Dérivés de 7 a-méthoxycéphalosporine, leur procédé de préparation
et leur application en thérapeutique.
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 7�-méthoxycéphalosporine répondant à la formule générale (I):
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
eur, carboxyalcoylthio ou (hétérocyclique azoté)thio éventuellement substitué; R2 représente un atome d'hydrogène
<EMI ID=3.1>
pendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy, alcoyle, un atome d'halogène, un groupe aralcoyloxy, nitro, alcoxycarbonyloxy ou alcoxycarbonyloxy chloro-substitué,
à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'à un procédé pour leur prepération et des compositions antibactériennes les contenant.
Comme exemples des substituants R3, R., R5 et R6 dans
<EMI ID=4.1>
oxy inférieurs {notamment acétoxy, propionyloxy, etc.); des groupes alcoxy (notamment mêthoxy, éthoxy, propoxy, etc.); des groupes alcoyle (notamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, etc..); des atomes d'halogêne (chlore, brome, etc..); des groupes aralcoyloxy (notamment benzyloxy, phénéthyloxy, etc.); des groupes alcoxycarbonyloxy (notamment méthoxycarbonyloxy, éthoxycarbonyloxy, etc.); ainsi que des groupes alcoxycarbonyloxy chlorosubstitués (notamment 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyloxy).
<EMI ID=5.1>
groupes carboxyalcoylthio (notamment carboxyméthylthio, carboxyéthylthio, etc.) ainsi que des groupes alcanoyloxy inférieurs {notamment acétoxy, propionyloxy, etc.).
Par "groupe (hétérocyclique azoté)thio éventuellement substitué" représenté par R. dans la formule (I), on veut désigner un groupe hétérocyclique (substitué ou insubstitué)-thio contenant un ou plusieurs atomes d'azote comme hétéroatomes. Le groupe hétérocyclique azoté peut être ur. groupe mono- ou polycyclique . Ces groupes hétérocycliques azotés peuvent contenir un ou plusieurs atomes d'azote seulement comme hétéroatomes ou atomes, ou peuvent également contenir d'autres hétéroatcmes ou atomes, notamment de soufre et d'oxygène, en plus de l'azote. Comme exemples représentatifs de ces groupes hétérocycliques azotés, on citera les groupes pyrrolyle, pyridyle et son N-oxyde, imidazolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, 1H-1, 2,4-triazolyle, 4H-1,2,4-triazolyle, lH-l,2,3-triazolyle, 2H-l,2,3-triazolyle, 1H-tétrazolyle, 2H-tétrazolyle,
<EMI ID=6.1>
1,3,4-thiadiazolyle, oxazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5oxadiazolyle, morpholino, benzothiazolyle, benzoxazolyle, etc. Ces groupes peuvent porter un ou plusieurs substituants. Comme exemples de ces substituants on citera: des groupes alcoyle (notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc.); des groupes dialcoylaminoalcoyle (notamment diméthylaminoéthyle, diméthylaminométhyle, diéthylaminoéthyle, etc.); des groupes alcoxycarbonylalcoyle
(notamment méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, etc.); ainsi que des groupes carboxyalcoyle (notamment carboxyméthyle, carboxyéthyle, etc..).
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables du composé de formule (I), on peut citer les sels de métaux alcalins (sodium, potassium, etc..), ainsi que les sels
de calcium, d'ammonium, de triéthylamine, de dicyclohexyl amine, de procaine, etc.. Ces sels sont habituellement des
<EMI ID=7.1>
présente un groupe hydroxy, on puisse également citer les sels de ce fragment hydroxy.
Lescomposésde formule (I) suivant l'invention peuvent être préparé par le procédé suivant :
on fait réagir un composé de formule (II):
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
ou un de ses sels ou hydrates, avec un composé répondant à la formule (III):
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
précitées, ou avec un de ses dérivés réactifs, obtenant ainsi un composé de formule (I) suivant l'invention ou éventuellement un de ses sels.
Dans cette réaction, lorsque le composé de formule
(III) utilisé est un acide carboxylique (-COOH), il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'un agent de condensation, par exemple de N,N'-dicyclohexylcarbo-
<EMI ID=12.1>
morpholinoêthylcarbodiimide, d'ester éthylique de l'acide phosphoreux, d'oxychlorure de phosphore, de chlorure d'oxalyle, etc.. Lorsqu'on utilise un dérivé réactif du groupe carboxyle du composé de formule (III), le dérivé réactif peut être un halogénure d'acide comme un chlorure d'acide, un bromure d'acide, etc; un anhydride d'acide symétrique; un anhydride mixte dérivant d'un ester chlorocarbonique, de l'acide triméthylacétique, de l'acide diphénylacétique, etc.; un ester actif dérivant de la 2-mercaptopyridine, du cyanom�thanol, du p-nitrophénol, du 2,4-dinitrophénol, du pentachlorophénol, etc; ou un amide d'acide actif dérivant de N-acylsaccharine, de N-acylphtalimide, etc..
On peut effectuer la réaction dans un solvant inerte, à une température de -50 à 50[deg.]C, de préférence de -20 à 30[deg.]C, en présence ou en l'absence d'un réactif basique ou d'un agent de silylation.
Comme exemples représentatifs de solvants inertes utilisables, on citera: l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, le dioxanne, le dichlorométhane, le chloroforme, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle ou leurs mélanges.
Comme exemples représentatifs de réactifs basiques utilisables, on citera: des hydroxydes alcalins comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc; des hydrogénocarbonates alcalins comme l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, etc; des amines comme la triéthylamine, la pyridine, la diméthyl
<EMI ID=13.1>
Comme exemples représentatifs de -l'agent de silylation, on citera le N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide, l'hexaméthyldisilazane, le triméthylsilylacëtamide, etc.
Le composé de formule (III) , utilisé comme substance ' de départ dans la synthèse suivanr 1: invention, peut être obtenu par oxydation du chromone aldéhyde correspondant
à l'aide d'un agent d'oxydation, notamment de type chlorite de sodium-acide sulfamique (réactif de Jones; cf. "Reagents for Organic Synthesis" vol.l p. 142), etc.. Lorsqu'un groupe hydroxyle est inclus dans les substituants du composé de formule (III) , on peut obtenir le composé en oxydant le chromone aldéhyde qui contient un groupe acyloxy sur la position du groupe hydroxyle, suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, puis en hydrolysant le produit d'oxydation. On peut obtenir l'halogénure d'acide du composé de formule (III) en faisant réagir le composé de formule (III) avec un agent d'halogénation comme le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, etc.
Le chromone aldéhyde peut être préparé de façon classique, par exemple comme décrit dans "Tetrahedron" Vol.30, p. 3553 (1974), ou suivant tout mode opératoire approprié.
Le composé de formule (II) , utilisé comme autre substance de départ pour la synthèse suivant l'invention, peut <EMI ID=14.1>
de brevet japonais n[deg.] 931/72 et 68193/77, etc..
Parmi les composés suivant l'invention, les composés
<EMI ID=15.1>
alcoylthio, ou (hétérocyclique azoté)thio éventuellement substitué, peuvent.également être préparés comme suit:
On fait réagir un composé répondant à la formule (IV)
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
précitées, ou un de ses sels ou de ses hydrates, avec un composé répondant à la formule (V)
R7 - H (V)
<EMI ID=18.1>
ou (hêrérocyclique azoté) thio éventuellement substitué.
On peut effectuer cette réaction dans un solvant tel que l'eau, une solution tampon, à une température de 50 à
70[deg.]C, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, d'hydroxyde de sodium, et/ou autres composés similaires.
En outre, parmi les composés suivant l'invention, les
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
2-(1,3,4-oxadiazolyl)thio, portant chacun un carboxyméthyle, peuvent également être préparés comme suit:
Un composé répondant à la formule générale (VI):
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle; A représente
un noyau tétrazole, 1,3,4-thiadiazole ou 1,3,4-oxadiazole;
et Rg représente un groupe alcoyle inférieur,
ou un de ses sels, est hydrolysé en présence d'une base, ce qui fournit un composé répondant à la formule générale (VII):
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
cations précitées.
Comme exemples de bases utilisables, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc..
Parmi les composés suivant l'invention, les composés qui contiennent des groupes hydroxyle comme substituants
<EMI ID=26.1>
préparés conformément au mode opératoire décrit ci-dessus à partir d'une substance de départ contenant des groupes hydroxyle, ou peuvent être préparés en hydrolysant un composé suivant l'invention contenant, sur la position des groupes hydroxyle, des groupes alcanoyloxy inférieur, alcoxycarbonyloxy ou alcoxycarbonyloxy chloro-substitué.
Ceigne exemples représentatifs de composés suivant l'invention, on citera les composés suivants, ainsi que leurs sels de sodium:
<EMI ID=27.1> chromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphényl) acétaLmido7-70(-
<EMI ID=28.1> lique; <EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1> xylique.
Les composés suivant l'invention présentent une excellente activité antibactérienne et sont efficaces contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives. En particulier, les composés suivant l'invention sont efficaces contre des bactéries telles que Pseudomonas aeruginosa, Serratia marescens, etc.. qui provoquent des infections difficilement guérissables, ainsi que contre les bactéries productrices de �-lactamase .
<EMI ID=33.1>
par voie orale) des composés suivant l'invention indiqués ci-dessous sont supérieures à 5 g/kg:
<EMI ID=34.1>
Les composés suivant l'invention, lorsqu'ils sont utilisés comme agents antibactériens, peuvent être administrés à raison de 2 à 300 mg/kg/jour et, de préférence, à raison de 10 à 100 mg/kg/jour. Ils peuvent être présentés sous la forme de compositions administrables par voie
<EMI ID=35.1>
ou par voie parentérale (injections, suppositoires, etc.).
Ces préparations peuvent être obtenues par des procédés classiques. On peut préparer des poudres, granules, comprimés et capsules en utilisant des excipients appropriés comme le lactose, l'amidon, le sucre blanc, le glu-cose, la cellulose cristalline, etc.; des agents de désintégration comme l'amidon, le sel calcique de la carboxy
<EMI ID=36.1>
des liants comme l'alcool polyvinylique, l'�thylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, l'hydroxypropylcellulose; ainsi que des lubrifiants comme le stéarate de
- calcium, le stéarate de magnésium, le talc, etc..
On peut préparer un sirop en utilisant des édulcorants appropriés comme le sucre blanc, le sorbitol, le glucose, le fructose, etc..; des agents dispersants et épaississants comme la gomme arabique, la gomme adragante, le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, l'alginate de sodium, etc..
On peut préparer une composition injectable en utilisant des agents isotoniques comme le glucose, le chlorure de sodium, le sorbitol, etc.. et, éventuellement, des agents de mise en suspension, des agents tensio-actifs, des agents régulateurs du pH, etc.. La préparation injectable peut également être présentée sous la forme d'une poudre à dissoudre avant l'administration.
On peut préparer des suppositoires en utilisant une base comme le beurre de cacao, le polyéthylène glycol, le Witepsol (marque commerciale d'un produit fourni par Dynamite-Nobel-AG), etc.. et, éventuellement, un agent tensio-actif.
Les préparations et exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention.
<EMI ID=37.1>
Préparation d'acides chromone-3-carboxyliques , composés intermédiaires pour la préparation des composés suivant l'invention.
<EMI ID=38.1>
On dissout 17,8 g de 6,7-diacétoxychromone-3-carboxaldéhyde dans 1 litre d'acétone. On ajoute goutte à goutte à cette solution, en agitant, 32,8 ml de réactif de Jones préalablement préparé en dissolvant 133,6 g d'acide chro-mique dans 115 ml d'acide sulfurique concentré dilué à l'eau jusqu'à un volume de 500 ml.
On concentre le mélange réactionnel à 100ml et on verse sur 900 ml d'eau. On recueille le précipité (6,5 g) par filtration et on recristallise dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi 5,9 g du composé cherché.
B. Acide 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylique
A 15,3 g d'acide 6,7-diacétoxychromone-3-carboxylique préparé en A ci-dessus on ajoute 300 ml d'acide acétique et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le
<EMI ID=39.1>
dit. On recueille le précipité par filtration, on le recristallise dans un mélange diméthylformamide-eau, ce qui fournit 8,9 g du composé cherché.
<EMI ID=40.1>
On dissout 3,36 g de 2,4,5-trihydroxyacétophénone dans 150 ml d'acétate d'éthyle, et on ajoute 3,24 ml de pyridine, à une température de -5[deg.]C environ, en agitant. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 30 minutes, 50 ml d'une solution de 3,8 ml de chloroformiate d'éthyle dans l'acétate d'éthyle. On agite le mélange pendant 10 minutes à la même température. On recueille le précipité résultant par filtration et on lave trois fois à l'acétate d'éthyle
(10 ml). On réunit les lavages et le filtrat, on lave le mélange à l'eau (une fois), à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (3 fois) et on sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange éther éthylique-éthanol.
On recueille les cristaux par filtration, on lave à l'éthanol et au n-hexane, puis on sèche, obtenant ainsi 4,60 g du produit cherché. P.f. = 58-60[deg.]C.
<EMI ID=41.1>
On dissout 37,47 g du composé 1) ci-dessus dans 300 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution à -5[deg.]C environ et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 120 ml d'oxychlorure de phosphore en 40 minutes. On agite le mélange à température ambiante pendant 5,5 heures. On verse le mélange réactionnel sur 3 litres d'eau glacée et on agite pendant 20 minutes. On recueille le précipité résultant par filtration, on lave à l'eau et on dissout dans l'acétate d'éthyle. On lave la solution résultante à l'eau
(3 fois) et on sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant par distillation et on ajoute de l'éthanol au résidu afin de le solidifier. On recueille le produit solidifié par filtration, on lave à l'éthanol et au n-hexane et on sèche, obtenant ainsi 28,5 g du produit cherché, fondant à 101-102[deg.]C.
<EMI ID=42.1>
On dissout le composé (1,05 g) obtenu en 2) dans 31,5 ml de dichlorométhane et on ajoute une solution de 1,05 g d'acide sulfamique dans 18,9 ml d'eau à 10[deg.]C, en agitant. On ajoute ensuite une solution de 525,6 mg de chlorite de sodium dans 1,2 ml d'eau. On agite la solution à la même température pendant une heure, et on laisse décanter.
On lave la couche dichlorométhanique à l'eau (une fois) puis à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (deux fois), et on sèche sur sulfate de magnésium. On élimine le solvant par distillation, et on triture le résidu à l'aide d'éther éthylique. On recueille le produit trituré par filtration et on sèche, obtenant ainsi
950 mg du produit cherché.
On prépare d'autres composés en faisant appel aux modes opératoires A à C . Les propriétés des composés résultants sont indiquées dans le tableau suivant.
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
Exemple 1
<EMI ID=49.1>
boxylique a) Chlorure de 6,7-diacétoxychromone-3-carbonyle
Un mélange de 18,4 g d'acide 6,7-diacétoxychromone3-carboxylique, 450 ml de benzène, 8,6 g de chlorure de thionyle et 3 ml de diméthylformamide est soumis au reflux pendant une heure et est ensuite refroidi jusqu'à la température ambiante. On ajoute 300 ml d'hexane au mélange réactionnel et on récupère, par filtration, le précipité qui s'est séparé. On obtient ainsi 17,6 g du produit désiré .
