Nouveaux dérivés de tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
La présente invention concerne de nouveaux déri-
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sur le système nerveux central. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés de tétrahydro-1,2,4-
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
où
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à 12 atomes de carbone dans la fraction alcoyle éventuellement substituée par un halogène, un formyle, un benzoyle éventuellement substitué par un méthoxy, un halogène ou un trifluorométhyle, un éthoxycarbonyle, un phénoxycarbonyle, un benzyloxycarbonyle, un carbamoyle éventuellement N-substitué ou un N-benzyloxycarbonylglycyle;
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un phényle, naphtyle ou thiényle éventuellement substitué ou nitrofuryle et
R est un hydrogène, ou
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R4 est un hydrogène ou un acyle;
R6 est un hydrogène, un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de
carbone, un phényle ou un benzyle et
<EMI ID=7.1> ayant une activité anticcnvulsive. Selon un autre
aspect de l'invention, il est fourni des procédés pour préparer ces composés. Un aspect encore différent de l'invention est une composition pharmaceutique qui comprend comme ingrédient actif une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) avec au moins un support ou diluant pharmaceutiquement inerte.
Les dérivés substitués de tétrahydro-1,2,4oxadiazine ne -sont connus des spécialistes que depuis peu de temps. La synthèse de tels composés a été mentionnée pour la première fois par Calcagno et coll. [J. Org. Chem.
39, 162 (1974)]. Les auteurs ont préparé la 4-aroyltétrahydro-l,2,4-oxadiazine par cycloaddition d'une nitrone et d'une 1-aroyl-aziridine correspondante. Récemment,
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préparé une ossature de tétrahydro-1,2,4-oxadiazine en condensant une N-alcoyl-O-(méthylamino)-éthyl-hydroxylamine avec du formaldéhyde. L'activité biologique de ces composés n'a pas été mentionnée, et il n'a pas non plus été décrit de dérivés de tétrahydro-1,2,4-oxadiazine contenant un groupe oxo en position 5.
On a trouvé de façon surprenante que les
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sont tels que décrits ci-dessus possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, et en particulier présentent une excellente activité sur le système nerveux central.
On a trouvé en outre que l'on obtient les nouveaux dérivés de tétrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-one de formule (I) <EMI ID=10.1> lique de formule (II)
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
ci-dessus, avec un composé oxo de formule (III)
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
milieu protique ou aprotique, en présence d'un acide,
pour préparer des composés de formule (I) où R est différent d'un hydrogène et où R est un hydrogène; ou b) en traitant un composé de formule (I) où R est un <EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
l'hydrogène catalytiquement active , pour donner des composés de formule (I) où R et R4 sont des hydrogènes; ou c) en faisant réagir un composé de formule (I) où R <EMI ID=18.1>
signification que définie ci-dessus, avec un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide carboxylique de formule (IV)
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où
X est un halogène ou un groupe acyloxy de formule
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pour donner des composés de formule (I) où
R est un groupe acyle tel que défini en liaison avec
R <2> ' ci-dessus; ou d) en faisant réagir un composé de formule (I) où
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définis ci-dessus, avec de l'acide formique, en présence d'un agent condensant, pour donner des composés de formule ( I ) où R est un formyle; ou e) en faisant réagir un composé de formule (I) où R <EMI ID=22.1>
acétique dans des conditions réactionnelles permettant de donner des composés de formule (I) où R4 est un acétyle; ou f) en faisant réagir un composé de formule (I) où
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sont tels que définis ci-dessus, avec de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire pour donner des composés de formule (I) où R est un groupe carbamoyle éventuellement N-substitué; ou
g) en faisant réagir un composé de formule (I) où R est
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définis ci-dessus avec un isocyanate d'alcoyle de formule (V)
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où
R est un alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, pour donner des composés de formule (I) où
R est un N-alcoylcarbamoyle.
Le terme "alcoyle" seul ou dans des groupes contenant un alcoyle est utilisé ici pour définir des groupes hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée. Les groupes alcoyle R<3> et R6 contiennent de 1 à 5, de préférence de 1 à 4, ou mieux 1 ou 2 atomes de carbone.
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alcoylcarbonyle contient de 1 à 12 , de préférence de
1 à 6, ou mieux de 1 à 4 atomes de carbone.
Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore.
Dans la définition de R4 le terme "acyle" désigne de préférence des groupes alcanoyle ayant de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, et comprend de préférence l'acétyle.
Les représentants préférés des composés de formule (I) sont les suivants:
2-acétyl-3-phényl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, 2-acétyl-3-phényl-6-méthyl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin5-one et ses antipodes optiques,
<EMI ID=27.1>
et 2-acétyl-3-thiényl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one.
On peut conduire la variante a) du procédé définie ci-dessus dans des solvants aprotiques ou protiques. Comme solvants aprotiques on utilise de préférence des hydrocarbures, p. ex. le benzène ou le toluène. On peut améliorer la solubilité des réactifs en ajoutant une faible quantité d'acétate de butyle au mélange réactionnel. La réaction est catalysée par une quantité catalytique d'acides, de préférence d'acides minéraux, p. ex. l'acide sulfurique, de préférence l'acide campho-10-sulfonique.
(L'acide campho-10-sulfonique n'a pas été proposé antérieurement pour un but analogue). Pour éliminer le solvant formé au cours de la réaction, il est préférable de conduire la réaction à une température voisine du point d'ébullition du mélange réactionnel, et l'eau formée est éliminée continuellement par un séparateur d'eau approprié.
Comme solvant protique dans la variante a)
du procédé on peut employer par exemple un mélange 1:1 d'acide acétique et d'anhydride acétique, éventuellement en présence d'un acide minéral et d'acide campho-10-sulfonique. Dans ce cas on peut conduire la réaction avec succès même à la température ambiante.
Il est préférable de contrôler la réaction par chromatographie en couche mince. Dès que la réaction est complète, le solvant est éliminé de façon classique et
le résidu est recristallisé à partir d'un solvant approprié.
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de formule générale (II) utilisés comme composés de départ dans la variante a) du procédé sont connus des spécialistes [et p. ex. A. Frank et K. Riedl, Mh. Chem.
92, 725 (1961); Blaser et coll., Helv. Chim. Acta 1969,
569; M. Bellando et coll., Il. Farm. Ed.Sci. 1976, 31
(3), 169] , et on peut les préparer par des procédés décrits dans la littérature citée ou en faisant réagir de
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carboxylique correspondant.
Dans la variante b) du procédé on emploie comme produit de départ des composés de formule (I) où R<2> est un benzyloxycarbonyle et où R4 est un hydrogène, préparés selon la variante a) du procédé. On sépare de ces composés le groupe benzyloxycarbonyle R<2> par hydrogénation catalytique. L'hydrogénation s'effectue dans un solvant ou mélange de solvants organique(s) approprié(s),p. ex. le méthanol ou l'acétate d'éthyle, de préférence à la pression atmosphérique, de préférence en utilisant du palladium sur charbon de bois comme catalyseur. Pour éviter la formation de sous-produits, il est préférable de contrôler l'évolution de la réaction par chromatographie en couche mince.
La réaction est terminée dès que, selon le chromatogramme en couche mince, la réaction est dépourvue de composés de départ, et en même temps la quantité de sous-produits est négligeable. On sépare ensuite le catalyseur par filtration, on fait évaporer le filtrat et on triture le résidu avec un solvant inerte et/ou on le recristallise.
