" Dérivés d'acide quinolone-carboxylique" La présente invention se rapport à certains nouveaux dérivés utiles de l'acide quinolone-carboxylique, ayant des activités antibactériennes, à un procédé pour leur préparation et à des compositions en contenant.
La présente invention apporte des composés de formule (I)
<EMI ID=1.1>
dans laquelle R est de l'hydrogène, un méthyle ou
un p-aminobenzyle et Y est du chlore, du fluor ou
un méthyle, leurs hydrates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. On a fait la découverte inattendue que l'introduction d'un atome d'halogène ou d'un radical méthyle à la position 8 dans le composé représenté par la formule (I), dans laquelle Y est
de l'hydrogène, donne de nouveaux dérivés qui possèdent une activité antibactérienne plus étendue et plus active et une meilleure absorbabilité orale chez les animaux par comparaison avec l'art antérieur.
Les présents composés sont par conséquent actifs à de faibles doses contre à la fois les bacté-ries gram-positives et gram-négatives, en constituant ainsi des agents précieux pour le traitement des maladies infectieuses chez l'homme, l'animal ou la plante.
Les composés de formule (I) sont synthétisés en faisant réagir un composé de formule (II)
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
ou un alcoyle inférieur et Y est comme défini plus haut, avec un composé de formule (III)
<EMI ID=4.1>
dans laquelle R<2> est de l'hydrogène, un méthyle, un p-nitrobenzyle ou un p-aminobenzyle. La réaction est de préférence exécutée en chauffant les deux réactifs dans un solvant tel que l'eau, les alcools, la diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), la triamide hexaméthylée d'acide phosphorique, la pyridine, la picoline, etc, ou en l'absence de solvant, avec au besoin un accepteur d'acide tel qu'un accepteur minéral ou organique, par exemple un 'carbonate de métal alcalin ou une amine tertiaire, à une température allant de la température ordinaire à 200[deg.]C, de préférence de 60 à 160[deg.]C et surtout de 60 à 120[deg.]C.
Il convient d'utiliser un léger excès (2 à 5 moles) de l'amine secondaire de formule (III) par mole du composé de formule (II), de même qu'un solvant en sorte que le mélange demeure homogène après dissolution du composé de formule (II) (2 à 10 volumes
par volume du composé de formule (III) ).
Dans la réaction ci-dessus, lorsque R<2> dans la formule (III) est un p-nitrobenzyle, le produit de réaction est converti en dérivé p-aminobenzylé de la présente invention par le mode de réduc-
<EMI ID=5.1>
alcoyle inférieur, le produit de réaction (ester carboxylique) est saponifié en acide carboxylique correspondant de la manière usuelle.
De plus, les composés de formule (I) peuvent être convertis si on le désire en des sels d'amine ou des sels d'acide carboxylique pharmaceutiquement acceptables par traitement avec un acide ou un alcali.
L'acide peut être un acide organique ou minéral, comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide acétique et l'acide lactique. Les sels d'acide carboxylique peuvent être
par exemple des sels de sodium, potassium, magnésium, calcium, aluminium, cérium, chrome, cobalt, cuivre, fer, zinc et argent.
Les composés de départ de formule (II)
sont également nouveaux et ils sont obtenus à partir de 2,3,4,5-tétrafluoronitrobenzène, lequel est préparé par nitration du 1,2,3,4-tétrafluorobenzène /Tétrahedron, 23, 4719 (1967)/ via plusieurs étapes telles qu'elles sont illustrées dans les exemples.
<EMI ID=6.1>
Les composés de formule (I) leurs hydrates et leurs sels, peuvent être utilisés comme médicaments en la forme conventionnelle des préparations pharmaceutiques, qui peuvent être par exemple des tablettes, capsules, poudres, onguents, suppositoires, injections ou gouttes ophtalmiques convenant pour l'administration perorale, parentérale, entérale ou locale.
Les exemples suivants vont illustrer davantage l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif pour celle-ci.
Exemple 1
2-cyclopropylamino-3,4,5-trifluoronitrobenzène
A une solution de 2,3,4,5-tétrafluoronitrobenzène (3,1 g) dans du toluène (20 ml) on ajoute une solution de cyclopropylamine (2 ml) dans du tolu-
<EMI ID=7.1>
pendant une heure à la température ambiante. On ajoute du benzène (50 ml) et de l'eau glacée (20 ml) au mélange et l'on sépare la couche organique, on la lave
avec de l'eau, on la sèche sur du Na2S04 anhydre et
on la concentre.
