Procédé pour la préparation de 4-hydroxy-2méthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1dioxydes et produits obtenus.
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de 4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxamide-l,l-dioxydes, composés qui possèdent des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires et répondent à la formule générale suivante :
<EMI ID=1.1>
où R peut être un phényle ou un aryle substitué par un halogè-
<EMI ID=2.1>
isoxazolyle ou un 2-thiazolyle.
Parmi ces composés, on trouve le 4-hydroxy-2-méthyl-N-
<EMI ID=3.1>
possédant la formule développée suivante :
<EMI ID=4.1>
que ses propriétés thérapeutiques rendent particulièrement intéressant.
L'invention a pour objet un procédé de préparation de ces composés qui est essentiellement caractérisé en ce qu'on fait réagir un 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate d'alkyle, de formule :
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
C6), avec un dérivé magnésien de formule :
<EMI ID=7.1>
où X est un halogène, de préférence Br, et où R possède la signification donnée par la formule (I), la réaction s'effectuant dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et à une température comprise entre 0 et 130 [deg.]C, jusqu'à ce que la réaction soit à peu près complète, après quoi on réalise une hydrolyse acide du composé intermédiaire obtenu, qui donne naissance au composé de formule (I), suivie d'une recristallisation de ce composé.
Suivant l'invention, dans le cas concret de la préparation du 4-hydroxy-2-méthyl-N-(2-pyridyl)-2H, 1,2-benzothia-
<EMI ID=8.1>
fait réagir le 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2-méthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate d'éthyle répondant à'la formule (V),
<EMI ID=9.1>
-CH2-CH3, avec le bromure de 2-amino-pyridyl-magnésium répondant à la formule (VI), ou le symbole R de la formule (IV) représente
<EMI ID=10.1>
, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction.
L'hydrolyse ultérieure en milieu acide de l'intermédiaire obtenu conduit à l'obtention du composé répondant à la formule
(II), conformément au schéma de réaction suivant :
<EMI ID=11.1>
La réaction s'effectue de préférence entre 0 et 130 [deg.]C en agitant les produits (V) et (VI) dans un mélange de xylène et de tétrahydrofuranne (THF) pendant un temps de 1 à 8 heures sous atmosphère inerte. La température peut être, par exemple, la température de reflux..
Le produit de départ (V) peut être obtenu par des procédés indiqués dans J. Org. Chem. 2241 (1965) et dans le brevet des E.U.A. n[deg.] 3 501 466 et le produit (VI), qui n'a pas encore été décrit jusqu'à présent, par un procédé analogue à celui décrit dans le "Text-book of practical organic chemistry" de VOGEL, page 1124, quatrième édition, conformément au schéma suivant :
<EMI ID=12.1>
EXEMPLE 1
On met dans un ballon à trois tubulures, muni d'une entrée de N2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, 1 g (0,04 mole) de Mg, 3,5 ml de bromure d'éthyle
(0,04 mole) et 25 ml de THF et on agite à la température ambiante. La réaction est exothermique. Lorsque le reflux dû
à la réaction elle-même est terminé, on chauffe pendant dix minutes. Ensuite, on refroidit la solution et on ajoute 4,0 g
(0,043 mole) de 2-aminopyridine dans 25 ml de THF, goutte à goutte pendant quinze minutes et on laisse sous agitation pendant trente minutes après la fin de l'addition.
b) Dans un ballon à trois tubulures, muni d'une entrée de N2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, on met 5,7 g du produit de départ répondant à la formule (V) dans 100 ml de xylène et on chauffe à ébullition, ensuite, on ajoute la solution du produit répondant à la formule (VI), obtenu à l'exemple précédent, goutte à goutte pendant 30 minutes et en maintenant le reflux ; une fois l'addition terminée, on maintient pendant 2 heures sous reflux avec agitation.
Pendant cette période, il se forme une gomme jaune.
Au bout de deux heures et demie, on laisse refroidir et on dé-
<EMI ID=13.1>
me jaune se transforme en un solide brut que l'on filtre, sèche et met en suspension dans H20 sous agitation pendant 30 minutes ; il se forme un précipité jaune que l'on recueille par filtration ; on obtient 3,3 g de (II), qui possède un point
<EMI ID=14.1>
cristallisation dans l'isopropanol conduit à l'obtention d'un échantillon d'analyse :
- Teneur en eau, selon la méthode Karl Fisher : 0,1 %
- Spectre infrarouge, dans une pastille de KBr :
bandes approximatives (en cm" ) de 3340, 1635, 1580, 1530,
1440, 1355, 1305, 1185.