Selon la variante c) du procédé on transforme
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un groupe acyle. L'acylation s'effectue au moyen de composés de formule (IV) qui contiennent la fraction acyle désirée. Les composés de formule (IV) sont soit des halogénures d'acyle, soit des anhydrides d'acide carboxylique. La réaction s'effectue par des procédés classiques de N-acylation, dans des conditions réaction-
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une solution du composé de départ dans un solvant organique sec une solution refroidie de l'halogénure d'acyle correspondant, de préférence du chlorure d'acyle dans un solvant approprié,en présence d'un agent liant acide.
Si l'on emploie un anhydride d'acide carboxylique de formule (IV) comme agent acylant, cet agent peut également servir de milieu réactionnel.
Les composés de départ de la variante c) du procédé peuvent contenir également un atome d'hydrogène échangeable sur les azotes en 2 et en 4. Mais dans les conditions réactionnelles décrites ci-dessus, l'azote en
2 est toujours acylé sélectivement. Si, cependant, les composés de formule (I) contenant de l'hydrogène à la
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ou de l'anhydride acétique dans des conditions réactionnelles drastiques (en présence d'un excès d'agent acylant ,
à ébullition), le composé 2,4-diacétyle correspondant est obtenu comme produit de la réaction. De même, dans les composés acylés selon la variante e) du procédé en position 2, et qui contiennent un hydrogène en position
4, on peut introduire un autre groupe acétyle dans les conditions réactionnelles décrites ci-dessus.
L'élimination du groupe 2-benzyloxycarbonyle selon la variante b) du procédé et l'acylation du
composé obtenu selon la variante c) du procédé peuvent également s'effectuer simultanément si l'on emploie un anhydride d'acide correspondant au groupe acyle à introduire en position 2 comme milieu réactionnel dans l'étape d'hydrogénation catalytique. Dans ce cas, parallèlement à la séparation du groupe 2-benzyloxycarbonyle, on a également une acylation en position 2.
On peut préparer les composés de formule (I) contenant un groupe formyle à la place de R selon la variante d) du procédé en traitant un composé de
formule ( I ) où R<2> est un hydrogène avec de l'acide
formique dans un solvant organique sec, par exemple le tétrahydrofuranne sec,en présence d'un agent condensant,
p. ex. le dicyclohexylcarbodiimide. Il est préférable de conduire la réaction à une température comprise entre 0
<EMI ID=33.1>
On peut transformer les composés de formule
(I) préparés par la variante c) du procédé qui contiennent un groupe phénoxycarbonyle à la place de R <2> en composés de formule (I) où R<2> est un groupe carbamoyle éventuellement N-substitué par la variante f) du procédé. On conduit la réaction en faisant réagir des composés
de formule (I) où R<2> est un phénoxycarbonyle avec une amine organique correspondante ou, si l'on doit préparer des dérivés de carbamoyle N-substitués, avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium, dans un solvant organique inerte, p. ex. le chloroforme ou le tétrahydrofuranne. La réaction avec les amines organiques s'effectue donc dans un milieu réactionnel homogène, tandis que la réaction avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium se déroule dans un système hétérogène. Le phénol formé au cours de la réaction peut être lié par l'excès du réactif aminé ou par une amine tertiaire organique, p. ex. une triéthylamine. A la température ambiante la réaction peut même durer plusieurs jours de plus, mais à la température d'ébullition du mélange réactionnel, elle est terminée en quelques heures.
Le produit de la réaction peut être isolé du mélange réactionnel par des techniques classiques.
On peut également directement préparer les
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carbamoyle en faisant réagir des composés de formule
(I) correspondants où R est un hydrogène avec un isocyanate d'alcoyle de formule (V). Cette réaction se déroule dans un solvant organique sec, p. ex. le tétrahydrofuranne sec, dans les conditions classiquement employées pour conduire de telles réactions d'acylation et le produit peut être isolé du mélange réactionnel par des techniques de préparation classiques.
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différent d'un hydrogène et où R est un hydrogène, l'atome de carbone en position 6 est asymétrique et ses composés peuvent donc être présents sous la forme d'antipodes optiquement actifs ou d'un racémate. L'invention comprend la préparation de composés optiquement actifs
et racémiques de formule (I) également. On peut préparer les composés de formule (I) optiquement actifs en partant de produits de départ optiquement actifs correspondants dans les réactions décrites ci-dessus, c'est-à-dire de
<EMI ID=36.1>
est un hydrogène.
On teste l'activité pharmaceutique des nouveaux composés selon l'invention à l'aide des expériences classiques chez l'animal. On procède à des expériences sur des souris CFLP (LATI) des deux sexes pesant chacune de 18 à 22 g, par groupes de 10. On met les composés expérimentaux en suspension dans une solution aqueuse à 5% de "Tween 80" et on administre la suspension oralement avec une sonde. Lorsqu'on teste l'activité anticonvulsive on emploie des doses de 20 mg/kg, tandis que dans les tests concernant l'activité neurotoxique, on emploie des doses de 80 mg/kg. On mesure l'effet induit
1 heure après administration par les procédés suivants:
1. Test de l'activité anticonvulsive a) Electrochoc maximum (MES):
Selon le procédé de E.A Swinyard et coll. [J. Pharmacol. 106, 319 (1952)] on donne aux animaux expérimentaux un choc avec une électrode cornéenne (20 mA,
0,2 seconde). Sur stimulation 100% des animaux témoins réagissent par un spasme extenseur tonique des membres inférieurs. L'absence de ce phénomène est considérée
comme une protection due au traitement.
b) Inhibition du spasme induit par le pentétrazole (PTT):
Selon le procédé de Cr. N. Everett et R.K.
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on administre aux animaux par voie sous-cutanée 125 mg/kg de pentétrazole (pentaméthylène-tétrazole). Une heure après l'administration on observe les animaux. L'absence du spasme clonique (Kl) et du spasme extenseur tonique des mem bres inférieurs (TE) est considérée comme une protection due à l'administration des composés expérimentaux .
2. Test de l'activité neurotoxique
Coordination musculaire (RR) chez les souris:
On teste la modification du mouvement musculaire coordonné selon W.J. Kinnard et C.F. Carr [Brit. J. Pharmacol. 121, 354 (1957)] sur un bâtonnet rotatif (diamètre 20 mm, fréquence 12 tours/minute).
Les animaux exercés normaux sont capables de rester sur
le bâtonnet rotatif pendant environ 120 secondes. Une heure après administration on examine le pourcentage des animaux expérimentaux présentant une incoordination musculaire, c'est-à-dire le nombre d'animaux tombant du bâtonnet en rotation en moins de 120 secondes et on l'exprime en pourcentage des animaux témoins.
3. Toxicité aiguë
On examine la toxicité sur les animaux par administration de diverses doses unitaires. L'évaluation s'effectue 14 jours après administration. On calcule les valeurs de la
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par analyse probit, au moyen d'un ordinateur TPA/101.
Comme substance de référence dans les expériences ci-dessus on utilise la diphényl-hydantoine et la 3-méthyl5-éthyl-5-phénylhydantoïne. Les résultats obtenus sont donnés au tableau suivant.
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D'après les données du tableau ci-dessus on peut conclure que les composés de formule (I) présentent une excellente activité anti-convulsive, que leur activité neurotoxique peut être négligée, qu'ils ne sont léthaux qu'à des doses très élevées et donc que leur spectre thérapeutique est considérablement supérieur à celui de composés connus ayant une activité analogue. Les nouveaux composés de formule (I), étant donné leurs excellentes propriétés pharmaceutiques, peuvent être utilisés avantageusement pour traiter les maladies épileptiques et dans ce domaine fournissent de meilleurs résultats que les dérivés d'hydantoïne largement utilisés à cet effet.
Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en thérapeutique sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant une quantité efficace de
ces ingrédients actifs mélangée avec des supports ou diluants organiques ou inorganiques appropriés à l'administration entérale ou parentérale. Les compositions peuvent être formulées sous forme de comprimés, d'injections, de suspensions ou d'émulsions diluées ou concentrées ou dans d'autres formulations classiques. Ces formulations sont préparées par des techniquex classiques de l'industrie pharmaceutique.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent généralement d'environ 30 à 100 mg d'ingrédient actif par unité de dose. Leur administration en thérapeutique humaine comprend l'administration orale ou parentérale, de préférence sous forme d'injections intraveineuses. La dose réelle dépend de la maladie à traiter, de l'état du malade, du mode d'administration
et de l'effet désiré. On emploie généralement des doses quotidiennes comprises entre 200 et 600 mg.
D'autres détails de l'invention sont précisés par les exemples non limitatifs suivants. Les abréviations utilisées dans les exemples sont entièrement conformes aux règles de l'UICPA (IUPAC).
Les points de fusion des composés décrits dans les exemples ont été déterminés dans un appareil par le Dr. Tottoli (Büchi). Les chromatogrammes en couche mince ont été préparés sur des plaques de gel de silice "Kieselgel G" (Merck) selon Stahl, sensibilisées au rayon- nement ultraviolet. Pour préparer les chromatogrammes, on utilise les mélanges de solvants suivants:
(A): mélange 1:1 de benzène et d'acétone
(B): mélange 3:1 de chloroforme et de méthanol
(C): mélange 30:4:2:1 d'acétate d'éthyle, d'acide acétique, d'eau et de pyridine
(D): mélange 1:4:8 de n-hexane, d'acide acétique et de chloroforme
(E): mélange 63:4:2:1 d'acétate d'éthyle, d'acide acétique, d'eau et de pyridine.
On développe les chromatogrammes en couche mince par un ou plusieurs des procédés suivants:
1. Irradiation U.V. à 254 nm
2. Traitement à la vapeur d'iode
3. Pulvérisation toluidine/iodure de potassium, après
chloration.
On analyse la structure des composés à préparer par analyse élémentaire, et sur la base des spectres IR
et RMN. On détermine les spectres IR sur un équipement "Perkin-Elmer 257" et on enregistre les spectres RMN sur un appareil "Varian-EM-60".
L'évaporation du mélange réactionnel s'effectue dans un évaporateur à vide "Rotavapor R" (Büchi) à une
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Si l'on fixe les spectres RMN dans un solvant non miscible à l'eau, p. ex. le deutérochloroforme, on enregistre également les spectres après avoir agité avec de l'eau lourde, lorsque le signal des protons facilement remplaçables par des atomes de deutérium disparaît du spectre (ces atomes de deutérium sont marqués d'un astérisque) et que la multiplicité des protons qui y sont attachés se simplifie.
Ceci est également marqué dans le texte. Ainsi
<EMI ID=41.1>
en un singlet.
Exemple 1
<EMI ID=42.1>
-5-one (procédé a)
Dans un ballon équipé d'un séparateur d'eau de Marcusson on fait bouillir pendant 8 à 10 h un mélange de 10,1 g
(45 mmoles) de benzyloxycarbonyl-aminooxy-acétamide,
5,05 ml (50 mmoles) de benzaldéhyde fraîchement distillé et 1,0 g d'acide DL-camphosulfonique dans 200 ml de benzène. On contrôle l'évolution de la réaction par chromatographie en couche mince. On fait alors évaporer le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on recristallise le résidu
à partir de 80 ml d'éthanol. On obtient 10,2 g de 2-benzyl-
<EMI ID=43.1>
Calculé: C 65,38%, H 5,16%, N 8,97%:
Trouvé . C 65,11%, H 5,43%, N 8,55% .
<EMI ID=44.1>
1685 (C=O, amide), 1412, 824 (noyau),
1583, 748, 698 (aromatique). Spectre RMN (DMSO-D6+CDC13, TMS) ppm: 4,48 AB quadruplet
(-CH2-C6H5), 6,55 large, singlet (10H, aromatique), 8,90 large (-NH-).
Exemple 2
<EMI ID=45.1>
(procédé b).
On fait refluer pendant 1 h un mélange de 1,32 g
(0,01 mole) d'acétylamino-oxaacétamide, 1,1 ml (1,06 g, 0,01 mole) de benzaldéhyde, 0,2 g d'acide campho-10-sulfonique, 10 ml de toluène et 10 ml d'acétate de butyle. On ajouta au mélange réactionnel 0,5 ml de benzaldéhyde et on continue de faire bouillir pendant encore 1 h. On sépare par filtration le produit qui précipite après refroidissement et on lave avec 2 fractions de 10 ml d'éther. On obtient 1,12 g de 2-acétyl-3-phényl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one (55%) qui fond à 167-168[deg.]C;
<EMI ID=46.1>
Calculé: C 59,99%, H 5,49%, N 12, 72%; Trouvé : C 60,12%, H 5,92%, N 12,73%.
<EMI ID=47.1>
1412, 790 (noyau), 740, 700 (aromatique). Spectre RMN (DMSO-D6+CDC13, TMS) ppm: 2,13 singlet (-CH3),
4,56 AB quadruplet (-CH2-), 6,70 large, singlet (-CH-), 7,45 singlet (5H, aromatique), 9,2 large (-NH-).
Exemple 3
2-acétyl-3-phényl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one
(préparation in situ du composé de départ).
On dissout 34,75 g (0,5 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 500 ml de méthanol et on ajoute à la solution
55 g (0,52 mole) de carbonate de sodium anhydre et 75,5 ml
(0,78 mole) d'acétate d'éthyle. On fait refluer le mélange pendant 5 h et on le laisse reposer pendant la nuit. On ajoute au mélange réactionnel qui contient l'acide acéthydroxamique obtenu 46,7 g (0,5 mole) de chloroacétamide et on fait refluer le mélange pendant 5 h, tout en agitant. On refroidit le mélange réactionnel et on
fait évaporer le so.�ant sous une pression réduite.
Comme résidu on obtient l'amide N-acétylaminooxyacétique brut contaminé avec une certaine quantité de sels inorganiques. On peut utiliser ce produit brut dans l'étape réactionnelle suivante sans plus de purification. Cependant, si on le désire, on peut purifier le produit par chromatographie sur une colonne d'échange d'ions.
Le produit pur fond à 88 à 90[deg.]C.
On met en suspension l'amide N-acétylaminooxyacétique brut obtenu ci-dessus dans un mélange de
500 ml d'acide acétique et 61,5 ml d'anhydride acétique.
On ajoute 61,5 g (0,67 mole) de benzaldéhyde puis on ajoute
25 ml d'acide sulfurique concentré en prenant garde que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 30[deg.]C.
On agite le mélange à la température ambiante pendant
1 h. On ajoute 140 g d'acétate de sodium cristallin puis on agite pendant 10 minutes et on fait évaporer le
solvant sous une pression réduite. On dissout le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle. On agite la solution avec
250 ml d'eau et on sèche sur acétate de sodium anhydre.
On fait évaporer la solution jusqu'à siccité et on cristallise le résidu solide à partir de 100 ml d'éthanol.
<EMI ID=48.1>
RMN du produit sont identiques aux spectres donnés dans l'exemple 2.
