Dérivés du spirosuccinimide utilisables comme médicaments La présente invention a pour objet des spirosuccinimides, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
La présente invention a plus particulièrement pour objet les spirosuccinimides de formule I
<EMI ID=1.1>
dans laquelle
A représente H-N<,Ri-N< ou
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
par 1 à 6 atomes.d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe (cycloalkyl en C3-C7)-alkyle en C1-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, un groupe tétrahydrobenzocycloheptényle ou un reste de formule
-(CH2)r-X dans lequel
<EMI ID=4.1>
X représente un groupe hydroxy, mercapto, amino, alcoxy en C1-C4,
phénoxy, benzoxy, alkylthio en C1-C4, phénylthio, benzylthio, alkylamino en C1-C4, phénylamino, benzylamino, cyano, formyle, carbamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment di-
substitué par un groupe phényle ou alkyle en C1-C4,
<EMI ID=5.1>
sulfamoyle éventuellement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par un groupe phényle ou alkyle en Cl-C4, guanyle,
<EMI ID=6.1>
, alcanoyle en C2-C5 éventuellement substitué par 1 à 3
atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou par un groupe 2-oxo-pyrrolidinyle, benzoyle, cinnamoyle, nicotinoyle, dihydronicotinoyle, N-(alkyl en C1-C4) dihydronicotinoyle, alcoxycarbonyle en C2-C5, benzoxycarbonyle, (alcoxy en C1-C4)oxalyle, alcanoyloxy en C1-C4 ou benzoyloxy,
R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce éventuellement
substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, hydroxyalkyle en Cl-C4, (alcoxy en Cl-C4)-alkyle en Cl-C4, mercaptoalkyle en C1-C4, (alkylthio en Cl-C4)-alkyle en Cl-C4, amino(alkyle en CI-C4), mono- ou indépendamment di-
<EMI ID=7.1>
C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, cycloalkyle en C3-C7, (cycloal-kyl en C3-C7)-
<EMI ID=8.1>
R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4, benzyle ou
benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et le groupe méthoxy,
R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,
l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4,
Xl et X2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,
l'oxygène ou le soufre,
m et n signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre 1, 2, 3 ou
4, la somme m + n ne devant pas être supérieure à 6,
<EMI ID=9.1>
représente un groupe alkyle en Ci-Ce non substitué, chloropropyle, hydroxypropyle, allyle, benzyle, étoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce non substitué, allyle, phényle ou benzyle,
ou un sel d'addition d'acide de ces composés.
Tout groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contient de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, et signifient en particulier un groupe méthyle, méthoxy ou méthylthio. L'halogène est de préférence le fluor ou le chlore. Lorsqu'un groupe porte plusieurs substituants, il porte de préférence au maximum 3 substituants, sauf indication contraire.
<EMI ID=10.1>
halogéno-éthyle, cyclopropyl-méthyle ou cyano. R2 signifie de préférence un groupe éthyle et m et n signifient de préférence respectivement 2 et 2 ou 3 et 1.
<EMI ID=11.1>
alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, cyclopropylméthyle, cycloalkyle en C3-C7, cyano, cyanométhyle ou formyle, R2.représente l'hydrogène,
<EMI ID=12.1>
X2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'oxygène ou le soufre, et m et n signifient chacun 2,
avec les conditions que
i) lorsque A signifie
<EMI ID=13.1>
ne représente pas
un groupe cyano ou formyle, et
<EMI ID=14.1>
substitué ou chloropropyle et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle non substitué, ou un sel d'addition d'acide de ces composés.
La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule 1 ou de leurs sels d'addition d'acides, lequel procédé comprend:
a) pour la préparation des composés de formule la
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
haut, l'oxydation d'un composé de formule II
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
haut, ou b) pour la préparation des composés de formule Ib
<EMI ID=19.1>
dans laquelle R' représente l'hydrogène ou a la même signifi-
<EMI ID=20.1>
représenter tous les deux l'oxygène,
la substitution d'au moins un groupe oxo par un groupe thio dans un composé de formule III
<EMI ID=21.1>
dans laquelle R', R2 à R5, m et n sont tels que définis plus haut, ou c) pour la préparation des composés de formule Ic
<EMI ID=22.1>
dans laquelle R2 à R5, m et n sont tels que définis plus haut,
et R� représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C6 éventuellement substitué par 1 à 6 atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alcényle ou alcynyle en C3-C6 dans lesquels la liaison multiple n'est pas adjacente à l'atome d'azote, un groupe cycloalkyle en C3-C7, (cycloalkyl en C3-C7)alkyle en C1-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en Cl-C4 ou alcanoyle en C2-C5, un groupe benzyle, ou un groupe tétrahydrobenzocycloheptényle, m et n ne devant pas signifier chacun 2 lorsque R� signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle ou benzyle et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Ce* allyle, phényle ou benzyle,
la cyclisation du produit obtenu par condensation d'un composé de formule IV
<EMI ID=23.1>
dans laquelle R�, R3 à R5, m et n sont tels que définis plus haut
pour la formule Ic, et R <1> et R II signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, des groupes éliminables,
avec un composé de formule V
<EMI ID=24.1>
dans laquelle R2 est tel que défini plus haut pour la formule Ic, d) pour la préparation des composés de formule Id
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle, benzyle, éthoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, l'introduction du groupe R dans un composé de formule VI
<EMI ID=27.1>
dans laquelle R2à R5, m et n sont tels que définis plus haut
pourla formule Id,
et la récupération du composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide de ce composé.
Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes habituelles de préparation des N-oxydes en utilisant par exemple des agents oxydants. Comme exemples d'agents oxydants on peut citer l'eau oxygénée ou les peracides organiques tels que l'acide chloroperbenzoïque.
Le procédé b) est effectué avantageusement en utilisant les agents habituels contenant du soufre utilisés dans des réactions
<EMI ID=28.1>
phathiane, par exemple le composé de formule
(voir formule page suivante)
<EMI ID=29.1>
aussi désigné réactif de Lawesson.
La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple à des températures comprises entre environ 50 et 150[deg.]C. On peut obtenir des mélanges de composés de formule Ib, par exemple des composés de formule Ib dans laquelle
<EMI ID=30.1>
Les composés peuvent être séparés selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie.
Le procédé c) peut être effectué selon les méthodes habituelles pour des cyclisations analogues. La réaction est effectuée avantageusement par chauffage à température élevée, par exemple à une température comprise entre environ 150 et environ
250[deg.]C, si désiré dans un solvant inerte. Si on le désire, la réaction peut être effectuée dans un récipient fermé,- par exemple dans un autoclave. R I et R II peuvent par exemple représenter un groupe hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou amino.
Le procédé d) peut être effectué selon les méthodes habituelles de préparation d'amines tertiaires, par exemple par
<EMI ID=31.1>
éliminable, par exemple un halogène ou le radical d'un acide sulfonique organique.
Les composés de formule I et leurs sels d'addition
<EMI ID=32.1>
habituelles. Les composés de formule I peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acides selon les méthodes habituelles et vice versa. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide maléique et l'acide méthane-sulfonique.
Les produits de départ de formule IV peuvent par exemple être préparés par hydrolyse acide d'un composé de formule VII
<EMI ID=33.1>
dans laquelle Ra , R3, R4, R5, m et n sont tels que définis plus haut pour la formule IV, et Rx et Ry représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cyano ou alcoxycarbonyle inférieur, décarboxylation et éventuellement réaction avec un alcanol ou une amine ou transformation en un autre composé de formule IV.
Les composés de formule VII dans laquelle R3 a une autre signification que l'hydrogène, peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule VIII
<EMI ID=34.1>
dans laquelle R� , R4, R5, Rx, Ry, m et n sont tels que définis plus
<EMI ID=35.1>
R3 exepté l'hydrogène.
Les composés de formule VIII peuvent par exemple être <EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
par exemple par HCN selon les méthodes habituelles.
Les composés de formule IX peuvent par exemple être préparés par réaction d'un composé de formule X
<EMI ID=38.1>
avec un composé de formule XI
<EMI ID=39.1>
selon les méthodes habituelles.
L'invention concerne également des groupes de composés comprenant:
a) les composés de formule Ib tels que définis plus haut ou un sel d'addition d'acide de ces composés, <EMI ID=40.1>
groupe hydroxy, alcoxy, phénoxy, formyle, alcanoyle éventuellement substitué, benzoyle, cinnamoyle, alcoxycarbonyle, benzoxycarbonyle, alcanoyloxy ou benzoyloxy tels que définis plus haut, et R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle éventuellement substitué par de l'halogène, alcoxyalkyle, hydroxyalkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle ou benzyle tels que définis plus haut,
ou un sel d'addition d'acide de ces composés.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite dans la présente demande, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes habituelles.
On a trouvé maintenant que les composés de formule I dans
<EMI ID=41.1>
représentent l'hydrogène, Xl et X2 représentent chacun l'oxygène et m et n signifient chacun 2, désignés ci-après les composés de l'invention, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes comme indiqué ci-après.
Parmi ces composés, les composés de formule A
<EMI ID=42.1>
dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations données
<EMI ID=43.1>
groupe alkyle en C1-C6 non substitué, hydroxypropyle, chloropropyle, allyle, benzyle, éthoxycarbonyle ou benzoylalkyle et R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, sont en général connus.
Les propriétés pharmacologiques de certains des composés de formule A sont décrites dans la littérature à l'exception des <EMI ID=44.1>
hydroxypropyle, chloropropyle ou éthoxycarbonyle pour lesquels aucune activité pharmacologique n'a été décrite jusqu'à présent.
L'utilisation du composé de formule A dans laquelle A
<EMI ID=45.1>
l'oxygène et m et n signifient chacun 2, pour le traitement de la démence du type Alzheimer est décrite dans le brevet belge
n[deg.] 897 058 publié à une date postérieure à la date de priorité revendiquée pour la présente demande de brevet.
L'activité pharmacologique de certains autres composés de formule A, par exemple l'activité cholinergique ou analgésique,
est décrite dans le brevet allemand n[deg.] 1 211 646 et par E. Jucker et coll., dans Arch. Pharm. (1961), 294, 210-220, et dans Helv. Chem. Acta (1966), 49, 1135-45.
On a maintenant trouvé que les composés de l'invention et leurs sels d'addition d'acides sont utiles dans le traitement de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie et de la manie.
