�-lactames des séries de la céphalosporine et de la pénicilline,
leur préparation et leur utilisation comme antibiotiques.
La présence invention se rapporte à de nouveaux 0-lactames de la série de la céphalosporine et de la pénicilline,
<EMI ID=1.1>
Au cours des trente dernières années on a formé par synthèse de nombreux dérivés de la céphalosporine et de la pénicilline et un grand nombre d'entre eux ont trouvé une place dans l'arsenal des médicaments antibiotiques possédant un spectre étendu d'activités antibactériennes. Toutefois, les bactéries combattues de
<EMI ID=2.1>
antibiotiques à l'égard desquels les bactéries infectieuses n'ont pas encore développé de résistance. Des modifications fondamentales
<EMI ID=3.1>
lement lorsqu'on veut surmonter la résistance des bactéries aux médicaments connus.
La présente invention concerne précisément de nouvelles substances antibactériennes, des composés qui répondent à la formule :
<EMI ID=4.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle connu dans la chimie des pénicillines ou des céphalosporines, R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur, (alcoxy inférieur)-alkyle, alkyle inférieur, phénylmercapto ou alkylmercapto inférieur, R" représente un groupe alkyle inférieur, le trait interrompu représente une double liaison facultative, et leurs esters acyloxyméthyliques. Les groupes acyle qui se sont avérés particulièrement intéressants sont les groupes phénacétyle, phénoxyacétyle, cyanacétyle, thénylacétyle, p-hydroxyphénylmalonoyle, a-aminophénacétyle, a-sulfophénacétyle, N-benzoylglycylphénylglycyle, les radicaux répondant aux formules :
<EMI ID=5.1>
dans laquelle Y représente 0 ou NOR", ou les radicaux mercapto-
<EMI ID=6.1>
phényle, 4-pyridyle, 2-chloro-2-butényle, allyle ou n-butyle.
Les composés pour lesquels R ne représente pas un atome d'hydrogène et R' représente un groupe phénylmercapto ou alcoxy, avec les positions 2,3 reliées entre elles par une liaison simple sont moins actifs que les composés insaturés correspondants. Tous les composés cependant présentent de l'activité contre de nombreuses bactéries infectieuses et autres, comme on peut le démon-
<EMI ID=7.1>
concentrations de 1 à 500 ppm. Les composés selon l'invention empêchent totalement toute poursuite de la croissance de Stapb. aureus
<EMI ID=8.1>
dessus, ils ont un effet bactéricide.
Les composés selon l'invention sont préparés par un procédé illustré par le schéma ci-après
<EMI ID=9.1>
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, des indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Dans tous les cas, on a vérifié l'identité des composés
<EMI ID=10.1>
Exemple 1.
a) A une solution froide de 13,1 g de phtalimido- <EMI ID=11.1>
ambiante, on ajoute 16,2 g de 1-chloro-1-phénylthio-2,2-diméthyl-3éthylène-dioxypropane et on porte le mélange au reflux pendant 30 h
<EMI ID=12.1> <EMI ID=13.1>
On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, on évapore et on chromatographie l'huile obtenue sur Florisil ; on
<EMI ID=14.1> dibenzylique III dans 30 ml de tétrahydrofuranne au reflux avec
500 mg d'hydrate d'hydrazine pendant 1 h 30 min. On coule le mélange dans l'eau glacée et on extrait par le chlorure de méthylène. On purifie la phase d'origine sur une colonne d'alumine ; on obtient l'ester malonique substitué III dans lequel le groupe phtalimino a été remplacé par le groupe amino et R" représente le groupe méthyle. On porte alors une solution de 5,3 g de cet amino-ester dans 30 ml de tétrahydrofuranne au reflux pendant 2 h avec 30 ml d'HCl aqueux 0,5 N. Après évaporation du mélange sous vide, on reprend le résidu dans 60 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,5 ml de triéthylamine et 50 g de sulfate de magnésium anhydre et on laisse le mélange reposer pendant une nuit. Après filtration; lavage a l'eau froide
<EMI ID=15.1>
d'huile avec un excellent rendement.