Spectre d'absorption infrarouge, (cm <1>, Nujol);
1780, 1755, 1660, 1625 <EMI ID=50.1>
carboxylique
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
suspension dans 7,5 ml d'acétate d'éthyle. Tout en agi-
<EMI ID=53.1>
(triméthylsilyl) acétamide; après agitation pendant 15 minutes à 0[deg.]C, on ajoute 78,2 mg du chlorure d'acide obtenu dans le paragraphe a) ci-dessus et on agite le mélange, à 0[deg.]C, pendant une heure et demie. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle à la solution réactionnelle et on lave successivement le mélange avec des fractions de 20 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, d'eau distillée (deux fois)
et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique qui se sépare est récupérée et séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est éliminé par distillation et le résidu est dissous dans 15 ml d'acétone et laissé au repos pendant environ 16 heures.
Le solvant est chassé par distillation et le résidu est trituré avec de l'éther éthylique. Les précipités ainsi formés sont récupérés par filtration pour obtenir
150 mg de produit brut. Ce produit est purifié par chromatographie sur gel de silice, en couche mince, ce qui donne 79 mg du produit désiré.
Point de fusion : 175-185[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=54.1>
Spectre d'absorption infrarouge, (cm-<1>, Nujol) :
1770-1790, 1715, 1670, 1620
Spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN),
<EMI ID=55.1>
2,34 (3H, s); 2,36 (3H, s);
3,40 (3H, s); 3,34 (1H, d, J=18Hz);
3,66 (1H, d, J=18Hz); 3,90 (3H,s);
4,12 (1H, d,J=13Hz); 5, 06 (1H, s);
5,68 (1H, d,J= 8Hz); 6,73(2H, d, J=8,5Hz);
7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,86(1H,s);
8,02(1H, s); 9,03(1H, s)
<EMI ID=56.1>
boxylique a) Chlorure de 7,8-diacétoxychromone-3-carbonyle
<EMI ID=57.1>
carboxylique, 2,6 ml de chlorure de thionyle, 0,1 ml de diméthylformamide et 300 ml de benzène est soumis au reflux pendant une heure et demie, à la suite de quoi on ajoute à la masse 2,6 ml de chlorure de thionyle et 0,1 ml de diméthylformamide. L'ensemble est soumis au reflux pendant une durée additionnelle de une heure. Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est trituré avec du n-hexane. La substance solide ainsi obtenue est recueillie par filtration. On obtient ainsi 9,3 g du produit désiré.
<EMI ID=58.1>
carboxylique
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
silyl)acétamide à cette suspension. Au mélange résultant, on ajoute 78,2 mg du chlorure d'acide obtenu dans le paragraphe a) ci-dessus et on agite l'ensemble à 0[deg.]C pendant trois heures. Après addition de 100 ml d'acétate d'éthyle à la solution réactionnelle, celle-ci est successivement lavée avec des fractions de 20 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, d'eau distillée (deux fois) et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium. Après élimination du solvant par distillation, le résidu est dissous dans
15 ml d'acétone et la solution est laissée au repos pendant environ 16 heures, à la température ambiante. Le solvant est chassé de la solution et le résidu est trituré avec de l'éther éthylique pour donner 98 mg de produit
<EMI ID=61.1>
tone et de méthanol (proportions volumiques de 9 : 0,5 :
0,5), ce qui donne 69 mg du produit désiré.
Point de fusion : 175 - 190[deg.]C.
<EMI ID=62.1>
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, Nujol);
1770-1790, 1715, 1670, 1615
<EMI ID=63.1>
2,37(3H, s); 2,43(3H, s);
3,40(3H, s); 3,6(2H, large
3,89(3H, s); 4,16(1H, d, J=13Hz); 4,36(1H, d, J=13Hz); 5,06(1H, s);
5,67(1H, d, J=8Hz) ; 6,73(2H, d, J=8,5Hz);
7,30(2H, d, J=5Hz) ; 7,55(1H, d, J=9Hz) ;
8,10(1H, d, J=9Hz) ; 8,99(1H, s)
Exemple 3
<EMI ID=64.1> lique a) Acide 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylique
On soumet au reflux, pendant une heure, 888 mg d'acide 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylique mélangé à 25 ml de chlorure de thionyle. La quantité de chlorure de thionyle qui n'a éventuellement pas réagi est ensuite éliminée du <EMI ID=65.1> au résidu et on soumet le mélange à une distillation. Le résidu est trituré avec du dichlorométhane pour obtenir
719 mg du produit désiré.
Spectre d'absorption infrarouge (cm-<1>, Nujol):
1780, 1765, 1645, 1625 <EMI ID=66.1>
xylique <EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
que en suspension dans 7,5 ml d'acétate d'éthyle et on
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
mg du chlorure de dihydroxychromone-3-carbonyle obtenu dans le paragraphe a) précédent sont ajoutés, sous agita-
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
addition de 150 ml d'acétate d'éthyle à la solution réactionnelle, on lave successivement le mélange avec des fractions de 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, d'eau distillée (deux fois) et d'une solution saline saturée. La. couche organique résultante est récupérée et séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé par distillation. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans 30 ml d'acétone et laissé au repos, à la température ambiante, pendant environ 16 heures. Après élimination, par filtration, d'une faible quantité d'une substance insoluble qui s'est séparée, le solvant est chassé par distillation. Le résidu est trituré dans l'éther éthylique. On obtient ainsi, après filtration, 105 mg de la substance désirée.
Point de fusion : 160 - 185[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
3,40(3H, s); 3,89(3H, s);
4,11(1H, d, J=13Hz); 4,34(1H, d, J=13Hz);
5,04(1H, s); 5,64(1H, d, J=8Hz);
6,73(2H, d, J=8,5Hz); 6,97(1H, s);
7,29(2H, d, J=8,5Hz); 7,39(1H, s);
8,85(1H, s).
Exemple 4
<EMI ID=76.1> a) Chlorure de 7,8-dihydroxychromone-3-carbonyle
On soumet au reflux, pendant une heure, 6,6 g d'acide 7,8-dihydroxychromone-3-carboxylique mélangé à 25 ml de chlorure de thionyle. Une certaine quantité de chlorure de thionyle n'ayant pas'réagi reste dans le mélange réactionnel et est chassée par distillation; après addition de benzène dans le résidu, le mélange est à nouveau soumis à une distillation. Du n-hexane est ajouté au résidu de distillation pour réaliser sa trituration. La substance solide ainsi formée est récupérée par filtration. On obtient ainsi 7,2 g du produit désiré.
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , Nujol):
1775, 1660, 1620 <EMI ID=77.1>
boxylique
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
en suspension dans 7,5 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute
<EMI ID=80.1>
bis(triméthylsilyl)acétamide, puis on ajoute au mélange
<EMI ID=81.1>
7,8-dihydroxychromone-3-carbonyle obtenu dans le paragra-
<EMI ID=82.1>
N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide et on agite l'ensemble à 0[deg.]C pendant trois heures. On ajoute 150 ml d'acétate d'é-thyle à la solution réactionnelle. Le mélange est successivement lavé avec des fractions de 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N, d'eau distillée (deux fois) et d'une solution saline saturée. La couche organique récupérée est séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant en est éliminé par distillation. Le résidu est dissous dans 30 ml d'acétone et la solution est laissée au repos, à la température ambiante, pendant environ 16 heures. La faible quantité de substance insoluble qui se sépare est séparée par filtration et le solvant est chassé du filtrat par distillation. La substance résiduelle est triturée avec de l'éther éthylique. On obtient ainsi 88 mg de produit brut.
Ce dernier est dissous dans un mélange d'éther éthylique, d'acétone et de méthanol (proportions volumiques : 1 : 1 :
1). Après élimination de la substance insoluble par filtration, le filtrat est concentré et le résidu est trituré avec de l'éther éthylique. La substance solide résultante est lavée avec un mélange d'éther éthylique, d'acétone et de méthanol (proportions volumiques : 8 : 1 : 1). On obtient ainsi 21 mg du produit désiré.
Point de fusion: 170 - 200[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=83.1>
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , Nujol);
1770-1780, 1710, 1665, 1615
<EMI ID=84.1>
3,40(3H, s); 3,90(3H, s);
4,13(1H, d, J=13Hz); 4,34(1H, d, J=13Hz), 5,05(1H, s); 5,64(1H, d, J=7Hz);
6,73(2H, d, J=8,5Hz); 7,04(1H, d, J=9Hz);
7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,51(1H, d, J=9Hz);
8,91(1H, s).
Exemple 5
<EMI ID=85.1>
3-céphème-4-carboxylique en suspension dans 35 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute à la suspension, à 0[deg.]C et sous
<EMI ID=86.1>
Au bout de 10 minutes, on ajoute 305,5 mg du chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyle obtenu dans le paragrapl a) de l'exemple 3. Le mélange est agité pendant une heure à 0[deg.]C et ensuite pendant deux heures à 15[deg.]C.
On ajoute 700 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on lave l'ensemble successivement avec des frac
<EMI ID=87.1>
lée (deux fois) et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique qui s'est séparée est récupérée et séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est.ensuite chassé de cette couche par distillation e le résidu est dissous dans 70 ml d'acétone; la solution est laissée au repos, à la température ambiante, pendant environ 16 heures. Le solvant est chassé de la solution .par distillation et le résidu est trituré avec de l'éther éthylique. La masse solide est lavée avec un mélange d'éther éthylique., d'acétone et de méthanol (proportions volumiques: 9 : 0,5 : 0,5). On obtient ainsi 181 mg du produit désiré.
Point de fusion: 200 - 250[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=88.1>
- valeurs expérimentales (%): 48,85 3,73 6,83 Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 . Nujol):
1780, 1730, 1710, 1665, 1635
<EMI ID=89.1>
2,00 (3H, s); 3,18(1H, d, J=18Hz);
3,41(3H, s); 3,52(1H, d, J=18Hz);
4,60(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz), 5,11(1H, s); 5,81(1H, d, J=7,5Hz);
6,98(1H, s); 7,1-7,6(5H, m);
7,4C(1H, s); 8,86(1H, s); b) Sel de sodium de l'acide carboxylique obtenu dans le paragraphe a) précédent
30 mg de l'acide carboxylique obtenu dans le paragraphe a) sont dissous dans 1,2 ml de tétrahydrofuranne.
<EMI ID=90.1>
d'une solution 0,5 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans
le tétrahydrofuranne. Le précipité qui se forme est récupéré par filtration et lavé avec du tétrahydrofuranne. On obtient ainsi 24 mg du produit désiré.
Point de fusion: 200 - 230[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
3,43(3H, s); 3,50(1H, d, J=17Hz);
4,67(1H, d, J=12Hz); 4,86(1H, d, J=12Hz);
4,95(1H, s); 5,86(1H, d, J=7,5Hz);
6,97(1H, s); 7,37(1H, s);
7,1-7,7(5H, m); 8,83(1H, s).
c) Sel disodique du composé obtenu dans le paragra-phe a) précédent, c'est-à-dire sel de sodium de
<EMI ID=93.1>
30 mg du composé préparé dans le paragraphe a) précécent sont dissous dans 0,5 ml de diméthylformamide. A la
<EMI ID=94.1>
d'une solution 0,5 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans le diméthylformamide. La solution résultante est introduite goutte à goutte, sous agitation, dans 7 ml d'acétate d'éthyle. Le précipité ainsi formé est récupéré par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 20 mg du produit désiré.
Point de fusion: 200 - 230[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
1,98(3H, s); 2,92(1H, d, J=17Hz);
3,38(1H, d, J=17Hz); 3,42(1H, s);
4,68(1H, d, J=12Hz); 4,82(1H, d, J=12Hz);
4,92(1H, s); 5,84(1H, d, J=8Hz);
<EMI ID=97.1>
7,2-7,7(5H,m); 8,54(1H, s)
Exemple 6
<EMI ID=98.1>
100 mg du composé obtenu dans le paragraphe a) de l'exemple 5 qui précède et 87 mg de 2-mercapto-5-méthyl-1,3, 4-thiadiazole sont dissous dans 2,5 ml de diméthylformamide .
A la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte, à
<EMI ID=99.1>
de sodium, 2,5 ml d'eau distillée et 5 ml d'une solution tampon d'acide phosphorique. L'ensemble est agité à 65[deg.]C pendant encore 12 heures, refroidi avec de la glace et filtré. 15 ml d'eau distillée et 1,5 ml d'acide chlorhydrique 1 N sont ajoutés au filtrat. Le précipité qui s'est séparé est recueilli par filtration et lavé successivement avec de l'eau distillée, de l'isopropanol et de l'éthanol, ce qui donne le produit désiré.
Dans des opérations distinctes, les solvants des liqueurs de lavage chargées récupérées, c'est-à-dire l'isopropanol et l'éthanol, sont chassés par distillation. Le � résidu recueilli est trituré avec un mélange d'éther éthylique et d'éthanol (proportions de 4 : 1, en volume) et lavé avec de l'éther éthylique afin de récupérer une quantité additionnelle du produit désiré.
On obtient ainsi, en réunissant les deux fractions de produit, une quantité totale de produit égale à 30,4 mg.
Point de fusion: 188 - 190[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
2,69(3H, s); 3,23(1H, d, J=18Hz);
3,42(3H, s); 3,61(1H, d, J=13Hz);
4,13(1H, d, J=13Hz); 4,50(1H, d, J=13Hz);
5,09(1H, s); 5,83(1H, d, J=8Hz);
6,99(1H, s); 7,20-7,60(5H, m);
7,42(1H, s); 8,87(1H, s);
Les composés décrits dans les exemples 7 à 13 qui suivent sont aussi obtenus conformément à des procédés similaires à ceux décrits dans les exemples 1 à 6 qui précèdent .
Exemple 7
<EMI ID=102.1>
méthyl-3-céphème-4-carboxylique
Rendement: 18%
Point de fusion: 200 - 240[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=103.1>
Spectre d'absorption infrarouge (cm , Nujol):
1775, 1735, 1715, 1670, 1620
<EMI ID=104.1>
2,00(3H, s); 3,19(1H, d, J=18Hz);
<EMI ID=105.1>
4,61 (1H, d, J=13Hz); 4,88(1H, d, J=18Hz);
5,11 (1H, s); 5,81 (1H, d, J=7,5Hz);
7,03(1H, d, J=8,5Hz); 7,1-7,6(6H, m);
8,93(1H, s)..
Exemple 8
<EMI ID=106.1>
que
Rendement: 57%
Point de fusion: 170 - 195[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
1770, 1730, 1670, 1620 <EMI ID=109.1>
3,40(3H, s); 3,90(6H, s);
4,10(1H, d, J=13HZ); 4,36(1H, d, J=13Hz);
5,07(1H, s); 5,64(1H, d, J=7,5Hz);
6,75(2H, d, J=8,5Hz); 7,08(1H, d, J=8Hz);
7,20(1H, d, J=8Hz,); 7,30(2H, d, J=8,5Hz);
7,76(1H, t, J=8Hz); 8,85(1H, s).
Exemple. 9
<EMI ID=110.1>
céphème-4-carboxylique
<EMI ID=111.1>
Point de fusion: 200 - 230[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
3,41(3H, s); 3,89(3H, s) :
3,91(3H, s); 4,25(2H, large ):
4,88(1H, s); 5,68(1H, d, J=7Hz);
6,75(2H, d, J=8,5Hz); 7,09(1H, d, J=8Hz);
7,21(1H, d, J=8Hz); 7,30(2H, d, J=8,5Hz);
7,77(1H, t, J=8Hz), 8,85(1H, s).