L'activité des composés de l'invention a été mise en évidence en particulier dans les essais suivants:
i) dans l'essai d'observation chez la souris, les composés
administrés par voie orale à des doses comprises entre 1 et
300 mg/kg provoquent une prolongation de l'état de veille et une augmentation de la réactivité aux stimuli extérieurs,
ii) dans l'essai portant sur le cycle sommeil/veille effectué chez
des rats implantés chroniquement, les composés, administrés par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et environ
100 mg/kg, augmentent la phase de sommeil AMOR, et iii) dans l'essai autoradiographique au déoxyglucose au carbone 14
chez le rat (selon la méthode décrite par L. Solokoff dans
<EMI ID=46.1>
par H.E. Savaki et coll., dans Brain Research 1982, 233, 347 et par J. McCulloch et coll., dans Journal of Cerebral Blood Flow
<EMI ID=47.1>
des doses comprises entre environ 1 et 300 mg/kg augmentent
la fixation du déoxyglucose au carbone 14 dans des zones particulières du cerveau, en particulier dans le système limbique.
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention sont donc indiqués pour l'utilisation en thérapeutique pour le traitement de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie et de la manie.
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et environ 100 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune par exemple d'environ 0,2 à environ 50 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
Le composé de l'exemple 2 est le composé préféré. Les indications préférées sont la démence sénile et la maladie d'Alzheimer.
Les doses unitaires appropriées pour une administration par voie orale contiennent par exemple d'environ 0,5 à environ 15 mg de substance active, par exemple de 1 à 10 mg. Les doses appropriées pour une administration par voie parentérale contiennent par exemple d'environ 0,2 à environ 30 mg de substance active, par exemple de 0,3 à 10 mg.
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et ont le même ordre d'activité que les bases libres.
L'invention comprend donc l'utilisation des composés de
<EMI ID=48.1>
les significations données précédemment, A devant avoir une autre signification que CH3-N ( lorsque R2 représente un groupe éthyle,
<EMI ID=49.1>
l'oxygène et m et n signifient chacun 2, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement thérapeutique de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie et de la manie.
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
substitué, allyle, benzyle ou benzoylalkyle et R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments, notamment pour le traitement thérapeutique de la démence sénile, de la maladie d'Alzheimer, de la chorée de Huntington, de la diskinésie tardive, de l'hyperkinésie et de la manie.
L'invention comprend en outre un médicament contenant, comme principe actif, un composé de formule I dans laquelle A
<EMI ID=52.1>
substitué, allyle, benzyle ou benzoylalkyle et R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, allyle, phényle ou benzyle, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés sont avantageusement administrés sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant la substance active sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées selon les méthodes habituelles et peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie orale peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de poudres dispersables, de granulés, de capsules, de sirops, de suspensions, de solutions ou d'élixirs. Les formes liquides peuvent contenir par exemple d'environ 0,1 à environ
5 mg/ml de substance active, par exemple de 0,5 à 2 mg/ml. Les formes destinées à l'administration par voie parentérale peuvent par exemple se présenter sous forme de solutions ou de suspensions, par exemple de solutions aqueuses injectables stériles. Les compositions destinées à une administration par voie rectale peuvent par exemple se présenter sous forme de suppositoires.
Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir des excipients tels que des agents édulcorants, des aromatisants, des colorants et des agents de conservation pour fournir une bonne préparation pharmaceutique agréable au palais. Les comprimés peuvent contenir des excipients pharmaceutiques habituels, comme par exemple des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium et le lactose, des agents de dispersion tels que l'amidon ou l'acide alginique, des liants tels que l'amidon, la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc.
Les comprimés peuvent être enrobés selon les méthodes habituelles pour retarder leur désintégration et leur résorption dans le tractus gastro-intestinal et prolonger ainsi leur activité.
Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir les excipients habituels, par exemple des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium, des agents mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène et le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active mélangée par exemple avec un diluant solide tel que le lactose, l'amidon et un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à
90% en poids de substance active. Les compositions préférées sont sous forme solide, comme par exemple les comprimés ou les capsules.
Des formulations représentatives sont les suivantes:
Capsules
<EMI ID=53.1>
Les ingrédients sont mélangés et mis dans des capsules.
Ampoules
<EMI ID=54.1>
Les ampoules sont remplies avec 1 ml de la solution, scellées et stérilisées à 121[deg.]C pendant 15 minutes.
La présente invention concerne également une composition
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
non substitué, allyle, phényle ou benzyle, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé , en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont non corrigées et sont indiquées en degrés Celsius.
<EMI ID=57.1>
1,3-dione-8-oxyde (procédé a)
On traite pendant 30 minutes à une température comprise entre 0 et 5[deg.] une solution de 15,6 g de 2-éthyl-8-cyclopropylméthyl-
<EMI ID=58.1>
l'exemple 27) dans 100 ml de chloroforme par 37,8 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 300 ml de chloroforme. On agite la solution jaune pendant 20 heures à la température ambiante, on la traite par 600 ml de chloroforme et on l'agite avec 200 ml d'une solution 5N de carbonate de potassium . On sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec du chloroforme. On lave les phases aqueuses combinées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium , on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre jusqu'à obtention d'une huile brune. Après chromatographie sur dix fois la quantité de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène/10% de méthanol/1% d'ammoniaque, on obtient une huile jaune que l'on transforme en chlorhydrate du composé du titre sous forme cristallisée. F = 179-180[deg.] (C2H50H/éther).
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on prépare les composés suivants:
<EMI ID=59.1>
8-oxyde
F du chlorhydrate = 238-239[deg.].
<EMI ID=60.1>
1,3-dione-8-oxyde
F du chlorhydrate = 204-206[deg.].