c) On refroidit une solution de 9,5 g du composé IV dans 200 ml de chlorure de méthylène sec à -10[deg.]C au bain de glaceméthanol et on ajoute 2,8 ml de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 2,4 g de chlorure d'azidoacé tyle dans 35 ml de chlorure de méthylène, en 15 minutes. On agite le mélange pendant encore
15 minutes et on lave à l'eau. En terminant comme décrit ci-dessus <EMI ID=16.1>
3-carboxylique (VI; R" - Me).
Exemple 2.
a) A une solution refroidie à la glace de 3 g du composé VI de l'exemple 1 et 1,68 g de bicarbonate de sodium anhydre dans 50 ml d'eau on ajoute 2,5 g de N-(phénoxyméthylcarbonyloxy)succinimide dans 50 ml de diméthoxyéthane. On agite le mélange pendant 3 h puis on concentre sous vide à volume final d'environ 10 ml.
On ajoute de l'eau et on extrait le mélange par le chlorure de méthylène. On acidifie la phase aqueuse a pH 6 par l'acide chlorhy-
<EMI ID=17.1>
phénylthio-4-azabicyclo[2,0,3]heptane-5-one-3-carboxylique avec un excellent rendement.
b) On agite une solution de 4,4 g de l'acide obtenu en a) ci-dessus dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,7 g <EMI ID=18.1>
chlorotriméthylsilane et 3 g de triéthylamine et on porte le mélange au reflux pendant 5 h. On dilue le produit de réaction à l'eau et
<EMI ID=19.1>
magnésium anhydre et on évapore ; on obtient un résidu solide. Une précipitation répétée de ce produit brut dans le mélange éther/pen-
<EMI ID=20.1>
Exemple 3.
On opère comme dans l'exemple précédent mais on remplace le succinimide utilisé dans cet exemple par 4,1 g de
<EMI ID=21.1>
succinimide ; on obtient le composé I pour lequel R est
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
l'exemple 2, on obtient avec des rendements modérés le composé 1 pour lequel R et R" ont les significations indiquées ci-dessus, R' représente un atome d'hydrogène et les positions 2 et 3 sont reliées entre elles par une double liaison.
Exemple 4.
On opère comme décrit dans l'exemple 2 partant de
5,9 g du composé
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
le premier stade opératoire R' représente Ph-S- et le cycle est saturé ; dans le second stade opératoire, R' devient un atome d'hydrogène et on introduit l'insaturation dans le cycle (R et R" ayant les significations indiquées) et R" étant un groupe méthyle dans les deux cas.
Exemple 5.
On ajoute goutte à goutte 1,36 g de chlorure de
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
on sépare la couche organique et on règle le pH de la phase aqueuse
<EMI ID=29.1>
dans un mélange eau/pyridine/acétone donne les dérivés N-sulfophényl-
<EMI ID=30.1>
un rendement modéré.
Exemple 6.
On mélange une solution refroidie à la glace de 2,8 g du composé de l'exemple 1 d) avec 1,68 g de bicarbonate de sodium sec dans 50 ml d'eau. On agite le mélange pendant 3 h avec 4 g de l'ester de succinimide de la benzoylglycyl-phénylglycin6 dans 50 ml de diméthoxyéthane. On élimine le solvant jusqu'à un volume final d'environ
10 ml sous vide, on ajoute de l'eau et on extrait par le chlorure
de méthylène. On acidifie la phase aqueuse a pH 3 par l'acide chlorhydrique ; il se forme un précipité qu'on identifie comme étant <EMI ID=31.1>
thio-4-azabicyclo[2,0,3]heptane-5-one-3-carboxylique. On traite ensuite cette substance comme décrit dans l'exemple 2 b) ; on obtient le composé de structure 1 dans lequel R représente le groupe N-benzoyl-
<EMI ID=32.1>
est insaturé, avec un bon rendement.
