалкокси група иR 8 is C 1-6 alkyl, C 1 . 4 alkoxy, C 3 . 7 cycloalkyl or C 4 . 7 cycloalkoxy group and

Rg означава водороден атом или Смалкил, както и техните тавтомери, стереоизомери и соли и особено физиологично съвместимите им соли с неорганични или органични киселини или бази, които проявяват още по-добри фармакологични свойства, най-вече антитромботично действие.Rg means a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, as well as their tautomers, stereoisomers and salts, and in particular the physiologically compatible salts thereof with inorganic or organic acids or bases, which have even better pharmacological properties, in particular antithrombotic action.

Предмет на представеното изобретение са съединенията с дадената по-горе обща формула (I), техните тавтомери, стереоизомери и солите им, особено физиологично съвместимите им соли с неорганични или органични киселини или бази; лекарствените форми, съдържащи тези съединения, приложението им и методите за тяхното получаването.It is an object of the present invention to provide the compounds of the general formula (I) above, their tautomers, stereoisomers and salts thereof, especially their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids or bases; the dosage forms containing these compounds, their administration and methods for their preparation.

тези,those

R6 R 6

R7 R 7

Предпочетените съединения с дадената по-горе формула (I) са тези, в които:Preferred compounds of formula (I) above are those in which:

заместената амидиногрупа е на 4-то място и особено тези съединения, в които:the substituted amidino group is in the fourth place, especially those compounds in which:

R6 означава С1Ί 8ал ки л окси карбон и л или фенил-Смалкилоксикарбонил иR 6 represents C 1-8 alkyloxycarbon and l or phenyl-C 1-4 alkyloxycarbonyl and

R7 означава водороден атом, С^алкил, С5.7циклоалкил или фенил-СГ4 алкил;R 7 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 5 . 7 cycloalkyl or phenyl-G4 alkyl;

техните тавтомери, стереоизомери и соли.their tautomers, stereoisomers and salts.

Особено предпочетени съединения с дадената по-горе формула (I) са в които:Particularly preferred compounds of the formula (I) above are in which:

означава С112алкилоксикарбонил или фенил-С^алкилоксикарбонил и означава С^алкил, С5.7циклоалкил;is C 112 alkyloxycarbonyl or phenyl-C 1-4 alkyloxycarbonyl and represents C 1-6 alkyl, C 5 . 7 cycloalkyl;

техните тавтомери, стереоизомери и соли.their tautomers, stereoisomers and salts.

Съвсем предпочетени съединения с дадената по-горе формула (I) са тези, в които:The most preferred compounds of the formula (I) above are those in which:

R6 означава С5.12алкилоксикарбонил или бензилоксикарбонил иR 6 is C 5 . 12 alkyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl and

R7 означава С^алкил, С5^циклоалкил;R 7 represents C ^ alkyl, C 5 cycloalkyl;

техните тавтомери, стереоизомери и соли.their tautomers, stereoisomers and salts.

Като примери на особено предпочетени съединения могат да се изброят следните:Examples of particularly preferred compounds include the following:

(1) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(етоксикарбонил)метил]пиперидин, (2) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(етоксикарбонил)метил]пиперидин, (3) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(метоксикарбонил)метил]пиперидин и (4) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(метоксикарбонил)метил]пиперидин, както и солите им.(1) 4- [2 - [[4- (octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine, (2) 4- [2 - [[4- (hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine, (3) 4- [2 - [[4- (hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(methoxycarbonyl) methyl] piperidine and (4) 4- [2 - [[4- (octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(methoxycarbonyl) methyl] piperidine and their salts.

Съгласно изобретението, новите съединения с обща формула (I), се получават, например, съгласно дадения по-долу метод:According to the invention, the new compounds of general formula (I) are prepared, for example, according to the method below:

взаимодействие на съединение с обща формула (II):reaction of a compound of general formula (II):

(II), в която:(II) in which:

R6 е както дефинирания по-горе, със съединение с обща формула (III):R 6 is as defined above with a compound of general formula (III):

НО-СО—СН2СН2 HO-CO-CH 2 CH 2

N—CH2CO-OR7 (HI),N-CH 2 CO-OR 7 (HI),

в която:wherein:

R7 е както дефинирания по-горе, или с реактивоспособните му производни иR 7 is as defined above or with its reactive derivatives and

евентуално превръщане на остатъка R7 във водороден атом.optionally converting the residue R 7 into a hydrogen atom.

Към реактивоспособни производни на съединенията с обща формулаTo reactive derivatives of compounds of general formula

III спадат, напр. техните киселинни хлориди, азиди, смесени анхидриди с алифатни или ароматни карбоксилни киселини или с моноестери на въглената киселина, имидазолидите и естерите им, напр. техните алкилови, арилови и арилалкилови естери, като метилов, етилов, изопропилов, пентилов, фенилов, нитрофенилов или бензилов естер.III fall, e.g. their acid chlorides, azides, mixed anhydrides with aliphatic or aromatic carboxylic acids or with carbonic acid monoesters, imidazolides and their esters, e.g. their alkyl, aryl and arylalkyl esters, such as methyl, ethyl, isopropyl, pentyl, phenyl, nitrophenyl or benzyl ester.

Реакцията протича благоприятно в разтворител или в смес от разтворители, като метиленхлорид, диметилформамид, диметилсулфоксид, бензен, толуен, хлоробензен, тетрахидрофуран, пиридин, пиридин/метиленхлорид, пиридин/диметилформамид, бензен/тетрахидрофуран или диоксан, евентуално в присъствието на отнемащо водата средство, напр. изобутилов естер на хлормравчена киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, сярна киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, фосфорен трихлорид, фосфорен петоксид, Ν,Ν’-дициклохексил-карбодиимид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид/М-хидроксисукцимид, 2-(1 Н-бензо триазолил)-1,1,3,3-тетраметилурониеви соли, Ν,Ν’-карбонилдиимидазол, Ν,Ν’-тионилдиимидазол, 2-хлоро-1-метилпиридин-йодид или трифенилфосфин/тетрахлорметан, евентуално в присъствието на диметиламинопиридин или на 1-хидроксибензотриазол и/или на база, като триетиламин, Nетилдиизопропиламин, пиридин или N-метилморфолин, при температури между -10 и 180°С, за предпочитане при температури между 0 и 120°С.The reaction is advantageously carried out in a solvent or in a mixture of solvents, such as methylene chloride, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, pyridine, pyridine / methylene chloride, pyridine / dimethylformamide, benzene / tetrahydrofuran, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran e.g. isobutyl ester of chloroformic acid, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus petoxide, Ν, Ν'-dicyclohexyl-carbodiimide ', ди-carbodiimide' 1H-benzo triazolyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium salts, N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-thionyldiimidazole, 2-chloro-1-methylpyridine-iodide or triphenylphosphine / tetrachloromethane, optionally present dimethylaminopyridine or 1-hydroxybenzotriazole and / or a base such as triethyl yn, Nethyldiisopropylamine, pyridine or N-methyl-morpholine, at temperatures between -10 and 180 ° C, preferably at temperatures between 0 and 120 ° C.