<EMI ID=61.1>
3-thione (procédé b)
On chauffe pendant 20 heures au reflux 8,7 g de
<EMI ID=62.1>
réactif de Lawesson (voir plus haut) dans 100 ml de toluène. Après élimination du solvant par évaporation, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec une solution 2N de carbonate de sodium et de l'eau glacée, on la sèche sur sulfate de sodium, on la,filtre et on la concentre. On chromatographie le résidu jaune sur 100 fois la quantité de gel de silice en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol et 0,2% d'ammoniaque. On élue les composés du titre selon l'ordre suivant dans un rapport de 2:1:1 et on les caractérise comme chlorhydrates:
<EMI ID=63.1>
On chauffe à 180[deg.] pendant 12 heures dans un autoclave en acier 10 g d'ester éthylique de l'acide [3-éthoxycarbonyl-3pipéridyl]-acétique et 200 ml d'éthylamine anhydre. On élimine l'amine en excès sous le vide de la trompe à eau à 40[deg.]. On chromatographie le résidu sur 25 fois la quantité de gel de silice en utilisant comme éluant du chlorure de méthylène contenant 5% de méthanol et 1% d'ammoniaque. On cristallise le composé du titre sous forme d'hydrogéno-maléate. F = 177-180[deg.].
Le produit de départ est préparé comme suit: <EMI ID=64.1> malonique
A une suspension bien agitée de 3,5 litres de tétrahydrofuranne et de 135 ml de tétrachlorure de titane on ajoute à 0[deg.] 100 g de N-éthoxycarbonyl-pipéridine-3-one et ensuite 98,6 g d'ester diéthylique de l'acide malonique. En l'espace de 30 minutes, on ajoute goutte à goutte à la même température 185 ml de pyridine. On agite vigoureusement le mélange réactionnel pendant 20 heures à la température ambiante.
On élimine le solvant à l'évaporateur rotatif. On traite le résidu par de l'eau glacée, on le dissout dans de l'éther, et on le lave d'abord avec de l'acide (HC1 2N) et ensuite avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium et on la traite par du charbon actif. On élimine l'éther ce qui donne un sirop brun-orange que l'on purifie par chromatographie rapide sur gel de silice en utilisant de l'éther comme éluant. L'huile jaune résultante est utilisée telle quelle dans l'étape suivante.
b) Ester diéthylique de l'acide 1-éthoxycarbonyl-3-cyano-3pipéridyl-malonique
On dissout 50 g du produit obtenu à l'étape a) dans
350 ml d'éthanol et on traite ce mélange par 9,6 g d'acide
<EMI ID=65.1>
solution de 15,7 g de cyanure de sodium dans 95 ml d'eau, on agite le mélange pendant 90 minutes, on le traite par une solution 2N d'HC1, et on le concentre à l'évaporateur rotatif. On extrait le résidu avec de l'éther, on lave la phase organique jusqu'à neutralité et on la sèche. On élimine l'éther, ce qui donne une huile jaune que l'on utilise telle quelle pour l'étape suivante.
c) Ester éthylique de l'acide (3-éthoxycarbonyl-3-pipéridyl)acétique
On dissout 50 g du produit obtenu à l'étape b) dans 160 ml d'éthanol/eau (1:2) et on chauffe la solution à 60[deg.]. On ajoute ensuite goutte à goutte en l'espace de 45 minutes 230 ml d'acide chlorhydrique concentré et on fait bouillir le mélange pendant 20 heures au reflux. Après hydrolyse et décarboxyation, on évapore sous vide à une température du bain de 60[deg.]. On utilise le résidu tel quel dans l'étape suivante ou on l'estérifie avec 650 ml d'acide chlorhydrique éthanolique pendant 5 heures au reflux. Après la réaction on élimine le solvant à une température du bain de 60[deg.].
Pour le traitement ultérieur, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène contenant 5% de méthanol, on l'extrait deux fois avec une solution 2N de carbonate de sodium, on le lave à neutralité, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on l'évapore à évaporateur rotatif. On obtient le composé du titre c) sous forme d'une huile orange. L'hydrogéno tartrate fond à 112-115[deg.].
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 5 on obtient les composés suivants dans lesquels A représente H-N <
<EMI ID=66.1>
l'oxygène:
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
* b = base ms = méthanesulfonate
ch = chlorhydrate hml = hydrogéno maléate dch = dichlorhydrate nds = naphtalène-1,8-dihb = bromhydrate sulfonate <EMI ID=69.1>
1,3-dione (procédé d)
A 80[deg.] on agite pendant 2 heures une suspension de 23,3 g
<EMI ID=70.1>
cyclopropylméthyle, 27,6 g de carbonate de potassium et 18,3 g d'iodure de potassium dans 500 ml de diméthylformamide. On concentre le mélange et on répartit le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec du chlorure de méthylène. On lave les phases organiques combinées avec un peu d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre jusqu'à obtention d'une huile orange. Après chromatographie sur 20 fois la quantité de gel de silice avec comme éluant du chlorure de méthylène contenant 2% de méthanol, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile jaune que l'on transforme en hydrogéno-maléate. F = 163-165[deg.].
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 27, on prépare les composés des exemples 6 à 17, 19 à 24 et 26 ainsi que les composés suivants de formule I dans laquelle A
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
* b = base
n = neutre
ch = chlorhydrate hml = hydrogène maléate,
The subject of the present invention is spirosuccinimides, their preparation and their use in therapy, as active principles of medicaments.