Exemple 7.
Eu remplaçant le succinimide utilisé dans l'exemple 6 par le succinimide de l'acide de structure
<EMI ID=33.1>
dans lequel le groupe amino est protégé par le groupe triphénylméthyle,
<EMI ID=34.1>
en élimine le substituant en position 2 en introduisant simultanément
<EMI ID=35.1>
Exemple 8.
a) A 4,4 g du produit de l'exemple 2 a) dans 40 ml de diméthylformamide on ajoute 480 ml d'hydrure de sodium en sus- <EMI ID=36.1>
de bromure de benzyle en même temps qu'une quantité catalytique d'iodure de tétrabutylammonium. On agite le mélange pendant 4 h puis on le coule dans l'eau. L'extraction du mélange aqueux par le chlorure de méthylène, le séchage de l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et l'évaporation donnent une huile qu'on purifie sur alumine neutre; elle est identifiée comme l'ester benzylique du composé de l'exemple 2 a).
b) On traite 5,3 g de ce composé dans 20 ml de tétrachlorure de carbone par 1,33 g de N-chlorosuccinimide sous une lampe solaire et sous agitation pendant 5 h, on filtre le mélange ; l'évaporation donne l'analogue à groupe 2-chloro-2-phénylmercapto de l'ester benzylique décrit avec un excellent rendement par rapport au composé de l'exemple 2 a). c) On chauffe une solution de 5,6 g de ce composé dans 50 ml de chlorure de méthylène pendant 3 h avec 1,1 g de
triéthylamine. On lave le mélange à l'eau froide. On sèche la couche organique et on 1 'évapore ; on obtient avec un rendement presque théorique le composé analogue du composé obtenu en a) ci-dessus mais contenant une double liaison en position 2-3.
d) On ajoute une solution de 1,33 g de chlorure d'aluminium anhydre dans le nitrométhane à une solution de 5,3 g du composé obtenu en c) ci-dessus dans 2 g d'anisole et 20 ml de chlorure de méthylène en refroidissant à la glace. Après Agitation à température ambiante pendant 5 h, on dilue le mélange par l'acétate d'éthyle, on lava à l'acide chlorhydrique dilué et on extrait par <EMI ID=37.1>
l'extrait aqueux par l'acide chlorhydrique puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'origine à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore ; on obtient un résidu solide. Après recristallisation dans le mélange acétone/pentane, on obtient
<EMI ID=38.1>
R" = Me) à l'état pur avec un bon rendement.
Exemple 9.
a) En agitant 5,3 g du composé de l'exemple 8 c) dans <EMI ID=39.1>
5 h puis en portant au reflux pendant 15 h, en évaporant et en extrayant au chlorure de méthylène comme décrit dans l'exemple 1 a), on obtient le composé analogue du composé de 1'exemple 8 c) portant en position 2 un groupe méthoxy à la place du groupe phénylmercapto, avec un bon rendement.
b) L'élimination du groupe ester réalisée comme décrit <EMI ID=40.1>
turé en 2-3 (R = phénoxyacétyle, R' = méthoxy, R" = Me).
Exemple 10.
A une solution de 4,5 g du composé de l'exemple 9 a) dans 30 ml de chlorure de méthylène on ajoute un mélange de 0,75 ml de thioéthanol et 1 ml de triéthylamine. Le reflux pendant 15 h et l'évaporation sous vide donnent le composé analogue à groupe éthyl-
<EMI ID=41.1>
rendement presque quantitatif.
En éliminant le groupe ester comme décrit dans l'exemple 8 d), on obtient le composé irsaturé I (R = phénoxyacétyle,
<EMI ID=42.1>
Exemple 11.