Последващото превръщане на радикалите R7 във водороден атом, се извършва или в присъствието на киселина, напр. солна, сярна, фосфорна, оцетна, трихлорооцетна, трифлуорооцетна киселина, както и в техни смеси ©или в присъствието на база като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид, в подходящ разтворител като вода, вода/метанол, вода/етанол, вода/изопропанол, метанол, етанол, вода/тетрахидрофуран, или вода/диоксан, при температури между -10°С и 120°С, напр. при температури между стайна температурата и тази на кипене на реакционната смес.Subsequent conversion of the R 7 radicals to a hydrogen atom is carried out or in the presence of an acid, e.g. hydrochloric, sulfuric, phosphoric, acetic, trichloroacetic, trifluoroacetic acid, as well as in mixtures thereof © or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran, or water / dioxane, at temperatures between -10 ° C and 120 ° C, e.g. at temperatures between room temperature and that of the reaction mixture.

Освен това, получените съединения с обща формула I, както вече беше споменато, могат да бъдат разделени на енантиомерните и/или диастереомерни форми. Така например смесите цис-/транс- могат да бъдат разделени на цис-изомери и на трано-изомери, а съединенията с най© малко един оптичноактивен въглероден атом, могат да бъдат разделени на енантиомерите им.In addition, the compounds of general formula I obtained, as already mentioned, can be separated into enantiomeric and / or diastereomeric forms. For example, cis- / trans- mixtures can be separated into cis-isomers and trans-isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.

По такъв начин, например, цис-/транс-смесу\те могат да се разделят хроматографски на техните цис-изомери и гранс-изомери; съединенията с обща формула I, които се получават като рацемати, могат да се разделят по познати от практиката методи (вижте Allinger N. L. und Eliel E.L. „Topics in Stereochemistry,,, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) на техните оптични антиподи. Съединенията с обща формула I, с най-малко два асиметрични въглеродни атома, поради техните физикохимични разлики, могат да се разделят на диастереомерите им, по познати методи, като хроматография и/или фракционна кристализация, а в случай, че се получат в рацемична форма, могат да се разделят по споменатите по-горе методи на енантиомерите им.Thus, for example, the cis- / trans-mixtures can be separated chromatographically into their cis-isomers and grand-isomers; The compounds of general formula I, which are obtained as racemates, can be separated by methods known in the art (see Allinger N. L. und Eliel E. L. Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) for their optical antipodes. Compounds of general formula I having at least two asymmetric carbon atoms, due to their physicochemical differences, can be separated into their diastereomers by known methods, such as chromatography and / or fractional crystallization, and, if obtained in racemic form , can be separated by the enantiomeric methods mentioned above.

За предпочитане е енантиомерното разделяне да се извърши като колонно разделяне върху хирални фази или чрез прекристализиране из оптичноактивен разтворител или чрез взаимодействие с някакъв агент, който образува с рацемичните съединения оптично активни съединения, като соли или производни, напр. естери или амиди; това са най-вече киселини и техните активирани производни или алкохоли. Получените по този начин диастереомерни смеси от соли или производни, след това се разделят, напр. поради разликите в разтворимостта им, след което, от чистите диастереомерни соли или производни, чрез въздействие с подходящо средство, могат да се освободят свободните антиподи. Оптично активни киселини с особено голямо приложение, са напр. D- и L-формите на винената или на дибензоилвинената киселина, ди-о-толилвинена киселина, ябълчната, бадемената, камфорсулфоновата, глутаминовата, аспаргиновата или хиновата киселина. Като оптично-активен алкохол може да се посочи напр. (+)- или (-)-ментола и като оптичноактивен ацилов радикал при амидите е например, (+)- или (-)-метилоксикарбонил.Preferably, the enantiomeric separation is carried out as column separation on chiral phases, either by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with any agent which forms with the racemic compounds optically active compounds, such as salts or derivatives, e.g. esters or amides; these are mainly acids and their activated derivatives or alcohols. The diastereomeric mixtures of salts or derivatives thus obtained are then separated, e.g. due to differences in their solubility, then free antipodes can be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by action with a suitable agent. Optically active acids of particularly great use are e.g. D- and L-forms of tartaric or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic, almond, camphorsulfonic, glutamic, aspartic or quinic acid. Optically active alcohol can be cited, e.g. (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in the amides is, for example, (+) - or (-) - methyloxycarbonyl.

По-нататък, получените съединения с формула I, могат да се превърнат в солите им, и особено за фармацевтично приложение, в техните физиологично съвместими соли с неорганични или органични киселини. Като такива киселини могат да се посочат солна, бромоводородна, сярна, метансулфонова, фосфорна, фумарова, янтарна, млечна, лимонена, винена или малеинова киселина.Further, the compounds of formula I obtained can be converted into their salts, and in particular for pharmaceutical use, into their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids. Such acids include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, phosphoric, fumaric, succinic, lactic, citric, tartaric or maleic acids.

Освен това, получените нови съединения с формула I, в случай че съдържат карбоксилна група, накрая, ако е желателно, могат да се превърнат в соли с неорганични или органични бази, а специално за приложение във фармацията, те могат да се превърнат във физиологично приемливи соли. Като бази, могат да се посочат натриев хидроксид, калиев хидроксид, аргинин, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.In addition, the new compounds of formula I obtained, if they contain a carboxyl group, may eventually, if desired, be converted to salts with inorganic or organic bases, and especially for pharmaceutical use, they may be physiologically acceptable salts. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine may be mentioned as bases.

Съединенията, използвани като изходни материали, отчасти са познати от литературата или се получават по известни от литературата методи (вижте примерите).The compounds used as starting materials are partly known in the literature or prepared by methods known in the literature (see examples).

Както вече бе споменато в началото, новите фениламидини с обща формула I и техните соли, а особено физиологично съвместимите им соли сAs mentioned in the beginning, the new phenylamidines of general formula I and their salts, and in particular the physiologically compatible salts thereof,

неорганични или органични киселини или основи, проявяват полезни свойства. Така например, с новите съединения с обща формула I, след орално приемане се постига високо и продължително задържащо се плазмено ниво, в сравнение с описаното в WO 96/33970 съединение, инхибиращо агрегацията, 4-[2-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]етил]-1 карбоксиметилпиперидин (съединение А). С това новите фениламидини с обща формула I и техните соли, проявяват ценни фармакологични свойства, заедно с инхибиращо възпалението и разграждането на костите действие, а по-специално антитроботично, антиагрегатно и инхибиращо туморите, респ. метастазите действие.inorganic or organic acids or bases exhibit beneficial properties. For example, with the new compounds of general formula I, a high and sustained plasma level is achieved after oral administration compared to the compound of inhibition of aggregation, 4- [2 - [(4-amidinophenyl) aminocarbonyl, described in WO 96/33970 ] ethyl] -1 carboxymethylpiperidine (Compound A). Thus, the new phenylamidines of the general Formula I and their salts exhibit valuable pharmacological properties, together with bone-inducing inflammation and breakdown, in particular antitrobotic, anti-aggregate and tumor-inhibiting agents, respectively. metastases action.

Например, концентрацията на съединение А в плазмата се определя след орално приемане на съединенията от примери 1 (съединение Б от таблицата) и 1(1) (съединение В от таблицата) на представеното изобретение и се сравнява с плазмената концентрация на съединението А, след орално приемане на същото съединение (А).For example, the concentration of compound A in plasma is determined after oral administration of the compounds of Examples 1 (compound B in the table) and 1 (1) (compound B in the table) of the present invention and compared with the plasma concentration of compound A after oral administration of the same compound (A).