Exemple 4
<EMI ID=49.1>
-5-one (procédé c)
On laisse reposer à la température ambiante pendant 24 h un mélange de 45 g (0,2 mole) d'amide <EMI ID=50.1>
0,28 mole) de butyraldéhyde, 200 ml d'acide acétique,
26 ml d'anhydride acétique et 10 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute encore ensuite 5 ml de butyraldéhyde au mélange réactionnel qu'on laisse alors reposer à la température ambiante pendant encore 2 jours. On ajoute
56 g d'acétate de sodium trihydraté et on décolore le mélange réactionnel avec du charbon activé, on filtre et on fait évaporer le filtrat. On mélange le résidu avec
un mélange de 100 ml d'eau et 100 ml de di isopropyléther , on sépare le solide par filtration et on le lave plusieurs fois alternativement avec de l'eau et du diisopropyléther. On obtient 32 g de 2-benzyloxycarbonyl-3-n-propyl-tétra.hydro-1, 2, 4-oxadiazin-5-one (57%), qui fond à 105-106[deg.]C.
<EMI ID=51.1>
Calculé: C 60,42%, H 6,52%, N 10,07%; Trouvé : C 60,69%, H 6,60%, N 9,83%.
<EMI ID=52.1>
(C=0,amide), 1422, 790 (noyau),755,
695 (aromatique).
Spectre 1H-RMN (CMSO-D6+ CDC13, TMS) ppm: 0,8-2,2 multiplet
<EMI ID=53.1>
singlet (5H, aromatique), 8,80 large ( -NH- ) .
Exemple 5
<EMI ID=54.1>
dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 125 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,0 g d'un catalyseur au palladium à
5% sur charbon activé et on fait barboter de l'hydrogène gazeux à travers la solution. On contrôle l'évolution de la réaction par chromatographie en couche mince. Lorsque
la réaction est terminée, c'est-à-dire lorsqu'il n'y a plus de composé de départ, on sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité. On recristallise le résidu à partir d'un mélange de 10 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml de n-hexane. On obtient 3,0 g
(77%) de 3-phényl-tétrahydro-l,2,4-oxadiazin-5-one qui
<EMI ID=55.1>
Calculé: C 60,66%, H 5,66%, N 15,72%; Trouvé : C 60,33%, H 5,57%, N 15,94%.
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
aromatique), 8,80 large* (-NH-).
Exemple 6
<EMI ID=58.1>
d'anhydride acétique. La suspension initiale se transforme rapidement en une solution, puis le produit précipite. Lorsque la réaction est terminée, on fait évaporer le solvant sous une pression réduite et on recristallise le résidu à partir de 150 ml d'éthanol. On obtient 36,3 g
<EMI ID=59.1>
qui fond à 167-168[deg.]C. Rf = 0,7.
<EMI ID=60.1>
Calculé: C 59,99%, H 5,49%, N 12,72%:
Trouvé : C 60,12%, H 5,92%, N 12,73%.
<EMI ID=61.1>
(5H, aromatique), 9,2 large* (-NH-).
Exemple 7
<EMI ID=62.1>
On dissout 6,28 g (20 mmoles) de 2-benzyloxycarbonyl-3-phényl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one dans
50 ml d'anhydride acétique, on ajoute 0,5 g d'un catalyseur au palladium à 5% sur charbon activé et on fait barboter de l'hydrogène à travers la solution. On contrôle l'évolution de la réaction par chromatographie en couche mince. Lorsque la réaction est terminée, on sépare le catalyseur par filtration, on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité et on recristallise le résidu à partir de 15 ml d'éthanol. On obtient 3,55 g (80%) de 2-acétyl-3-phényl-
<EMI ID=63.1>
des composés obtenus sont identiques à celles du produit de l'exemple 2.
Exemple 8
<EMI ID=64.1>
On dissout 1,1 g (5 mmoles) de 2-acétyl-3-phényltétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute à la solution 1,5 ml de triéthylamine,
<EMI ID=65.1>
de chlorured'acétyle. On fait alors refluer le mélange réactionnel pendant 20 h. Après refroidissement on sépare le précipité de sel de triéthylamine par filtration et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité. On fait passer le résidu à travers une colonne de gel de silice en utilisant un mélange 1:1 de benzène et d'acétone pour l'élution.
On fait évaporer les fractions contenant le produit désiré puis on recristallise à partir d'un mélange de 2 ml d'acétate d'éthyle et de 6 ml de n-hexane. On obtient 0, 3 g
(23%) de 2,4-diacétyl-3-phényl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-
<EMI ID=66.1>
Analyse pour C13H14N204 (poids moléculaire: 262,27):
Calculé: C 59,54%, H 5,38%, N 10,68%;
Trouvé : C 59,30%, H 5,12%, N 10,84%.
<EMI ID=67.1>
700 (aromatique).
Spectre RMN (DMSO-D6+CDC13+TMS) ppm:2,13 singlet (-CH3),
2,56 singlet (-CH3), 4,8 AB quadruplet (-CH2-), 7,36 singlet (5H, aromatique), 7,5 singlet ( �CH-).
Exemple 9
2-phénoxycarbonyl-3-n-propyl-tétrahydro-l, 2,4-oxadiazin-5-one
(procédé g).
On dissout 11,25 ml (13,9 g, 89 mmoles) de chlorure de phénoxycarbonyle dans 75 ml de tétrahydrofuranne sec, on refroidit la solution à une température inférieure
<EMI ID=68.1>
hydrofuranne sec et de 11,4 ml de triéthylamine sèche. Après l'addition on chauffe le mélange jusqu'à la température ambiante et on agite pendant 3 h. On sépare par filtration le précipité de chlorhydrate de triéthylamine, on fait évaporer le filtrat sous une pression réduite, on triture le résidu avec un mélange d'eau et d'éther et on filtre. On obtient 14,7 g (80%) de 2-phénoxycarbonyl-3- <EMI ID=69.1>
Analyse pour C13H16N204 (poids moléculaire: 264,28):
Calculé: C 59,08%, H 6,10%: N 10,60%;
Trouvé : C 59,31%, H 5,70%, N 10,70%;
<EMI ID=70.1>
690, 742 (aromatique).
Spectre RMN (DMSO-D6+CDCL3, TMS) ppm: 0,95 (-CH3), 1,44
<EMI ID=71.1>
9,0 doublet* (-NH-).
Exemple 10
<EMI ID=72.1>
(procédé h )
On agite vigoureusement à la température ambiante 7,94 g (30 mmoles) de 2-phénoxycarbonyl-3-n-propyl-
<EMI ID=73.1>
75 ml de chloroforme et de 75 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium jusqu'à ce qu'on ne puisse plus , dans un échantillon pris dans la phase organique, détecter le composé de départ par chromatographie en couche mince (environ 1 à 2 jours). Lorsque la réaction est terminée, on sépare le produit précipité par filtration, onle lave à l'eau puis à l'éther et on sèche.
On sépare du filtrat la phase organique, on sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On triture le résidu d'évaporation avec de l'éther et on filtre. On combine la seconde récolte obtenue avec le produit de l'étape précédente. On obtient ainsi
<EMI ID=74.1>
5-one (82%), qui fond à 189[deg.]C.
23
Exemple 11
<EMI ID=75.1>
5-one
On dissout 3,0 g (20,8 mmoles) de 3-n-propyl-
<EMI ID=76.1>
furanne sec. On refroidit la solution à une température
<EMI ID=77.1>
à goutte une solution de 2,5 ml (2,2 g, 22,5 mmoles) de n-butyl-isocyanate dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec.
On agite le mélange à la température ambiante pendant
4 jours. Lorsque la tache correspondant au composé de
départ n'est plus présente sur le chromatogramme en couche mince, on fait évaporer le mélange réactionnel jusqu'à siccité sous vide, on triture le résidu avec du n-hexane,
on filtre et on recristallise à partir d'un mélange d'acétate
<EMI ID=78.1>
Calculé: C 54,30%, H 8,70%, N 17,27%;
Trouvé : C 54,68%, H 8,77%, N 17,54%.