EXEMPLE 2 <EMI ID=15.1> ne entrée pour N2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, on met 1 g (0,04 mole) de Mg ; dans l'entonnoir d'addition, on verse 3,5 ml (0,04 mole) de bromure d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute la solution goutte à goutte sur le Mg, pendant environ 25 minutes ; l'addition terminée, on agite le mélange pendant 10 minutes à la température ambiante et, ensuite, on chauffe pendant 30 minu-
<EMI ID=16.1>
(0,043 mole) de 2-aminopyridine dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne et, l'addition terminée, on agite le mélange pendant
15 minutes.
b) Dans un ballon de 250 ml à trois tubulures, muni <EMI ID=17.1>
noir d'addition, on dissout 5,42 g du 4-hydroxy-2-méthyl-2H1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle dans 50 ml de xylène à 100 [deg.]C ; sur cette solution, on verse goutte à goutte la solution du composé magnésien préparée précédemment pendant
30 minutes ; ensuite, on chauffe pendant 1,5 heure dans un bain d'huile à reflux. On laisse refroidir et on décante le solvant. L'intermédiaire obtenu est une gomme sur laquelle on
<EMI ID=18.1>
tre. On obtient un produit brut que l'on met en suspension dans 80 ml d'eau avec agitation et il se forme un précipité solide jaune que l'on recueille par filtration.
La recristallisation du solide jaune dans le dichlorométhane-méthanol permet d'obtenir 4 g de produit blanc possé-
<EMI ID=19.1>
Spectre infrarouge, en pastille de KBr :
bandes approximatives (en cm-<1>) de 3340, 1635, 1580, 1530, 1440,
1355, 1305, 1185.
EXEMPLE 3 a) Dans un ballon de 100 ml à trois tubulures, muni d'une entrée de N2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, on met lg (0,04 mole) de Mg ; dans l'ento nnoir d'addition, on verse 3,5 ml (0,04 mole) de bromure d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne ; on verse la solution goutte à goutte sur le Mg pendant environ 25 minutes ; une fois l'addition terminée, on agite le mélange à la température ambiante et,ensuite, on chauffe pendant 30 minutes à 50[deg.]C;
le mélange une fois refroidi, on verse 4 g (0,043 mole) d'aniline, dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne goutte à goutte pendant 20 minutes, et on agite le'tout pendant 15 minutes. b) Dans un ballon de 250 ml à trois tubulures, muni d'une entrée de N2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, on dissout 5,7 g de 4-hydroxy-2-méthyl-2H1,2-benzothiazine-3-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de xylène à 100 [deg.]C. Sur cette solution, on verse goutte à goutte la solution du réactif de Grignard préparée précédemment, pendant
30 minutes ; ensuite, on chauffe pendant 1,5 heure dans un bain d'huile à reflux. On laisse refroidir et on décante le solvant ; l'intermédiaire obtenu est une gomme sur laquelle <EMI ID=20.1>
filtre et on obtient un mélange brut de 4-hydroxy-2-méthyl-2Hl,2-benzothiazine-3-carboxanilide-l,l-dioxyde. La recristallisation dans le dichlorométhane-méthanol permet d'obtenir 2,1g
(rendement 30 %) de produit pur, ayant un point de fusion compris entre 210 et 213 [deg.]C. La recristallisation dans l'isopropanol conduit à un échantillon d'analyse.
EXEMPLE 4 <EMI ID=21.1> d'une entrée de N2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, on introduit 1 g de Mg (0,04 mole) ; dans l'entonnoir d'addition, on verse 3,5 ml de bromure d'éthyle
(0,04 mole) dans 20 ni de tétrahydrofuranne. On verse la solution goutte à goutte sur le Mg, pendant environ 25 minutes ; une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 10 minutes à la température ambiante et, ensuite on chauffe pendant 30 minutes à 50.[deg.]C ; le mélange une fois refroidi, on a-joute 4,2 g (0,043 mole) de 3-amino-5-méthyl-isoxazole, dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on agite le tout pendant 15 minutes.
b) Dans un ballon à trois tubulures, muni d'une en- <EMI ID=22.1>
dition, on dissout 5,7 g de 4-hydroxy-2-méthyl-2H-l,2-benzothiazine-3-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de xylène à 100 [deg.]C; sur cette solution, on verse goutte à goutte pendant 30 minutes, la solution du composé magnésien préparé antérieurement ;
<EMI ID=23.1>
reflux. On laisse refroidir et on décante le solvant ; l'intermédiaire obtenu est une gomme sur laquelle on verse 100 ml de
<EMI ID=24.1>
dioxyde. La recristallisation dans le dichlorométhane-méthanol conduit à l'obtention du produit pur, qui a un point de fusion compris entre 250 et 252 [deg.]C.