Exemple 10
<EMI ID=114.1>
tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique Rendement : 3496
Point de fusion: 175 - 200[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
1770-1790, 1710, 1665, 1615
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
4,13(1H, d, J=13Hz); 4,36(1H, d, J=13Hz);
<EMI ID=120.1>
6,75(2H, d, J=8,5Hz); 7,31(2H, d, J=8,5Hz);
7,4-8,1 (3H, m); 8,18(1H, large d, J=8Hz);9,04(1H, s).
Exemple 11
<EMI ID=121.1>
céphème-4-carboxylique
Rendement: 56%
Point de fusion: 140 - 150[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
1775, 1740, 1720, 1670, 1620
Spectre RMN ( �' , DMSO-d6) :
2,00(3H, s); 3,21(1H, d, J=18Hz);
3,43(3H, s); 3,54(1H, d, J=18Hz);
4,63(1H, d, J=13Hz); 4,92(1H, d, J=13Hz);
5,14(1H, s); 5,86(1H, d, J=7,5Hz);
7,2-7,7(5H, m); 8,05(1H, d, J=9Hz);
8,66(1H, dd, J=9Hz, 2,5Hz);
8,87(1H, d, J=2,5Hz); 9,13(1H, s)
Exemple 12
<EMI ID=124.1>
Rendement: 41%
Point de fusion: 150 - 165[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=125.1>
Spectre d'absorption infrarouge (cm-<1> Nujol);
1770-1790, 1730, 1710, 1700, 1670, 1605
Spectre RMN ( S , DMSO-d6):
2,01(3H, s); 3,21(1H, d, J=18Hz);
3,44(3H, s); 3,53(1H, d, J=18Hz);
4,64(1H, d, J=13Hz); 4,92(1H, d, J=13Hz);
5,13(1H, s); 5,84(1H, d, J=7,5Hz);
7,1-7,9(6H, m); 8,02(1H, d, J=2Hz);
8,20(1H, d, J=8,5Hz); 9,05(1H, s)
Exemple 13
<EMI ID=126.1>
cét oxyméthyl-3-céphème-4-carboxyli que
Rendement: 46%
Point de fusion; 145 - 170[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
1780, 1740, 1725, 1705, 1665, 1615
<EMI ID=129.1>
2,01(3H, s); 2,34(3H, s);
3,21(1H, d, J=18Hz); 3,44(3H, s);
3,54(1H, d, J=18Hz); 4,64(1H, d, J=13Hz);
4,92(1H, d, J=13Hz); 5,13(1H, s);
5,36(2H, s); 5,84(1H, d, J=7,5Hz);
7,2-7,7(11H, m); 9,03(1H, s)
Exemple 14
<EMI ID=130.1>
acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique en suspension dans
25 ml de tétrahydrofuranne. Dans la suspension ainsi obte-
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
280 g du chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyle tel que mentionné dans le paragraphe a) de l'exemple 1 sont ajoutés dans la suspension et l'ensemble est agité pendant deux heures additionnelles, à la même température. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à environ 10 ml et le concentré est versé dans 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5N
à 0[deg.]C. Le précipité qui se forme ainsi est recueilli par filtration et lavé à l'eau. Il est dissous dans 100 ml
de tétrahydrofuranne et la solution est séchée sur du sulfate de magnésium. Après concentration de la solution jusqu'à environ 10 ml, celle-ci est versée dans 100 ml d'éther éthylique. Le précipité ainsi formé est recueillie par filtration et séché pour donner 294 mg du produit désiré. Le solvant est éliminé du filtrat par distillation et le résidu est trituré dans un mélange 0,2/9,8 de tétrahydrofuranne et d'éther éthylique, ce qui donne 102 mg du produit désiré. La quantité totale de ce produit
est donc de 396 mg.
Point de fusion:'environ 250[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
2,01(3H, s); 3,21(1H, brillant d, J=18Hz);
3,42(3H, s); 3,54(1H, brillant d, J=18Hz);
4,62(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz);
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
7,31 (2H, d, J=9Hz); 7,40(1H, s);
8,86(1H, s)
Exemple 15
<EMI ID=138.1>
(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème4-carboxylique
250 mg du composé obtenu comme décrit dans l'exemple 14 et 85,3 mg de 5-mercapto-1-carboxyméthyl-tétrazole sont dissous dans 5 ml de diméthylformamide. On dissout
149 mg de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'une solution
<EMI ID=139.1>
solution résultante est ajoutée goutte à goutte dans la solution précédente, à 70[deg.]C, pendant 45 minutes, alors que .celle-ci est soumise à agitation. Le mélange obtenu est encore agité pendant 4,5 heures à la même température, puis le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante et versé dans de l'acide chlorhydrique dilué (5 ml <EMI ID=140.1>
tion. Le précipité résultant est recueilli par filtration et, après lavage avec de l'éther éthylique, il est dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne et séché sur du sulfate de magnésium. La solution est ensuite concentrée jusqu'à environ 6 ml et le concentré est ajouté dans 100 ml d'éther éthylique soumis à agitation. Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther éthylique et séché, ce qui donne 124 mg du produit désiré.
Point de fusion : 230 - 250[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=141.1>
Spectre d'absorption infrarouge (cm , nujol):
1765-1775, 1730, 1660, 1610,
<EMI ID=142.1>
3,42(3H, s); 3,6(2H, large ), 4,10(1H, d, J=14Hz); 4,50(1H, d, J=14Hz);
5,01(1H, s); 5,29(2H, large s);
5,68(1H, d, J=8Hz); 6,74(2H, d, J=8Hz);
6,99(1H, s); 7,31(2H, d, J=8Hz);
7,40(1H, s); 8,87(1H, s)
Exemple 16
<EMI ID=143.1>
thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique.
26,6 mg du composé obtenu dans l'exemple 15 sont
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
thylhexanoate de sodium sont ajoutés à la solution, soumise à agitation, dudit composé. On ajoute ensuite 6 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on recueille le
<EMI ID=146.1>
lique, puis séché, ce qui donne 19,0 mg du produit désiré.
Point de fusion: environ 250[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
3,41(3H, s); 4,25(2H, large );
4,66(2H, large . s); 4,91 (1H, s);
5,67(1H, d, J=7,5Hz); 6,75(2H, d, J=8,5Hz); <EMI ID=150.1>
7,42(1H, s); 8,84(1H, s)
Exemple 17
<EMI ID=151.1>
7 mg de tétrahydrofuranne et on ajoute à la suspension ainsi obtenue, alors qu'elle est soumise à agitation,
<EMI ID=152.1>
10 minutes, 98 mg du chlorure d'acide obtenu dans le paragraphe a) de l'exemple 4 sont ajoutés à la masse et l'agitation est poursuivie pendant encore deux heures à la même température. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à environ 3 ml et le concentré est introduit dans
<EMI ID=153.1>
résultant est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. La poudre ainsi obtenue est lavée avec un mélange tétrahydrofuranne-éther éthylique (0,2:9,8) et ensuite avec de l'éther éthylique, puis séchée, ce qui donne 153 mg du produit désiré.
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
1770, 1725, 1710, 1660, 1615.
<EMI ID=158.1>
2,00(3H, s); 3,42(3H, s);
4,61(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz);
<EMI ID=159.1>
6,73(2H, d, J=8,5Hz); 7,04(1H, d, J=8,5Hz)� 7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,51 (1H, d, J=8,5Hz)
Exemple 18
<EMI ID=160.1>
4-carboxylique
On met 100 mg du composé obtenu dans l'exemple 17 et 34 mg de 5-mercapto-1-carboxyméthyltétrazole en suspension dans 2 ml de diméthylformamide. Une solution obtenue en dissolvant 60 mg de bicarbonate de sodium dans
4 ml d'une solution tampon de phosphate de potassium (0,1M;
pH de 6,4) est ajoutée goutte à goutte à la solution précédente, à 70[deg.]C, pendant 30 minutes, alors que cette dernière est soumise à agitation. On poursuit l'agitation , pendant encore cinq heures à la même température. Le mé-
<EMI ID=161.1>
biante et ajouté à de l'acide chlorhydrique dilué (2 ml
<EMI ID=162.1>
tion. Le précipité résultant est recueilli par filtration et lavé à l'eau. Le précipité est dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne et séché sur du sulfate de sodium. La solution est ensuite concentrée jusqu'à environ 3 ml et le concentré est ajouté, sous agitation, à 30 ml d'éther éthylique. Le précipité résultant est recueilli par fil-tration et séché pour donner 16 mg du produit désiré.
Point de fusion: 220[deg.]C - 240[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=163.1>
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1. nujol):
1770, 1725, 1710, 1660, 1610.
<EMI ID=164.1>
3;42(3H, s); 5,01(1H, s);
5,28(2H, large s); 5,68(1H, d, J=7,5Hz);
6,74(2H, d, J=8,5Hz); 7,04(1H, d, J=8,5Hz);
7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,52(1H, d, J=8,5Hz)�
<EMI ID=165.1>
thyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle.
On dissout 133 mg de méthylate de lithium dans 4 ml de méthanol et 14 ml de tétrahydrofuranne, à la température ambiante, sous argon, et on refroidit jusqu'à <EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
méthyl-3-céphème-4-carboxylate de dibenzhydryle dans 3,5 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution résultante à la solution précitée de méthylate de lithium, sous argon, alors que cette dernière est soumise à agitation.
On laisse réagir pendant 15 minutes, en maintenant la température à - 74[deg.]C, puis on ajoute 1 ml d'acide acétique.
Le mélange réactionnel est ajouté à 200 ml de chloroforme
<EMI ID=168.1>
sodium et l'ensemble est agité. La couche organique est
<EMI ID=169.1>
dium, puis avec de l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Elle est séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé par distillation. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange 15:85 d'acétate d'éthyle et de benzène;
ce qui donne 549 mg du produit désiré.
<EMI ID=170.1>
1780, 1750, 1660-1720 <EMI ID=171.1>
3-(1-méthoxycarbonylméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle .
On dissout 239 mg de méthylate de lithium dans 7 ml de méthanol et 14 ml de tétrahydrofuranne, à la température ambiante, sous argon.
1,595 g du composé obtenu dans le paragraphe (a) ci-dessus est dissous dans 4,8 ml de tétrahydrofuranne et la solution résultante est ajoutée, pendant une minute, sous argon, dans la solution précitée de méthylate de li.thium, refroidie à - 75[deg.]C, alors que cette dernière est soumise à agitation.On ajoute'ensuite goutte à goutte,dans
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
on ajoute 1,5 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est ajouté à 200 ml de chloroforme et 50 ml d'une solution aqueuse à 596 de bicarbonate de sodium. La couche organique est lavée avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Elle est séchée sur du sulfate de so-dium et le solvant est chassé par distillation. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution un mélange
20:80 d'acétate d'éthyle et de benzène, ce qui donne 872 mg du produit désiré.
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol):
1780, 1750, 1670-1720.
(c) Dérivé d'addition de l'acide trifluoroacétique <EMI ID=174.1>
carboxylique
150 mg du composé obtenu dans le paragraphe (b) ci-dessus sont ajoutés à un mélange de 2,5 ml d'acide trifluoroacétique et de 1 ml d'anisol, refroidi à 0[deg.]C, alors que ce mélange est soumis à agitation. On pour-
<EMI ID=175.1>
mélange réactionnel, sous agitation, à 50 ml d'un mélange 1:1 d'éther éthylique et de n-hexane. Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé avec de l'éther éthylique et séché, ce qui donne 118 mg du produit désiré.
<EMI ID=176.1> carboxamido ) -2- ( 4-hydroxyphényl ) acétamido/-
<EMI ID=177.1>
trazolyl)thiométhyl-3-céphème�-carboxylique
21 mg du composé obtenu dans le paragraphe (c) ci-dessus sont mis en suspension dans 1 ml de tétrahydrofuranne, à la suite de quoi on introduit dans cette suspension, sous agitation, du N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide. Au bout de 10 minutes d'agitation, on ajoute 7,5 mg du chlorure d'acide obtenu dans le paragraphe (a) de l'exemple 3 et on poursuit l'agitation pendant encore deux heures à 0[deg.]C. Le mélange réactionnel est ensuite a-
<EMI ID=178.1>
pité résultant est lavé à l'eau et séché. La poudre résultante est lavée avec un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther éthylique (0,2:9,8), puis avec de l'éther éthylique et elle est ensuite séchée, ce qui donne 20 mg du produit désiré.
Point de fusion: 200[deg.]C - 230[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
1765, 1720, 1705, 1666, 1615, 1605
<EMI ID=182.1>
3,40(3H, s); (3,71(3H, s);
4,14(1H, d, J=12Hz); 4,42(1H, d, J=12Hz);
5,01(1H, s); 5,44(2H, large s);
5,65(1H, d, J=8Hz); 6,72(2H, d, J=8Hz);
6,97(1H, s); 7,28(2H, d, J=8Hz);
7,39(1H, s); 8,85(1H, s)
Exemple 20
<EMI ID=183.1>
méthoxy-3-(1-méthcxycarbonylméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique
(a) Chlorure de 6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone-3-carbonyle
On dissout 1,1 g d'acide 6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone-3-carboxylique dans 20 ml de benzène et on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et sous agitation, 2 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est ensuite soumis au reflux sous agitation. Le mélange réactionnel est concentré et du n-hexane est ajouté au concen-tré pour provoquer sa cristallisation. Les cristaux résultants sont recuellis par filtration, lavés avec du n-hexane et séchés, ce qui donne 980 mg du produit désiré.
Point de fusion: 89 - 92[deg.]C <EMI ID=184.1>
tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique
34,0 mg du composé obtenu dans le paragraphe (c) de l'exemple 19 sont mis en suspension dans 1 ml de tétrahy-
<EMI ID=185.1>
sont ajoutés, à 0[deg.]C, à cette suspension alors qu'elle est soumise à agitation. Au bout de 10 minutes d'agitation
<EMI ID=186.1>
drofuranne, 19,2 mg du chlorure d'acide obtenu dans le paragraphe (a) et on poursuit l'agitation pendant encore deux heures, à O[deg.]C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré jusqu'à 0,5 ml et la solution concentrée est versée dans 10 ml d'acide chlorhydrique 0,5N refroidi par un bain de glace. Le précipité résultant est recueilli par filtration et lavé à l'eau, puis séché. La substance résultante est dissoute dans 0,5 ml de tétrahydrofuranne. La solution ainsi obtenue est ajoutée à 20 ml d'éther éthylique, sous agitation. Le précipité résultant est récupéré par filtration et lavé avec 2% d'un mélange tétrahydrofuranne-éther éthylique, puis avec de l'éther éthylique, à la suite de quoi il est séché, ce qui donne 32 mg '(rendement:73%) du produit désiré.
Point de fusion: 140 - 170[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=187.1>
1,34(6H, t, J=7Hz); 3,42(3H, s);
3,72(3H, s); 4,1-4,5(6H, m);
5,00(1 H, s); 5,40(2H, large s);
5,66(1H, d, J=8Hz); 6,72(2H, d, J=8Hz);
7,29(2H, d, J=8Hz); 7,99(1H, s);
8,14(1H, s); 9,03(1H, s)
Exemple 21
<EMI ID=188.1>
13 mg du composé obtenu dans l'exemple 20 sont dissous dans 0,4 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'acétate d'éthyle (proportions volumiques : 1 : 1). A
<EMI ID=189.1>
0,5 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans le tétrahydrofuranne, puis 2 ml d'éther éthylique. Le précipité qui
se sépare est récupéré par filtration et lavé avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique (proportions volumiques : 1 : 1), puis avec de l'éther éthylique. Après séchage, on obtient 12 mg du produit désiré.