On suit le mode opératoire de l'exemple 9 a) et de l'exemple 9 b) avec 5,6 g du composé de l'exemple 8 c) mais en remplaçant le méthanol par 20 ml de méthoxyéthanol ; on obtient le
<EMI ID=43.1>
un bon rendement.
Exemple 12.
<EMI ID=44.1>
1 h, on ajoute 2,1 g de periodate de sodium et on porte le mélange
au reflux pendant 15 h. On termine comme à l'habitude avec du chlorure de méthylène et une colonne de charbon ; on obtient une huile qu'on identifie comme étant le composé I pour lequel R représente
le groupe phénoxyacétyle, R' et R" des groupes méthyle, le cycle à cinq chaînons est insaturé et le groupe carboxy est estérifié par
un groupe benzyle.
L'élimination du groupe ester benzylique comme décrit dans l'exemple 8 d) conduit au composé I insaturé (R = phénoxyacétyle,
<EMI ID=45.1>
Exemple 13.
A 3,2 g du produit de l'exemple 2 b) dans 25 ml de diméthoxyéthane on ajoute 480 mg d'hydrure de sodium à l'état de
<EMI ID=46.1>
de pivalate de chlorométhyle. 2 h 30 plus tard, on évapore le mélange et on redissout le résidu dans le chlorure de méthylène ; on lave à l'eau, on sèche et on évapore. On purifie par chromatographie sur une colonne d'alumine ; on obtient l'ester pivaloxyméthylique du
<EMI ID=47.1>
Exemple 14.
En opérant comme décrit dans l'exemple 13 mais en remplaçant le pivalate de chlorométhyle par le chlorure d'a-pivaloxyéthyle, on obtient l'ester a-pivaloxyéthylique du composé de l'exem-
<EMI ID=48.1>
En suivant le mode opératoire de l'exemple 13 mais en remplaçant le produit de l'exemple 2 b) par les composés des exemples 3 à 12, on obtient les esters pivaloxyméthyliques correspondants défi acides libres indiqués.
<EMI ID=49.1>
minés ou chlorures d'acides correspondant à divers autres groupes acyle fréquemment rencontrés dans les séries de la céphalosporine
<EMI ID=50.1>
pour lesquels R' représente un groupe phénylthio, alcoxy, alkylthio, alcoxyalkyle et R" représente un groupe alkyle inférieur quelconque,
<EMI ID=51.1>
acyloxyméthyliques pour lesquels R' = H, alkyle, phénylmercapto, alcoxy, alkylmercapto ou alcoxy-alcoxy, avec les groupes acyles ci-après dans la position 6 :
R = phénacétyle
<EMI ID=52.1>
= cyanacétyle
= thénylacétyle
= p-hydroxyphénylmalonoyle
= a-aminophénacëtyle
= a-sulfophénylacétyle
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
Dans tous les cas, les composés saturés et insaturés, substitués ou non substitués en position 2, sont actifs sur les pseudomonas. La meilleure manière d'obtenir les composés non substi-
<EMI ID=56.1>
groupe phénylmercapto en position 2 ; on obtient des rendements de
<EMI ID=57.1>
qu'ils demandent des doses inférieures à celles des composés à groupe 2-phénylmercapto. Pour ces derniers composés on trouve en général
une activité in vitro de 100 à 500 ppm ; les analogues insaturés
sont actifs à des concentrations de 1 à 250 ppm sur de nombreuses bactéries infectieuses à gram positif.