Process for the preparation of 4-hydroxy-2methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1dioxides and products obtained.
The present invention relates to a process for the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides, compounds which have analgesic and anti-inflammatory properties and respond to the following general formula:
<EMI ID = 1.1>
where R can be phenyl or aryl substituted by halogen-
<EMI ID = 2.1>
isoxazolyl or a 2-thiazolyl.
Among these compounds is 4-hydroxy-2-methyl-N-
<EMI ID = 3.1>
with the following structural formula:
<EMI ID = 4.1>
which its therapeutic properties make particularly interesting.
The subject of the invention is a process for the preparation of these compounds which is essentially characterized in that a 1,1-dioxide of 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate is reacted of alkyl, of formula:
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
C6), with a magnesium derivative of formula:
<EMI ID = 7.1>
where X is a halogen, preferably Br, and where R has the meaning given by formula (I), the reaction taking place in a solvent inert with respect to the reaction and at a temperature between 0 and 130 [deg.] C, until the reaction is almost complete, after which an acid hydrolysis of the intermediate compound obtained is carried out, which gives rise to the compound of formula (I), followed by recrystallization of this compound .
According to the invention, in the specific case of the preparation of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H, 1,2-benzothia-
<EMI ID = 8.1>
reacts 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxide corresponding to formula (V),
<EMI ID = 9.1>
-CH2-CH3, with 2-amino-pyridyl-magnesium bromide corresponding to formula (VI), or the symbol R of formula (IV) represents
<EMI ID = 10.1>
, in a solvent inert to the reaction.
The subsequent hydrolysis in acid medium of the intermediate obtained leads to the production of the compound corresponding to the formula
(II), in accordance with the following reaction scheme:
<EMI ID = 11.1>
The reaction is preferably carried out between 0 and 130 [deg.] C by stirring the products (V) and (VI) in a mixture of xylene and tetrahydrofuran (THF) for a period of 1 to 8 hours under an inert atmosphere. The temperature can be, for example, the reflux temperature.
The starting material (V) can be obtained by methods indicated in J. Org. Chem. 2241 (1965) and in the U.S. Patent. n [deg.] 3 501 466 and the product (VI), which has not yet been described until now, by a process analogous to that described in the "Text-book of practical organic chemistry" of VOGEL, page 1124, fourth edition, in accordance with the following diagram:
<EMI ID = 12.1>
EXAMPLE 1
A three-tube flask fitted with an N2 inlet, a reflux condenser and an addition funnel is placed in 1 g (0.04 mole) of Mg, 3.5 ml of bromide d 'ethyl
(0.04 mole) and 25 ml of THF and stirred at room temperature. The reaction is exothermic. When the reflux due
at the reaction itself is completed, it is heated for ten minutes. Then cool the solution and add 4.0 g
(0.043 mole) of 2-aminopyridine in 25 ml of THF, drop by drop for fifteen minutes and left to stir for thirty minutes after the end of the addition.
b) 5.7 g of the starting product corresponding to formula (V) is placed in a three-tube flask, equipped with an N2 inlet, a reflux condenser and an addition funnel. 100 ml of xylene and the mixture is heated to boiling point, then the solution of the product corresponding to formula (VI), obtained in the preceding example, is added dropwise for 30 minutes and while maintaining the reflux; once the addition is complete, it is maintained for 2 hours under reflux with stirring.
During this period, a yellow gum is formed.
After two and a half hours, it is allowed to cool and
<EMI ID = 13.1>
the yellow is transformed into a crude solid which is filtered, dried and suspended in H2O with stirring for 30 minutes; a yellow precipitate is formed which is collected by filtration; 3.3 g of (II) are obtained, which has a point
<EMI ID = 14.1>
crystallization from isopropanol leads to obtaining an analysis sample:
- Water content, according to the Karl Fisher method: 0.1%
- Infrared spectrum, in a KBr pellet:
approximate bands (in cm ") of 3340, 1635, 1580, 1530,
1440, 1355, 1305, 1185.