След даване, орално, на 1 мг/кг от тестваното съединение на маймуни (Резус макакус), се измерва плазмената концентрация на съединение А, 4,Following oral administration of 1 mg / kg of test compound to monkeys (Rhesus macaque), the plasma concentration of compound A, 4 was measured,

8, 12 и 24 часа след приемането на субстанцията. За тази цел плазмата от маймуните се инкубира със суспензия от човешки тромбоцити в плазма с 3H-BIBU 52 (вижте DE-A - 4,214,245) като лиганд. Свободният и свързаният лиганд се разделят с центрофугиране и се определят количествено със сцинтилационно броене. От количеството на свързаните лиганди, с помощта на еталонна крива се пресмята концентрацията на съединение А.8, 12 and 24 hours after administration of the substance. To this end, plasma from monkeys is incubated with a human platelet suspension in plasma with 3 H-BIBU 52 (see DE-A - 4,214,245) as a ligand. The free and bound ligand were separated by centrifugation and quantified by scintillation counting. From the amount of ligands bound, the concentration of compound A is calculated using a reference curve.

За тази цел от антикубитална вена се взема кръв и се антикоагулира с тринатриев цитрат (крайна концентрация 13 ммола/л). Кръвта се центрофугира 10 минути при 170 g и се взема супранатантната плазма, която е богата на тромбоцити. Остатъкът от кръвта се центрофугира още веднъж при 3200 д, след което се взема супранатантата, която е бедна на еритроцити плазма.For this purpose, blood is collected from the anti-cubital vein and anticoagulated with trisodium citrate (final concentration 13 mmol / l). The blood was centrifuged for 10 minutes at 170 g and platelet-rich supernatant plasma was collected. The remainder of the blood was centrifuged once more at 3200 g, after which the erythrocyte-poor plasma supernatant was taken.

За получаване на еталонна крива за изчисляване на концентрация, към 995 мкл (микролитра) бедна на тромбоцити плазма се прибавят 5 мкл от съединение А (крайна концентрация 5000 наномола/л). Тази плазмена проба се разрежда с бедна на тромбоцити плазма до достигане на крайна концентрация 2.5 наномола/л.To obtain a reference curve for calculation of concentration, 5 μl of Compound A (final concentration 5000 nanomoles / l) was added to 995 μl (microlitres) of platelet-poor plasma. This plasma sample is diluted with platelet-poor plasma to a final concentration of 2.5 nanomoles / l.

Към 150 мкл плазмена проба от маймуни или плазма за еталонната крива се прибавят 10 мкл 3H-BIBU 52 (крайна концентрация 10 наномола/л), 10 мкл 14С-захароза (370 Bq) и 80 мкл богата на тромбоцити плазма и сместа се инкубира 20 минути при стайна температура. Накрая пробите се центрофугират 5 минути при 2000 g и супранатантата се отделя. 100 мкл от нея се смесват с 100 мкл NaOH 0.2 мол/л, 15 мкл HCI 5 мол/л и 2 мл сцинтилатор, след което се определя количествено радиоактивността на 3Н и на 14С. Утайката се разтваря в 200 мкл NaOH 0.2 мол/л. От тях 180 мкл се смесват с 15 мкл HCI 5 мол/л и 2 мл сцинтилатор и се определя количествено радиоактивността на 3Н и на 14С. Намиращата се в утайката остатъчна плазма се определя от съдържанието на 14С и се изважда. Количеството на свързаните лиганди се определя от съдържанието на 3Н. Количеството на свързаните лиганди се нанася срещу концентрацията на еталонната крива на плазмата. Концентрацията на съединение А в плазмата от маймуните се изчислява от количеството на свързаните лиганди в разглежданата плазмена проба в сравнение с еталонната крива.To the 150 μl monkey or plasma plasma sample, 10 μl of 3 H-BIBU 52 (final concentration of 10 nanomoles / l), 10 μl of 14 C-sucrose (370 Bq) and 80 μl of platelet-rich plasma were added to the reference curve and the mixture was added. incubated for 20 minutes at room temperature. Finally, the samples were centrifuged for 5 minutes at 2000 g and the supernatant removed. Mix 100 μl of it with 100 μl of NaOH 0.2 mol / l, 15 μl of HCI 5 mol / l and 2 ml of scintillator, then quantify the radioactivity at 3 H and at 14 C. The precipitate is dissolved in 200 μl of NaOH 0.2 mol / l. Of these, 180 μl was mixed with 15 μl HCl 5 mol / l and 2 ml scintillator and quantified the radioactivity at 3 H and at 14 C. The residual plasma present in the precipitate was determined from the content of 14 C and subtracted. The amount of bound ligands is determined by the content of 3 N. The amount of bound ligands is plotted against the concentration of the plasma reference curve. The concentration of compound A in plasma from monkeys was calculated from the amount of bound ligands in the plasma sample considered compared to the reference curve.

Дадената по-долу таблица съдържа изчислените стойности:The table below contains the calculated values:

Субстанция Substance конц. на А в [нм], 4ч conc. on the A c [nm], 4h конц. на А в [нм], 8ч conc. on the A c [nm], 8h конц. на А в [нм], 12 ч conc. on the A c [nm], 12 h конц. на А в [нм], 24 ч conc. on the A c [nm], 24 h А A 174 174 38 38 25 25 3 3 Б B. 133 133 127 127 81 81 51 51 В IN 170 170 123 123 80 80 52 52

На базата на биологичните им свойства, съединенията на изобретението с обща формула I и техните физиологично съвместими соли са подходящи за борба, респ. профилактика със заболявания, при които се получават по-малки или по-големи агрегати от клетки или при които играят роля взаимодействията в клетъчния матрикс. Например, за лечение или профилактика на венозни или артериални тромбози, мозъчно съдови заболявания, белодробни емболии, сърдечен инфаркт, артериосклероза, остеопороза и метастазиране на тумори, както и в терапията на генетично обусловени или наследени смущения на междуклетъчните взаимодействията или на взаимодействията на клетките с твърди структури. Освен това съединенията са полезни при съпътствуваща терапия при тромболиза с фибринолитици или при интервенции в съдовете като транслуминарна ангиопластика или при терапия на шокови състояния, псориазис, диабет и възпаления.On the basis of their biological properties, the compounds of the invention of the general Formula I and their physiologically compatible salts are suitable for the fight, respectively. prevention with diseases in which smaller or larger aggregates of cells are produced or in which interactions in the cell matrix play a role. For example, for the treatment or prevention of venous or arterial thrombosis, cerebrovascular disease, pulmonary embolism, cardiac infarction, arteriosclerosis, osteoporosis, and tumor metastasis, as well as in the treatment of genetically-mediated or inherited interstitial cell interactions structures. In addition, the compounds are useful in concomitant therapy for fibrinolytic thrombolysis, or for interventions in vessels such as transluminal angioplasty or for the treatment of shock conditions, psoriasis, diabetes and inflammation.