The present invention relates more particularly to the spirosuccinimides of formula I
<EMI ID = 1.1>
in which
A represents H-N <, Ri-N <or
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
with 1 to 6 halogen atoms having an atomic number of 9 to 35, a C3-C6 alkenyl or alkynyl group in which the multiple bond is not adjacent to the nitrogen atom, a C3 cycloalkyl group -C7, a (C3-C7 cycloalkyl) C1-C2 alkyl group optionally substituted by a hydroxy, C1-C4 alkoxy or C2-C5 alkanoyl group, a benzyl group, a tetrahydrobenzocycloheptenyl group or a residue of formula
- (CH2) r-X in which
<EMI ID = 4.1>
X represents a hydroxy, mercapto, amino, C1-C4 alkoxy group,
phenoxy, benzoxy, C1-C4 alkylthio, phenylthio, benzylthio, C1-C4 alkylamino, phenylamino, benzylamino, cyano, formyl, carbamoyl optionally monosubstituted or independently di-
substituted by a phenyl or C1-C4 alkyl group,
<EMI ID = 5.1>
sulfamoyl optionally monosubstituted or independently disubstituted by a phenyl or C1-C4 alkyl group, guanyl,
<EMI ID = 6.1>
, C2-C5 alkanoyl optionally substituted with 1 to 3
halogen atoms having an atomic number from 9 to 35 or by a 2-oxo-pyrrolidinyl group, benzoyl, cinnamoyl, nicotinoyl, dihydronicotinoyl, N- (C1-C4 alkyl) dihydronicotinoyl, C2-C5 alkoxycarbonyl, benzoxycarbonyl, ( C1-C4 alkoxy) oxalyl, C1-C4 alkanoyloxy or benzoyloxy,
R2 represents hydrogen, an optionally C1-C6 alkyl group
substituted by 1 to 6 halogen atoms having an atomic number of 9 to 35, C1-C4 hydroxyalkyl, (C1-C4 alkoxy) -Cl-C4 alkyl, C1-C4 mercaptoalkyl, (C1-C4 alkylthio ) -Cl-C4 alkyl, amino (C1-C4 alkyl), mono- or independently di-
<EMI ID = 7.1>
C3-C6 in which the multiple bond is not adjacent to the nitrogen atom, C3-C7 cycloalkyl, (C3-C7 cycloalkyl) -
<EMI ID = 8.1>
R3 represents hydrogen, a C1-C4 alkyl group, benzyl or
benzyl carrying one or more substituents chosen from halogens having an atomic number from 9 to 35 and the methoxy group,
R4 and R5 each represent, independently of one another,
hydrogen or a C1-C4 alkyl group,
Xl and X2 each represent, independently of one another,
oxygen or sulfur,
m and n each mean, independently of one another 1, 2, 3 or
4, the sum m + n not to be greater than 6,
<EMI ID = 9.1>
represents an unsubstituted C1-C6 alkyl group, chloropropyl, hydroxypropyl, allyl, benzyl, etoxycarbonyl or benzoylalkyl and R2 signifies hydrogen, an unsubstituted C1-C6 alkyl group, allyl, phenyl or benzyl,
or an acid addition salt of these compounds.
Any alkyl, alkoxy or alkylthio group preferably contains 1 or 2 carbon atoms, and signify in particular a methyl, methoxy or methylthio group. The halogen is preferably fluorine or chlorine. When a group has several substituents, it preferably has a maximum of 3 substituents, unless otherwise indicated.
<EMI ID = 10.1>
halo-ethyl, cyclopropyl-methyl or cyano. R2 preferably signifies an ethyl group and m and n preferably signify 2 and 2 or 3 and 1 respectively.
<EMI ID = 11.1>
C1-C4 alkyl optionally substituted by 1 to 6 halogen atoms having an atomic number of 9 to 35, cyclopropylmethyl, C3-C7 cycloalkyl, cyano, cyanomethyl or formyl, R2 represents hydrogen,
<EMI ID = 12.1>
X2 each represents, independently of one another, oxygen or sulfur, and m and n each signify 2,
with the conditions that
i) when A signifies
<EMI ID = 13.1>
does not represent
a cyano or formyl group, and
<EMI ID = 14.1>
substituted or chloropropyl and R2 means hydrogen or an unsubstituted alkyl group, or an acid addition salt of these compounds.
The present invention also relates to a process for preparing the compounds of formula 1 or their acid addition salts, which process comprises:
a) for the preparation of the compounds of formula la
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
top, the oxidation of a compound of formula II
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
top, or b) for the preparation of the compounds of formula Ib
<EMI ID = 19.1>
in which R 'represents hydrogen or has the same meaning
<EMI ID = 20.1>
both represent oxygen,
the substitution of at least one oxo group by a thio group in a compound of formula III
<EMI ID = 21.1>
in which R ', R2 to R5, m and n are as defined above, or c) for the preparation of the compounds of formula Ic
<EMI ID = 22.1>
in which R2 to R5, m and n are as defined above,
and R � represents hydrogen, a C1-C6 alkyl group optionally substituted by 1 to 6 halogen atoms having an atomic number of 9 to 35, a C3-C6 alkenyl or alkynyl group in which the multiple bond is not adjacent to the nitrogen atom, a C3-C7 cycloalkyl group, (C3-C7 cycloalkyl) C1-C2 alkyl optionally substituted by a hydroxy group, C1-C4 alkoxy or C2-C5 alkanoyl, a benzyl group , or a tetrahydrobenzocycloheptenyl group, m and n should not each signify 2 when R � signifies hydrogen or an unsubstituted C1-C6 alkyl group, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl or benzyl and R2 signifies hydrogen or a C1-C6 alkyl group * allyl, phenyl or benzyl,
cyclization of the product obtained by condensation of a compound of formula IV
<EMI ID = 23.1>
in which R �, R3 to R5, m and n are as defined above
for the formula Ic, and R <1> and R II each signify, independently of one another, eliminable groups,
with a compound of formula V
<EMI ID = 24.1>
in which R2 is as defined above for formula Ic, d) for the preparation of the compounds of formula Id
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
substituted, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl, benzyl, ethoxycarbonyl or benzoylalkyl and R2 represents hydrogen, an unsubstituted C1-C6 alkyl group, allyl, phenyl or benzyl, the introduction of the group R into a compound of formula VI
<EMI ID = 27.1>
in which R2 to R5, m and n are as defined above
for the formula Id,
and recovering the compound of formula I or an acid addition salt of this compound.