Point de fusion : 170 - 21 [deg.]C (décomposition)
<EMI ID=190.1>
1730-1790, 1660, 1615
<EMI ID=191.1> 4,84(1H, s); 5,35(2H, large s);
5,68(1H, d, J=7Hz); 6,71(2H, d, J=8,5Hz);
7,30(2H, d, J=8,5Hz); 7,97(1H, s);
8,14(1H, s); 9,02(1H, s)
Exemple 22
<EMI ID=192.1>
226 mg du dérivé d'addition de l'acide trifluoro- <EMI ID=193.1>
xylique sont mis en suspension dans 7 ml de tétrahydrofuranne. A la suspension ainsi obtenue, on ajoute, sous
<EMI ID=194.1>
mide. Après agitation pendant une durée additionnelle de
<EMI ID=195.1>
154 mg de chlorure de 6,7-bis(éthoxycarbonyloxy)chromone3-carbonyle dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne et on agite l'ensemble, pendant deux heures, à la température ambiante. La solution réactionnelle est concentrée jusqu'à 3 ml et le concentré est versé dans 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N refroidi dans un.bain de glace. Le précipité qui se sépare est récupéré par filtration, lavé à l'eau, séché et lavé successivement avec de l'éther éthylique, une solution à 296 de tétrahydrofuranne dans l'éther éthylique et, à nouveau, avec de l'éther éthylique,
<EMI ID=196.1>
du produit recherché (rendement: 8296) .
Point de fusion: 220[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=197.1>
1,30(6H, t, J=7Hz); 2,00(3H, s);
3,42(3H, s); 4,31 (2H, q, J=7Hz);
4,32(2H, q, J=7Hz); 4,62(1H, d, J=13Hz);
4,90(1H, d, J=13Hz); 5,10(1H, s);
5,70(1H, d, J=7Hz); 6,74(2H, d, J=7,5Hz);
7,31(2H, d, J=7,5Hz); 8,04(1H, s);
8,17(1H, s); 9,05(1H, s)
Exemple 23
<EMI ID=198.1> a) Chlorure de 6,7-bis(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)chromone-3-carbonyle
On dissout 57,3 mg d'acide 6,7-bis(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)chromone-3-carboxylique dans 10 ml de benzène. A la solution ainsi obtenue, on ajoute, sous agitation, à la température ambiante, 0,5 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est soumis au reflux, sous agitation, pendant trois heures et la solution réactionnelle est concentrée. On ajoute 5 ml de n-hexane au concentré afin de provoquer la cristallisation du produit de la réaction. Le produit résultant est récupéré par filtration
et lavé avec du n-hexane, puis séché. On obtient ainsi
34,8 mg du produit désiré.
Point de fusion: 140 - 142[deg.]C.
<EMI ID=199.1>
boxylique
62 mg du dérivé d'addition de l'acide trifluoro-
<EMI ID=200.1>
2 ml de tétrahydrofuranne. A la suspension ainsi obte-
<EMI ID=201.1>
bis(triméthylsilyl)acétamide. Le mélange est agité à <EMI ID=202.1> <EMI ID=203.1>
rure d'acide obtenu dans le paragraphe a) précédent, et la solution ainsi obtenue est ajoutée au mélange précédent;
<EMI ID=204.1>
tion réactionnelle est concentrée jusqu'à 1 ml et versée dans 1 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N refroidi dans un bain de glace. Le précipité qui se sépare est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. La substance sèche est lavée avec une solution à 2 % de tétrahydrofuranne dans l'éther éthylique, puis avec de l'éther éthylique et elle est à nouveau séchée. On obtient ainsi 100 mg du produit
<EMI ID=205.1>
Point de fusion: 170 - 190[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
3,41(3H, s); 3,89(3H, s);
4,12(1H, d, J=14Hz); 4,36(1H, d, J=14Hz);
5,03(1H, s); 5,07(2H, s);
<EMI ID=208.1>
6,72(2H, d, J=8,5Hz); 7,29(2H, d, J=8,5Hz);
8,13(1H, s); 8,28(1H, s);
9,05(1H, s)
Exemple 24
<EMI ID=209.1>
carboxylique
22 mg du dérivé d'addition de l'acide trifluoro-
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
mis en suspension dans 1 ml de tétrahydrofuranne. A la
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
poursuit l'agitation à 0[deg.]C pendant 2 minutes. On ajoute
<EMI ID=214.1>
trichloréthoxycarbonyloxy)chromone-3-carbonyle dissous dans 0,5 ml de tétrahydrofuranne et on agite encore l'ensemble, à 0[deg.]C, pendant 2 heures.
La solution réactionnelle est concentrée jusqu'à 0,5 ml et versée dans 10 ml d'acide chlorhydrique 0,5N refroidi dans un bain de glace. Le précipité qui se sépare est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
<EMI ID=215.1>
hydrofuranne dans l'éther éthylique et ensuite avec de l'éther éthylique, puis il est séché. On obtient ainsi 7 mg du produit désiré.
<EMI ID=216.1>
Spectre infrarouge (cm-1 Nujol):
1780, 1710-1740, 1660, 1610
<EMI ID=217.1>
2,00(3H, s); 3,41(3H, s);
4,62(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz);
5,09(5H, large s); 5,84(1H, d, J=7,5Hz);
7,2-75(5H, m); 8,15(1H, s)
8,30(1H, s); 9,06(1H, s)
D'autres composés, décrits dans les exemples 25 à 27 ci-après, sont obtenus conformément à des procédés similaires à ceux décrits dans les exemples 20 à 24 qui précèdent.
Exemple 25
<EMI ID=218.1>
méthoxy-3-acét oxyméthyl-3-céphème-4-carboxyli que
Point de fusion: 210 - 230[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
1780, 1765, 1660-1680, 1615 <EMI ID=221.1>
4,62(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz) 5,1(5H, large s); 5,70(1H, d, J=7Hz);
6,73(2H, d, J=5Hz); 7,31 (2H, d, J=8,5Hz);
8,16(1H, s); 8,30(1H, s);
9,07(1H, s)
Exemple 26
<EMI ID=222.1>
lique
Point de fusion: 155 - 180[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
3,42(3H, s); 3,72(3H, s);
4,15(1H, d, J=14Hz); 4,43(1H, d, J=14Hz);
5,00(1H, s); 5,06(2H, s);
5,08(2H, s); 5,39(2H, large s);
5,67(1H, d, J=7Hz); 6,72(2H, d, J=8,5Hz);
7,30(2H, d, J=8,5Hz); 8,12(1H, s);
8,27(1H, s); 9,05(1H, s)
Exemple 27
<EMI ID=225.1>
méthoxy-3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-
3-céphème-4-carboxylique Point de fusion: 155 - 230[deg.]C (décomposition)
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , Nujol):
1740 - 1790, 1665, 1610
<EMI ID=226.1>
1,32(6H, t, J=7Hz), 3,42(3H, s);
4,05-4,55(6H, m); 5,OO(1H, s);
5,28(2H, large s); 5,67(1H, d, J=6,5Hz);
6,71(2H, d, J=8Hz); 7,29(2H, d, J=8Hz);
7,99(1H, s); 8,15(1H, s);
<EMI ID=227.1> a) Chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyle On soumet au reflux, pendant une heure, 888 mg d'acide 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylique et 25 ml de chlorure de thionyle. On élimine ensuite le chlorure de thionyle par distillation et, après addition de benzène, on poursuit la distillation. On ajoute du dichlorométhane au résidu pour sa solidification, ce qui donne 719 mg du produit désiré.-
Spectre d'absorption infrarouge (cm-<1> , nujol):
1780, 1765, 1645, 1625.
<EMI ID=228.1>
dans 25 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 1,33 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide dans la suspension et
<EMI ID=229.1> troduit dans la suspension 289 g de chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3,carbonyle préparé comme mentionné dans le paragraphe a) ci-dessus et on agite l'ensemble pendant encore deux heures à la même température. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à environ 10 ml et le concen-
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
et lavé à l'eau. Il est dissout dans 100 ml de tétrahydrofuranne et la solution obtenue est séchée sur du sulfate de magnésium. Après concentration de la solution jusqu'à environ 10 ml, le concentré est versé dans 100 ml d'éther éthylique. Le précipité qui se forme ainsi est recueilli par filtration et séché, ce qui donne 294 mg du produit désiré. Le solvant est éliminé du filtrat par distillation et un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther éthylique (0,2 : 9,S) est ajouté au résidu pour provoquer sa solidification, ce qui donne 102 g du produit désiré. La quantité totale de ce produit est donc de 396 mg.
Point de fusion: environ 250[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
2,01(3H, s); 3,21 (1H, large d, J=18Hz);
3,42(3H, s); 3,54(1H, large d, J=18Hz);
4,62(1H, d, J=13Hz); 4,90(1H, d, J=13Hz);
5,10(1H, s); 5,67(1H, d, J=7,5 Hz);
6,74(2H, d, J=9Hz), 6,98(1H, s);
7,31(2H, d, J=9Hz); 7,40(1H, s);
8,86(1H, s).
<EMI ID=234.1> <EMI ID=235.1>
131 mg du composé préparé comme mentionné dans le paragraphe précédent b) et 70,4 mg de 2-mercapto-5-carboxyméthyl-1,3,4-thiazole sont dissous dans 2,5 ml de diméthylformamide. On ajoute à cette solution, goutte à goutte, 5 ml d'une solution tampon de phosphate (pH de 6,4) dans laquelle on a dissous 110 mg de bicarbonate de sodium.
La solution résultante est ensuite agitée à 70[deg.]C pendant
5 heures. La solution réactionnelle est refroidie, puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité qui se sépare par cristallisation est recueilli par filtration, ce qui donne 49 mg du produit désiré.
Point de fusion: 208 - 220[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=236.1>
3,42 (3H, s); 4,18 (2H, s);
5, 03 (1H, s); 5, 66 (1H, d, J=8Hz);
6,71 ( 2H, d, J=8Hz); 6,96 (1H, s);
7,30 (2H, d, J=8Hz,); 7,39 (1H, s);
8, 82 (1H, s)
Exemple 29
<EMI ID=237.1>
131 mg du composé tel que mentionné dans le paragraphe b) de l'exemple 1 et 64 mg de 2-mercapto-5-carboxyméthyl-1,3,4-oxadiazole sont dissous dans 2,5 ml de diméthylformamide. A la solution ainsi obtenue, on ajoute} goutte à goutte, 5 ml d'une solution tampon de phosphate
(pH de 6,4) dans laquelle on a dissous 110 mg de bicarbo-
<EMI ID=238.1>
heures. La solution réactionnelle est refroidie, puis versée dans de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité qui se sépare est récupéré par filtration, ce qui donne
64 mg du produit désiré.
Point de fusion: 192 - 195[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=239.1>
1760, 1655, 1610
<EMI ID=240.1>
3,41 (3H, s); 4,01 (2H, s);
<EMI ID=241.1>
8, 85 ( 1 H, s)
Exemple 30
<EMI ID=242.1>
phème-4-carboxylique a) Chlorure de 7,8-dihydroxychromone-3-carbonyle
On soumet au reflux, pendant une heure, un mélange
<EMI ID=243.1>
de 25 ml de chlorure de thionyle. Une certaine quantité de chlorure de thionyle n'ayant pas réagi et restant dans le mélange réactionnel est chassée par distillation et, après addition de benzène au résidu, le mélange est à
<EMI ID=244.1>
au résidu pour provoquer sa solidification. La substance solide ainsi formée est recueillie par filtration. On obtient ainsi 7,2 g du produit désiré.
<EMI ID=245.1>
toxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique <EMI ID=246.1>
céphème-4-carboxylique sont mis en suspension dans' 35 ml d'acétate d'éthyle. A la suspension ainsi obtenue, on ajoute, à 0[deg.]C et sous agitation, 2,20 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide. Au bout de 10 minutes, on ajoute
305,5 mg de chlorure de 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyle obtenu conformément au paragraphe a) précédent. Le mélange est agité pendant une heure à 0[deg.]C et ensuite pendant deux heures à 15[deg.]C. On ajoute 700 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et on lave successivement l'ensemble avec des fractions de 140 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, d'eau distillée (deux fois) et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique qui se sépare est recueillie et séchée sur du sulfate de sodium.
Le solvant est ensuite chassé de cette couche par distillation et le résidu est dissous dans 70 ml d'acétone, à la suite de quoi la solution est laissée au re-
<EMI ID=247.1>
Le solvant est chassé de la solution par distillation et le résidu est solidifié par addition d'éther éthylique.
La masse solide est lavée avec un mélange d'éther éthylique, d'acétone et de méthanol (proportions volumiques :
9 : 0,5 : 0,5). On obtient ainsi 175 mg du produit désiré.
Point de fusion: '200 - 240[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
1775, 1735, 1715, 1670, 1620
<EMI ID=250.1>
2,00 (3H, s); 3,19 (1H, d, J=18Hz);
3,42 (3H, s); 3,52 (1H, d, J=18Hz);
4,61 (1H, d, J=13Hz);
4,88 (1H, d, J=18Hz); 5,11 (1H, s);
5,81 (1H, d, J=7,5Hz);
7,03 (1H, d, J=8,5Hz);
7,1 - 7,6 (6H, m); 8,93 (1H, s) <EMI ID=251.1>
méthyl-3-céphème-4-carboxylique
De la même manière que dans l'exemple 1, on fait réagir entre eux 128 mg du composé du paragraphe précédent <EMI ID=252.1> zole, ce qui donne 44 mg du produit désiré.
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1, nujol):
1760, 1650, 1610
<EMI ID=253.1>
7,1 - 7,6 (6H, m); 8,91 (1H, s)
Exemple 31
<EMI ID=254.1>
thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique
131,1 mg du composé obtenu selon le paragraphe b)
<EMI ID=255.1>
formamide.
Une autre solution, qui a été obtenue en dissolvant 58,8 mg de bicarbonate de sodium dans 5 ml d'une solution tampon de phosphate, est incorporée, sous agitation, à 70[deg.]C, dans la solution précédemment mentionnée et l'ensemble est agité pendant sept heures à la même température que ci-dessus. La liqueur réactionnelle est refroidie et versée dans 50 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N.
Le précipité qui se sépare est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché.
On obtient ainsi 35 mg du produit désiré.
Point de fusion : 223[deg.] - 225[deg.]C (décomposition);
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , nujol):
1760, 1660, 1610, 1510;
<EMI ID=256.1>
2,57 (6H, s); 3,28 (2H, t, J=6 Hz);
3,42 (3H, s); 4,55 (2H, t, J=6 Hz);
5,01 (1H, s); 6,72 (2H, t, J=8 Hz); 6,96 (1H, s); 7,30 (2H, d, J=8Hz);
<EMI ID=257.1>
Exemples 32 - 35
D'autres composés, décrits dans les exemples 32 à
35 qui suivent, sont aussi obtenus conformément à un procédé similaire à celui des exemples 28 à 31 qui précèdent.
Exemple 32
<EMI ID=258.1>
boxylique
Point de fusion: 205[deg.] - 207[deg.]C (décomposition)
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 nujol).:
1760, 1660, 1610, 1515
<EMI ID=259.1>
1,38 (3H, t, J=8Hz); 3,42 (3H, s);
4,27 (2H, q, J=8Hz); 5,02 (1H, s):
5, 66 (1H, d, J=8Hz); 6,75 ( 2H, d, J=8Hz);
6,96 (1H, s); 7,32 (2H, d, J=8Hz);
<EMI ID=260.1> <EMI ID=261.1>
carboxylique
Point de fusion: 207 - 209[deg.]C (décomposition);
<EMI ID=262.1>
1760, 1650, 1605, 1505;
<EMI ID=263.1>
5,66 (1H, d, J=7Hz); 6,72 (2H, d, J=8Hz);
6,96 (1H, s); 7,29 (2H, d, J=8Hz);
7,39 .(1H, s); 8,84 (1H, s);
9,51 (1H, s).