За борба с или за профилактика на гореспоменатите заболявания, дозата се намира в границите между 0.1 мкг (микрограм) до 15 мг/кг телесно тегло, за предпочитане от 1 мкг до 15 мг/кг телесно тегло, която може да се разпредели до 4 приема дневно. При това, получените съгласно изобретението съединения с обща формула I, евентуално могат да бъдат комбинирани с други активни съставки, като антагонисти на рецептора за тромбоксан и инхибитори на синтезата на тромбоксан или с комбинациите им, антагонисти на АДф-рецепторите, клопидогрел, тиклопидин, антагонисти на серотонина, α-рецепторни антагонисти, алкилнитрати, като глицеринтринитрат, инхибитор на фосфодиестераза, простациклин и аналозите му, фибринолитици, като tPA (тъканен активатор на плазминогена), проурокиназа, урокиназа, стрептокиназа или антикоагуланти, като хепарин, дерматинсулфат, активиран протеин С, антагонисти на витамин К, хирудин, инхибитори на тромбина или на други активирани фактори на съсирването. Те могат да се комбинират с един или повече от обичайните пълнители и/или разредители, напр. царевично нишесте, лактоза, захар, микрокристапна целулоза, магнезиев стеарат, поливинилi пиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол,For the control or prevention of the above-mentioned diseases, the dose ranges from 0.1 µg (micrograms) to 15 mg / kg body weight, preferably from 1 µg to 15 mg / kg body weight, which can be distributed up to 4 doses daily. In addition, the compounds of the general formula I obtained according to the invention may optionally be combined with other active ingredients, such as thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthesis inhibitors or combinations thereof, ADF receptor antagonists, clopidogrel, ticlopostin of serotonin, α-receptor antagonists, alkylnitrates, such as glycerin trinitrate, phosphodiesterase inhibitor, prostacyclin and analogs, fibrinolytics, such as tPA (tissue plasminogen activator), prourokinase, urokinase, strepto inaza or anticoagulants such as heparin, dermatinsulfat, activated protein C, vitamin K antagonists, hirudin, inhibitors of thrombin or other activated clotting factors. They may be combined with one or more of the usual fillers and / or diluents, e.g. corn starch, lactose, sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinyl pyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol,

I вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропи-ленгликол, стеаринов алкохол, карбоксиметилцелулоза или съдържащи масти субстанции като твъзрдо масло или техните смеси, приготвени в традиционните фарацевтични форми като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии, разтвори, спрейове или супозитории.I water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearic alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard oil or mixtures thereof, prepared in conventional pharmaceutical forms such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, suspensions, suspensions, suspensions sprays or suppositories.

Дадените по-долу примери са с цел по-подробно обяснение наThe examples below are for a more detailed explanation of

I } изопретението:I} the statement:

I | ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО ίI | EXAMPLES FOR CARRYING OUT THE INVENTION ί

II

Ϊ 0 Получаване на изходни съединенияΪ 0 Preparation of starting compounds

Пример IExample I

4-(хексилоксикарбониламидино)анилин4- (hexyloxycarbonylamidino) aniline

5.1 г 4-(хексилоксикарбониламидино)нитробензен се хидрогенират в5.1 g of 4- (hexyloxycarbonylamidino) nitrobenzene were hydrogenated in

100 мл тетрахидрофуран, в присъствието на 0.5 г паладий върху активен въглен, при стайна температура и при налягане на водорода 50 psi (3.5 бара). Катализаторът се отделя с филтруване и филтратът се концентрира. Добив: 4.5 г 100% от теоретичния,100 ml of tetrahydrofuran in the presence of 0.5 g of palladium on charcoal at room temperature and under hydrogen pressure of 50 psi (3.5 bar). The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated. Yield: 4.5 g 100% of theory,

Rf = 0.23 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1 :1).R f = 0.23 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1).

Аналогично на Пример 1 са получени следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example 1:

(1) 4-(октилоксикарбониламидино)анилин(1) 4- (octyloxycarbonylamidino) aniline

Rf = 0.25 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1 :1).R f = 0.25 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1).

(2) 4-(метоксикарбониламидино)анилин(2) 4- (methoxycarbonylamidino) aniline

Rf = 0.35 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).R f = 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1).

(3) 4-(бензилоксикарбониламидино)анилин(3) 4- (Benzyloxycarbonylamidino) aniline

Rf = 0.35 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. амоняк = 9:1 : 0.1). Пример IIR f = 0.35 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 1: 0.1). Example II

4-(хексилоксикарбониламидино)нитробензен4- (Hexyloxycarbonylamidino) nitrobenzene

Към 3.5 г 4-нитробензамидин хидрохлорид и 7.2 г калиев карбонат в смес от 350 мл тетрахидрофуран и 70 мл вода, при охлаждане с ледена баня, се прибавят на капки 2.8 мл хексилов естер на хлормравчена киселина в 80 мл тетрахидрофуран. След едночасово разбъркване в ледената баня, разтворът се оставя да престои една нощ при стайна температура. Органичните фази се отделят, промиват се двукратно с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се и се концентрират. Добив: 5.1 г, 100% оттеорет.To 3.5 g of 4-nitrobenzamidine hydrochloride and 7.2 g of potassium carbonate in a mixture of 350 ml of tetrahydrofuran and 70 ml of water, cooled with an ice bath, were added dropwise 2.8 ml of hydrochloric acid hexyl ester in 80 ml of tetrahydrofuran. After stirring for one hour in an ice bath, the solution was allowed to stand overnight at room temperature. The organic phases were separated, washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and concentrated. Yield: 5.1 g, 100% oteorete.

Rf = 0.72 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1 :1). Аналогично на Пример 1 се получават следните съединения:R f = 0.72 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1). The following compounds were prepared analogously to Example 1:

(1) 4-(октилоксикарбониламидино)нитробензен Масспектьр: М+ = 321.(1) 4- (octyloxycarbonylamidino) nitrobenzene Mass spectrum: M + = 321.

(2) 4-(метоксикарбониамидино)нитробензен(2) 4- (methoxycarbonamidino) nitrobenzene

Точка на топене: 183 - 185°С.Melting point: 183 - 185 ° C.

(3) 4-(бензилоксикарбониламидино)нитробензен(3) 4- (Benzyloxycarbonylamidino) nitrobenzene

Rf = 0.88 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ конц. амоняк =9:1 : 0.1). Пример III 4-[2-(хлорокарбонил)етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин хидрохлоридR f = 0.88 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc. Ammonia = 9: 1: 0.1). Example III 4- [2- (chlorocarbonyl) ethyl] -1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine hydrochloride

Към 1.46 г 4-(2-карбоксиетил)-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин в мл метиленхлорид, с разбъркване се прибавя 1 мл наситена етерна солна киселина. След това се прибавят 1.2 г тионилхлорид и сместа се разбърква 3 часа при стайна температура. Накрая реакционната смес се концентрира и остатъкът се смесва двукратно с толуен и всеки път се концентрира. Суровият продукт се използва без пречистване в Пример 1. Аналогично на Пример III се получават следните съединения:To 1.46 g of 4- (2-carboxyethyl) -1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine in ml of methylene chloride, with stirring, was added 1 ml of saturated ether hydrochloric acid. 1.2 g of thionyl chloride are then added and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. Finally, the reaction mixture was concentrated and the residue was mixed twice with toluene and concentrated each time. The crude product was used without purification in Example 1. Similarly to Example III, the following compounds were obtained:

(1) 1 -[2-(хлорокарбонил)етил]-4-[(метоксикарбонил)метил]пиперидин хидрохлорид (2) 4-[2-(хлорокарбонил)етил]-1-[(циклохексилоксикарбонил)метил]пиперидин хидрохлорид (3) 4-[2-(хлорокарбонил)етил]-1-[(изопропоксикарбонил)метил]пиперидин хидрохлорид.(1) 1- [2- (chlorocarbonyl) ethyl] -4 - [(methoxycarbonyl) methyl] piperidine hydrochloride (2) 4- [2- (chlorocarbonyl) ethyl] -1 - [(cyclohexyloxycarbonyl) methyl] piperidine hydrochloride (3) ) 4- [2- (chlorocarbonyl) ethyl] -1 - [(isopropoxycarbonyl) methyl] piperidine hydrochloride.