Process a) can be carried out according to the usual methods for the preparation of N-oxides using, for example, oxidizing agents. As examples of oxidizing agents, mention may be made of hydrogen peroxide or organic peracids such as chloroperbenzoic acid.
Process b) is advantageously carried out using the usual sulfur-containing agents used in reactions
<EMI ID = 28.1>
phathiane, for example the compound of formula
(see formula on next page)
<EMI ID = 29.1>
also designated Lawesson's reagent.
The reaction can be carried out in an inert solvent, for example at temperatures between about 50 and 150 [deg.] C. Mixtures of compounds of formula Ib can be obtained, for example compounds of formula Ib in which
<EMI ID = 30.1>
The compounds can be separated according to the usual methods, for example by chromatography.
Method c) can be carried out according to the usual methods for analogous cyclizations. The reaction is advantageously carried out by heating at an elevated temperature, for example at a temperature between approximately 150 and approximately
250 [deg.] C, if desired in an inert solvent. If desired, the reaction can be carried out in a closed container - for example in an autoclave. R I and R II may for example represent a hydroxy, C1-C4 alkoxy or amino group.
Process d) can be carried out according to the usual methods for preparing tertiary amines, for example by
<EMI ID = 31.1>
eliminable, for example a halogen or the radical of an organic sulfonic acid.
The compounds of formula I and their addition salts
<EMI ID = 32.1>
usual. The compounds of formula I can be converted to their acid addition salts according to the usual methods and vice versa. Acids suitable for salt formation include hydrochloric acid, maleic acid and methanesulfonic acid.
The starting materials of formula IV can for example be prepared by acid hydrolysis of a compound of formula VII
<EMI ID = 33.1>
in which Ra, R3, R4, R5, m and n are as defined above for formula IV, and Rx and Ry each represent, independently of one another, a cyano or lower alkoxycarbonyl group, decarboxylation and optionally reaction with an alkanol or an amine or transformation into another compound of formula IV.
The compounds of formula VII in which R3 has a meaning other than hydrogen, can be obtained by reaction of a compound of formula VIII
<EMI ID = 34.1>
in which R � , R4, R5, Rx, Ry, m and n are as defined more
<EMI ID = 35.1>
R3 except hydrogen.
The compounds of formula VIII can for example be <EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
for example by HCN according to the usual methods.
The compounds of formula IX can for example be prepared by reaction of a compound of formula X
<EMI ID = 38.1>
with a compound of formula XI
<EMI ID = 39.1>
according to the usual methods.
The invention also relates to groups of compounds comprising:
a) the compounds of formula Ib as defined above or an acid addition salt of these compounds, <EMI ID = 40.1>
hydroxy group, alkoxy, phenoxy, formyl, optionally substituted alkanoyl, benzoyl, cinnamoyl, alkoxycarbonyl, benzoxycarbonyl, alkanoyloxy or benzoyloxy as defined above, and R2 represents hydrogen or an alkyl group optionally substituted by halogen, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or benzyl as defined above,
or an acid addition salt of these compounds.
When the preparation of the starting materials is not described in the present application, these are known or can be prepared according to the usual methods.
We have now found that the compounds of formula I in
<EMI ID = 41.1>
represent hydrogen, Xl and X2 each represent oxygen and m and n each signify 2, hereinafter designated the compounds of the invention, have advantageous pharmacological properties as indicated below.
Among these compounds, the compounds of formula A
<EMI ID = 42.1>
in which R3, R4 and R5 have the meanings given
<EMI ID = 43.1>
unsubstituted C1-C6 alkyl, hydroxypropyl, chloropropyl, allyl, benzyl, ethoxycarbonyl or benzoylalkyl and R2 represents hydrogen, an unsubstituted C1-C6 alkyl group, allyl, phenyl or benzyl, are generally known.
The pharmacological properties of some of the compounds of formula A are described in the literature with the exception of <EMI ID = 44.1>
hydroxypropyl, chloropropyl or ethoxycarbonyl for which no pharmacological activity has been described so far.
The use of the compound of formula A in which A
<EMI ID = 45.1>
oxygen and m and n each mean 2, for the treatment of dementia of the Alzheimer type is described in the Belgian patent
No. [deg.] 897,058 published at a date later than the priority date claimed for the present patent application.
The pharmacological activity of certain other compounds of formula A, for example cholinergic or analgesic activity,
is described in German Patent No. [deg.] 1,211,646 and by E. Jucker et al., in Arch. Pharm. (1961), 294, 210-220, and in Helv. Chem. Acta (1966), 49, 1135-45.
It has now been found that the compounds of the invention and their acid addition salts are useful in the treatment of senile dementia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, late diskinesia, hyperkinesis and mania.