<EMI ID=79.1>
J = 6 Hz (-NH-), 8,70 doublet J = 3 Hz (-NH-) .
Exemple 12
<EMI ID=80.1>
On dissout 5,4 g (30 mmoles) de 3-phényltétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one (préparée selon l'exemple
1) et 10,5 g (51 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide dans
50 ml de tétrahydrofuranne absolu. On refroidit la
<EMI ID=81.1>
goutte à goutte à cette température 2,3 ml (2,35 g,
51 mmoles) d'acide formique. On agite le mélange pendant
30 minutes à -5[deg.]C, puis on sépare par filtration le précipité de dicyclohexyl-carbamide. On fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide, on dissout le résidu huileux dans l'eau chaude, on sépare par filtration les substances insolubles et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide. La recristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle donnel,52 g (24%) de 2-formyl-3-phényl-tétrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one,
<EMI ID=82.1>
Calculé: C 58,25%, H 4,89%, N 13,59%:
Trouvé : C 58,30%, H 4,69%, N 13,59%.
<EMI ID=83.1>
(C=O), amide), 1585, 755, 702
(aromatique).
Spectre <1>H-RMN (DMSO-D6+CDC13, TMS) ppm: 4,5 AB quadruplet
<EMI ID=84.1>
8,5 singlet (-CHO), 9,2 large* (NH-).
On peut préparer les composés de formule générale (I) énumérés dans le tableau suivant de manière analogue.
Dans le tableau on trouve également le procédé utilisé pour la préparation de ces composés, leurs constantes physiques, les rendements et les solvants employés pour la recristallisation. Différents milieux réactionnels ou d'autres différences par comparaison avec les exemples détaillés sont donnés dans la dernière colonne comme "notes".
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
New derivatives of tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
The present invention relates to new derivatives.
<EMI ID = 1.1>
on the central nervous system. More particularly, the invention relates to new derivatives of 1,2,4- tetrahydro
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
or
<EMI ID = 4.1>
with 12 carbon atoms in the alkyl fraction optionally substituted by a halogen, a formyl, a benzoyl optionally substituted by a methoxy, a halogen or a trifluoromethyl, an ethoxycarbonyl, a phenoxycarbonyl, a benzyloxycarbonyl, an optionally N-substituted carbamoyl or an N -benzyloxycarbonylglycyle;
<EMI ID = 5.1>
an optionally substituted phenyl, naphthyl or thienyl or nitrofuryl and
R is hydrogen, or
<EMI ID = 6.1>
R4 is hydrogen or acyl;
R6 is hydrogen, an alkyl having from 1 to 5 atoms of
carbon, phenyl or benzyl and
<EMI ID = 7.1> having anti-convulsive activity. According to another
As an aspect of the invention, there are provided methods for preparing these compounds. Yet another aspect of the invention is a pharmaceutical composition which comprises as an active ingredient a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I) with at least one pharmaceutically inert carrier or diluent.
The substituted derivatives of tetrahydro-1,2,4oxadiazine have only been known to specialists for a short time. The synthesis of such compounds was mentioned for the first time by Calcagno et al. [J. Org. Chem.
39, 162 (1974)]. The authors prepared 4-aroyltetrahydro-1,2,4-oxadiazine by cycloaddition of a nitrone and of a corresponding 1-aroyl-aziridine. Recently,
<EMI ID = 8.1>
prepared a framework of tetrahydro-1,2,4-oxadiazine by condensing an N-alkyl-O- (methylamino) -ethyl-hydroxylamine with formaldehyde. The biological activity of these compounds has not been mentioned, nor has there been described derivatives of tetrahydro-1,2,4-oxadiazine containing an oxo group in position 5.
It was surprisingly found that the
<EMI ID = 9.1>
are as described above have interesting pharmacological properties, and in particular have excellent activity on the central nervous system.
It has also been found that the new tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-one derivatives of formula (I) <EMI ID = 10.1> are obtained.
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
above, with an oxo compound of formula (III)
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
protic or aprotic medium, in the presence of an acid,
to prepare compounds of formula (I) where R is different from hydrogen and where R is hydrogen; or b) by treating a compound of formula (I) where R is an <EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
catalytically active hydrogen, to give compounds of formula (I) where R and R4 are hydrogens; or c) by reacting a compound of formula (I) where R <EMI ID = 18.1>
meaning as defined above, with an acyl halide or a carboxylic acid anhydride of formula (IV)
<EMI ID = 19.1>
or
X is a halogen or an acyloxy group of formula
<EMI ID = 20.1>
to give compounds of formula (I) where
R is an acyl group as defined in connection with
R <2> 'above; or d) by reacting a compound of formula (I) where
<EMI ID = 21.1>
defined above, with formic acid, in the presence of a condensing agent, to give compounds of formula (I) where R is formyl; or e) by reacting a compound of formula (I) where R <EMI ID = 22.1>
acetic under reaction conditions making it possible to give compounds of formula (I) in which R4 is acetyl; or f) by reacting a compound of formula (I) where
<EMI ID = 23.1>
are as defined above, with ammonia or a primary or secondary amine to give compounds of formula (I) where R is an optionally N-substituted carbamoyl group; or
g) by reacting a compound of formula (I) where R is
<EMI ID = 24.1>
defined above with an alkyl isocyanate of formula (V)
<EMI ID = 25.1>
or
R is an alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, to give compounds of formula (I) where
R is an N-alkylcarbamoyl.
The term "alkyl" alone or in groups containing an alkyl is used herein to define straight or branched chain saturated hydrocarbon groups. The alkyl groups R <3> and R6 contain from 1 to 5, preferably from 1 to 4, or better still 1 or 2 carbon atoms.
<EMI ID = 26.1>
alkylcarbonyl contains from 1 to 12, preferably from
1 to 6, or better still from 1 to 4 carbon atoms.
The term "halogen" denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
In the definition of R4, the term "acyl" preferably denotes alkanoyl groups having from 1 to 6, preferably from 1 to 4 carbon atoms, and preferably comprises acetyl.
The preferred representatives of the compounds of formula (I) are the following:
2-acetyl-3-phenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, 2-acetyl-3-phenyl-6-methyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin5-one and its optical antipodes,
<EMI ID = 27.1>
and 2-acetyl-3-thienyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one.
Variant a) of the process defined above can be carried out in aprotic or protic solvents. As aprotic solvents, hydrocarbons are preferably used, e.g. ex. benzene or toluene. The solubility of the reagents can be improved by adding a small amount of butyl acetate to the reaction mixture. The reaction is catalyzed by a catalytic amount of acids, preferably mineral acids, e.g. ex. sulfuric acid, preferably camphor-10-sulfonic acid.
(Camphor-10-sulfonic acid has not previously been proposed for a similar purpose). To remove the solvent formed during the reaction, it is preferable to carry out the reaction at a temperature close to the boiling point of the reaction mixture, and the water formed is continuously removed by an appropriate water separator.
As protic solvent in variant a)
the process can be used for example a 1: 1 mixture of acetic acid and acetic anhydride, optionally in the presence of a mineral acid and camphor-10-sulfonic acid. In this case, the reaction can be carried out successfully even at room temperature.
It is best to monitor the reaction by thin layer chromatography. As soon as the reaction is complete, the solvent is removed in a conventional manner and
the residue is recrystallized from an appropriate solvent.
<EMI ID = 28.1>
of general formula (II) used as starting compounds in variant a) of the process are known to specialists [and p. ex. A. Frank and K. Riedl, Mh. Chem.