<EMI ID=264.1>
Point de fusion: 215[deg.] - 218[deg.]C (décomposition);
Spectre d'absorption infrarouge (cm-1 , nujol);
1770, 1660, 1610, 1520;
<EMI ID=265.1>
2,45 (3H, s); 3,41 (3H, s);
4,07 (1H, d, J=13Hz); 4,36(1H, d, J=13Hz);
5,04 (1H, s); 5,66 (1H, d, J=7Hz);
6,73 (2H, d, J=8Hz); 6,96 (1H, s);
<EMI ID=266.1>
8,84 (1H, s).
Exemple 35
<EMI ID=267.1>
3-carboxyméthylthiométhyl-3-céphème-4-carboxylique
<EMI ID=268.1>
3,2 - 3,85 (6H, m); 3,41 (3H, s);
<EMI ID=269.1>
6,75 (2H, d, J=8,5Hz); 6,99 (1H, s);
7,30 (2H, d, J=8,5Hz); 7,40 (1H, s);
8,85 (1H, s).
Exemple 36
<EMI ID=270.1>
thoxy-(1-éthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème4-carboxylique
<EMI ID=271.1>
sont mis en suspension dans 7 ml d'acétate d'éthyle. A la solution résultante, on ajoute goutte à goutte, sous
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
tes. On ajoute ensuite 48 mg du chlorure d'acide carboxylique obtenu selon le paragraphe a) de l'exemple 1 et on
<EMI ID=274.1>
A la liqueur réactionnelle ainsi obtenue, on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on recueille la couche organique résultante qui est successivement lavée avec des fractions de 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5N et d'eau distillée (trois fois); on sèche ensuite cette couche sur du sulfate de magnésium et on en élimine le solvant par distillation. La substance résiduelle est dissoute dans
30 ml d'acétone et la solution est laissée au repos pendant environ 16 heures. Le solvant en est chassé par distillation et le résidu est solidifié par addition d'éther éthylique. La substance solide recueillie est lavée avec un mélange d'éther éthylique, d'acétone et de méthanol
(9 : 1 : 1). Après séchage, on obtient 41 mg du produit désiré.
Ce produit présente un point de fusion, un spec-tre d'absoprtion infrarouge et un spectre RMN identiques à ceux du produit obtenu dans l'exemple 32.
Exemple 37
<EMI ID=275.1>
lique sont mis en suspension dans 15 ml de tétrahydrofu-
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
tamide. Le mélange est agité pendant 20 minutes à la tem-
<EMI ID=278.1>
ajoute ensuite audit mélange 109,1 mg de chlorure d'acide obtenu selon le paragraphe a) de l'exemple 3 et on agite l'ensemble, à 0[deg.]C, pendant 2 heures. La solution réactionnelle est concentrée jusqu'à environ 7 ml et le concentré est versé dans un mélange de 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N et de 100 ml d'eau refroidie par de la glace. Le précipité résultant est récupéré par filtration, puis lavé à l'eau. Le produit est dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne et la solution est séchée sur du sulfate de magnésium. La solution est concentrée jusqu'à environ 5 ml. Le concentré est versé dans 100 ml d'éther éthylique. Le précipité résultant est recueilli par filtration, puis séché, ce qui donne 203,6 mg du produit désiré. Le traitement du filtrat précité permet en outre de récupérer
40,6 mg du composé désiré.
Le point de fusion, le spectre d'absorption infrarouge et le spectre RMN de ce composé sont en accord avec ceux du composé obtenu dans l'exemple 15.
Exemple 38
<EMI ID=279.1> <EMI ID=280.1>
3-(1-carboxyméthyl-5-tétrazolyl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique
35 g du composé obtenu dans l'exemple 19 sont dissous dans 1 ml de méthanol. A la solution ainsi obtenue, on ajoute, goutte à goutte 1,37 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Au bout de 20 minutes, on ajoute encore 40 }Il d'hydroxyde de sodium 0,1N à la solution ci-dessus. Le pH de la solution réactionnelle est réglé à environ 7 par addition d'acide chlorhydrique 1N. La plus grande partie du méthanol est chassée par distillation à la température ambiante, sous pression réduite. Le pH de la solution est ensuite réglé à environ 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité résultant est recueilli par filtration et lavé à l'eau, puis à l'éther éthylique, à la suite de quoi il est séché, ce qui donne 25 mg du produit désiré.
Le point de fusion, le spectre d'absorption infrarouge et le spectre RMN du produit sont en accord avec ceux du composé obtenu dans l'exemple 15.
Les composés obtenus dans ces exemples ont été soumis à des tests d'activité antibactérienne in vitro.
Protocole opératoire
On détermine les concentrations inhibitrices minimales (CIM) suivant le mode opératoire normalisé des dilutions sur gélose de Japan Society of Chemotherapy.
On dissout les composés dans des solvants appropriés
(eau stérilisée dans le cas des sels de sodium, et mélange acétone-eau 1/1 dans le cas des acides libres) et on effectue des dilutions (de deux fois) en série. On utilise le sel de sodium de la céphazoline comme composé témoin.
On mélange des portions aliquotes de un ml de chaque dilution avec 9 ml de gélose Mueller Hinton dans des boites de Pétri, afin d'obtenir des plaques de gélose contenant chaque composé d'essai à des concentrations diluées en série. Après durcissement de la gélose, on introduit les plaques dans un incubateur à 37[deg.]C pendant un laps de temps de 1,5 à 2 heures, en laissant les couvercles légèrement ouverts afin de permettre l'élimination de l'acétone par évaporation.
On cultive les organismes d'essai pendant 18 heures à
37[deg.]C dans un bouillon Trypticase Soja et on dilue à l'aide
<EMI ID=281.1>
unités formatrices de colonies par ml. On applique une pleine boucle de chaque suspension cellulaire sur la plaque de gélose précitée et on fait incuber Les plaques
<EMI ID=282.1>
Les résultats obtenus sont rapportés au tableau II, dans lequel on utilise le composé de l'exemple 5 sous. la forme d'acide carboxylique libre, comme indiqué à- l'exemr.
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
Concentrations inhibitrices minimales (pg/ml)
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
Exemple 39
Comprimes , - contenant chacun:
<EMI ID=288.1>
On prépare les comprimés à partir des ingrédients ci-dessus, en opérant de façon classique.
Exemple 40
On prépare des comprimés à partir des ingrédients cidessous, en opérant de façon classique.
<EMI ID=289.1>
Exemple 41
<EMI ID=290.1>
suivants, en opérant de façon classique:
<EMI ID=291.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=292.1>
formule générale:
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
rieur, carboxyalcoylthio ou (hétérocyclique azoté)thio éventuellement substitué; R2 représente un atome d'hydro-
<EMI ID=295.1>
tent indépendamment l'un de l'autre: un atome d'hydrogène;
un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur, alcoxy, alcoyle; un atome d'halogène; ou un groupe aralcoyloxy, nitro,
<EMI ID=296.1>
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
7a-methoxycephalosporin derivatives, process for their preparation
and their application in therapy.
The present invention relates to new 7 � -methoxycephalosporin derivatives corresponding to the general formula (I):
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
eur, carboxyalkylthio or optionally substituted (heterocyclic nitrogen) thio; R2 represents a hydrogen atom
<EMI ID = 3.1>
pendant from each other a hydrogen atom, a hydroxy group, lower alkanoyloxy, alkoxy, alkyl, a halogen atom, an aralkoyloxy, nitro, alkoxycarbonyloxy or alkoxycarbonyloxy chloro-substituted group,
their pharmaceutically acceptable salts, as well as a process for their preperation and antibacterial compositions containing them.
As examples of the substituents R3, R., R5 and R6 in
<EMI ID = 4.1>
lower oxy (in particular acetoxy, propionyloxy, etc.); alkoxy groups (especially methoxy, ethoxy, propoxy, etc.); alkyl groups (in particular methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, etc.); halogen atoms (chlorine, bromine, etc.); aralkyloxy groups (especially benzyloxy, phenethyloxy, etc.); alkoxycarbonyloxy groups (in particular methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, etc.); as well as chlorosubstituted alkoxycarbonyloxy groups (in particular 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy).
<EMI ID = 5.1>
carboxyalkylthio groups (in particular carboxymethylthio, carboxyethylthio, etc.) as well as lower alkanoyloxy groups (in particular acetoxy, propionyloxy, etc.).
By "optionally substituted thio (heterocyclic nitrogen) group" represented by R. in formula (I), is meant a heterocyclic group (substituted or unsubstituted) -thio containing one or more nitrogen atoms as heteroatoms. The nitrogen heterocyclic group can be ur. mono- or polycyclic group. These nitrogen heterocyclic groups can contain one or more nitrogen atoms only as heteroatoms or atoms, or can also contain other heteroatoms or atoms, in particular sulfur and oxygen, in addition to nitrogen. As representative examples of these nitrogen heterocyclic groups, mention may be made of pyrrolyl, pyridyl and its N-oxide, imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1H-1, 2,4-triazolyl, 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl,
<EMI ID = 6.1>
1,3,4-thiadiazolyle, oxazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5oxadiazolyle, morpholino, benzothiazolyle, benzoxazolyle, etc. These groups can carry one or more substituents. As examples of these substituents, mention will be made of: alkyl groups (in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.); dialkylaminoalkyl groups (in particular dimethylaminoethyl, dimethylaminomethyl, diethylaminoethyl, etc.); alkoxycarbonylalkyl groups
(in particular methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, etc.); as well as carboxyalkyl groups (in particular carboxymethyl, carboxyethyl, etc.).
As examples of pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (I), there may be mentioned the alkali metal salts (sodium, potassium, etc.), as well as the salts
calcium, ammonium, triethylamine, dicyclohexyl amine, procaine, etc. These salts are usually
<EMI ID = 7.1>
has a hydroxy group, mention may also be made of the salts of this hydroxy fragment.
The compounds of formula (I) according to the invention can be prepared by the following process:
reacting a compound of formula (II):
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
or one of its salts or hydrates, with a compound corresponding to formula (III):
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
mentioned above, or with one of its reactive derivatives, thus obtaining a compound of formula (I) according to the invention or optionally one of its salts.
In this reaction, when the compound of formula
(III) used is a carboxylic acid (-COOH), it is preferable to carry out the reaction in the presence of a condensing agent, for example of N, N'-dicyclohexylcarbo-
<EMI ID = 12.1>
morpholinoethylcarbodiimide, ethyl ester of phosphorous acid, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride, etc. When a reactive derivative of the carboxyl group of the compound of formula (III) is used, the reactive derivative can be an acid halide such as an acid chloride, an acid bromide, etc; a symmetrical acid anhydride; a mixed anhydride derived from a chlorocarbonic ester, trimethylacetic acid, diphenylacetic acid, etc .; an active ester derived from 2-mercaptopyridine, cyanom � thanol, p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, pentachlorophenol, etc; or an active acid amide derived from N-acylsaccharin, N-acylphthalimide, etc.
The reaction can be carried out in an inert solvent, at a temperature of -50 to 50 [deg.] C, preferably from -20 to 30 [deg.] C, in the presence or absence of a basic reagent or a silylation agent.
As representative examples of inert solvents which can be used, mention will be made of: acetone, tetrahydrofuran, dimethylacetamide, dimethylformamide, dioxane, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, ethyl acetate or their mixtures.
As representative examples of basic reagents which can be used, there may be mentioned: alkaline hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc; alkaline hydrogencarbonates such as sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, etc .; amines such as triethylamine, pyridine, dimethyl
<EMI ID = 13.1>
As representative examples of the silylating agent, mention will be made of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, hexamethyldisilazane, trimethylsilylacetamide, etc.
The compound of formula (III), used as starting material in the following synthesis 1: invention, can be obtained by oxidation of the corresponding chromone aldehyde
using an oxidizing agent, in particular of the sodium chlorite-sulfamic acid type (Jones reagent; cf. "Reagents for Organic Synthesis" vol.l p. 142), etc. When a hydroxyl group is included in the substituents of the compound of formula (III), the compound can be obtained by oxidizing the aldehyde chromone which contains an acyloxy group at the position of the hydroxyl group, according to the procedure described above, then by hydrolyzing the product d 'oxidation. The acid halide of the compound of formula (III) can be obtained by reacting the compound of formula (III) with a halogenating agent such as phosphorus pentachloride, thionyl chloride, etc.
The chromone aldehyde can be prepared in a conventional manner, for example as described in "Tetrahedron" Vol.30, p. 3553 (1974), or by any suitable procedure.
The compound of formula (II), used as another starting substance for the synthesis according to the invention, can <EMI ID = 14.1>
Japanese Patent No. [deg.] 931/72 and 68193/77, etc.
Among the compounds according to the invention, the compounds
<EMI ID = 15.1>
alkylthio, or optionally substituted (heterocyclic nitrogen) thio, can also be prepared as follows:
A compound corresponding to formula (IV) is reacted
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
mentioned above, or one of its salts or hydrates, with a compound corresponding to formula (V)
R7 - H (V)
<EMI ID = 18.1>
or optionally substituted (nitrogenous heterocyclic) thio.
This reaction can be carried out in a solvent such as water, a buffer solution, at a temperature of 50 to
70 [deg.] C, in the presence of sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, and / or other similar compounds.
In addition, among the compounds according to the invention, the
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
2- (1,3,4-oxadiazolyl) thio, each carrying a carboxymethyl, can also be prepared as follows:
A compound corresponding to the general formula (VI):
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
hydrogen atom or hydroxyl group; A represents
a tetrazole, 1,3,4-thiadiazole or 1,3,4-oxadiazole ring;
and Rg represents a lower alkyl group,
or one of its salts, is hydrolyzed in the presence of a base, which provides a compound corresponding to the general formula (VII):
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
aforementioned cations.
As examples of bases which can be used, mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.
Among the compounds according to the invention, the compounds which contain hydroxyl groups as substituents
<EMI ID = 26.1>
prepared in accordance with the procedure described above from a starting substance containing hydroxyl groups, or can be prepared by hydrolyzing a compound according to the invention containing, at the position of the hydroxyl groups, lower alkanoyloxy, alkoxycarbonyloxy or chloro-substituted alkoxycarbonyloxy.
These representative examples of compounds according to the invention include the following compounds, as well as their sodium salts:
<EMI ID = 27.1> chromone-3-carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetaLmido7-70 (-
<EMI ID = 28.1> lic; <EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1> <EMI ID = 31.1> <EMI ID = 32.1> xylic.
The compounds according to the invention exhibit excellent antibacterial activity and are effective against Gram-positive and Gram-negative bacteria. In particular, the compounds according to the invention are effective against bacteria such as Pseudomonas aeruginosa, Serratia marescens, etc. which cause infections which are difficult to cure, as well as against bacteria producing--lactamase.
<EMI ID = 33.1>
by oral route) of the compounds according to the invention indicated below are greater than 5 g / kg:
<EMI ID = 34.1>
The compounds according to the invention, when used as antibacterial agents, can be administered at a rate of 2 to 300 mg / kg / day and, preferably, at a rate of 10 to 100 mg / kg / day. They can be presented in the form of compositions which can be administered by
<EMI ID = 35.1>
or parenterally (injections, suppositories, etc.).