The activity of the compounds of the invention has been demonstrated in particular in the following tests:
i) in the observation trial in mice, the compounds
administered orally in doses between 1 and
300 mg / kg cause a prolonged waking state and an increase in reactivity to external stimuli,
ii) in the sleep / wake cycle trial in
chronically implanted rats, the compounds, administered orally at doses of between about 1 and about
100 mg / kg, increase the AMOR sleep phase, and iii) in the carbon-14 deoxyglucose autoradiographic test
in rats (according to the method described by L. Solokoff in
<EMI ID = 46.1>
by H.E. Savaki et al., in Brain Research 1982, 233, 347 and by J. McCulloch et al., in Journal of Cerebral Blood Flow
<EMI ID = 47.1>
doses between approximately 1 and 300 mg / kg increase
the fixation of carbon 14 deoxyglucose in particular areas of the brain, particularly in the limbic system.
Thanks to these properties, the compounds of the invention are therefore indicated for use in therapy for the treatment of senile dementia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, late diskinesia, hyperkinesia and mania.
For their therapeutic use, the compounds of the invention will be administered at a daily dose of between approximately 1 and approximately 100 mg, advantageously in divided doses 2 to 4 times per day in the form of unit doses each containing, for example, approximately 0 , 2 to about 50 mg of active substance, or in a delayed release form.
The compound of Example 2 is the preferred compound. The preferred indications are senile dementia and Alzheimer's disease.
Unit doses suitable for oral administration contain, for example, from about 0.5 to about 15 mg of active substance, for example from 1 to 10 mg. The doses suitable for parenteral administration contain, for example, from about 0.2 to about 30 mg of active substance, for example from 0.3 to 10 mg.
The compounds of the invention can be administered in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Such salts can be prepared according to the usual methods and have the same order of activity as the free bases.
The invention therefore includes the use of the compounds of
<EMI ID = 48.1>
the meanings given above, A must have a different meaning than CH3-N (when R2 represents an ethyl group,
<EMI ID = 49.1>
oxygen and m and n each mean 2, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, for the therapeutic treatment of senile dementia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, late diskinesia, hyperkinesis and mania.
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
substituted, allyl, benzyl or benzoylalkyl and R2 signifies hydrogen, an unsubstituted C1-C6 alkyl group, allyl, phenyl or benzyl, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, for use as medicaments, in particular for the therapeutic treatment of senile dementia, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, tardive diskinesia, hyperkinesis and mania.
The invention further comprises a medicament containing, as active principle, a compound of formula I in which A
<EMI ID = 52.1>
substituted, allyl, benzyl or benzoylalkyl and R2 means hydrogen, an unsubstituted C1-C6 alkyl group, allyl, phenyl or benzyl, in the form of the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt .
For their therapeutic use, the compounds are advantageously administered in the form of a pharmaceutical composition comprising the active substance in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, in combination with a vehicle or a pharmaceutically acceptable diluent.
The pharmaceutical compositions can be formulated according to the usual methods and can contain the active substance alone or in combination with a pharmaceutical carrier or diluent. The pharmaceutical compositions for oral administration can be presented, for example, in the form of tablets, dispersible powders, granules, capsules, syrups, suspensions, solutions or elixirs. Liquid forms can contain, for example, from about 0.1 to about
5 mg / ml of active substance, for example from 0.5 to 2 mg / ml. The forms intended for parenteral administration can for example be in the form of solutions or suspensions, for example sterile injectable aqueous solutions. The compositions intended for administration by the rectal route can for example be presented in the form of suppositories.
Pharmaceutical compositions for oral administration may contain excipients such as sweetening agents, flavorings, colors and preservatives to provide a good pharmaceutical preparation palatable. The tablets may contain usual pharmaceutical excipients, such as for example inert diluents, such as calcium carbonate and lactose, dispersing agents such as starch or alginic acid, binders such as starch, polyvinylpyrrolidone, gelatin, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc.
The tablets can be coated according to the usual methods to delay their disintegration and resorption in the gastrointestinal tract and thus prolong their activity.
Suspensions, syrups and elixirs can contain the usual excipients, for example suspending agents such as methylcellulose, gum tragacanth and sodium alginate, wetting agents such as lecithin, polyoxyethylene stearate and mono -polyoxyethylene sorbitan oleate, and preservatives such as ethyl p-hydroxybenzoate. The capsules can contain the active substance mixed for example with a solid diluent such as lactose, starch and a lubricant such as magnesium stearate.
Pharmaceutical compositions can contain up to
90% by weight of active substance. The preferred compositions are in solid form, such as for example tablets or capsules.
Representative formulations are as follows:
Capsules
<EMI ID = 53.1>
The ingredients are mixed and put into capsules.
Light bulbs
<EMI ID = 54.1>
The ampoules are filled with 1 ml of the solution, sealed and sterilized at 121 [deg.] C for 15 minutes.
The present invention also relates to a composition
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
unsubstituted, allyl, phenyl or benzyl, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of this compound, in association with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. In these examples, the temperatures are not corrected and are indicated in degrees Celsius.
<EMI ID = 57.1>
1,3-dione-8-oxide (process a)
A solution of 15.6 g of 2-ethyl-8-cyclopropylmethyl- is treated for 30 minutes at a temperature between 0 and 5 [deg.]
<EMI ID = 58.1>
Example 27) in 100 ml of chloroform per 37.8 g of m-chloroperbenzoic acid in 300 ml of chloroform. The yellow solution is stirred for 20 hours at room temperature, treated with 600 ml of chloroform and stirred with 200 ml of a 5N solution of potassium carbonate. The aqueous phase is separated and extracted twice with chloroform. The combined aqueous phases are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated until a brown oil is obtained. After chromatography on ten times the amount of silica gel using a mixture of methylene chloride / 10% methanol / 1% ammonia as eluent, a yellow oil is obtained which is converted into the hydrochloride of the title compound under crystallized form. F = 179-180 [deg.] (C2H50H / ether).