92, 725 (1961); Blaser et al., Helv. Chim. Acta 1969,
569; M. Bellando et al., Il. Farm. Ed.Sci. 1976, 31
(3), 169], and they can be prepared by methods described in the cited literature or by reacting
<EMI ID = 29.1>
corresponding carboxylic.
In variant b) of the process, compounds of formula (I) are used as starting material where R <2> is a benzyloxycarbonyl and where R4 is hydrogen, prepared according to variant a) of the process. The benzyloxycarbonyl group R <2> is separated from these compounds by catalytic hydrogenation. The hydrogenation is carried out in a suitable organic solvent or mixture of solvents, e.g. ex. methanol or ethyl acetate, preferably at atmospheric pressure, preferably using palladium on charcoal as a catalyst. To avoid the formation of by-products, it is preferable to monitor the progress of the reaction by thin layer chromatography.
The reaction is terminated as soon as, according to the thin layer chromatogram, the reaction is devoid of starting compounds, and at the same time the amount of by-products is negligible. The catalyst is then separated by filtration, the filtrate is evaporated and the residue is triturated with an inert solvent and / or recrystallized.
According to variant c) of the process,
<EMI ID = 30.1>
an acyl group. The acylation is carried out by means of compounds of formula (IV) which contain the desired acyl fraction. The compounds of formula (IV) are either acyl halides or carboxylic acid anhydrides. The reaction is carried out by conventional N-acylation methods, under reaction conditions.
<EMI ID = 31.1>
a solution of the starting compound in a dry organic solvent a cooled solution of the corresponding acyl halide, preferably acyl chloride in an appropriate solvent, in the presence of an acid binding agent.
If a carboxylic acid anhydride of formula (IV) is used as an acylating agent, this agent can also serve as a reaction medium.
The starting compounds of variant c) of the process may also contain a hydrogen atom exchangeable with the nitrogen in 2 and in 4. But under the reaction conditions described above, the nitrogen in
2 is always selectively acylated. If, however, the compounds of formula (I) containing hydrogen at the
<EMI ID = 32.1>
or acetic anhydride under drastic reaction conditions (in the presence of an excess of acylating agent,
at boiling point), the corresponding 2,4-diacetyl compound is obtained as the reaction product. Similarly, in the acylated compounds according to variant e) of the process in position 2, and which contain a hydrogen in position
4, another acetyl group can be introduced under the reaction conditions described above.
The elimination of the 2-benzyloxycarbonyl group according to variant b) from the process and the acylation of the
compound obtained according to variant c) of the process can also be carried out simultaneously if an acid anhydride corresponding to the acyl group to be introduced in position 2 is used as reaction medium in the catalytic hydrogenation step. In this case, in addition to the separation of the 2-benzyloxycarbonyl group, there is also an acylation in position 2.
Compounds of formula (I) containing a formyl group can be prepared in place of R according to variant d) of the process by treating a compound of
formula (I) where R <2> is hydrogen with acid
formic in a dry organic solvent, for example dry tetrahydrofuran, in the presence of a condensing agent,
p. ex. dicyclohexylcarbodiimide. It is preferable to conduct the reaction at a temperature between 0
<EMI ID = 33.1>
We can transform the compounds of formula
(I) prepared by variant c) of the process which contain a phenoxycarbonyl group in place of R <2> in compounds of formula (I) where R <2> is a carbamoyl group optionally N-substituted by variant f) of process. The reaction is carried out by reacting compounds
of formula (I) where R <2> is a phenoxycarbonyl with a corresponding organic amine or, if N-substituted carbamoyl derivatives are to be prepared, with an aqueous solution of ammonium hydroxide, in an inert organic solvent , p. ex. chloroform or tetrahydrofuran. The reaction with organic amines therefore takes place in a homogeneous reaction medium, while the reaction with an aqueous solution of ammonium hydroxide takes place in a heterogeneous system. The phenol formed during the reaction can be bound by the excess of the amino reagent or by an organic tertiary amine, e.g. ex. a triethylamine. At room temperature the reaction can even take several more days, but at the boiling temperature of the reaction mixture, it is completed in a few hours.
The reaction product can be isolated from the reaction mixture by standard techniques.
We can also directly prepare the
<EMI ID = 34.1>
carbamoyl by reacting compounds of formula
(I) correspondents where R is hydrogen with an alkyl isocyanate of formula (V). This reaction takes place in a dry organic solvent, e.g. ex. dry tetrahydrofuran, under the conditions conventionally employed for carrying out such acylation reactions and the product can be isolated from the reaction mixture by conventional preparation techniques.
<EMI ID = 35.1>
different from hydrogen and where R is hydrogen, the carbon atom in position 6 is asymmetric and its compounds can therefore be present in the form of optically active antipodes or a racemate. The invention includes the preparation of optically active compounds
and racemic of formula (I) also. The optically active compounds of formula (I) can be prepared starting from corresponding optically active starting materials in the reactions described above, i.e.
<EMI ID = 36.1>
is hydrogen.
The pharmaceutical activity of the new compounds according to the invention is tested using conventional experiments in animals. Experiments are carried out on CFLP mice (LATI) of the two sexes each weighing from 18 to 22 g, in groups of 10. The experimental compounds are suspended in a 5% aqueous solution of "Tween 80" and administration is carried out. suspension orally with a probe. When testing for anticonvulsant activity, doses of 20 mg / kg are used, while in tests for neurotoxic activity, doses of 80 mg / kg are used. We measure the induced effect
1 hour after administration by the following procedures:
1. Anticonvulsant activity test a) Maximum electroshock (MES):
According to the method of E.A Swinyard et al. [J. Pharmacol. 106, 319 (1952)] the experimental animals are given a shock with a corneal electrode (20 mA,
0.2 seconds). Upon stimulation, 100% of the control animals react with a tonic spasm of the lower limbs. The absence of this phenomenon is considered
as protection due to processing.
b) Inhibition of the spasm induced by pentetrazole (PTT):
According to the method of Cr. N. Everett and R.K.
<EMI ID = 37.1>
animals are administered subcutaneously 125 mg / kg of pentetrazole (pentamethylene-tetrazole). One hour after administration, the animals are observed. The absence of clonic spasm (K1) and tonic extensor spasm of the lower limbs (TE) is considered to be a protection due to the administration of the experimental compounds.
2. Neurotoxic activity test
Muscle coordination (RR) in mice:
We test the modification of coordinated muscle movement according to W.J. Kinnard and C.F. Carr [Brit. J. Pharmacol. 121, 354 (1957)] on a rotating stick (diameter 20 mm, frequency 12 revolutions / minute).
Normal exercised animals are able to stay on
the rotating stick for about 120 seconds. One hour after administration, the percentage of experimental animals exhibiting muscular incoordination, that is to say the number of animals falling from the rotating rod in less than 120 seconds, is examined and expressed as a percentage of the control animals.
3. Acute toxicity
Toxicity in animals is examined by administration of various unit doses. The evaluation is carried out 14 days after administration. We calculate the values of the
<EMI ID = 38.1>
by probit analysis, using a TPA / 101 computer.
As a reference substance in the above experiments, diphenyl hydantoin and 3-methyl5-ethyl-5-phenylhydantoin are used. The results obtained are given in the following table.
<EMI ID = 39.1>
From the data in the table above it can be concluded that the compounds of formula (I) exhibit an excellent anti-convulsive activity, that their neurotoxic activity can be neglected, that they are only lethal at very high doses. and therefore that their therapeutic spectrum is considerably higher than that of known compounds having similar activity. The new compounds of formula (I), given their excellent pharmaceutical properties, can be used advantageously to treat epileptic diseases and in this field provide better results than the hydantoin derivatives widely used for this purpose.