Пример IVExample IV

4-[2-(карбокси)етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин4- [2- (carboxy) ethyl] -1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine

10.0 г 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1 -[(етоксикарбонил)метил]пиперидин в 150 мл тетрахидрофуран се хидрогенират 4 часа при стайна температура и при налягане на водорода 50 psi (3.5 бара) в присъствието на 1.3 г паладий върху активен въглен. Реакционната смес се концентрира и се прекристализира из смес от диетилов етер с малко ацетон.10.0 g of 4- [2- (benzyloxycarbonyl) ethyl] -1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine in 150 ml of tetrahydrofuran are hydrogenated for 4 hours at room temperature and at a pressure of 50 psi (3.5 bar) in the presence of 1.3 g of palladium. on activated carbon. The reaction mixture was concentrated and recrystallized from a mixture of diethyl ether with little acetone.

Добив: 5.8 г (79% от теорет.).Yield: 5.8 g (79% of theory).

Т.т.: 65 - 67°СM.p .: 65-67 ° C

Аналогично на пример IV се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example IV:

(1) 4-(2-карбоксиетил)-1 -[(циклохексилоксикарбонил)метил]пиперидин т.т: 85 - 88°С.(1) 4- (2-carboxyethyl) -1 - [(cyclohexyloxycarbonyl) methyl] piperidine mp: 85-88 ° C.

(2) 4-(2-карбоксиетил)-1 -[(изопропоксикарбонил)метил]пиперидин(2) 4- (2-carboxyethyl) -1 - [(isopropoxycarbonyl) methyl] piperidine

Rf: 0.41 (хроматография с обърната фаза силикагел; метанол/5% воден разтвор на натриев хлорид = 6:4) (3) 4-(2-карбоксиетил)-1 -[(метоксикарбонил)метил]пиперидинR f : 0.41 (reversed phase silica gel chromatography; methanol / 5% aqueous sodium chloride solution = 6: 4) (3) 4- (2-carboxyethyl) -1 - [(methoxycarbonyl) methyl] piperidine

т.т: 82 - 83°С.mp: 82-83 ° C.

Пример VExample V

4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин4- [2- (Benzyloxycarbonyl) ethyl] -1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine

Към 9.0 г 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]пиперидин и 5.2 г N-етилдиизопропиламин в 70 мл ацетонитрил се прибавят на капки, при разбъркване в ледена баня, 6.35 г етилов естер на броммравчена киселина в 20 мл ацетонитрил и получената смес се разбърква 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя бързо между трет.бутилметилестер, ледена вода и 10 мл 2N натриев хидроксид. Органичните фази се отделят, промиват се с ледена вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се и се концентрират.To 9.0 g of 4- [2- (benzyloxycarbonyl) ethyl] piperidine and 5.2 g of N-ethyldiisopropylamine in 70 ml of acetonitrile were added dropwise, with stirring in an ice bath, 6.35 g of bromic acid ethyl ester in 20 ml of acetonitrile and the resulting mixture. stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated and the residue was quickly partitioned between tert-butyl methyl ester, ice water and 10 ml of 2N sodium hydroxide. The organic phases were separated, washed with ice water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried and concentrated.

Добив: 10.05 г (83% от теорет.)Yield: 10.05 g (83% of theory)

Rf: 0.84 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк = 95 : 5 :1)R f : 0.84 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc. Aqueous ammonia = 95: 5: 1)

Аналогично на Пример V се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example V:

(1) 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1 -[(циклохексилоксикарбонил)метил]пиперидин(1) 4- [2- (Benzyloxycarbonyl) ethyl] -1 - [(cyclohexyloxycarbonyl) methyl] piperidine

Rf: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк = 98 : 2 : 0.5) (2) 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1-[(изопропоксикарбонил)метил]-пиперидинR f : 0.47 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc. Aqueous ammonia = 98: 2: 0.5) (2) 4- [2- (benzyloxycarbonyl) ethyl] -1 - [(isopropoxycarbonyl) methyl] -piperidine

Масспектър: М- = 347 (3) 4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]-1-[(метоксикарбонил)метил]-пиперидин Rf: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк = 9:1 :0.1)Mass Spectrum: M- = 347 (3) 4- [2- (Benzyloxycarbonyl) ethyl] -1 - [(methoxycarbonyl) methyl] -piperidine R f : 0.40 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc. Aqueous ammonia = 9: 1: 0.1)

Пример VIExample VI

4-[2-(бензилоксикарбонил)етил]пиперидин4- [2- (Benzyloxycarbonyl) ethyl] piperidine

9.7 г 4-(2-карбоксиетил)пиперидин хидрохлорид (т.т: 24-250оС, получен чрез хидрогениране на 3-(4-пиридил)акрилова киселина в ледена оцетна киселина с катализатор платинов оксид и последваща обработка със солна киселина), 30 мл бензилалкохол, 3 г р-толуенсулфонова киселина и 50 мл толуен се нагряват 75 минути под водоотделител. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с 50 мл ледена вода и се екстрахира трикратно с трет.бутилметилетер. Водната фаза се алкализира и се екстрахира с трет.бутилметилетер. Екстрактът се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира.9.7 g of 4- (2-carboxyethyl) piperidine hydrochloride (mp: 24-250 ° C, obtained by hydrogenation of 3- (4-pyridyl) acrylic acid in glacial acetic acid with platinum oxide catalyst and subsequent treatment with hydrochloric acid), 30 ml of benzyl alcohol, 3 g of p-toluenesulfonic acid and 50 ml of toluene are heated under a separator for 75 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was taken up in 50 ml of ice water and extracted three times with tert-butyl methyl ether. The aqueous phase was basified and extracted with tert-butyl methyl ether. The extract was washed with brine, dried and concentrated.

Добив: 9.0 г (73% от теорет.).Yield: 9.0 g (73% of theory).

Rf: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк • =95:5:1>R f : 0.18 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc. Aqueous ammonia solution = 95: 5: 1 >

Получаване на крайните съединенияPreparation of the final compounds

Пример 1Example 1

4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(етоксикарбонил)метил]пиперидин4- [2 - [[4- (octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine

Към 5.1 г 4-(октилоксикарбониламидино)анилин и 100 мг 4-диметиламинопиридин в 30 мл пиридин, при охлаждане с лед се прибавят на капки, в продължение на 30 минути, 5.7 г 4-[2-(хлорокарбонил)етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин хидрохлорид в 30 мл метиленхлорид. Сместа престоява една нощ при стайна температура, концентрира се и остатъкътTo 5.1 g of 4- (octyloxycarbonylamidino) aniline and 100 mg of 4-dimethylaminopyridine in 30 ml of pyridine, 5.7 g of 4- [2- (chlorocarbonyl) ethyl] -1- were added dropwise over 30 minutes under ice-cooling. [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine hydrochloride in 30 ml of methylene chloride. The mixture was left overnight at room temperature, and the residue was concentrated

V се пречиства хроматографски върху колона със силикагел, като се елуира със смес от метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк (9:1: 0.1).V is chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of methylene chloride / methanol / conc. aqueous ammonia solution (9: 1: 0.1).

Добив: 2.9 г, (32% от теорет).Yield: 2.9 g, (32% of theory).

Масспектър: (М+Н)+ = 517.Mass Spectrum: (M + H) + = 517.

Аналогично на Пример 1 се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example 1:

(1) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(етоксикарбонил)метил]пиперидин(1) 4- [2 - [[4- (hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine

Т.т.: 151 -153°С,M.p .: 151 -153 ° C,

Масспектър: М+ = 489.Mass Spectrum: M + = 489.

