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"1, 4-dihydropyridines et composition pharmaceutique les contenant"
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C. I. : Demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne P 32 22 367.6 déposée le 15 juin
1982.
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La présente invention a trait à l'utilisation de 1,4-dihydropyridines en partie connues pour combattre des modifications athérosclérotiques des vaisseaux en forme de plaques fibromusculo-élastiques, des compositions antiartériosclérose contenant ces composés et leur préparation. Les composés destinés à être utilisés conformément à l'invention et leur action vasodilatatrice, hypoglycémique et coronarienne sont en partie connus (voir les demandes de brevets de la République Fédérale d'Allemagne DE-OS NO 2 117 571 ; DE-OS NO 1 670 827 ; DE-OS NO 2 117 573 ; DE-OS NO 2 549 568 et DE-OS NO 2 841 667).
Il est également connu que le composé appelé nifédipine (voir la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DE-OS NO 1 670 827) et d'autres antagonistes du calcium inhibent l'introduction de calcium dans les cellules de la musculature lisse. En ce qui concerne la nifédipine, on s'est également aperçu dans l'intervalle qu'elle pouvait supprimer une accumulation de cholestérol dans la paroi des vaisseaux chez des lapins absorbant du cholestérol (voir P. D. Henry et K. I. Bentley : J. Clin. Invest. 68, 1366-9,1981).
L'utilisation des dihydropyridines conformes à l'invention comme anti-artériosclérotiques qui inhibent la formation, occasionnée par une altération de la paroi des vaisseaux, de plaques fibromusculo-élastiques qui sont formées par la prolifération d'une tunique interne, n'est pas encore connue.
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Les maladies cardiaques et circulatoires qui sont reconnues d'après les statistiques comme étant la cause de plus de 50 % des cas mortels dans les pays industrialisés, proviennent très souvent de modifications artériosclérotiques de la partie artérielle du système vasculaire. Dans l'étiologie de l'athérogénèse, on considère les proliférations de tuniques internes comme des stades préliminaires importants. De telles modifications artériosclérotiques, qui peuvent conduire à une obturation partielle ou totale du vaisseau, occasionnent des altérations des tissus et peuvent conduire à une mort locale des tissus, c'est-à-dire un infarctus, par exemple dans le coeur et dans le cerveau.
La présente invention concerne des 1,4-dihydropyridines de formule générale (I)
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dans laquelle
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1 2 et sont égaux ou différents et représentent chacun un reste alkyle ou alkoxyalkyl ayant jusqu'à
12 atomes de carbone, le reste alkyle étant éventuellement substitué par du fluor ou du chlore, et
R3 désigne un ou deux substituants égaux ou diffé- rents choisis dans le groupe des substituants nitro, trifluorométhyle, halogéno ou cyano, destinées à être utilisées pour combattre l'artériosclérose.
On apprécie particulièrement des composés de formule générale (I), dans laquelle
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R1 et R2 sont égaux ou différents et représentent chacun un reste alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un reste alkoxyalkyl ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, et
R3 désigne un ou deux substituants en position ortho ou méta, choisis dans le groupe des substi- tuants nitro, chloro ou trifluorométhyle.
On doit mentionner tout particulièrement des composés de formule générale (I), dans laquelle
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1 2 et représentent les restes alkyle ayant 1 à 4 ato- mes de carbone et
R3 est un groupe nitro.
Compte tenu de l'état de la technique, on ne pouvait pas s'attendre à ce que les composés utilisables conformément à l'invention exercent une action antiartériosclérotique aussi avantageuse.
L'artériosclérose est une maladie complexe dont l'apparition peut souvent être influencée ou occasionnée par les processus suivants : a) altération de la paroi des vaisseaux avec prolifération subséquente de cellules muscu- laires lisses et formation d'une lésion fibromusculo-élastique, b) accumulation de lipides dans cette lésion, et c) formation d'un thrombus mural et son inser- tion dans la paroi du vaisseau.
Les exemples suivants illustrent l'action spécifique avantageuse d'inhibition de la prolifération des composés devant être utilisés conformément à l'invention.
Méthode d'essai
Des proliférations de la tunique interne sont induites chez des rats par lésion des vaisseaux. Par refroidissement de l'artère carotide (2 minutes ; 10 C), on parvient à une exfoliation partielle ou totale de l'endothélium
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dans une région délimitée localement. Des proliférations de la tunique interne apparaissent après une courte période d'environ 10 jours et correspondent largement aux stades préliminaires des plaques artériosclérotiques chez l'homme.
Les zones de prolifération sont détachées et pesées. Le poids humide s'élève, dans le segment refroidi mesurant 1 cm, à environ 200-300 tig. On fait en outre absorber aux animaux une alimentation riche en graisse (3 % de cholesté- rol).