The compounds of formula (I) can be used in therapy in the form of pharmaceutical compositions containing an effective amount of
these active ingredients mixed with organic or inorganic carriers or diluents suitable for enteral or parenteral administration. The compositions can be formulated in the form of tablets, injections, suspensions or emulsions diluted or concentrated or in other conventional formulations. These formulations are prepared by standard techniques of the pharmaceutical industry.
The pharmaceutical compositions according to the invention generally contain from approximately 30 to 100 mg of active ingredient per unit of dose. Their administration in human therapy includes oral or parenteral administration, preferably in the form of intravenous injections. The actual dose depends on the disease to be treated, the patient's condition, the method of administration.
and the desired effect. Generally, daily doses of 200 to 600 mg are used.
Other details of the invention are specified by the following nonlimiting examples. The abbreviations used in the examples fully comply with the rules of the IUPAC (IUPAC).
The melting points of the compounds described in the examples were determined in an apparatus by Dr. Tottoli (Büchi). The thin layer chromatograms were prepared on "Kieselgel G" (Merck) silica gel plates according to Stahl, sensitized to ultraviolet radiation. The following mixtures of solvents are used to prepare the chromatograms:
(A): 1: 1 mixture of benzene and acetone
(B): 3: 1 mixture of chloroform and methanol
(C): 30: 4: 2: 1 mixture of ethyl acetate, acetic acid, water and pyridine
(D): 1: 4: 8 mixture of n-hexane, acetic acid and chloroform
(E): 63: 4: 2: 1 mixture of ethyl acetate, acetic acid, water and pyridine.
Thin layer chromatograms are developed by one or more of the following methods:
1. UV radiation at 254 nm
2. Iodine vapor treatment
3. Toluidine / potassium iodide spray, after
chlorination.
The structure of the compounds to be prepared is analyzed by elementary analysis, and on the basis of the IR spectra.
and NMR. The IR spectra are determined on "Perkin-Elmer 257" equipment and the NMR spectra are recorded on a "Varian-EM-60" apparatus.
The reaction mixture is evaporated in a "Rotavapor R" vacuum evaporator (Büchi) at one
<EMI ID = 40.1>
If the NMR spectra are fixed in a water immiscible solvent, p. ex. deuterochloroform, the spectra are also recorded after having stirred with heavy water, when the signal of the protons easily replaceable by deuterium atoms disappears from the spectrum (these deuterium atoms are marked with an asterisk) and the multiplicity of protons attached to it are simplified.
This is also marked in the text. So
<EMI ID = 41.1>
in a singlet.
Example 1
<EMI ID = 42.1>
-5-one (process a)
In a flask equipped with a Marcusson water separator, a mixture of 10.1 g is boiled for 8 to 10 hours.
(45 mmol) of benzyloxycarbonyl-aminooxy-acetamide,
5.05 ml (50 mmol) of freshly distilled benzaldehyde and 1.0 g of DL-camphosulfonic acid in 200 ml of benzene. The progress of the reaction is checked by thin layer chromatography. The reaction mixture is then evaporated to dryness and the residue is recrystallized.
from 80 ml of ethanol. 10.2 g of 2-benzyl- are obtained
<EMI ID = 43.1>
Calculated: C 65.38%, H 5.16%, N 8.97%:
Find . C 65.11%, H 5.43%, N 8.55%.
<EMI ID = 44.1>
1685 (C = O, amide), 1412, 824 (nucleus),
1583, 748, 698 (aromatic). NMR spectrum (DMSO-D6 + CDC13, TMS) ppm: 4.48 AB quadruplet
(-CH2-C6H5), 6.55 wide, singlet (10H, aromatic), 8.90 wide (-NH-).
Example 2
<EMI ID = 45.1>
(process b).
A mixture of 1.32 g is refluxed for 1 hour
(0.01 mole) acetylamino-oxaacetamide, 1.1 ml (1.06 g, 0.01 mole) benzaldehyde, 0.2 g campho-10-sulfonic acid, 10 ml toluene and 10 ml butyl acetate. 0.5 ml of benzaldehyde was added to the reaction mixture and the mixture was boiled for an additional 1 hour. The product which precipitates is filtered off after cooling and washed with 2 fractions of 10 ml of ether. 1.12 g of 2-acetyl-3-phenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one (55%) are obtained, which melts at 167-168 [deg.] C;
<EMI ID = 46.1>
Calculated: C 59.99%, H 5.49%, N 12.72%; Found: C 60.12%, H 5.92%, N 12.73%.
<EMI ID = 47.1>
1412, 790 (core), 740, 700 (aromatic). NMR spectrum (DMSO-D6 + CDC13, TMS) ppm: 2.13 singlet (-CH3),
4.56 AB quadruplet (-CH2-), 6.70 wide, singlet (-CH-), 7.45 singlet (5H, aromatic), 9.2 wide (-NH-).
Example 3
2-acetyl-3-phenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one
(in situ preparation of the starting compound).
34.75 g (0.5 mole) of hydroxylamine hydrochloride are dissolved in 500 ml of methanol and added to the solution.
55 g (0.52 mole) anhydrous sodium carbonate and 75.5 ml
(0.78 mole) ethyl acetate. The mixture is refluxed for 5 h and allowed to stand overnight. 46.7 g (0.5 mole) of chloroacetamide are added to the reaction mixture which contains acethydroxamic acid obtained, and the mixture is refluxed for 5 h, while stirring. The reaction mixture is cooled and
evaporates the so. � ant under reduced pressure.
The residue obtained is crude N-acetylaminooxyacetic amide contaminated with a certain amount of inorganic salts. This crude product can be used in the next reaction step without further purification. However, if desired, the product can be purified by chromatography on an ion exchange column.
The pure product melts at 88 to 90 [deg.] C.
The crude N-acetylaminooxyacetic amide obtained above is suspended in a mixture of
500 ml of acetic acid and 61.5 ml of acetic anhydride.
61.5 g (0.67 mole) of benzaldehyde is added and then added
25 ml of concentrated sulfuric acid, taking care that the temperature of the reaction mixture does not exceed 30 [deg.] C.
The mixture is stirred at room temperature for
1 hr. 140 g of crystalline sodium acetate are added, then the mixture is stirred for 10 minutes and the mixture is evaporated.
solvent under reduced pressure. The residue is dissolved in 1 liter of ethyl acetate. The solution is stirred with
250 ml of water and dried over anhydrous sodium acetate.
The solution is evaporated to dryness and the solid residue is crystallized from 100 ml of ethanol.
<EMI ID = 48.1>
NMR of the product are identical to the spectra given in Example 2.
Example 4
<EMI ID = 49.1>
-5-one (method c)
Is left standing at room temperature for 24 h a mixture of 45 g (0.2 mole) of amide <EMI ID = 50.1>
0.28 mol) of butyraldehyde, 200 ml of acetic acid,
26 ml of acetic anhydride and 10 ml of concentrated sulfuric acid. A further 5 ml of butyraldehyde is then added to the reaction mixture which is then left to stand at room temperature for a further 2 days. We add
56 g of sodium acetate trihydrate and the reaction mixture is decolorized with activated charcoal, filtered and the filtrate is evaporated. The residue is mixed with
a mixture of 100 ml of water and 100 ml of di isopropyl ether, the solid is filtered off and washed several times alternately with water and diisopropyl ether. 32 g of 2-benzyloxycarbonyl-3-n-propyl-tetra.hydro-1, 2, 4-oxadiazin-5-one (57%) are obtained, which melts at 105-106 [deg.] C.
<EMI ID = 51.1>
Calculated: C 60.42%, H 6.52%, N 10.07%; Found: C 60.69%, H 6.60%, N 9.83%.