EXAMPLE 2 <EMI ID = 15.1> input for N2, a reflux condenser and an addition funnel, 1 g (0.04 mole) of Mg is put; into the addition funnel, 3.5 ml (0.04 mole) of ethyl bromide are poured into 20 ml of tetrahydrofuran, the solution is added dropwise over Mg, for approximately 25 minutes; When the addition is complete, the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and then heated for 30 minutes.
<EMI ID = 16.1>
(0.043 mole) of 2-aminopyridine dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and, when the addition is complete, the mixture is stirred for
15 minutes.
b) In a 250 ml flask with three tubes, fitted with <EMI ID = 17.1>
Addition black, 5.42 g of methyl 4-hydroxy-2-methyl-2H1,2-benzothiazine-3-carboxylate are dissolved in 50 ml of xylene at 100 [deg.] C; onto this solution, the solution of the magnesium compound prepared previously is poured dropwise
30 minutes ; then heated for 1.5 hours in a reflux oil bath. The mixture is allowed to cool and the solvent is decanted. The intermediate obtained is an eraser on which
<EMI ID = 18.1>
be. A crude product is obtained which is suspended in 80 ml of water with stirring and a yellow solid precipitate is formed which is collected by filtration.
Recrystallization of the yellow solid from dichloromethane-methanol makes it possible to obtain 4 g of white product possessed
<EMI ID = 19.1>
Infrared spectrum, in KBr pellet:
approximate bands (in cm- <1>) of 3340, 1635, 1580, 1530, 1440,
1355, 1305, 1185.
EXAMPLE 3 a) In a 100 ml flask with three tubes, fitted with an N2 inlet, a reflux condenser and an addition funnel, lg (0.04 mole) of Mg is placed; into the addition funnel, 3.5 ml (0.04 mole) of ethyl bromide is poured into 20 ml of tetrahydrofuran; the solution is poured dropwise onto the Mg for approximately 25 minutes; once the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature and then heated for 30 minutes at 50 [deg.] C;
the mixture once cooled, 4 g (0.043 mol) of aniline are poured, dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran drop by drop for 20 minutes, and the whole is stirred for 15 minutes. b) 5.7 g of 4-hydroxy-2-methyl- are dissolved in a three-tube 250 ml flask fitted with an N2 inlet, a reflux condenser and an addition funnel. Ethyl 2H1,2-benzothiazine-3-carboxylate in 50 ml of xylene at 100 [deg.] C. The solution of Grignard reagent prepared above is poured dropwise over this solution,
30 minutes ; then heated for 1.5 hours in a reflux oil bath. The mixture is allowed to cool and the solvent is decanted; the intermediate obtained is an eraser on which <EMI ID = 20.1>
filter and a crude mixture of 4-hydroxy-2-methyl-2Hl, 2-benzothiazine-3-carboxanilide-1,1-dioxide is obtained. Recrystallization from dichloromethane-methanol makes it possible to obtain 2.1 g
(yield 30%) of pure product, having a melting point between 210 and 213 [deg.] C. Recrystallization from isopropanol leads to an analysis sample.
EXAMPLE 4 <EMI ID = 21.1> of an N2 inlet, a reflux condenser and an addition funnel, 1 g of Mg (0.04 mole) is introduced; 3.5 ml of ethyl bromide are poured into the addition funnel
(0.04 mole) in 20 µl of tetrahydrofuran. The solution is poured dropwise over the Mg, for about 25 minutes; once the addition is complete, the mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and then heated for 30 minutes at 50. [deg.] C; the mixture once cooled, 4.2 g (0.043 mole) of 3-amino-5-methyl-isoxazole, dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, are added and the whole is stirred for 15 minutes.
b) In a three-pipe balloon, fitted with a <EMI ID = 22.1>
dition, 5.7 g of ethyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate are dissolved in 50 ml of xylene at 100 [deg.] C; onto this solution, the solution of the magnesium compound previously prepared is poured dropwise for 30 minutes;
<EMI ID = 23.1>
reflux. The mixture is allowed to cool and the solvent is decanted; the intermediate obtained is an eraser onto which 100 ml of
<EMI ID = 24.1>
dioxide. Recrystallization from dichloromethane-methanol leads to the production of the pure product, which has a melting point of between 250 and 252 [deg.] C.