Les dépôts de graisse sont colorés au Soudan IV, colorant soluble dans les graisses, et peuvent être identifiés comme paramètre supplémentaire (voir F. Seuter et collaborateurs, Experimentally induced thromboathérosclerosis. Folia angiologica 28,85 (1980) ).
Il est surprenant de constater que les composés indiqués à titre d'exemples sur le tableau suivant exercent une action anti-artériosclérotique même après administration orale, du fait que la prolifération de la tunique interne est inhibée de façon significative.
TABLEAU
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<tb>
<tb> Substance <SEP> Dose <SEP> quoti-Prolifération <SEP> Réduction
<tb> dienne <SEP> (mg/kg) <SEP> * <SEP> (ng) <SEP> (%)
<tb> Témoin <SEP> - <SEP> 309 <SEP> - <SEP>
<tb> Exemple <SEP> 3 <SEP> 30 <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 159 <SEP> 49
<tb> 10 <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 270 <SEP> 13
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 73 <SEP> 44
<tb> 30 <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 109 <SEP> 16
<tb> Témoin <SEP> - <SEP> 130 <SEP> - <SEP>
<tb>
* En deux prises
A côté des cytostatiques et des glucocorticoldes à action alkylante, qui inhibent de façon non spécifique la prolifération des cellules, seule l'héparine s'est jusqu'à présent montrée active dans ce modèle après administration parentérale.
Des substances abaissant le taux des lipides telles que la cholestyramine, la néomycine et l'acide
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nicotinique, se sont montrées inactives. L'action, en fonction de la dose, de l'héparine qui sert dans le cas présent d'étalon de référence, est déjà connue (voir R. Sitt et collaborateurs, Suppression by Heparin of intima prolifération in the injured carotid artery (rat), Arch.
Pharmacol., Suppl. 311, Abstr. 188,1980).
L'héparine présente l'inconvénient essentiel de l'administration parentérale. Après administration orale, on n'observe pratiquement aucun effet. L'activité orale des composés conformes à l'invention est surprenante et elle était inattendue sur la base des connaissances de l'art antérieur.
Exemples de préparation Dérivés de dihydropyridines en tant qu'agents antiathérosclérotiques Exemple 1 4- (2'-nitrophényl)-2, 6-diméthyl-3, 5-dicarbométhoxy-1, 4dihydropyridine
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On chauffe 45 g de 2-nitrobenzaldéhyde, 80 ml d'ester méthylique d'acide acétylacétique, 75 ml de méthanol et 32 ml d'ammoniac pendant plusieurs heures au reflux, on filtre, on refroidit et, après filtration à la trompe, on obtient 75 g de cristaux jaunes fondant à 172-174 C.
Exemple 2 4- (3'-nitrophényl) -2, 6-diméthyl-3, 5-di- (carboxylate de 2-propoxyéthyl)-1, 4-dihydropyridine
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On chauffe 7,5 g de 3-nitrobenzaldéhyde, 19 g d'ester 2-propoxyéthylique d'acide acétylacétique et 5,5 ml d'ammoniac dans 40 ml d'alcool pendant 6 à 8 heures au reflux et on obtient après refroidissement 21 g de cristaux jaunes qu'on fait recristalliser dans de la ligroin additionnée d'un peu de benzène. Point de fusion 83 à 86 C.
Exemple 3
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Ester 3-méthyl-5-éthylique d'acide 2, 6-dirnéthyl-4- nitrophényl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylique
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Après ébullition pendant 10 heures d'une solution de 13,4 g d'ester éthylique d'acide 3'-nitrobenzylidèneacétylacétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide ssaminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, on a obtenu l'ester de 3-méthyle et de 5-éthyle de l'acide 2, 6-diméthyl-4- (3'- nitrophényl)-1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 158 C (éthanol). Rendement : 67 % de la théorie.
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Exemple 4 Ester décyléthylique de l'acide 1,4-dihydro-2, 6-diméthyl- 4- (2-nitrophényl)-pyridine-3,5-dicarboxylique
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Une solution de 263 g (1 mole) d'ester éthyli-
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que d'acide 2- et de 241 g (1 mole) d'ester décylique d'acide S-aminocrotonique dans 2,4 litres d'éthanol absolu a été chauffée à l'ébullition sous atmosphère d'azote pendant 18 heures. Ensuite, on a filtré la solution à chaud et on l'a concentrée à environ la moitié de son volume sous vide. La solution concentrée a été refroidie à la glace, ce qui a fait précipiter un magma cristallin épais. Ce magma a été filtré à la trompe, recristallisé dans l'éthanol et séché à 60 C à l'étuve à vide après lavage avec 0,5 litre de n-hexane.