<EMI ID = 52.1>
(C = 0, amide), 1422, 790 (nucleus), 755,
695 (aromatic).
1H-NMR spectrum (CMSO-D6 + CDC13, TMS) ppm: 0.8-2.2 multiplet
<EMI ID = 53.1>
singlet (5H, aromatic), 8.80 wide (-NH-).
Example 5
<EMI ID = 54.1>
1.0 g of a palladium catalyst is added to a mixture of 100 ml of methanol and 125 ml of ethyl acetate
5% on activated charcoal and hydrogen gas is bubbled through the solution. The progress of the reaction is checked by thin layer chromatography. When
the reaction is complete, that is to say when there is no longer any starting compound, the catalyst is separated by filtration and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is recrystallized from a mixture of 10 ml of ethyl acetate and 30 ml of n-hexane. We obtain 3.0 g
(77%) of 3-phenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one which
<EMI ID = 55.1>
Calculated: C 60.66%, H 5.66%, N 15.72%; Found: C 60.33%, H 5.57%, N 15.94%.
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
aromatic), 8.80 wide * (-NH-).
Example 6
<EMI ID = 58.1>
acetic anhydride. The initial suspension quickly turns into a solution, then the product precipitates. When the reaction is complete, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is recrystallized from 150 ml of ethanol. We obtain 36.3 g
<EMI ID = 59.1>
which melts at 167-168 [deg.] C. Rf = 0.7.
<EMI ID = 60.1>
Calculated: C 59.99%, H 5.49%, N 12.72%:
Found: C 60.12%, H 5.92%, N 12.73%.
<EMI ID = 61.1>
(5H, aromatic), 9.2 large * (-NH-).
Example 7
<EMI ID = 62.1>
6.28 g (20 mmol) of 2-benzyloxycarbonyl-3-phenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one are dissolved in
50 ml of acetic anhydride, 0.5 g of a 5% palladium catalyst on activated carbon is added and hydrogen is bubbled through the solution. The progress of the reaction is checked by thin layer chromatography. When the reaction is complete, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from 15 ml of ethanol. 3.55 g (80%) of 2-acetyl-3-phenyl- are obtained.
<EMI ID = 63.1>
compounds obtained are identical to those of the product of Example 2.
Example 8
<EMI ID = 64.1>
1.1 g (5 mmol) of 2-acetyl-3-phenyltetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one are dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran. 1.5 ml of triethylamine are added to the solution,
<EMI ID = 65.1>
acetylchloride. The reaction mixture is then refluxed for 20 h. After cooling, the precipitate of triethylamine salt is separated by filtration and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is passed through a column of silica gel using a 1: 1 mixture of benzene and acetone for elution.
The fractions containing the desired product are evaporated and then recrystallized from a mixture of 2 ml of ethyl acetate and 6 ml of n-hexane. We obtain 0.3 g
(23%) 2,4-diacetyl-3-phenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-
<EMI ID = 66.1>
Analysis for C13H14N204 (molecular weight: 262.27):
Calculated: C 59.54%, H 5.38%, N 10.68%;
Found: C 59.30%, H 5.12%, N 10.84%.
<EMI ID = 67.1>
700 (aromatic).
NMR spectrum (DMSO-D6 + CDC13 + TMS) ppm: 2.13 singlet (-CH3),
2.56 singlet (-CH3), 4.8 AB quadruplet (-CH2-), 7.36 singlet (5H, aromatic), 7.5 singlet (CH CH-).
Example 9
2-phenoxycarbonyl-3-n-propyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one
(method g).
11.25 ml (13.9 g, 89 mmol) of phenoxycarbonyl chloride are dissolved in 75 ml of dry tetrahydrofuran, the solution is cooled to a lower temperature
<EMI ID = 68.1>
dry hydrofuran and 11.4 ml of dry triethylamine. After the addition, the mixture is heated to room temperature and stirred for 3 h. The precipitate of triethylamine hydrochloride is filtered off, the filtrate is evaporated under reduced pressure, the residue is triturated with a mixture of water and ether and filtered. 14.7 g (80%) of 2-phenoxycarbonyl-3- are obtained <EMI ID = 69.1>
Analysis for C13H16N204 (molecular weight: 264.28):
Calculated: C 59.08%, H 6.10%: N 10.60%;
Found: C 59.31%, H 5.70%, N 10.70%;
<EMI ID = 70.1>
690, 742 (aromatic).
NMR spectrum (DMSO-D6 + CDCL3, TMS) ppm: 0.95 (-CH3), 1.44
<EMI ID = 71.1>
9.0 doublet * (-NH-).
Example 10
<EMI ID = 72.1>
(process h)
Vigorously stirred at room temperature 7.94 g (30 mmol) of 2-phenoxycarbonyl-3-n-propyl-
<EMI ID = 73.1>
75 ml of chloroform and 75 ml of a concentrated ammonium hydroxide solution until it is no longer possible, in a sample taken in the organic phase, to detect the starting compound by thin layer chromatography ( about 1 to 2 days). When the reaction is complete, the precipitated product is separated by filtration, washed with water and then with ether and dried.
The organic phase is separated from the filtrate, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated. The evaporation residue is triturated with ether and filtered. The second harvest obtained is combined with the product from the previous step. We thus obtain
<EMI ID = 74.1>
5-one (82%), which melts at 189 [deg.] C.
23
Example 11
<EMI ID = 75.1>
5-one
3.0 g (20.8 mmol) of 3-n-propyl- are dissolved
<EMI ID = 76.1>
dry furan. The solution is cooled to a temperature
<EMI ID = 77.1>
drop a solution of 2.5 ml (2.2 g, 22.5 mmol) of n-butyl isocyanate in 20 ml of dry tetrahydrofuran.
The mixture is stirred at room temperature for
4 days. When the spot corresponding to the compound of
departure is no longer present on the thin layer chromatogram, the reaction mixture is evaporated to dryness under vacuum, the residue is triturated with n-hexane,
filtered and recrystallized from a mixture of acetate
<EMI ID = 78.1>
Calculated: C 54.30%, H 8.70%, N 17.27%;
Found: C 54.68%, H 8.77%, N 17.54%.
<EMI ID = 79.1>
J = 6 Hz (-NH-), 8.70 doublet J = 3 Hz (-NH-).
Example 12
<EMI ID = 80.1>
5.4 g (30 mmol) of 3-phenyltetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one (prepared according to the example) are dissolved
1) and 10.5 g (51 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide in
50 ml of absolute tetrahydrofuran. We cool the
<EMI ID = 81.1>
drop by drop at this temperature 2.3 ml (2.35 g,
51 mmol) of formic acid. The mixture is stirred for
30 minutes at -5 [deg.] C, then the precipitate of dicyclohexyl-carbamide is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness under vacuum, the oily residue is dissolved in hot water, the insoluble substances are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum. Recrystallization of the residue from ethyl acetate donnel, 52 g (24%) of 2-formyl-3-phenyl-tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one,
<EMI ID = 82.1>
Calculated: C 58.25%, H 4.89%, N 13.59%:
Found: C 58.30%, H 4.69%, N 13.59%.
<EMI ID = 83.1>
(C = O), amide), 1585, 755, 702
(aromatic).
<1> H-NMR spectrum (DMSO-D6 + CDC13, TMS) ppm: 4.5 AB quadruplet
<EMI ID = 84.1>
8.5 singlet (-CHO), 9.2 wide * (NH-).
The compounds of general formula (I) listed in the following table can be prepared in an analogous manner.
The table also shows the process used for the preparation of these compounds, their physical constants, the yields and the solvents used for recrystallization. Different reaction media or other differences by comparison with the detailed examples are given in the last column as "notes".
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>