These preparations can be obtained by conventional methods. Powders, granules, tablets and capsules can be prepared using suitable excipients such as lactose, starch, white sugar, glucose, crystalline cellulose, etc .; disintegrants such as starch, the calcium salt of carboxy
<EMI ID = 36.1>
binders such as polyvinyl alcohol, ethylcellulose, gum arabic, gum tragacanth, hydroxypropylcellulose; as well as lubricants like stearate
- calcium, magnesium stearate, talc, etc.
A syrup can be prepared using suitable sweeteners such as white sugar, sorbitol, glucose, fructose, etc .; dispersing and thickening agents such as gum arabic, gum tragacanth, the sodium salt of carboxymethylcellulose, methylcellulose, sodium alginate, etc.
An injectable composition can be prepared using isotonic agents such as glucose, sodium chloride, sorbitol, etc. and, optionally, suspending agents, surfactants, pH regulating agents, etc. .. The injection can also be presented in the form of a powder to be dissolved before administration.
Suppositories can be prepared using a base such as cocoa butter, polyethylene glycol, Witepsol (trademark of a product supplied by Dynamite-Nobel-AG), etc. and, optionally, a surfactant.
The following nonlimiting preparations and examples are given by way of illustration of the present invention.
<EMI ID = 37.1>
Preparation of chromone-3-carboxylic acids, intermediate compounds for the preparation of the compounds according to the invention.
<EMI ID = 38.1>
17.8 g of 6,7-diacetoxychromone-3-carboxaldehyde are dissolved in 1 liter of acetone. 32.8 ml of Jones reagent previously prepared by dissolving 133.6 g of chromic acid in 115 ml of concentrated sulfuric acid diluted with water is added dropwise to this solution, with stirring. a volume of 500 ml.
The reaction mixture is concentrated to 100 ml and poured into 900 ml of water. The precipitate (6.5 g) is collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate, thus obtaining 5.9 g of the desired compound.
B. 6,7-Dihydroxychromone-3-carboxylic acid
To 15.3 g of 6,7-diacetoxychromone-3-carboxylic acid prepared in A above, 300 ml of acetic acid and 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is stirred.
<EMI ID = 39.1>
said. The precipitate is collected by filtration and recrystallized from a dimethylformamide-water mixture, which gives 8.9 g of the compound sought.
<EMI ID = 40.1>
3.36 g of 2,4,5-trihydroxyacetophenone are dissolved in 150 ml of ethyl acetate, and 3.24 ml of pyridine is added, at a temperature of approximately -5 [deg.] C, with stirring. 50 ml of a solution of 3.8 ml of ethyl chloroformate in ethyl acetate are then added dropwise over 30 minutes. The mixture is stirred for 10 minutes at the same temperature. The resulting precipitate is collected by filtration and washed three times with ethyl acetate
(10 ml). The washes and the filtrate are combined, the mixture is washed with water (once), using a saturated aqueous solution of sodium chloride (3 times) and dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled and the residue is recrystallized from an ethyl ether-ethanol mixture.
The crystals are collected by filtration, washed with ethanol and n-hexane, then dried, thus obtaining 4.60 g of the sought product. P.f. = 58-60 [deg.] C.
<EMI ID = 41.1>
37.47 g of compound 1) above are dissolved in 300 ml of dimethylformamide. The solution is cooled to about -5 [deg.] C and, while stirring, 120 ml of phosphorus oxychloride are added dropwise over 40 minutes. The mixture is stirred at room temperature for 5.5 hours. The reaction mixture is poured onto 3 liters of ice water and stirred for 20 minutes. The resulting precipitate is collected by filtration, washed with water and dissolved in ethyl acetate. The resulting solution is washed with water
(3 times) and dried over magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation and ethanol is added to the residue to solidify it. The solidified product is collected by filtration, washed with ethanol and n-hexane and dried, thus obtaining 28.5 g of the sought product, melting at 101-102 [deg.] C.
<EMI ID = 42.1>
The compound (1.05 g) obtained in 2) is dissolved in 31.5 ml of dichloromethane and a solution of 1.05 g of sulfamic acid is added in 18.9 ml of water at 10 ° C. , shaking. A solution of 525.6 mg of sodium chlorite in 1.2 ml of water is then added. The solution is stirred at the same temperature for one hour, and allowed to settle.
The dichloromethane layer is washed with water (once) then with a saturated aqueous solution of sodium chloride (twice), and dried over magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation, and the residue is triturated with ethyl ether. The triturated product is collected by filtration and dried, thus obtaining
950 mg of the sought product.
Other compounds are prepared using procedures A to C. The properties of the resulting compounds are shown in the following table.
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
Example 1
<EMI ID = 49.1>
boxylic a) 6,7-Diacetoxychromone-3-carbonyl chloride
A mixture of 18.4 g of 6,7-diacetoxychromone3-carboxylic acid, 450 ml of benzene, 8.6 g of thionyl chloride and 3 ml of dimethylformamide is refluxed for one hour and is then cooled to Room temperature. 300 ml of hexane are added to the reaction mixture and the precipitate which has separated is recovered by filtration. 17.6 g of the desired product are thus obtained.
Infrared absorption spectrum, (cm <1>, Nujol);
1780, 1755, 1660, 1625 <EMI ID = 50.1>
carboxylic
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
suspension in 7.5 ml of ethyl acetate. While acting
<EMI ID = 53.1>
(trimethylsilyl) acetamide; after stirring for 15 minutes at 0 [deg.] C, 78.2 mg of the acid chloride obtained in paragraph a) above are added and the mixture is stirred, at 0 [deg.] C, for one hour and a half. 100 ml of ethyl acetate are added to the reaction solution and the mixture is washed successively with fractions of 20 ml of 0.5N hydrochloric acid and distilled water (twice)
and a saturated aqueous solution of sodium chloride. The separating organic layer is recovered and dried over magnesium sulfate. The solvent is removed by distillation and the residue is dissolved in 15 ml of acetone and left to stand for approximately 16 hours.
The solvent is distilled off and the residue is triturated with ethyl ether. The precipitates thus formed are recovered by filtration to obtain
150 mg of crude product. This product is purified by chromatography on silica gel, in a thin layer, which gives 79 mg of the desired product.
Melting point: 175-185 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 54.1>
Infrared absorption spectrum, (cm- <1>, Nujol):
1770-1790, 1715, 1670, 1620
Nuclear magnetic resonance spectrum (NMR),
<EMI ID = 55.1>
2.34 (3H, s); 2.36 (3H, s);
3.40 (3H, s); 3.34 (1H, d, J = 18Hz);
3.66 (1H, d, J = 18Hz); 3.90 (3H, s);
4.12 (1H, d, J = 13Hz); 5.06 (1H, s);
5.68 (1H, d, J = 8Hz); 6.73 (2H, d, J = 8.5Hz);
7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.86 (1H, s);
8.02 (1H, s); 9.03 (1H, s)
<EMI ID = 56.1>
boxylic a) 7,8-Diacetoxychromone-3-carbonyl chloride
<EMI ID = 57.1>
carboxylic, 2.6 ml of thionyl chloride, 0.1 ml of dimethylformamide and 300 ml of benzene is refluxed for an hour and a half, after which 2.6 ml of thionyl chloride are added to the mass and 0.1 ml of dimethylformamide. The whole is subjected to reflux for an additional period of one hour. The solvent is then distilled off and the residue is triturated with n-hexane. The solid substance thus obtained is collected by filtration. 9.3 g of the desired product are thus obtained.
<EMI ID = 58.1>
carboxylic
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
silyl) acetamide to this suspension. To the resulting mixture, 78.2 mg of the acid chloride obtained in paragraph a) above are added and the whole is stirred at 0 ° C. for three hours. After adding 100 ml of ethyl acetate to the reaction solution, the latter is successively washed with fractions of 20 ml of 0.5N hydrochloric acid, distilled water (twice) and an aqueous solution saturated with sodium chloride. The organic layer is dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent by distillation, the residue is dissolved in
15 ml of acetone and the solution is left to stand for approximately 16 hours, at room temperature. The solvent is removed from the solution and the residue is triturated with ethyl ether to give 98 mg of product
<EMI ID = 61.1>
tone and methanol (volume proportions of 9: 0.5:
0.5), which gives 69 mg of the desired product.
Melting point: 175 - 190 [deg.] C.
<EMI ID = 62.1>
Infrared absorption spectrum (cm-1, Nujol);
1770-1790, 1715, 1670, 1615
<EMI ID = 63.1>
2.37 (3H, s); 2.43 (3H, s);
3.40 (3H, s); 3.6 (2H, wide
3.89 (3H, s); 4.16 (1H, d, J = 13Hz); 4.36 (1H, d, J = 13Hz); 5.06 (1H, s);
5.67 (1H, d, J = 8Hz); 6.73 (2H, d, J = 8.5Hz);
7.30 (2H, d, J = 5 Hz); 7.55 (1H, d, J = 9Hz);
8.10 (1H, d, J = 9Hz); 8.99 (1H, s)
Example 3
<EMI ID = 64.1> lique a) 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylic acid
888 mg of 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylic acid mixed with 25 ml of thionyl chloride are subjected to reflux for one hour. The amount of thionyl chloride which has possibly reacted is then removed from the <EMI ID = 65.1> to the residue and the mixture is subjected to distillation. The residue is triturated with dichloromethane to obtain
719 mg of the desired product.
Infrared absorption spectrum (cm- <1>, Nujol):
1780, 1765, 1645, 1625 <EMI ID = 66.1>
xylic <EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
suspended in 7.5 ml of ethyl acetate and
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
mg of the dihydroxychromone-3-carbonyl chloride obtained in the preceding paragraph a) are added, with stirring
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
addition of 150 ml of ethyl acetate to the reaction solution, the mixture is washed successively with 30 ml fractions of 0.5N hydrochloric acid, distilled water (twice) and saturated saline solution. The resulting organic layer is collected and dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The residue thus obtained is dissolved in 30 ml of acetone and left to stand at room temperature for about 16 hours. After removal of a small amount of an insoluble substance which has separated by filtration, the solvent is distilled off. The residue is triturated in ethyl ether. After filtration, 105 mg of the desired substance are thus obtained.
Melting point: 160 - 185 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
3.40 (3H, s); 3.89 (3H, s);
4.11 (1H, d, J = 13Hz); 4.34 (1H, d, J = 13Hz);
5.04 (1H, s); 5.64 (1H, d, J = 8Hz);
6.73 (2H, d, J = 8.5Hz); 6.97 (1H, s);
7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.39 (1H, s);
8.85 (1H, s).
Example 4
<EMI ID = 76.1> a) 7,8-Dihydroxychromone-3-carbonyl chloride
6.6 g of 7,8-dihydroxychromone-3-carboxylic acid mixed with 25 ml of thionyl chloride are subjected to reflux for one hour. A certain amount of unreacted thionyl chloride remains in the reaction mixture and is distilled off; after adding benzene to the residue, the mixture is again subjected to distillation. N-hexane is added to the distillation residue to carry out its trituration. The solid substance thus formed is recovered by filtration. 7.2 g of the desired product are thus obtained.
Infrared absorption spectrum (cm-1, Nujol):
1775, 1660, 1620 <EMI ID = 77.1>
boxylic
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
suspended in 7.5 ml of ethyl acetate. We add
<EMI ID = 80.1>
bis (trimethylsilyl) acetamide, then added to the mixture
<EMI ID = 81.1>
7,8-dihydroxychromone-3-carbonyl obtained in paragraph
<EMI ID = 82.1>
N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and the whole is stirred at 0 ° C. for three hours. 150 ml of ethyl acetate are added to the reaction solution. The mixture is successively washed with fractions of 30 ml of 0.5N hydrochloric acid, distilled water (twice) and a saturated saline solution. The organic layer recovered is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed by distillation. The residue is dissolved in 30 ml of acetone and the solution is left to stand at room temperature for about 16 hours. The small amount of insoluble substance which separates out is filtered off and the solvent is distilled off from the filtrate. The residual substance is triturated with ethyl ether. 88 mg of crude product are thus obtained.
The latter is dissolved in a mixture of ethyl ether, acetone and methanol (volume proportions: 1: 1:
1). After removal of the insoluble substance by filtration, the filtrate is concentrated and the residue is triturated with ethyl ether. The resulting solid is washed with a mixture of ethyl ether, acetone and methanol (volume proportions: 8: 1: 1). 21 mg of the desired product are thus obtained.
Melting point: 170 - 200 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 83.1>
Infrared absorption spectrum (cm-1, Nujol);
1770-1780, 1710, 1665, 1615
<EMI ID = 84.1>
3.40 (3H, s); 3.90 (3H, s);
4.13 (1H, d, J = 13Hz); 4.34 (1H, d, J = 13Hz), 5.05 (1H, s); 5.64 (1H, d, J = 7Hz);
6.73 (2H, d, J = 8.5Hz); 7.04 (1H, d, J = 9Hz);
7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.51 (1H, d, J = 9Hz);
8.91 (1H, s).
Example 5
<EMI ID = 85.1>
3-cephem-4-carboxylic suspension in 35 ml of ethyl acetate. One adds to the suspension, at 0 [deg.] C and under
<EMI ID = 86.1>
After 10 minutes, 305.5 mg of the 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyl chloride obtained in paragraph a) of Example 3 are added. The mixture is stirred for one hour at 0 ° C. and then for two hours at 15 [deg.] C.
700 ml of ethyl acetate are added to the reaction mixture and the whole is washed successively with frac
<EMI ID = 87.1>
lée (twice) and a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic layer which has separated is recovered and dried over magnesium sulfate. The solvent is then removed from this layer by distillation and the residue is dissolved in 70 ml of acetone; the solution is left to stand at room temperature for about 16 hours. The solvent is removed from the solution by distillation and the residue is triturated with ethyl ether. The solid mass is washed with a mixture of ethyl ether, acetone and methanol (volume proportions: 9: 0.5: 0.5). 181 mg of the desired product are thus obtained.
Melting point: 200 - 250 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 88.1>
- experimental values (%): 48.85 3.73 6.83 Infrared absorption spectrum (cm-1. Nujol):
1780, 1730, 1710, 1665, 1635
<EMI ID = 89.1>
2.00 (3H, s); 3.18 (1H, d, J = 18Hz);
3.41 (3H, s); 3.52 (1H, d, J = 18Hz);
4.60 (1H, d, J = 13Hz); 4.90 (1H, d, J = 13Hz), 5.11 (1H, s); 5.81 (1H, d, J = 7.5Hz);
6.98 (1H, s); 7.1-7.6 (5H, m);
7.4C (1H, s); 8.86 (1H, s); b) Sodium salt of the carboxylic acid obtained in paragraph a) above
30 mg of the carboxylic acid obtained in paragraph a) are dissolved in 1.2 ml of tetrahydrofuran.
<EMI ID = 90.1>
of a 0.5 M solution of sodium 2-ethylhexanoate in
tetrahydrofuran. The precipitate which forms is recovered by filtration and washed with tetrahydrofuran. 24 mg of the desired product are thus obtained.
Melting point: 200 - 230 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
3.43 (3H, s); 3.50 (1H, d, J = 17Hz);
4.67 (1H, d, J = 12Hz); 4.86 (1H, d, J = 12Hz);
4.95 (1H, s); 5.86 (1H, d, J = 7.5Hz);
6.97 (1H, s); 7.37 (1H, s);
7.1-7.7 (5H, m); 8.83 (1H, s).
c) Disodium salt of the compound obtained in paragraph a) above, that is to say sodium salt of
<EMI ID = 93.1>
30 mg of the compound prepared in the preceding paragraph a) are dissolved in 0.5 ml of dimethylformamide. To the
<EMI ID = 94.1>
of a 0.5 M solution of sodium 2-ethylhexanoate in dimethylformamide. The resulting solution is introduced dropwise, with stirring, into 7 ml of ethyl acetate. The precipitate thus formed is recovered by filtration and washed with ethyl acetate. 20 mg of the desired product are thus obtained.