(2) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1- [(изопропоксикарбонил)метил]пиперидин(2) 4- [2 - [[4- (hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1- [(isopropoxycarbonyl) methyl] piperidine

Т.т.: 161 -162°С,M.p .: 161 -162 ° C,

Rf: 0.20 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк = 9:1 :0.1) (3) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(изопропоксикарбонил)метил]пиперидинR f : 0.20 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc. Aqueous ammonia = 9: 1: 0.1) (3) 4- [2 - [[4- (octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(isopropoxycarbonyl) ) methyl] piperidine

Т.т.: 151 - 152°С,Mp: 151-152 ° C,

Масспектьр: М+ = 531.Mass Spectrum: M + = 531.

(4) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(циклохексилоксикарбонил)метил]пиперидин(4) 4- [2 - [[4- (hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(cyclohexyloxycarbonyl) methyl] piperidine

Т.т.: 149-151 °C,M.p .: 149-151 ° C,

Масспектьр: (М +Н)+ = 543.Mass Spectrum: (M + H) + = 543.

(5) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1- [(циклохексилоксикарбонил)метил]пиперидин(5) 4- [2 - [[4- (octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1- [(cyclohexyloxycarbonyl) methyl] piperidine

Т.т.: 157-162°С,M.p .: 157-162 ° C,

Масспектьр: (М +Н)+ = 571.Mass Spectrum: (M + H) + = 571.

(6) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1- [(метоксикарбонил)метил]пиперидин(6) 4- [2 - [[4- (hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1- [(methoxycarbonyl) methyl] piperidine

Т.т.: 153- 155°С,M.p .: 153-155 ° C,

Rf: 0.32 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден разтвор на амоняк = 9:1: 0.1) (7) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(метоксикарбонил)метил]пиперидинR f : 0.32 (silica gel; methylene chloride / methanol / conc. Aqueous ammonia = 9: 1: 0.1) (7) 4- [2 - [[4- (octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(methoxycarbonyl) ) methyl] piperidine

Т.т.: 149-150°С,M.p .: 149-150 ° C,

Масспектьр: (М +Н)+ = 503.Mass Spectrum: (M + H) + = 503.

(8) 4-[2-[[4-(метоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(етоксикарбонил)метил]пиперидин(8) 4- [2 - [[4- (methoxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine

Т.т.: 175-177°С,Mp: 175-177 ° C,

Масспектър: (Μ +Н)+ = 419.Mass Spectrum: (Μ + H) + = 419.

(9) 4-[2-[[4-(бензилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(метоксикарбонил)метил]пиперидин(9) 4- [2 - [[4- (benzyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(methoxycarbonyl) methyl] piperidine

Т.т.: 150-152°СM.p .: 150-152 ° C

Вместо хлорид на карбоксилна киселина се използва съответната карбоксилна киселина в присъствие на N-метилморфолин и на 2 -хлоро-1метилпиридинйодид в диметилформамид.Instead of carboxylic acid chloride, the corresponding carboxylic acid in the presence of N-methyl-morpholine and 2-chloro-1-methylpyridinium in dimethylformamide is used.

(10) 4-[2-[[4-(децилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(етоксикарбонил)метил]пиперидин (11) 4-[2-[[4-(додецилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(етоксикарбонил)метил]пиперидин (12) 4-[2-[[4-(тетрадецилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-(10) 4- [2 - [[4- (decyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine (11) 4- [2 - [[4- (dodecyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl ] -1 [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine (12) 4- [2 - [[4- (tetradecyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -

1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин (13) 4-[2-[[4-(хексадецилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин (14) 4-[2-[[4-(октадецилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine (13) 4- [2 - [[4- (hexadecyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] 1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine (14) 4- [2 - [[4 - (octadecyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] 1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine

Пример 2Example 2

4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(етоксикарбонил)метил]пиперидин метансулфонат4- [2 - [[4- (hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine methanesulfonate

Към 600 мг 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1-[(етоксикарбонил)метил]пиперидин в 30 мл ацетон се прибавя на капки 1.228 мл 1-моларен разтвор на метансулфонова киселина в ацетон. След престой в продължение на една нощ и остъргване със стъклена пръчка, се получава твърд продукт, който се събира с фултруване под понижено налягане и се промива двукратно с ацетон. Накрая се суши при 40°С под вакуум.To 600 mg of 4- [2 - [[4- (hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine in 30 ml of acetone was added dropwise 1.228 ml of a 1 molar solution of methanesulfonic acid in acetone . After standing overnight and scraping with a glass rod, a solid product was obtained which was collected by filtration under reduced pressure and washed twice with acetone. Finally, it was dried at 40 ° C under vacuum.

Добив: 560 мг (78% оттеорет.),Yield: 560 mg (78% of theory),

Т.т.: 117 - 120°СM.p .: 117-120 ° C

Изчислен: С 55.46 Н 7.58Calculated: C 55.46 H 7.58

N 9.58 S 5.48N, 9.58. S, 5.48

Измерен: С 55.56 Н 7.85 N 9.72 S 5.54.Found: C 55.56 H 7.85 N 9.72 S 5.54.

Аналогично на пример 2 се получава следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example 2:

(1) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(етоксикарбонил)метил]пиперидин метансулфонат(1) 4- [2 - [[4- (octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine methanesulfonate

Т.т.: 125-127°СMp: 125-127 ° C

Изчислен: С 56.84 Н 7.90 N9.14 S5.23Calculated: C 56.84 H 7.90 N9.14 S5.23

Измерен: С 56.94 Н 7.88 N 9.32 S 5.27.Found: C 56.94 H 7.88 N 9.32 S 5.27.

Пример 3Example 3

Таблетки с 50 мг активна съставка50 mg tablets of the active ingredient

Състав:Composition:

(1) (1) активна съставка Active ingredient 50.0 мг 50.0 mg (2) (2) лактоза lactose 98.0 мг 98.0 mg (3) (3) царевично нишесте cornstarch 50.0 мг 50.0 mg (4) (4) поливинилпиролидон polyvinylpyrrolidone 15.0 мг 15.0 mg (5) (5) магнезиев стеарат magnesium stearate 2.0 мг 2.0 mg

215.0 мг215.0 mg

Получаване:Receive:

Смесват се съставките (1), (2) и (3) и се гранулират с воден разтвор на (4). Изсушеният гранулат се смесва с (5). От тази смес се пресоват таблетки, двуплоскостни, с двустранна фаска и едностранен канал за разполовяване.Mix ingredients (1), (2) and (3) and granulate with an aqueous solution of (4). Mix the dried granulate with (5). From this mixture are compressed tablets, two-plane, double-sided and single-sided cutting channel.

Диаметър на таблетката: 9 мм.Tablet diameter: 9 mm.

Пример 4 j Таблетки с 350 мг активна съставка ίExample 4 j Tablets with 350 mg of active ingredient ί

ί |ί |

ii

Състав: Composition: (1) (1) активна съставка Active ingredient 350.0 мг 350.0 mg (2) (2) лактоза lactose 136.0 мг 136.0 mg (3) (3) царевично нишесте cornstarch 80.0 мг 80.0 mg (4) (4) поливинилпиролидон polyvinylpyrrolidone 30.0 мг 30.0 mg (5) (5) магнезиев стеарат magnesium stearate 4.0 мг 4.0 mg

600.0 мг600.0 mg

Получаване:Receive:

Смесват се съставките (1), (2) и (3) и се гранулират с воден разтвор на (4). Изсушеният гранулат се смесва с (5). От тази смес се пресоват таблетки, двуплоскостни, с двустранна фаска и едностранен канал за разполовяване.Mix ingredients (1), (2) and (3) and granulate with an aqueous solution of (4). Mix the dried granulate with (5). From this mixture are compressed tablets, two-plane, double-sided and single-sided cutting channel.