On purifie le résidu par chromatographie
en colonne de débordement, ce qui donne 2,55 g du composé en titre et 0,68 g de 4-cyclopropylamino-2, 3,5-trifluoronitrobenzène.
Exemple 2
2-(N-cyclopropylacétamido)-3,4,5-trifluoronitrobenzène
A une solution du dérivé cyclopropylaminé
(0,9 g) obtenu à l'exemple 1 dans de l'anhydride acétique (10 ml) on ajoute de l'acide sulfurique concentré (2 gouttes). On constate un dégagement de chaleur et la coloration orangée du mélange de réaction disparait immédiatement. Après,5 minutes, on verse le mélange de réaction dans une solution aqueuse glacée de carbonate de potassium et on extrait à l'éther.
On lave la couche étherée avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec de l'eau, on la sèche sur du Na2S04 anhydre et on l'évapore. On recristallise le résidu à partir de benzène-hexane, ce qui donne
le composé cité en titre (0,87 g) sous forme de prisme vert pâle jaunâtres fondant à 91-92[deg.]C.
<EMI ID=8.1>
C 48,19 (48,53); H 3,31 (3,30); N 10,21 (10,31).
<EMI ID=9.1>
Exemple 3
2-(N-cyclopropylacétamido)-3,4,5-trifluoraniline
Une solution du dérivé acétylé (0,8 g) obtenu à l'exemple 2 dans de l'éthanol (40 ml) et
de l'acide acétique (20 ml) est agitée en atmosphère d'hydrogène sous la pression atmosphérique et à la température ambiante en présence de palladium sur charbon à 10% (200 mg). L'absorption cesse après
50 minutes. On filtre la solution et l'on concentre
le filtrat à siccité sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme (100 ml). On lave la couche chloro-formique avec du bicarbonate de sodium aqueux et ensuite avec de l'eau, on sèche sur du Na2SO4 anhydre
et on évapore. On fait cristalliser le résidu à partir d'éthanol, ce qui donne le composé repris en titre
(0,53 g) sous forme de prismes brun pâle fondant à
171-173[deg.]C.
<EMI ID=10.1>
C 54,10 (54,26); H 4,54 (4,57); N 11,47 (11,50).
Exemple 4
N-(2,3,4-trifluorophényl)-N-cyclopropylacétamide
Une-solution du dérivé d'aniline (1,26 g) obtenu à l'exemple 3 dans 10 ml de DMF anhydre est ajoutée à une solution de nitrite d'isoamyle (0,92 g) fraîchement distillé dans du DMF anhydre (5 ml) à
60-65[deg.]C en une période de 20 minutes. Après refroidissement on ajoute de l'éther (150 ml) au mélange de réaction. On sépare la couche étherée, on la lave
avec de l'eau puis avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, on la sèche sur du Na2SO4 anhydre et
on la concentre. On soumet le résidu à la chromatographie en colonne débordante en éluant avec de l'hexane-acétate d'éthyle (2:3) pour donner le composé repris en titre (0,95 g). La recristallisation à partir d'hexane donne des aiguilles incolores fondant à 99-
100[deg.]C.
<EMI ID=11.1>
C 57,64 (57,85); H 4,40 (4,32); N 6,11 (6,11).
Exemple 5
N-cyclopropyl-2,3,4-trifluoraniline
Une solution du dérivé acétamidé (0,95 g) obtenu à l'exemple 4 dans du NaOH aqueux à 10%
(30 ml) et de l'éthanol (10 ml) est agité à 80-90[deg.]C pendant 4 heures. Après refroidissement on extrait
le mélange avec de l'éther. On lave la couche étherée avec de l'eau, on la sèche sur du Na2S04 anhydre et la concentre pour donner le co mposé repris en titre
(0,63 g) sous forme d'huile brune pâle.
Exemple 6
N-cyclopropyl-N-(2,3,4-trifluorophényl)-aminométhylène-malonate de diéthyle
Un mélange du dérivé d'aniline (0,6 g) obtenu à l'exemple 5 et d'éthoxyméthylène-malonate de diéthyle (1,04 g) est chauffé à 150-160[deg.]C pendant 1,5 heure sous agitation. Après refroidissement on soumet le mélange à une chromatographie en colonne débordante en éluant avec de l'hexane-acétate d'éthyle, ce qui donne le composé repris en titre (0,66 g) sous forme d'huile incolore.