L'un des stades opératoires les plus importants de la séquence de réactions conduisant aux composés selon l'invention est
le stade de cyclisation conduisant au cycle acétidine. Le mode opératoire préféré pour cette réaction consiste à traiter le composé IV dans un solvant organique inerte, par exemple le chlorure de méthylène ou le diméthoxyéthane, par un halogénure d'azidoacétyle en présence
<EMI ID=58.1>
ambiante, de préférence entre -25 et +10[deg.]C. Le chlorure d'azidoacétyle constitue un excellent agent pour cette réaction mais on peut utiliser d'autres agents acylants correspondants qui dérivent de l'acide azidoacétique. Parmi les accepteurs d'acides qu'on peut utiliser on citera les trialkylaminescomme la triméthylamine ou la triéthylamine. L'azidoester V qu'on obtient dans cette réaction est ensuite converti facilement en l'amine primaire bicyclique VI recherchée par hydrogénation. Le mode opératoire préféré pour cette dernière opération est l'hydro-
<EMI ID=59.1>
puisse également utiliser le nickel de Raney. Parmi les métaux nobles, paisse également utiliser le nickel de Raney. Parmi les métaux nobles, on préfère le palladium mais on peut également utiliser le platine
ou le ruthénium.
Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'exemples et que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour autant sortir de son cadre.
REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule
<EMI ID=60.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle
connu dans les séries des pénicillines et des céphalosporines pour
conférer des propriétés antibactériennes avantageuses à la molécule,
R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,
(alcoxy inférieur)-alkyle, alcoxy inférieur, alkylmercapto inférieur
cu phénylmercapto, chacun des symboles R" représente un groupe alkyle inférieur et le trait interrompu représente une double liaison facul-
<EMI ID=61.1>
� -lactams of the cephalosporin and penicillin series,
their preparation and their use as antibiotics.
The present invention relates to new 0-lactams from the cephalosporin and penicillin series,
<EMI ID = 1.1>
Over the past 30 years, numerous derivatives of cephalosporin and penicillin have been synthesized and many have found a place in the arsenal of antibiotic drugs with a broad spectrum of antibacterial activity. However, the bacteria fought against
<EMI ID = 2.1>
antibiotics against which infectious bacteria have not yet developed resistance. Fundamental changes
<EMI ID = 3.1>
When you want to overcome the resistance of bacteria to known drugs.
The present invention relates precisely to new antibacterial substances, compounds which correspond to the formula:
<EMI ID = 4.1>
in which R represents a hydrogen atom or an acyl radical known in the chemistry of penicillins or cephalosporins, R 'represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group, (lower alkoxy) -alkyl, lower alkyl, phenylmercapto or alkylmercapto lower, R "represents a lower alkyl group, the dashed line represents an optional double bond, and their acyloxymethyl esters. The acyl groups which have proved to be particularly advantageous are the phenacetyl, phenoxyacetyl, cyanacetyl, thenylacetyl, p-hydroxyphenylmalonoyl groups, a- aminophenacetyl, a-sulfophenacetyl, N-benzoylglycylphenylglycyl, the radicals corresponding to the formulas:
<EMI ID = 5.1>
in which Y represents 0 or NOR ", or the mercapto radicals
<EMI ID = 6.1>
phenyl, 4-pyridyl, 2-chloro-2-butenyl, allyl or n-butyl.
The compounds for which R does not represent a hydrogen atom and R ′ represents a phenylmercapto or alkoxy group, with the positions 2,3 linked together by a single bond are less active than the corresponding unsaturated compounds. All of the compounds, however, have activity against many infectious and other bacteria, as can be demonstrated.
<EMI ID = 7.1>
concentrations from 1 to 500 ppm. The compounds according to the invention completely prevent any further growth of Stapb. aureus
<EMI ID = 8.1>
above, they have a bactericidal effect.
The compounds according to the invention are prepared by a process illustrated by the scheme below
<EMI ID = 9.1>
The examples which follow illustrate the invention without however limiting its scope; in these examples, indications of parts and percentages are by weight unless otherwise stated. In all cases, the identity of the compounds was verified
<EMI ID = 10.1>
Example 1.