Диаметър на таблетката: 12 мм.Tablet diameter: 12 mm.

Пример 5Example 5

Капсули с 50 мг активна съставка50 mg capsules of active ingredient

Състав:Composition:

(1) (1) активна съставка Active ingredient 50.0 мг 50.0 mg (2) (2) царевично нишесте сухо corn starch dry 58.0 мг 58.0 mg (3) (3) праховидна лактоза lactose powder 50.0 мг 50.0 mg (4) (4) магнезиев стеарат magnesium stearate 2.0 мг 2.0 mg

160.0 мг160.0 mg

Получаване:Receive:

(1) се стрива с (3). Този стрит материал се прибавя към смес от (2) и (4) при интензивно смесване.(1) is torn by (3). This crushed material is added to a mixture of (2) and (4) under vigorous mixing.

С получената праховидна смес се напълват капсули номер 3 от твърд желатин с капсулираща машина.The resulting powder mixture is filled with hard gelatin capsules No. 3 with a capsule machine.

Пример 6Example 6

Капсули с 350 мг активна съставкаCapsules with 350 mg of active ingredient

Състав:Composition:

(1) (1) активна съставка Active ingredient 350.0 мг 350.0 mg (3) (3) царевично нишесте, изсушено corn starch, dried 46.0 мг 46.0 mg (4) (4) прахообразна лактоза lactose powder 30.0 мг 30.0 mg (5) (5) магнезиев стеарат magnesium stearate 4.0 мг 4.0 mg 430.0 мг 430.0 mg

Получаване:Receive:

(1) се стрива с (3). Този стрит материал се прибавя към смес от (2) и (4) при интензивно смесване.(1) is torn by (3). This crushed material is added to a mixture of (2) and (4) under vigorous mixing.

С получената праховидна смес се напълват капсули номер 0 от твърд желатин с капсулираща машина.The resulting powder mixture is filled with hard gelatin capsules No. 0 with an encapsulating machine.

Claims (13)

1. фениламидини с обща формула:1. Phenylamidines of the general formula: в която:wherein: R6 означава .^алкилоксикарбонилна или фенил-С^алкилоксикарбонилна група,R 6 is a C 1-6 alkyloxycarbonyl or phenyl-C 1-4 alkyloxycarbonyl group, R7 означава водороден атом, група С^алкил, С4.7циклоалкил, фенил-С14 алкил или R8-CO-OCHRg, в коятоR 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, C 4 . 7 cycloalkyl, phenyl-C 14 alkyl or R 8 -CO-OCHR 8 , in which R8 означава С^-алкил, С^-алкокси, С3.7циклоалкил или С4.7 циклоалкокси група иR 8 is C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3 . 7 cycloalkyl or C 4 . 7 cycloalkoxy group and Rg означава водороден атом или С14алкил,R g represents a hydrogen atom or C 14 alkyl, 2. фениламидини с обща формула I, съгласно претенция 1, в които заместената амидиногрупа е на 4-то място, техните тавтомери, стереоизомери и соли.Phenylamidines of the general formula I according to claim 1, wherein the substituted amidino group is in the 4th position, their tautomers, stereoisomers and salts. 3. фениламидини с обща формула I, съгласно претенция 1, в които3. The phenylamidines of general formula I according to claim 1, wherein R6 означава ^.^алкилоксикарбонил или фенил-С^алкилоксикарбонил иR 6 represents N, N-alkyloxycarbonyl or phenyl-C 1-6 alkyloxycarbonyl, R7 означава водороден атом, С^алкил, С5.7циклоалкил или фенил-См алкил;R 7 represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 5 . 7 cycloalkyl or phenyl-C 1-4 alkyl; техните тавтомери, стереоизомери и соли.their tautomers, stereoisomers and salts. 4. фениламидини с обща формула I, съгласно претенция 1, в които:Phenylamidines of general formula I according to claim 1, in which: R6 означава С^алкилоксикарбонил или фенил-С^алкилоксикарбонил иR 6 represents C 1-6 alkyloxycarbonyl or phenyl-C 1-4 alkyloxycarbonyl and R7 означава С^апкил, С5.7циклоалкил;R 7 is C 1-4 alkyl, C 5 . 7 cycloalkyl; техните тавтомери, стереоизомери и соли.their tautomers, stereoisomers and salts. 5. фениламидини с обща формула I, съгласно претенция 1, в които:5. Phenylamidines of general formula I according to claim 1, in which: R6 означава С5.12алкилоксикарбонил или бензилоксикарбонил иR 6 is C 5 . 12 alkyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl and R7 означава С^алкил, С5.6циклоалкил;R 7 is C 1-6 alkyl, C 5 . 6 cycloalkyl; техните тавтомери, стереоизомери и соли.their tautomers, stereoisomers and salts. 6. Следните фениламидини с обща формула I, съгласно претенция 1:The following phenylamidines of the general formula I according to claim 1: (1) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 - [(етоксикарбонил)метил]пиперидин, (2) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1[(етоксикарбонил)метил]пиперидин, (3) 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(метоксикарбонил)метил]пиперидин и (4) 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 [(метоксикарбонил)метил]пиперидин, j както и солите им.(1) 4- [2 - [[4- (octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 - [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine, (2) 4- [2 - [[4- (hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl ] ethyl] -1 [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine, (3) 4- [2 - [[4- (hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(methoxycarbonyl) methyl] piperidine and (4) 4- [ 2 - [[4- (octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1 [(methoxycarbonyl) methyl] piperidine and their salts. 7. 4-[2-[[4-(хексилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 - ] [(етоксикарбонил)метил]пиперидин и солите му.7. 4- [2 - [[4- (hexyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1-] [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine and its salts. j |j | 8. 4-[2-[[4-(октилоксикарбониламидино)фенил]аминокарбонил]етил]-1 ! [(етоксикарбонил)метил]пиперидин и солите му.8. 4- [2 - [[4- (octyloxycarbonylamidino) phenyl] aminocarbonyl] ethyl] -1! [(ethoxycarbonyl) methyl] piperidine and its salts. 9. физиологично съвместими соли на съединенията съгласно най-малко Оедна от претенциите от 1 до 8 с неорганични или органични киселини или основи.9. The physiologically compatible salts of the compounds according to at least One of claims 1 to 8 with inorganic or organic acids or bases. 10. Лекарствена форма, съдържаща съединение, съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 8 или на физиологично съвместимата му сол, съгласно претенция 9 характеризираща се с това, че съдържа и един или повече инертни носители и/или разредители.A dosage form comprising a compound according to at least one of claims 1 to 8, or a physiologically compatible salt thereof, according to claim 9, characterized in that it also contains one or more inert carriers and / or diluents. 11. Приложение на съединение, съгласно най-малко една от претенциите отUse of a compound according to at least one of the claims of 1 до 9 за получаване на лекарствена форма, която е подходяща за борба с ί или за профилактика на заболявания, при които се появяват малки или пО-1 to 9 for the preparation of a dosage form suitable for the control of ί or for the prevention of diseases in which small or I големи клетъчни агрегати, или при които играят роля взаимодейстия на | вътрешноклетъчния матрикс.I large cell aggregates, or in which the interactions of | the intracellular matrix. 12. Метод за получаване на лекарствена форма, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че съединение, съгласно най-малко една от претенциите от 1 до 9 може да се смеси с един или повече инертни носители и/или разредители по нехимичен път.A method for preparing a dosage form according to claim 10, characterized in that a compound according to at least one of claims 1 to 9 can be mixed with one or more inert carriers and / or diluents in a non-chemical way. 13. Метод за получаване на съединения с обща формула I, съгласно претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула:A process for the preparation of compounds of general formula I according to claims 1 to 9, characterized in that a compound of general formula: NH2 (II).NH 2 (II). в която:wherein: R6 е както дефинирания в претенции от 1 до 8, взаимодействува със съединение с обща формула: R 6 is as defined in claims 1 to 8, reacted with a compound of the general formula: НО-СО—СН2СН; HO-CO-CH 2 CH ; I—CH2CO-OR7 (III), в която:I-CH 2 CO-OR 7 (III), in which: R7 е както дефинирания в претенции от 1 до 8, или с реактивоспособните му производни и евентуално превръщане на остатъка R7 във водороден атом и ако е желателно, едно от така получените съединение с обща формула I да се раздели на стреоизомерите му и/или едно от така получените съединения с обща формула I да се превръне в солите му, особено, ако е за приложение във фармацията, да се превърне във физиологично съвместините му соли.R 7 is as defined in claims 1 to 8 or with its reactive derivatives and optionally converting the residue R 7 into a hydrogen atom and, if desired, to separate one of the compounds of general formula I thus obtained into its stereoisomers and / or one of the compounds of the general Formula I thus obtained to be converted into its salts, especially if used in pharmacy, to be converted into its physiologically compatible salts.
BG105159A 1998-07-23 2001-01-16 Substituted phenylamidines with antithrombotic action Pending BG105159A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833105A DE19833105A1 (en) 1998-07-23 1998-07-23 New N-amidinophenyl-1-carboxymethyl-4-piperidinepropanamide derivatives useful as antithrombotic, antiaggregatory, antitumor, antimetastatic, antiinflammatory and anti-osteoporosis agents
PCT/EP1999/005161 WO2000005207A1 (en) 1998-07-23 1999-07-20 Substituted phenylamidines with antithrombotic action