Exemple 7
<EMI ID=12.1>
léine-3-carboxylate d'éthyle
Le malonate (554 mg) obtenu à l'exemple
6 et de l'acide polyphosphorique (4 g) sont chauffés
<EMI ID=13.1>
refroidissement on ajoute de l'eau glacée et l'on extrait le mélange avec du chloroforme. On soumet
la couche chloroformique à une chromatographie en colonne débordante en éluant avec de l'acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (1:3) pour donner le composé repris en titre qui est cristallisé à partir d'acétonitrile en aiguilles incolores (236 mg) fondant à 175-176[deg.]C.
<EMI ID=14.1>
C 57,88 (57,68); H 3,39 (3,74); N 4,50 (4,50).
Exemple 8
Acide 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-
(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique
Un mélange du carboxylate (206 mg) obtenu
à l'exemple 7 et de N-méthylpipérazine (200 mg) dans du DMSO (5 ml) est chauffé à 90-100[deg.]C pendant 2 heures sous agitation. On concentre la solution sous vide
à siccité. On reprend le résidu dans du chloroforme
<EMI ID=15.1>
(10 ml) et l'on chauffe pendant une heure au bainmarie. On filtre le mélange de., réaction et l'on concentre le filtrat après neutralisation avec de l'acide
<EMI ID=16.1>
niaque aqueux à 5,4% : méthanol= 5:95-30:70). Une purification supplémentaire de la fraction par chromatographie en colonne (gel de silice, chloroformechloroforme : méthanol : ammoniaque aqueux concentré
10:10:3) donne le composé repris en titre qui est cristallisé à partir de méthanol en aiguilles incolores (63 mg) fondant à 220-221[deg.]C.
<EMI ID=17.1>
C 59,50 (59,24)? H 5,27 (5,21); N 11,56 (11,47).
Exemple 9
<EMI ID=18.1>
nyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle
Le carboxylate (0,82 g) obtenu à l'exemple 7 est ajouté à une solution de pipérazine (1,13 g) dans du DMSO (15 ml). Après agitation durant deux heures, on dilue le mélange avec du chloroforme
(200 ml), on lave avec du carbonate de potassium aqueux et l'on extrait avec de l'acide chlorhydrique à 1%. On règle la couche aqueuse à un pH de 10-11 avec du NaOH dilué et l'on extrait rapidement avec du chloroforme.
On lave la couche chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur du Na2SO4 anhydre et on la concentre au volume minimum sans précipitation. Par addition d'acétone chaude, après refroidissement le précipité résultant est recueilli par filtration pour donner le composé repris en titre (0,87 g) sous forme d'aiguilles incolores fondant à 211-212[deg.]C.
<EMI ID=19.1>
C 60,47 (60,50); H 5,61 (5,50); N 11,13 (11,14).
Exemple 10
<EMI ID=20.1>
pipérazinyl)-4-oxoquinoléine-3-carboxylique
Une suspension de l'ester (0,87 g) obtenu
<EMI ID=21.1>
100[deg.]C pendant une heure. Après refroidissement, avec neutralisation du mélange de réaction avec de l'acide acétique, on recueille le précipité résultant par filtration, que l'on recristallise à partir de méthanol, ce qui donne le composé repris en titre (0,60 g) en prismes incolores, fondant à 270-271[deg.]C avec décomposition.
<EMI ID=22.1> (trouvé) : C 57,71 (57,85); H 4,99 (4,92); N 11,88
(11,88).
Expérience 1
Activité antibactérienne in vitro
L'activité antibactérienne in vitro contre les bactéries gram-positives et gram-négatives a été étudiée.