a) To a cold solution of 13.1 g of phthalimido- <EMI ID = 11.1>
ambient, 16.2 g of 1-chloro-1-phenylthio-2,2-dimethyl-3ethylene-dioxypropane are added and the mixture is brought to reflux for 30 h
<EMI ID = 12.1> <EMI ID = 13.1>
The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, evaporated and the oil obtained is chromatographed on Florisil; we
<EMI ID = 14.1> dibenzyl III in 30 ml of tetrahydrofuran at reflux with
500 mg of hydrazine hydrate for 1 h 30 min. The mixture is poured into ice water and extracted with methylene chloride. The original phase is purified on an alumina column; the substituted malonic ester III is obtained in which the phthalimino group has been replaced by the amino group and R "represents the methyl group. A solution of 5.3 g of this amino ester in 30 ml of tetrahydrofuran is then brought to reflux for 2 h with 30 ml of 0.5N aqueous HCl. After evaporation of the mixture under vacuum, the residue is taken up in 60 ml of methylene chloride, 1.5 ml of triethylamine and 50 g of anhydrous magnesium sulfate are added. and the mixture is left to stand overnight. After filtration; washing with cold water
<EMI ID = 15.1>
oil with excellent yield.
c) A solution of 9.5 g of compound IV in 200 ml of dry methylene chloride is cooled to -10 [deg.] C in an ice-methanol bath and 2.8 ml of triethylamine are added, then dropwise a solution of 2.4 g of tido azidoaceous chloride in 35 ml of methylene chloride, in 15 minutes. The mixture is stirred for a further
15 minutes and wash with water. In closing as described above <EMI ID = 16.1>
3-carboxylic (VI; R "- Me).
Example 2.
a) To an ice-cooled solution of 3 g of compound VI of Example 1 and 1.68 g of anhydrous sodium bicarbonate in 50 ml of water is added 2.5 g of N- (phenoxymethylcarbonyloxy) succinimide in 50 ml of dimethoxyethane. The mixture is stirred for 3 h and then concentrated in vacuo to a final volume of approximately 10 ml.
Water is added and the mixture is extracted with methylene chloride. The aqueous phase is acidified to pH 6 with chlorhy-
<EMI ID = 17.1>
phenylthio-4-azabicyclo [2,0,3] heptane-5-one-3-carboxylic with an excellent yield.
b) A solution of 4.4 g of the acid obtained in a) above in 100 ml of methylene chloride is stirred with 1.7 g <EMI ID = 18.1>
chlorotrimethylsilane and 3 g of triethylamine and the mixture is brought to reflux for 5 h. The reaction product is diluted with water and
<EMI ID = 19.1>
anhydrous magnesium and evaporated; a solid residue is obtained. Repeated precipitation of this crude product in the ether / pen mixture
<EMI ID = 20.1>
Example 3.
The procedure is as in the previous example but the succinimide used in this example is replaced by 4.1 g of
<EMI ID = 21.1>
succinimide; we obtain the compound I for which R is
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
Example 2, compound 1 is obtained with moderate yields, for which R and R "have the meanings indicated above, R 'represents a hydrogen atom and positions 2 and 3 are linked together by a double bond .
Example 4.
We operate as described in Example 2 starting from
5.9 g of the compound
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
the first operating stage R 'represents Ph-S- and the cycle is saturated; in the second operating stage, R 'becomes a hydrogen atom and unsaturation is introduced into the cycle (R and R "having the meanings indicated) and R" being a methyl group in both cases.
Example 5.
1.36 g of chloride are added dropwise
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
the organic layer is separated and the pH of the aqueous phase is adjusted
<EMI ID = 29.1>
in a water / pyridine / acetone mixture gives the N-sulfophenyl- derivatives
<EMI ID = 30.1>
moderate yield.
Example 6.
An ice-cooled solution of 2.8 g of the compound of example 1 d) is mixed with 1.68 g of dry sodium bicarbonate in 50 ml of water. The mixture is stirred for 3 h with 4 g of the benzoylglycyl-phenylglycin6 succinimide ester in 50 ml of dimethoxyethane. The solvent is removed to a final volume of approximately
10 ml under vacuum, water is added and extraction is carried out with chloride
methylene. The aqueous phase is acidified to pH 3 with hydrochloric acid; a precipitate forms which is identified as being <EMI ID = 31.1>
thio-4-azabicyclo [2,0,3] heptane-5-one-3-carboxylic. This substance is then treated as described in Example 2 b); the compound of structure 1 is obtained in which R represents the group N-benzoyl-
<EMI ID = 32.1>
is unsaturated, with good yield.