Melting point: 200 - 230 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
1.98 (3H, s); 2.92 (1H, d, J = 17Hz);
3.38 (1H, d, J = 17Hz); 3.42 (1H, s);
4.68 (1H, d, J = 12Hz); 4.82 (1H, d, J = 12Hz);
4.92 (1H, s); 5.84 (1H, d, J = 8Hz);
<EMI ID = 97.1>
7.2-7.7 (5H, m); 8.54 (1H, s)
Example 6
<EMI ID = 98.1>
100 mg of the compound obtained in paragraph a) of Example 5 above and 87 mg of 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole are dissolved in 2.5 ml of dimethylformamide.
The solution thus obtained is added dropwise to
<EMI ID = 99.1>
sodium, 2.5 ml distilled water and 5 ml of a phosphoric acid buffer solution. The whole is stirred at 65 [deg.] C for another 12 hours, cooled with ice and filtered. 15 ml of distilled water and 1.5 ml of 1N hydrochloric acid are added to the filtrate. The precipitate which has separated is collected by filtration and washed successively with distilled water, isopropanol and ethanol, which gives the desired product.
In separate operations, the solvents in the recovered laden wash liquors, i.e. isopropanol and ethanol, are distilled off. The � collected residue is triturated with a mixture of ethyl ether and ethanol (proportions of 4: 1, by volume) and washed with ethyl ether in order to recover an additional quantity of the desired product.
There is thus obtained, by combining the two product fractions, a total amount of product equal to 30.4 mg.
Melting point: 188 - 190 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
2.69 (3H, s); 3.23 (1H, d, J = 18Hz);
3.42 (3H, s); 3.61 (1H, d, J = 13Hz);
4.13 (1H, d, J = 13Hz); 4.50 (1H, d, J = 13Hz);
5.09 (1H, s); 5.83 (1H, d, J = 8Hz);
6.99 (1H, s); 7.20-7.60 (5H, m);
7.42 (1H, s); 8.87 (1H, s);
The compounds described in examples 7 to 13 which follow are also obtained in accordance with methods similar to those described in examples 1 to 6 which precede.
Example 7
<EMI ID = 102.1>
methyl-3-cephem-4-carboxylic
Yield: 18%
Melting point: 200 - 240 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 103.1>
Infrared absorption spectrum (cm, Nujol):
1775, 1735, 1715, 1670, 1620
<EMI ID = 104.1>
2.00 (3H, s); 3.19 (1H, d, J = 18Hz);
<EMI ID = 105.1>
4.61 (1H, d, J = 13Hz); 4.88 (1H, d, J = 18Hz);
5.11 (1H, s); 5.81 (1H, d, J = 7.5Hz);
7.03 (1H, d, J = 8.5Hz); 7.1-7.6 (6H, m);
8.93 (1H, s).
Example 8
<EMI ID = 106.1>
than
Efficiency: 57%
Melting point: 170 - 195 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
1770, 1730, 1670, 1620 <EMI ID = 109.1>
3.40 (3H, s); 3.90 (6H, s);
4.10 (1H, d, J = 13HZ); 4.36 (1H, d, J = 13Hz);
5.07 (1H, s); 5.64 (1H, d, J = 7.5Hz);
6.75 (2H, d, J = 8.5Hz); 7.08 (1H, d, J = 8Hz);
7.20 (1H, d, J = 8Hz,); 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz);
7.76 (1H, t, J = 8Hz); 8.85 (1H, s).
Example. 9
<EMI ID = 110.1>
cephem-4-carboxylic
<EMI ID = 111.1>
Melting point: 200 - 230 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
3.41 (3H, s); 3.89 (3H, s):
3.91 (3H, s); 4.25 (2H, large):
4.88 (1H, s); 5.68 (1H, d, J = 7Hz);
6.75 (2H, d, J = 8.5Hz); 7.09 (1H, d, J = 8Hz);
7.21 (1H, d, J = 8Hz); 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz);
7.77 (1H, t, J = 8Hz), 8.85 (1H, s).
Example 10
<EMI ID = 114.1>
tetrazolyl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic Yield: 3496
Melting point: 175 - 200 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
1770-1790, 1710, 1665, 1615
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
4.13 (1H, d, J = 13Hz); 4.36 (1H, d, J = 13Hz);
<EMI ID = 120.1>
6.75 (2H, d, J = 8.5Hz); 7.31 (2H, d, J = 8.5Hz);
7.4-8.1 (3H, m); 8.18 (1H, broad d, J = 8Hz); 9.04 (1H, s).
Example 11
<EMI ID = 121.1>
cephem-4-carboxylic
Yield: 56%
Melting point: 140 - 150 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
1775, 1740, 1720, 1670, 1620
NMR spectrum (� ', DMSO-d6):
2.00 (3H, s); 3.21 (1H, d, J = 18Hz);
3.43 (3H, s); 3.54 (1H, d, J = 18Hz);
4.63 (1H, d, J = 13Hz); 4.92 (1H, d, J = 13Hz);
5.14 (1H, s); 5.86 (1H, d, J = 7.5Hz);
7.2-7.7 (5H, m); 8.05 (1H, d, J = 9Hz);
8.66 (1H, dd, J = 9Hz, 2.5Hz);
8.87 (1H, d, J = 2.5Hz); 9.13 (1H, s)
Example 12
<EMI ID = 124.1>
Yield: 41%
Melting point: 150 - 165 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 125.1>
Infrared absorption spectrum (cm- <1> Nujol);
1770-1790, 1730, 1710, 1700, 1670, 1605
NMR spectrum (S, DMSO-d6):
2.01 (3H, s); 3.21 (1H, d, J = 18Hz);
3.44 (3H, s); 3.53 (1H, d, J = 18Hz);
4.64 (1H, d, J = 13Hz); 4.92 (1H, d, J = 13Hz);
5.13 (1H, s); 5.84 (1H, d, J = 7.5Hz);
7.1-7.9 (6H, m); 8.02 (1H, d, J = 2Hz);
8.20 (1H, d, J = 8.5Hz); 9.05 (1H, s)
Example 13
<EMI ID = 126.1>
ket oxymethyl-3-cephem-4-carboxyli that
Yield: 46%
Fusion point; 145 - 170 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
1780, 1740, 1725, 1705, 1665, 1615
<EMI ID = 129.1>
2.01 (3H, s); 2.34 (3H, s);
3.21 (1H, d, J = 18Hz); 3.44 (3H, s);
3.54 (1H, d, J = 18Hz); 4.64 (1H, d, J = 13Hz);
4.92 (1H, d, J = 13Hz); 5.13 (1H, s);
5.36 (2H, s); 5.84 (1H, d, J = 7.5Hz);
7.2-7.7 (11H, m); 9.03 (1H, s)
Example 14
<EMI ID = 130.1>
acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic suspended in
25 ml of tetrahydrofuran. In the suspension thus obtained
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
280 g of 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyl chloride as mentioned in paragraph a) of Example 1 are added to the suspension and the whole is stirred for two additional hours, at the same temperature. The reaction mixture is concentrated to about 10 ml and the concentrate is poured into 100 ml of 0.5N hydrochloric acid
at 0 [deg.] C. The precipitate which thus forms is collected by filtration and washed with water. It is dissolved in 100 ml
of tetrahydrofuran and the solution is dried over magnesium sulfate. After concentrating the solution to approximately 10 ml, it is poured into 100 ml of ethyl ether. The precipitate thus formed is collected by filtration and dried to give 294 mg of the desired product. The solvent is removed from the filtrate by distillation and the residue is triturated in a 0.2 / 9.8 mixture of tetrahydrofuran and ethyl ether, which gives 102 mg of the desired product. The total quantity of this product
is therefore 396 mg.
Melting point: 'around 250 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
2.01 (3H, s); 3.21 (1H, brilliant d, J = 18Hz);
3.42 (3H, s); 3.54 (1H, glossy d, J = 18Hz);
4.62 (1H, d, J = 13Hz); 4.90 (1H, d, J = 13Hz);
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
7.31 (2H, d, J = 9Hz); 7.40 (1H, s);
8.86 (1H, s)
Example 15
<EMI ID = 138.1>
(1-carboxymethyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-3-cephem4-carboxylic
250 mg of the compound obtained as described in Example 14 and 85.3 mg of 5-mercapto-1-carboxymethyl-tetrazole are dissolved in 5 ml of dimethylformamide. We dissolve
149 mg of sodium bicarbonate in 10 ml of a solution
<EMI ID = 139.1>
The resulting solution is added dropwise to the previous solution, at 70 [deg.] C, for 45 minutes, while the latter is stirred. The mixture obtained is further stirred for 4.5 hours at the same temperature, then the reaction mixture is cooled to room temperature and poured into dilute hydrochloric acid (5 ml <EMI ID = 140.1>
tion. The resulting precipitate is collected by filtration and, after washing with ethyl ether, it is dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and dried over magnesium sulfate. The solution is then concentrated to approximately 6 ml and the concentrate is added to 100 ml of stirred ethyl ether. The resulting precipitate is collected by filtration, washed with ethyl ether and dried, giving 124 mg of the desired product.
Melting point: 230 - 250 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 141.1>
Infrared absorption spectrum (cm, nujol):
1765-1775, 1730, 1660, 1610,
<EMI ID = 142.1>
3.42 (3H, s); 3.6 (2H, broad), 4.10 (1H, d, J = 14Hz); 4.50 (1H, d, J = 14Hz);
5.01 (1H, s); 5.29 (2H, broad s);
5.68 (1H, d, J = 8Hz); 6.74 (2H, d, J = 8Hz);
6.99 (1H, s); 7.31 (2H, d, J = 8Hz);
7.40 (1H, s); 8.87 (1H, s)
Example 16
<EMI ID = 143.1>
thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic.
26.6 mg of the compound obtained in Example 15 are
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
sodium thylhexanoate are added to the stirred solution of said compound. 6 ml of ethyl acetate are then added to the reaction mixture and the
<EMI ID = 146.1>
lique, then dried, which gives 19.0 mg of the desired product.
Melting point: around 250 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
3.41 (3H, s); 4.25 (2H, broad);
4.66 (2H, br. S); 4.91 (1H, s);
5.67 (1H, d, J = 7.5Hz); 6.75 (2H, d, J = 8.5Hz); <EMI ID = 150.1>
7.42 (1H, s); 8.84 (1H, s)
Example 17
<EMI ID = 151.1>
7 mg of tetrahydrofuran and the suspension thus obtained is added while it is being stirred,
<EMI ID = 152.1>
10 minutes, 98 mg of the acid chloride obtained in paragraph a) of Example 4 are added to the mass and the stirring is continued for another two hours at the same temperature. The reaction mixture is concentrated to approximately 3 ml and the concentrate is introduced into
<EMI ID = 153.1>
resulting is collected by filtration, washed with water and dried. The powder thus obtained is washed with a tetrahydrofuran-ethyl ether mixture (0.2: 9.8) and then with ethyl ether, then dried, which gives 153 mg of the desired product.
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
1770, 1725, 1710, 1660, 1615.
<EMI ID = 158.1>
2.00 (3H, s); 3.42 (3H, s);
4.61 (1H, d, J = 13Hz); 4.90 (1H, d, J = 13Hz);
<EMI ID = 159.1>
6.73 (2H, d, J = 8.5Hz); 7.04 (1H, d, J = 8.5Hz) � 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.51 (1H, d, J = 8.5Hz)
Example 18
<EMI ID = 160.1>
4-carboxylic
100 mg of the compound obtained in Example 17 and 34 mg of 5-mercapto-1-carboxymethyltetrazole are suspended in 2 ml of dimethylformamide. A solution obtained by dissolving 60 mg of sodium bicarbonate in
4 ml of potassium phosphate buffer solution (0.1M;
pH 6.4) is added dropwise to the above solution, at 70 [deg.] C, for 30 minutes, while the latter is stirred. Stirring is continued for another five hours at the same temperature. To me-
<EMI ID = 161.1>
biante and added to dilute hydrochloric acid (2 ml
<EMI ID = 162.1>
tion. The resulting precipitate is collected by filtration and washed with water. The precipitate is dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and dried over sodium sulfate. The solution is then concentrated to approximately 3 ml and the concentrate is added, with stirring, to 30 ml of ethyl ether. The resulting precipitate is collected by filtration and dried to give 16 mg of the desired product.
Melting point: 220 [deg.] C - 240 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 163.1>
Infrared absorption spectrum (cm-1. Nujol):
1770, 1725, 1710, 1660, 1610.
<EMI ID = 164.1>
3; 42 (3H, s); 5.01 (1H, s);
5.28 (2H, broad s); 5.68 (1H, d, J = 7.5Hz);
6.74 (2H, d, J = 8.5Hz); 7.04 (1H, d, J = 8.5Hz);
7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.52 (1H, d, J = 8.5Hz) �
<EMI ID = 165.1>
benzhydryl thyl-3-cephem-4-carboxylate.
133 mg of lithium methylate are dissolved in 4 ml of methanol and 14 ml of tetrahydrofuran, at room temperature, under argon, and the mixture is cooled to <EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
dibenzhydryl methyl-3-cephem-4-carboxylate in 3.5 ml of tetrahydrofuran and the resulting solution is added to the above-mentioned solution of lithium methylate, under argon, while the latter is stirred.
It is left to react for 15 minutes, maintaining the temperature at -74 [deg.] C, then 1 ml of acetic acid is added.
The reaction mixture is added to 200 ml of chloroform
<EMI ID = 168.1>
sodium and the whole is agitated. The organic layer is
<EMI ID = 169.1>
dium, then with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. It is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed by distillation. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel using as elution solvent a 15:85 mixture of ethyl acetate and benzene;
which gives 549 mg of the desired product.
<EMI ID = 170.1>
1780, 1750, 1660-1720 <EMI ID = 171.1>
Benzhydryl 3- (1-methoxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.
239 mg of lithium methylate are dissolved in 7 ml of methanol and 14 ml of tetrahydrofuran, at room temperature, under argon.
1.595 g of the compound obtained in paragraph (a) above is dissolved in 4.8 ml of tetrahydrofuran and the resulting solution is added, for one minute, under argon, to the above-mentioned solution of lithium methylate, cooled to - 75 [deg.] C, while the latter is subjected to stirring. Then added drop by drop, in
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
1.5 ml of acetic acid are added. The reaction mixture is added to 200 ml of chloroform and 50 ml of a 596 aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic layer is washed with a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate, then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulphate and the solvent is distilled off. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, using a mixture as elution solvent
20:80 ethyl acetate and benzene, which gives 872 mg of the desired product.
Infrared absorption spectrum (cm-1, nujol):
1780, 1750, 1670-1720.
(c) Additive derivative of trifluoroacetic acid <EMI ID = 174.1>
carboxylic
150 mg of the compound obtained in paragraph (b) above are added to a mixture of 2.5 ml of trifluoroacetic acid and 1 ml of anisol, cooled to 0 [deg.] C, while this mixture is subject to agitation. We can-
<EMI ID = 175.1>
reaction mixture, with stirring, to 50 ml of a 1: 1 mixture of ethyl ether and n-hexane. The resulting precipitate is collected by filtration, washed with ethyl ether and dried, giving 118 mg of the desired product.