La concentration inhibitrice minimum (MIC) est déterminée conformément à la méthode recommandée par la Japan Society of Chemotherapy �Chemothera-
<EMI ID=23.1>
TABLEAU 1 Activité antibactérienne in vitro
(MIC en /ug/ml)
<EMI ID=24.1>
CFLX: Acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo
-7-(1-pipérazinyl)quinoléine-3-carboxylique Expérience 2
Activité antibactérienne in vivo contre l'infection systémique chez les souris (ICR-S)
Les infections sont produites par injection intrapéritonéale d'une suspension de la culture bactérienne correspondant au germe étudié. Les produits sont administrés oralement une heure après l'infection. La dose efficace 50% (ED50) qui protège 50% des animaux de la mort causée par l'infection est déterminée
à partir de la relation entre dosage et taux de survie.
L'efficacité des composés dela présente invention est montrée au tableau 2 conjointement avec le composé connu.
Les présents composés sont plus efficaces que la substance de référence.
TABLEAU 2 Activité antibactérienne in vivo contre
l'infection systémique chez les souris
(ICR-S)
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
CFLX : Acide l-cyclopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4-
oxo-7-(1-pipérazinyl)-quinoléine-3-carboxylique
REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
<EMI ID=27.1>
dans laquelle R est de l'hydrogène, un méthyle ou
un p-aminobenzyle et Y est du chlore, du fluor ou un méthyle, ses hydrates ou ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ou alcalins.
2. Procédé de préparation d'un composé
"Quinolone Carboxylic Acid Derivatives" The present invention relates to certain new useful derivatives of quinolone carboxylic acid, having antibacterial activities, to a process for their preparation and to compositions containing them.
The present invention provides compounds of formula (I)
<EMI ID = 1.1>
in which R is hydrogen, methyl or
a p-aminobenzyl and Y is chlorine, fluorine or
a methyl, their hydrates and their pharmaceutically acceptable salts. It was unexpectedly discovered that the introduction of a halogen atom or a methyl radical at position 8 into the compound represented by formula (I), in which Y is
hydrogen, gives new derivatives which have a broader and more active antibacterial activity and better oral absorbability in animals compared to the prior art.
The present compounds are therefore active in low doses against both gram-positive and gram-negative bacteria, thereby constituting valuable agents for the treatment of infectious diseases in humans, animals or plants .
The compounds of formula (I) are synthesized by reacting a compound of formula (II)
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
or a lower alkyl and Y is as defined above, with a compound of formula (III)
<EMI ID = 4.1>
wherein R <2> is hydrogen, methyl, p-nitrobenzyl or p-aminobenzyl. The reaction is preferably carried out by heating the two reagents in a solvent such as water, alcohols, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), hexamethylated triamide of phosphoric acid, pyridine, picoline, etc. , or in the absence of solvent, with, if necessary, an acid acceptor such as a mineral or organic acceptor, for example an alkali metal carbonate or a tertiary amine, at a temperature ranging from ordinary temperature to 200 [ deg.] C, preferably from 60 to 160 [deg.] C and especially from 60 to 120 [deg.] C.
A slight excess (2 to 5 moles) of the secondary amine of formula (III) should be used per mole of the compound of formula (II), as well as a solvent so that the mixture remains homogeneous after dissolution of the compound of formula (II) (2 to 10 volumes
by volume of the compound of formula (III)).
In the above reaction, when R <2> in formula (III) is p-nitrobenzyl, the reaction product is converted to the p-aminobenzyl derivative of the present invention by the reduction mode.
<EMI ID = 5.1>
lower alkyl, the reaction product (carboxylic ester) is saponified to the corresponding carboxylic acid in the usual manner.
In addition, the compounds of formula (I) can be converted if desired into amine salts or pharmaceutically acceptable carboxylic acid salts by treatment with an acid or an alkali.
The acid can be an organic or mineral acid, such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methane-sulfonic acid, acetic acid and lactic acid. The carboxylic acid salts can be
for example sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, cerium, chromium, cobalt, copper, iron, zinc and silver salts.
The starting compounds of formula (II)
are also new and they are obtained from 2,3,4,5-tetrafluoronitrobenzene, which is prepared by nitration of 1,2,3,4-tetrafluorobenzene / Tétrahedron, 23, 4719 (1967) / via several steps such as 'they are illustrated in the examples.
<EMI ID = 6.1>
The compounds of formula (I), their hydrates and their salts, can be used as medicaments in the conventional form of pharmaceutical preparations, which can be, for example, tablets, capsules, powders, ointments, suppositories, injections or ophthalmic drops suitable for peroral, parenteral, enteral or local administration.
The following examples will further illustrate the invention without, however, being limiting in nature.