Example 7.
Eu replacing the succinimide used in Example 6 with the succinimide of the structural acid
<EMI ID = 33.1>
in which the amino group is protected by the triphenylmethyl group,
<EMI ID = 34.1>
eliminates the substituent in position 2 by simultaneously introducing
<EMI ID = 35.1>
Example 8.
a) To 4.4 g of the product of Example 2 a) in 40 ml of dimethylformamide is added 480 ml of sodium hydride in addition- <EMI ID = 36.1>
benzyl bromide together with a catalytic amount of tetrabutylammonium iodide. The mixture is stirred for 4 h and then poured into water. The extraction of the aqueous mixture with methylene chloride, the drying of the extract over anhydrous magnesium sulphate and the evaporation give an oil which is purified on neutral alumina; it is identified as the benzyl ester of the compound of Example 2 a).
b) 5.3 g of this compound is treated in 20 ml of carbon tetrachloride with 1.33 g of N-chlorosuccinimide under a sun lamp and with stirring for 5 h, the mixture is filtered; evaporation gives the analog with the 2-chloro-2-phenylmercapto group of the benzyl ester described with an excellent yield relative to the compound of Example 2 a). c) A solution of 5.6 g of this compound in 50 ml of methylene chloride is heated for 3 h with 1.1 g of
triethylamine. The mixture is washed with cold water. The organic layer is dried and evaporated; the analogous compound of the compound obtained in a) above but containing a double bond in position 2-3 is obtained with an almost theoretical yield.
d) A solution of 1.33 g of anhydrous aluminum chloride in nitromethane is added to a solution of 5.3 g of the compound obtained in c) above in 2 g of anisole and 20 ml of methylene chloride while cooling with ice. After stirring at room temperature for 5 h, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid and extracted with <EMI ID = 37.1>
the aqueous extract with hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The original layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated; a solid residue is obtained. After recrystallization from the acetone / pentane mixture,
<EMI ID = 38.1>
R "= Me) in the pure state with good yield.
Example 9.
a) By shaking 5.3 g of the compound of example 8 c) in <EMI ID = 39.1>
5 h then by bringing to reflux for 15 h, evaporating and extracting with methylene chloride as described in Example 1 a), the analogous compound of the compound of Example 8 is obtained c) carrying in group 2 a group methoxy in place of the phenylmercapto group, with good yield.
b) The elimination of the ester group carried out as described <EMI ID = 40.1>
tured in 2-3 (R = phenoxyacetyl, R '= methoxy, R "= Me).
Example 10.
To a solution of 4.5 g of the compound of Example 9 a) in 30 ml of methylene chloride is added a mixture of 0.75 ml of thioethanol and 1 ml of triethylamine. Reflux for 15 h and evaporation in vacuo gives the ethyl-like compound.
<EMI ID = 41.1>
almost quantitative yield.
By eliminating the ester group as described in Example 8 d), the unsaturated compound I is obtained (R = phenoxyacetyl,
<EMI ID = 42.1>
Example 11.
The procedure of Example 9 a) and Example 9 b) is followed with 5.6 g of the compound of Example 8 c), but replacing the methanol with 20 ml of methoxyethanol; we get the
<EMI ID = 43.1>
a good yield.
Example 12.
<EMI ID = 44.1>
1 h, 2.1 g of sodium periodate is added and the mixture is brought
at reflux for 15 h. We finish as usual with methylene chloride and a carbon column; an oil is obtained which is identified as being the compound I for which R represents
the phenoxyacetyl group, R 'and R "of the methyl groups, the five-membered ring is unsaturated and the carboxy group is esterified by
a benzyl group.