Point de fusion 106 à 108 C, rendement : 337 g (69, 5 %).
Exemple 5 Ester isobutylique d'acide 2,6-diméthyl-3-méthoxycarbonyl- 4- (2'-nitrophényl)-1, 4-dihydropyridine-5-carboxylique
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14,6 g (50 mmoles) d'ester isobutylique d'acide 2'-nitrobenzylidène-acétylacétique ont été chauffés au reflux pendant 20 heures avec 5,8 g (50 mmoles) d'ester méthylique d'acide S-aminocrotonique dans 80 ml d'éthanol.
Après refroidissement du. mélange réactionnel, le solvant a été chassé par distillation sous vide et le résidu huileux a été mélangé avec un peu d'éthanol. Le produit a cristallisé en un court laps de temps, il a été filtré à la trompe et recristallisé dans l'éthanol. Point de fusion 151 à 152 C, rendement : 15,2 g (78 %).
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"1,4-dihydropyridines and pharmaceutical composition containing them"
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C. I.: Patent application of the Federal Republic of Germany P 32 22 367.6 filed on June 15
1982.
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The present invention relates to the use of 1,4-dihydropyridines partly known for combating atherosclerotic modifications of vessels in the form of fibromusculoelastic plaques, anti-arteriosclerosis compositions containing these compounds and their preparation. The compounds intended for use in accordance with the invention and their vasodilating, hypoglycemic and coronary action are partly known (see patent applications of the Federal Republic of Germany DE-OS NO 2 117 571; DE-OS NO 1 670 827; DE-OS NO 2 117 573; DE-OS NO 2 549 568 and DE-OS NO 2 841 667).
It is also known that the compound called nifedipine (see patent application of the Federal Republic of Germany DE-OS NO 1 670 827) and other calcium antagonists inhibit the introduction of calcium into the cells of smooth muscles . In the case of nifedipine, it has also been shown in the meantime that it can suppress an accumulation of cholesterol in the vessel wall in cholesterol-absorbing rabbits (see PD Henry and KI Bentley: J. Clin. Invest . 68, 1366-9,1981).
The use of dihydropyridines in accordance with the invention as anti-arteriosclerotics which inhibit the formation, caused by an alteration of the vessel wall, of fibromusculoelastic plaques which are formed by the proliferation of an internal coat, is not still known.
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Heart and circulatory diseases which are recognized according to statistics as being the cause of more than 50% of fatal cases in industrialized countries, very often arise from arteriosclerotic changes in the arterial part of the vascular system. In the etiology of atherogenesis, the proliferation of internal coats is considered to be important preliminary stages. Such arteriosclerotic changes, which can lead to partial or total blockage of the vessel, cause tissue damage and can lead to local tissue death, i.e. infarction, for example in the heart and brain.
The present invention relates to 1,4-dihydropyridines of general formula (I)
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in which
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1 2 and are equal or different and each represents an alkyl or alkoxyalkyl residue having up to
12 carbon atoms, the alkyl residue being optionally substituted by fluorine or chlorine, and
R3 denotes one or two equal or different substituents chosen from the group of substituents nitro, trifluoromethyl, halogeno or cyano, intended to be used to combat arteriosclerosis.
Particularly preferred are compounds of general formula (I), in which
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R1 and R2 are equal or different and each represents an alkyl residue having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxyalkyl residue having up to 6 carbon atoms, and
R3 denotes one or two substituents in the ortho or meta position, chosen from the group of nitro, chloro or trifluoromethyl substituents.
Particular mention should be made of compounds of general formula (I), in which
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1 2 and represent the alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms and
R3 is a nitro group.
In view of the state of the art, the compounds which can be used in accordance with the invention could not be expected to exert such an advantageous anti-arteriosclerotic action.
Arteriosclerosis is a complex disease, the appearance of which can often be influenced or caused by the following processes: a) alteration of the vessel wall with subsequent proliferation of smooth muscle cells and formation of a fibromusculoelastic lesion, b ) accumulation of lipids in this lesion, and c) formation of a wall thrombus and its insertion into the wall of the vessel.
The following examples illustrate the specific advantageous action of inhibiting the proliferation of the compounds to be used in accordance with the invention.
Test method
Proliferation of the inner coat is induced in rats by damage to the vessels. By cooling the carotid artery (2 minutes; 10 C), partial or total exfoliation of the endothelium is achieved
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in a locally demarcated region. Proliferations of the internal coat appear after a short period of about 10 days and largely correspond to the preliminary stages of arteriosclerotic plaques in humans.