Example 1
2-cyclopropylamino-3,4,5-trifluoronitrobenzene
To a solution of 2,3,4,5-tetrafluoronitrobenzene (3.1 g) in toluene (20 ml) is added a solution of cyclopropylamine (2 ml) in toluene
<EMI ID = 7.1>
for one hour at room temperature. Benzene (50 ml) and ice water (20 ml) are added to the mixture and the organic layer is separated, washed
with water, it is dried over anhydrous Na2SO4 and
we concentrate it.
The residue is purified by chromatography
in the overflow column, which gives 2.55 g of the title compound and 0.68 g of 4-cyclopropylamino-2, 3,5-trifluoronitrobenzene.
Example 2
2- (N-cyclopropylacetamido) -3,4,5-trifluoronitrobenzene
To a solution of the cyclopropylamine derivative
(0.9 g) obtained in Example 1 in acetic anhydride (10 ml) concentrated sulfuric acid (2 drops) is added. There is a release of heat and the orange color of the reaction mixture immediately disappears. After 5 minutes, the reaction mixture is poured into an ice-cold aqueous solution of potassium carbonate and extracted with ether.
The ethereal layer is washed with dilute hydrochloric acid and then with water, dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated. The residue is recrystallized from benzene-hexane, which gives
the title compound (0.87 g) as a pale yellowish green prism melting at 91-92 [deg.] C.
<EMI ID = 8.1>
C 48.19 (48.53); H 3.31 (3.30); N 10.21 (10.31).
<EMI ID = 9.1>
Example 3
2- (N-cyclopropylacetamido) -3,4,5-trifluoraniline
A solution of the acetylated derivative (0.8 g) obtained in Example 2 in ethanol (40 ml) and
acetic acid (20 ml) is stirred in a hydrogen atmosphere under atmospheric pressure and at room temperature in the presence of 10% palladium on carbon (200 mg). Absorption ceases after
50 minutes. Filter the solution and concentrate
the filtrate to dryness under vacuum. The residue is dissolved in chloroform (100 ml). The chloroform layer is washed with aqueous sodium bicarbonate and then with water, dried over anhydrous Na2SO4
and we evaporate. The residue is crystallized from ethanol, which gives the title compound
(0.53 g) in the form of pale brown prisms melting at
171-173 [deg.] C.
<EMI ID = 10.1>
C 54.10 (54.26); H 4.54 (4.57); N 11.47 (11.50).
Example 4
N- (2,3,4-trifluorophenyl) -N-cyclopropylacetamide
A solution of the aniline derivative (1.26 g) obtained in Example 3 in 10 ml of anhydrous DMF is added to a solution of isoamyl nitrite (0.92 g) freshly distilled in anhydrous DMF (5 ml) to
60-65 [deg.] C in a period of 20 minutes. After cooling, ether (150 ml) is added to the reaction mixture. We separate the ethereal layer, we wash it
with water and then with dilute aqueous hydrochloric acid, it is dried over anhydrous Na2SO4 and
we concentrate it. The residue is subjected to overflow column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate (2: 3) to give the title compound (0.95 g). Recrystallization from hexane gives colorless needles melting at 99-
100 [deg.] C.
<EMI ID = 11.1>
C 57.64 (57.85); H 4.40 (4.32); N 6.11 (6.11).
Example 5
N-cyclopropyl-2,3,4-trifluoraniline
A solution of the acetamide derivative (0.95 g) obtained in Example 4 in 10% aqueous NaOH
(30 ml) and ethanol (10 ml) is stirred at 80-90 [deg.] C for 4 hours. After cooling, extract
mixing with ether. The ethereal layer is washed with water, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to give the title compound.
(0.63 g) as a pale brown oil.
Example 6
N-cyclopropyl-N- (2,3,4-trifluorophenyl) -aminomethylene diethyl malonate
A mixture of the aniline derivative (0.6 g) obtained in Example 5 and of diethyl ethoxymethylene malonate (1.04 g) is heated to 150-160 [deg.] C for 1.5 hours under agitation. After cooling, the mixture is subjected to an overflowing column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate, which gives the title compound (0.66 g) in the form of a colorless oil.