The elimination of the benzyl ester group as described in Example 8 d) leads to the unsaturated compound I (R = phenoxyacetyl,
<EMI ID = 45.1>
Example 13.
To 3.2 g of the product of Example 2 b) in 25 ml of dimethoxyethane is added 480 mg of sodium hydride in the form of
<EMI ID = 46.1>
chloromethyl pivalate. 2 h 30 later, the mixture is evaporated and the residue is redissolved in methylene chloride; washed with water, dried and evaporated. Purification is carried out by chromatography on an alumina column; we obtain the pivaloxymethyl ester of
<EMI ID = 47.1>
Example 14.
By operating as described in Example 13 but by replacing the chloromethyl pivalate with α-pivaloxyethyl chloride, the α-pivaloxyethyl ester of the compound of example
<EMI ID = 48.1>
By following the procedure of Example 13 but by replacing the product of Example 2 b) with the compounds of Examples 3 to 12, the corresponding pivaloxymethyl esters challenge given free acids are obtained.
<EMI ID = 49.1>
mined or acid chlorides corresponding to various other acyl groups frequently encountered in the cephalosporin series
<EMI ID = 50.1>
for which R 'represents a phenylthio, alkoxy, alkylthio, alkoxyalkyl group and R "represents any lower alkyl group,
<EMI ID = 51.1>
acyloxymethyls for which R '= H, alkyl, phenylmercapto, alkoxy, alkylmercapto or alkoxy-alkoxy, with the following acyl groups in position 6:
R = phenacetyl
<EMI ID = 52.1>
= cyanacetyl
= thenylacetyl
= p-hydroxyphenylmalonoyl
= a-aminophenacetyl
= a-sulfophenylacetyl
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
In all cases, the saturated and unsaturated compounds, substituted or unsubstituted in position 2, are active on the pseudomonas. The best way to get non-substituted compounds
<EMI ID = 56.1>
phenylmercapto group in position 2; we get yields of
<EMI ID = 57.1>
that they require doses lower than those of compounds containing the 2-phenylmercapto group. For these latter compounds we generally find
an in vitro activity of 100 to 500 ppm; unsaturated analogs
are active at concentrations of 1 to 250 ppm on many infectious Gram-positive bacteria.
One of the most important operating stages in the sequence of reactions leading to the compounds according to the invention is
the cyclization stage leading to the acetidine cycle. The preferred procedure for this reaction consists in treating compound IV in an inert organic solvent, for example methylene chloride or dimethoxyethane, with an azidoacetyl halide in the presence
<EMI ID = 58.1>
ambient, preferably between -25 and +10 [deg.] C. Azidoacetyl chloride is an excellent agent for this reaction, but other corresponding acylating agents which are derived from azidoacetic acid can be used. Among the acid acceptors which may be used, mention will be made of trialkylamines such as trimethylamine or triethylamine. The azidoester V which is obtained in this reaction is then easily converted into the desired bicyclic primary amine VI by hydrogenation. The preferred procedure for this latter operation is hydro-
<EMI ID = 59.1>
could also use Raney nickel. Among the noble metals, thick also use Raney nickel. Among the noble metals, palladium is preferred, but platinum can also be used.
or ruthenium.
It is clear that the invention is in no way limited to the preferred embodiments described above by way of examples and that a person skilled in the art can make modifications to it without departing from its scope.
CLAIMS
1. Compounds characterized in that they correspond to the formula
<EMI ID = 60.1>
in which R represents a hydrogen atom or an acyl group
known in the penicillin and cephalosporin series for
confer advantageous antibacterial properties on the molecule,
R 'represents a hydrogen atom, a lower alkyl group,
(lower alkoxy) -alkyl, lower alkoxy, lower alkylmercapto
cu phenylmercapto, each of the symbols R "represents a lower alkyl group and the dashed line represents a double bond
<EMI ID = 61.1>