The proliferation zones are detached and weighed. The wet weight in the cooled segment measuring 1 cm is around 200-300 tig. The animals are also made to eat a diet rich in fat (3% cholesterol).
Fat deposits are stained in Sudan IV, a fat-soluble dye, and can be identified as an additional parameter (see F. Seuter et al., Experimentally induced thromboathérosclerosis. Folia angiologica 28,85 (1980)).
It is surprising to note that the compounds indicated by way of examples in the following table exert an anti-arteriosclerotic action even after oral administration, since the proliferation of the internal coat is significantly inhibited.
BOARD
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<tb>
<tb> Substance <SEP> Dose <SEP> quoti-Proliferation <SEP> Reduction
<tb> dienne <SEP> (mg / kg) <SEP> * <SEP> (ng) <SEP> (%)
<tb> Witness <SEP> - <SEP> 309 <SEP> - <SEP>
<tb> Example <SEP> 3 <SEP> 30 <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 159 <SEP> 49
<tb> 10 <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 270 <SEP> 13
<tb> Example <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 73 <SEP> 44
<tb> 30 <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 109 <SEP> 16
<tb> Witness <SEP> - <SEP> 130 <SEP> - <SEP>
<tb>
* In two takes
Besides cytostatic and glucocorticollas with alkylating action, which non-specifically inhibit cell proliferation, only heparin has so far been shown to be active in this model after parenteral administration.
Substances that lower lipid levels such as cholestyramine, neomycin and acid
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nicotinic, have been shown to be inactive. The action, depending on the dose, of the heparin which is used in the present case as a reference standard, is already known (see R. Sitt et al., Suppression by Heparin of intima proliferation in the injured carotid artery (rat ), Arch.
Pharmacol., Suppl. 311, Abstr. 188.1980).
Heparin has the essential disadvantage of parenteral administration. After oral administration, practically no effect is observed. The oral activity of the compounds according to the invention is surprising and it was unexpected based on knowledge of the prior art.
Preparation examples Dihydropyridine derivatives as anti-atherosclerotic agents Example 1 4- (2'-nitrophenyl) -2, 6-dimethyl-3, 5-dicarbomethoxy-1, 4 dihydropyridine
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45 g of 2-nitrobenzaldehyde, 80 ml of acetylacetic acid methyl ester, 75 ml of methanol and 32 ml of ammonia are heated under reflux for several hours, filtered, cooled and, after suction filtration, obtains 75 g of yellow crystals melting at 172-174 C.
Example 2 4- (3'-nitrophenyl) -2, 6-dimethyl-3, 5-di- (2-propoxyethyl carboxylate) -1, 4-dihydropyridine
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7.5 g of 3-nitrobenzaldehyde, 19 g of 2-propoxyethyl ester of acetylacetic acid and 5.5 ml of ammonia in 40 ml of alcohol are heated for 6 to 8 hours at reflux and after cooling 21 g of yellow crystals which are recrystallized from ligroin added with a little benzene. Melting point 83 to 86 C.
Example 3
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2, 6-dirnethyl-4-nitrophenyl) 3-methyl-5-ethyl ester) -1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylic acid
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After boiling for 10 hours of a solution of 13.4 g of ethyl ester of 3'-nitrobenzylideneacetylacetic acid and of 5.8 g of methyl ester of ssaminocrotonic acid in 50 ml of ethanol, 1 '3-methyl and 5-ethyl ester of 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid melting at 158 C (ethanol). Yield: 67% of theory.
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Example 4 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -pyridine-3,5-dicarboxylic acid decylethyl ester
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A solution of 263 g (1 mole) of ethyl ester
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that 2- acid and 241 g (1 mole) of S-aminocrotonic acid decyl ester in 2.4 liters of absolute ethanol was heated to boiling under nitrogen for 18 hours. Then, the solution was filtered hot and concentrated to about half its volume in vacuo. The concentrated solution was cooled in ice, causing a thick crystalline magma to precipitate. This magma was filtered with suction, recrystallized from ethanol and dried at 60 ° C. in a vacuum oven after washing with 0.5 liters of n-hexane.
Melting point 106-108 C, yield: 337 g (69.5%).
Example 5 Isobutyl ester of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl- 4- (2'-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-5-carboxylic acid
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14.6 g (50 mmol) of isobutyl ester of 2'-nitrobenzylidene-acetylacetic acid were heated at reflux for 20 hours with 5.8 g (50 mmol) of methyl ester of S-aminocrotonic acid in 80 ml of ethanol.
After cooling down. reaction mixture, the solvent was distilled off in vacuo and the oily residue was mixed with a little ethanol. The product crystallized in a short time, it was filtered with suction and recrystallized from ethanol. Melting point 151 to 152 C, yield: 15.2 g (78%).