Example 7
<EMI ID = 12.1>
ethyl lein-3-carboxylate
The malonate (554 mg) obtained in the example
6 and polyphosphoric acid (4 g) are heated
<EMI ID = 13.1>
cooling, ice water is added and the mixture is extracted with chloroform. We submit
the chloroform layer on an overflowing column chromatography, eluting with ethyl acetate-methylene chloride (1: 3) to give the title compound which is crystallized from acetonitrile in colorless needles (236 mg) melting at 175-176 [deg.] C.
<EMI ID = 14.1>
C 57.88 (57.68); H 3.39 (3.74); N 4.50 (4.50).
Example 8
1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7- acid
(4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic
A mixture of the carboxylate (206 mg) obtained
in Example 7 and N-methylpiperazine (200 mg) in DMSO (5 ml) is heated to 90-100 [deg.] C for 2 hours with stirring. The solution is concentrated in vacuo
to dryness. The residue is taken up in chloroform
<EMI ID = 15.1>
(10 ml) and heated for one hour in a bain-marie. The reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated after neutralization with acid.
<EMI ID = 16.1>
5.4% aqueous niac: methanol = 5: 95-30: 70). Additional purification of the fraction by column chromatography (silica gel, chloroform, chloroform: methanol: concentrated aqueous ammonia
10: 10: 3) gives the title compound which is crystallized from methanol in colorless needles (63 mg) melting at 220-221 [deg.] C.
<EMI ID = 17.1>
C 59.50 (59.24)? H 5.27 (5.21); N 11.56 (11.47).
Example 9
<EMI ID = 18.1>
nyl) -4-ethyl oxoquinoline-3-carboxylate
The carboxylate (0.82 g) obtained in Example 7 is added to a solution of piperazine (1.13 g) in DMSO (15 ml). After stirring for two hours, the mixture is diluted with chloroform
(200 ml), washed with aqueous potassium carbonate and extracted with 1% hydrochloric acid. The aqueous layer is adjusted to a pH of 10-11 with dilute NaOH and extracted quickly with chloroform.
The chloroform layer is washed with water, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to the minimum volume without precipitation. By addition of hot acetone, after cooling the resulting precipitate is collected by filtration to give the title compound (0.87 g) in the form of colorless needles melting at 211-212 [deg.] C.
<EMI ID = 19.1>
C 60.47 (60.50); H 5.61 (5.50); N 11.13 (11.14).
Example 10
<EMI ID = 20.1>
piperazinyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic
A suspension of the ester (0.87 g) obtained
<EMI ID = 21.1>
100 [deg.] C for one hour. After cooling, with neutralization of the reaction mixture with acetic acid, the resulting precipitate is collected by filtration, which is recrystallized from methanol, which gives the title compound (0.60 g) in prisms colorless, melting at 270-271 [deg.] C with decomposition.
<EMI ID = 22.1> (found): C 57.71 (57.85); H 4.99 (4.92); N 11.88
(11.88).
Experiment 1
Antibacterial activity in vitro
Antibacterial activity in vitro against gram-positive and gram-negative bacteria has been studied.
The minimum inhibitory concentration (MIC) is determined according to the method recommended by the Japan Society of Chemotherapy � Chemothera-
<EMI ID = 23.1>
TABLE 1 Antibacterial activity in vitro
(MIC in / ug / ml)
<EMI ID = 24.1>
CFLX: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo acid
-7- (1-piperazinyl) quinoline-3-carboxylic Experiment 2
In vivo antibacterial activity against systemic infection in mice (ICR-S)
Infections are produced by intraperitoneal injection of a suspension of the bacterial culture corresponding to the germ studied. The products are administered orally one hour after infection. The 50% effective dose (ED50) which protects 50% of the animals from death caused by infection is determined
from the relationship between dosage and survival rate.
The efficacy of the compounds of the present invention is shown in Table 2 together with the known compound.
The present compounds are more effective than the reference substance.
TABLE 2 Antibacterial activity in vivo against
systemic infection in mice
(ICR-S)
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
CFLX: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4, dihydro-4- acid
oxo-7- (1-piperazinyl) -quinoline-3-carboxylic
CLAIMS
1. Compound of formula (I)
<EMI ID = 27.1>
in which R is hydrogen, methyl or
a p-aminobenzyl and Y is chlorine, fluorine or methyl, its hydrates or its addition salts with pharmaceutically acceptable or alkaline acids.
2. Process for the preparation of a compound