By proceeding in a similar manner to that described in Example 1, the following compounds are prepared:
<EMI ID = 59.1>
8-oxide
F of the hydrochloride = 238-239 [deg.].
<EMI ID = 60.1>
1,3-dione-8-oxide
F of the hydrochloride = 204-206 [deg.].
<EMI ID = 61.1>
3-thione (process b)
Heated for 20 hours at reflux 8.7 g of
<EMI ID = 62.1>
Lawesson reagent (see above) in 100 ml of toluene. After removing the solvent by evaporation, the residue is taken up in methylene chloride, the organic phase is washed with a 2N solution of sodium carbonate and ice water, dried over sodium sulfate, filtered, and we concentrate it. The yellow residue is chromatographed on 100 times the amount of silica gel, using methylene chloride containing 2% methanol and 0.2% ammonia as eluent. The title compounds are eluted in the following order in a ratio of 2: 1: 1 and are characterized as hydrochlorides:
<EMI ID = 63.1>
Heated to 180 [deg.] For 12 hours in a steel autoclave 10 g of ethyl ester of [3-ethoxycarbonyl-3piperidyl] -acetic acid and 200 ml of anhydrous ethylamine. The excess amine is removed under the vacuum of the water pump at 40 [deg.]. The residue is chromatographed on 25 times the amount of silica gel using methylene chloride containing 5% methanol and 1% ammonia as eluent. The title compound is crystallized in the form of hydrogen maleate. F = 177-180 [deg.].
The starting material is prepared as follows: <EMI ID = 64.1> malonic
To a well stirred suspension of 3.5 liters of tetrahydrofuran and 135 ml of titanium tetrachloride is added to 0 [deg.] 100 g of N-ethoxycarbonyl-piperidine-3-one and then 98.6 g of diethyl ester malonic acid. In the course of 30 minutes, 185 ml of pyridine are added dropwise at the same temperature. The reaction mixture is vigorously stirred for 20 hours at room temperature.
The solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is treated with ice water, dissolved in ether, and washed first with acid (2N HCl) and then with a 10% sodium bicarbonate solution. The ethereal solution is dried over sodium sulfate and treated with activated charcoal. The ether is eliminated, which gives a brown-orange syrup which is purified by rapid chromatography on silica gel, using ether as eluent. The resulting yellow oil is used as is in the next step.
b) Diethyl ester of 1-ethoxycarbonyl-3-cyano-3piperidyl-malonic acid
50 g of the product obtained in step a) are dissolved in
350 ml of ethanol and this mixture is treated with 9.6 g of acid
<EMI ID = 65.1>
solution of 15.7 g of sodium cyanide in 95 ml of water, the mixture is stirred for 90 minutes, it is treated with a 2N solution of HC1, and it is concentrated on a rotary evaporator. The residue is extracted with ether, the organic phase is washed until neutral and dried. The ether is removed, giving a yellow oil which is used as it is for the next step.
c) Ethyl ester of (3-ethoxycarbonyl-3-piperidyl) acetic acid
50 g of the product obtained in step b) are dissolved in 160 ml of ethanol / water (1: 2) and the solution is heated to 60 [deg.]. 230 ml of concentrated hydrochloric acid are then added dropwise over 45 minutes and the mixture is boiled for 20 hours at reflux. After hydrolysis and decarboxyation, the mixture is evaporated under vacuum at a bath temperature of 60 [deg.]. The residue is used as it is in the following stage or it is esterified with 650 ml of ethanolic hydrochloric acid for 5 hours at reflux. After the reaction, the solvent is removed at a bath temperature of 60 [deg.].
For the further treatment, the residue is taken up in methylene chloride containing 5% methanol, it is extracted twice with a 2N solution of sodium carbonate, it is washed to neutrality, it is dried over sodium sulfate, the filter and it is evaporated on a rotary evaporator. The title compound c) is obtained in the form of an orange oil. The hydrogen tartrate melts at 112-115 [deg.].
Analogously to that described in Example 5, the following compounds are obtained in which A represents H-N <
<EMI ID = 66.1>
oxygen:
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
* b = base ms = methanesulfonate
ch = hydrochloride hml = hydrogen maleate dch = dihydrochloride nds = naphthalene-1,8-dihb = hydrobromide sulfonate <EMI ID = 69.1>
1,3-dione (process d)
At 80 [deg.] A suspension of 23.3 g is stirred for 2 hours
<EMI ID = 70.1>
cyclopropylmethyl, 27.6 g of potassium carbonate and 18.3 g of potassium iodide in 500 ml of dimethylformamide. The mixture is concentrated and the residue is partitioned between water and methylene chloride. The aqueous phase is separated and extracted twice with methylene chloride. The combined organic phases are washed with a little water, dried over sodium sulfate and concentrated until an orange oil is obtained. After chromatography on 20 times the amount of silica gel with methylene chloride containing 2% methanol as eluent, the title compound is obtained in the form of a yellow oil which is converted into hydrogen maleate. F = 163-165 [deg.].
By proceeding in a similar manner to that described in Example 27, the compounds of Examples 6 to 17, 19 to 24 and 26 are prepared as well as the following compounds of formula I in which A
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
* b = base
n = neutral
ch = hydrochloride hml = hydrogen maleate,