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG105159A true BG105159A (en) 2001-07-31

Family

ID=7875009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105159A Pending BG105159A (en) 1998-07-23 2001-01-16 Substituted phenylamidines with antithrombotic action

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1102746B1 (en)
JP (1) JP3629208B2 (en)
KR (1) KR20010072046A (en)
CN (1) CN1310708A (en)
AR (1) AR019462A1 (en)
AT (1) ATE240297T1 (en)
AU (1) AU5285399A (en)
BG (1) BG105159A (en)
BR (1) BR9912321A (en)
CA (1) CA2337413A1 (en)
CO (1) CO5080745A1 (en)
DE (2) DE19833105A1 (en)
DK (1) DK1102746T3 (en)
EA (1) EA200100106A1 (en)
EE (1) EE200100048A (en)
ES (1) ES2199587T3 (en)
HK (1) HK1038750A1 (en)
HU (1) HUP0103327A3 (en)
ID (1) ID27205A (en)
IL (1) IL140774A0 (en)
NO (1) NO20010354D0 (en)
PL (1) PL345624A1 (en)
PT (1) PT1102746E (en)
SK (1) SK1052001A3 (en)
TR (1) TR200100182T2 (en)
TW (1) TW460461B (en)
UY (1) UY25621A1 (en)
WO (1) WO2000005207A1 (en)
YU (1) YU3701A (en)
ZA (1) ZA200100363B (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10002510A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma New phenylamidine compounds are useful for the treatment of thrombosis, cerebrovascular disorders, heart infarction, arteriosclerosis, osteoporosis, tumor metastasis, shock and diabetes
US8399678B2 (en) * 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
EP2522662A1 (en) 2011-05-11 2012-11-14 Medichem, S.A. Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers
CN105330568B (en) * 2015-11-27 2017-05-10 山东省医学科学院药物研究所 Preparation method for p-aminobenzamidine hydrochloride
CN105732433A (en) * 2016-04-13 2016-07-06 山东新华制药股份有限公司 Refining method of Dabigatran etexilate intermediate condensation compound

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU691361B2 (en) * 1994-12-01 1998-05-14 Toyama Chemical Co. Ltd. Novel 2,3-diketopiperazine derivative or salt thereof
DE19515500A1 (en) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituted phenylamidines, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
PT1102746E (en) 2003-10-31
CO5080745A1 (en) 2001-09-25
DE19833105A1 (en) 2000-01-27
TW460461B (en) 2001-10-21
EE200100048A (en) 2002-06-17
BR9912321A (en) 2001-04-24
KR20010072046A (en) 2001-07-31
SK1052001A3 (en) 2001-08-06
CN1310708A (en) 2001-08-29
ID27205A (en) 2001-03-08
NO20010354L (en) 2001-01-22
ES2199587T3 (en) 2004-02-16
CA2337413A1 (en) 2000-02-03
PL345624A1 (en) 2002-01-02
UY25621A1 (en) 2001-12-28
JP3629208B2 (en) 2005-03-16
AU5285399A (en) 2000-02-14
HUP0103327A2 (en) 2002-01-28
HUP0103327A3 (en) 2003-11-28
WO2000005207A1 (en) 2000-02-03
JP2002521363A (en) 2002-07-16
ZA200100363B (en) 2001-07-18
EA200100106A1 (en) 2001-08-27
TR200100182T2 (en) 2001-07-23
DE59905568D1 (en) 2003-06-18
EP1102746B1 (en) 2003-05-14
EP1102746A1 (en) 2001-05-30
HK1038750A1 (en) 2002-03-28
IL140774A0 (en) 2002-02-10
YU3701A (en) 2003-01-31
NO20010354D0 (en) 2001-01-22
ATE240297T1 (en) 2003-05-15
AR019462A1 (en) 2002-02-20
DK1102746T3 (en) 2003-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2379841C (en) Biphenyl derivatives, the preparation thereof and their use as medicaments
RU2158731C2 (en) Aroylpiperidine derivatives or their salts, pharmaceutical preparation based on them, and method of preparation thereof
US5994356A (en) Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
SK107293A3 (en) Carboxylic acid derivatives, drugs containing these compounds and method of their production
CA2098158A1 (en) Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
DE4427838A1 (en) Condensed azepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation
AU659933B2 (en) Cyclic imino derivatives
SK9272002A3 (en) Substituted piperazine derivatives as mtp inhibitors
BG105159A (en) Substituted phenylamidines with antithrombotic action
RU2167857C2 (en) Derivatives of phenylamidine, their tautomers and stereoisomers, their mixtures, their salts, pharmaceutical composition eliciting antithrombotic and antiaggregative effect
US6242466B1 (en) Substituted phenylamidines
MXPA02006904A (en) Substituted phenylamidines medicaments containing said compounds and method for production thereof.
MXPA00012835A (en) Substituted phenylamidines with antithrombotic action
CZ2001285A3 (en) Substituted phenyl amidines exhibiting antithrombotic activity
CA2382311A1 (en) Substituted piperazine derivatives, the preparation thereof and their use as medicaments
CA2244860A1 (en) Carboxylic acid derivatives with an aggregation-inhibiting action