<EMI ID = 176.1> carboxamido) -2- (4-hydroxyphenyl) acetamido / -
<EMI ID = 177.1>
trazolyl) thiomethyl-3-cephem � -carboxylic
21 mg of the compound obtained in paragraph (c) above are suspended in 1 ml of tetrahydrofuran, after which N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide is introduced into this suspension, with stirring. After 10 minutes of stirring, 7.5 mg of the acid chloride obtained in paragraph (a) of Example 3 are added and stirring is continued for another two hours at 0 [deg.] C. The reaction mixture is then a-
<EMI ID = 178.1>
resulting pity is washed with water and dried. The resulting powder is washed with a mixture of tetrahydrofuran and ethyl ether (0.2: 9.8), then with ethyl ether and it is then dried, which gives 20 mg of the desired product.
Melting point: 200 [deg.] C - 230 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
<EMI ID = 181.1>
1765, 1720, 1705, 1666, 1615, 1605
<EMI ID = 182.1>
3.40 (3H, s); (3.71 (3H, s);
4.14 (1H, d, J = 12Hz); 4.42 (1H, d, J = 12Hz);
5.01 (1H, s); 5.44 (2H, broad s);
5.65 (1H, d, J = 8Hz); 6.72 (2H, d, J = 8Hz);
6.97 (1H, s); 7.28 (2H, d, J = 8Hz);
7.39 (1H, s); 8.85 (1H, s)
Example 20
<EMI ID = 183.1>
methoxy-3- (1-methcxycarbonylmethyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic
(a) 6,7-bis (ethoxycarbonyloxy) chromone-3-carbonyl chloride
1.1 g of 6,7-bis (ethoxycarbonyloxy) chromone-3-carboxylic acid are dissolved in 20 ml of benzene and 2 ml of thionyl chloride are added dropwise at room temperature and with stirring. The mixture is then subjected to reflux with stirring. The reaction mixture is concentrated and n-hexane is added to the concentrate to cause it to crystallize. The resulting crystals are collected by filtration, washed with n-hexane and dried, giving 980 mg of the desired product.
Melting point: 89 - 92 [deg.] C <EMI ID = 184.1>
tetrazolyl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic
34.0 mg of the compound obtained in paragraph (c) of Example 19 are suspended in 1 ml of tetrahy-
<EMI ID = 185.1>
are added, at 0 [deg.] C, to this suspension while it is being stirred. After 10 minutes of agitation
<EMI ID = 186.1>
drofuran, 19.2 mg of the acid chloride obtained in paragraph (a) and the stirring is continued for a further two hours, at 0 [deg.] C. The reaction mixture is then concentrated to 0.5 ml and the concentrated solution is poured into 10 ml of 0.5N hydrochloric acid cooled by an ice bath. The resulting precipitate is collected by filtration and washed with water, then dried. The resulting substance is dissolved in 0.5 ml of tetrahydrofuran. The solution thus obtained is added to 20 ml of ethyl ether, with stirring. The resulting precipitate is recovered by filtration and washed with 2% of a tetrahydrofuran-ethyl ether mixture, then with ethyl ether, after which it is dried, which gives 32 mg '(yield: 73%) of the desired product.
Melting point: 140 - 170 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 187.1>
1.34 (6H, t, J = 7Hz); 3.42 (3H, s);
3.72 (3H, s); 4.1-4.5 (6H, m);
5.00 (1H, s); 5.40 (2H, broad s);
5.66 (1H, d, J = 8Hz); 6.72 (2H, d, J = 8Hz);
7.29 (2H, d, J = 8Hz); 7.99 (1H, s);
8.14 (1H, s); 9.03 (1H, s)
Example 21
<EMI ID = 188.1>
13 mg of the compound obtained in Example 20 are dissolved in 0.4 ml of a mixture of tetrahydrofuran and ethyl acetate (volume proportions: 1: 1). AT
<EMI ID = 189.1>
0.5 M sodium 2-ethylhexanoate in tetrahydrofuran, then 2 ml of ethyl ether. The precipitate which
separates is recovered by filtration and washed with a mixture of ethyl acetate and ethyl ether (volume proportions: 1: 1), then with ethyl ether. After drying, 12 mg of the desired product are obtained.
Melting point: 170 - 21 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 190.1>
1730-1790, 1660, 1615
<EMI ID = 191.1> 4.84 (1H, s); 5.35 (2H, broad s);
5.68 (1H, d, J = 7Hz); 6.71 (2H, d, J = 8.5Hz);
7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.97 (1H, s);
8.14 (1H, s); 9.02 (1H, s)
Example 22
<EMI ID = 192.1>
226 mg of the addition derivative of trifluoro-acid <EMI ID = 193.1>
xylic are suspended in 7 ml of tetrahydrofuran. To the suspension thus obtained, there is added, under
<EMI ID = 194.1>
mide. After stirring for an additional period of
<EMI ID = 195.1>
154 mg of 6,7-bis (ethoxycarbonyloxy) chromone3-carbonyl chloride dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran and the whole is stirred for two hours at room temperature. The reaction solution is concentrated to 3 ml and the concentrate is poured into 30 ml of 0.5N hydrochloric acid cooled in an ice bath. The precipitate which separates is recovered by filtration, washed with water, dried and washed successively with ethyl ether, a 296 solution of tetrahydrofuran in ethyl ether and, again, with ethyl ether,
<EMI ID = 196.1>
of the desired product (yield: 8296).
Melting point: 220 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 197.1>
1.30 (6H, t, J = 7Hz); 2.00 (3H, s);
3.42 (3H, s); 4.31 (2H, q, J = 7Hz);
4.32 (2H, q, J = 7Hz); 4.62 (1H, d, J = 13Hz);
4.90 (1H, d, J = 13Hz); 5.10 (1H, s);
5.70 (1H, d, J = 7Hz); 6.74 (2H, d, J = 7.5Hz);
7.31 (2H, d, J = 7.5 Hz); 8.04 (1H, s);
8.17 (1H, s); 9.05 (1H, s)
Example 23
<EMI ID = 198.1> a) 6,7-bis (2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy) chromone-3-carbonyl chloride
57.3 mg of 6,7-bis (2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy) chromone-3-carboxylic acid is dissolved in 10 ml of benzene. To the solution thus obtained, 0.5 ml of thionyl chloride is added, with stirring, at room temperature. The mixture is refluxed, with stirring, for three hours and the reaction solution is concentrated. 5 ml of n-hexane are added to the concentrate in order to crystallize the reaction product. The resulting product is recovered by filtration
and washed with n-hexane, then dried. We thus obtain
34.8 mg of the desired product.
Melting point: 140 - 142 [deg.] C.
<EMI ID = 199.1>
boxylic
62 mg of the trifluoro acid addition derivative
<EMI ID = 200.1>
2 ml of tetrahydrofuran. At the suspension thus obtained
<EMI ID = 201.1>
bis (trimethylsilyl) acetamide. The mixture is stirred at <EMI ID = 202.1> <EMI ID = 203.1>
acid rure obtained in the preceding paragraph a), and the solution thus obtained is added to the preceding mixture;
<EMI ID = 204.1>
The reaction is concentrated to 1 ml and poured into 1 ml of 0.5 N hydrochloric acid cooled in an ice bath. The precipitate which separates is collected by filtration, washed with water and dried. The dry substance is washed with a 2% solution of tetrahydrofuran in ethyl ether, then with ethyl ether and it is dried again. 100 mg of the product are thus obtained
<EMI ID = 205.1>
Melting point: 170 - 190 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
3.41 (3H, s); 3.89 (3H, s);
4.12 (1H, d, J = 14Hz); 4.36 (1H, d, J = 14Hz);
5.03 (1H, s); 5.07 (2H, s);
<EMI ID = 208.1>
6.72 (2H, d, J = 8.5Hz); 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz);
8.13 (1H, s); 8.28 (1H, s);
9.05 (1H, s)
Example 24
<EMI ID = 209.1>
carboxylic
22 mg of the addition derivative of trifluoro-acid
<EMI ID = 210.1>
<EMI ID = 211.1>
suspended in 1 ml of tetrahydrofuran. To the
<EMI ID = 212.1>
<EMI ID = 213.1>
continue stirring at 0 [deg.] C for 2 minutes. We add
<EMI ID = 214.1>
trichlorethoxycarbonyloxy) chromone-3-carbonyl dissolved in 0.5 ml of tetrahydrofuran and the whole is still stirred, at 0 [deg.] C, for 2 hours.
The reaction solution is concentrated to 0.5 ml and poured into 10 ml of 0.5N hydrochloric acid cooled in an ice bath. The precipitate which separates is collected by filtration, washed with water and dried.
<EMI ID = 215.1>
hydrofuran in ethyl ether and then with ethyl ether, then it is dried. 7 mg of the desired product are thus obtained.
<EMI ID = 216.1>
Infrared spectrum (cm-1 Nujol):
1780, 1710-1740, 1660, 1610
<EMI ID = 217.1>
2.00 (3H, s); 3.41 (3H, s);
4.62 (1H, d, J = 13Hz); 4.90 (1H, d, J = 13Hz);
5.09 (5H, broad s); 5.84 (1H, d, J = 7.5Hz);
7.2-75 (5H, m); 8.15 (1H, s)
8.30 (1H, s); 9.06 (1H, s)
Other compounds, described in Examples 25 to 27 below, are obtained according to methods similar to those described in Examples 20 to 24 above.
Example 25
<EMI ID = 218.1>
methoxy-3-acet oxymethyl-3-cephem-4-carboxyli that
Melting point: 210 - 230 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 219.1>
<EMI ID = 220.1>
1780, 1765, 1660-1680, 1615 <EMI ID = 221.1>
4.62 (1H, d, J = 13Hz); 4.90 (1H, d, J = 13Hz) 5.1 (5H, broad s); 5.70 (1H, d, J = 7Hz);
6.73 (2H, d, J = 5Hz); 7.31 (2H, d, J = 8.5Hz);
8.16 (1H, s); 8.30 (1H, s);
9.07 (1H, s)
Example 26
<EMI ID = 222.1>
lique
Melting point: 155 - 180 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 223.1>
<EMI ID = 224.1>
3.42 (3H, s); 3.72 (3H, s);
4.15 (1H, d, J = 14Hz); 4.43 (1H, d, J = 14Hz);
5.00 (1H, s); 5.06 (2H, s);
5.08 (2H, s); 5.39 (2H, broad s);
5.67 (1H, d, J = 7Hz); 6.72 (2H, d, J = 8.5Hz);
7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz); 8.12 (1H, s);
8.27 (1H, s); 9.05 (1H, s)
Example 27
<EMI ID = 225.1>
methoxy-3- (1-carboxymethyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-
3-cepheme-4-carboxylic Melting point: 155 - 230 [deg.] C (decomposition)
Infrared absorption spectrum (cm-1, Nujol):
1740 - 1790, 1665, 1610
<EMI ID = 226.1>
1.32 (6H, t, J = 7Hz), 3.42 (3H, s);
4.05-4.55 (6H, m); 5, OO (1H, s);
5.28 (2H, broad s); 5.67 (1H, d, J = 6.5Hz);
6.71 (2H, d, J = 8Hz); 7.29 (2H, d, J = 8Hz);
7.99 (1H, s); 8.15 (1H, s);
<EMI ID = 227.1> a) 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyl chloride 888 mg of 6,7-dihydroxychromone-3-carboxylic acid and 25 ml of thionyl chloride are subjected to reflux for one hour. The thionyl chloride is then removed by distillation and, after the addition of benzene, the distillation is continued. Dichloromethane is added to the residue for its solidification, which gives 719 mg of the desired product.
Infrared absorption spectrum (cm- <1>, nujol):
1780, 1765, 1645, 1625.
<EMI ID = 228.1>
in 25 ml of tetrahydrofuran. 1.33 ml of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide are added to the suspension and
<EMI ID = 229.1> produced in the suspension 289 g of 6,7-dihydroxychromone-3 chloride, carbonyl prepared as mentioned in paragraph a) above and the whole is stirred for another two hours at the same temperature. The reaction mixture is concentrated to about 10 ml and the concentration
<EMI ID = 230.1>
<EMI ID = 231.1>
and washed with water. It is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and the solution obtained is dried over magnesium sulfate. After concentrating the solution to approximately 10 ml, the concentrate is poured into 100 ml of ethyl ether. The precipitate which thus forms is collected by filtration and dried, which gives 294 mg of the desired product. The solvent is removed from the filtrate by distillation and a mixture of tetrahydrofuran and ethyl ether (0.2: 9, S) is added to the residue to cause it to solidify, which gives 102 g of the desired product. The total amount of this product is therefore 396 mg.
Melting point: around 250 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 232.1>
<EMI ID = 233.1>
2.01 (3H, s); 3.21 (1H, broad d, J = 18Hz);
3.42 (3H, s); 3.54 (1H, broad d, J = 18Hz);
4.62 (1H, d, J = 13Hz); 4.90 (1H, d, J = 13Hz);
5.10 (1H, s); 5.67 (1H, d, J = 7.5Hz);
6.74 (2H, d, J = 9Hz), 6.98 (1H, s);
7.31 (2H, d, J = 9Hz); 7.40 (1H, s);
8.86 (1H, s).
<EMI ID = 234.1> <EMI ID = 235.1>
131 mg of the compound prepared as mentioned in the preceding paragraph b) and 70.4 mg of 2-mercapto-5-carboxymethyl-1,3,4-thiazole are dissolved in 2.5 ml of dimethylformamide. To this solution is added dropwise 5 ml of a phosphate buffer solution (pH 6.4) in which 110 mg of sodium bicarbonate has been dissolved.
The resulting solution is then stirred at 70 [deg.] C for
5 hours. The reaction solution is cooled, then acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitate which separates by crystallization is collected by filtration, which gives 49 mg of the desired product.
Melting point: 208 - 220 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 236.1>
3.42 (3H, s); 4.18 (2H, s);
5.03 (1H, s); 5.66 (1H, d, J = 8Hz);
6.71 (2H, d, J = 8Hz); 6.96 (1H, s);
7.30 (2H, d, J = 8Hz,); 7.39 (1H, s);
8.82 (1H, s)
Example 29
<EMI ID = 237.1>
131 mg of the compound as mentioned in paragraph b) of Example 1 and 64 mg of 2-mercapto-5-carboxymethyl-1,3,4-oxadiazole are dissolved in 2.5 ml of dimethylformamide. 5 ml of a phosphate buffer solution are added dropwise to the solution thus obtained.
(pH 6.4) in which 110 mg of bicarbo-
<EMI ID = 238.1>
hours. The reaction solution is cooled, then poured into dilute hydrochloric acid. The precipitate which separates is recovered by filtration, which gives
64 mg of the desired product.
Melting point: 192 - 195 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 239.1>
1760, 1655, 1610
<EMI ID = 240.1>
3.41 (3H, s); 4.01 (2H, s);
<EMI ID = 241.1>
8.85 (1 Hr, s)
Example 30
<EMI ID = 242.1>
pheme-4-carboxylic a) 7,8-dihydroxychromone-3-carbonyl chloride
A mixture is refluxed for one hour
<EMI ID = 243.1>
25 ml of thionyl chloride. A certain quantity of unreacted thionyl chloride remaining in the reaction mixture is distilled off and, after addition of benzene to the residue, the mixture is at
<EMI ID = 244.1>
to the residue to cause it to solidify. The solid substance thus formed is collected by filtration. 7.2 g of the desired product are thus obtained.
<EMI ID = 245.1>
toxymethyl-3-cephem-4-carboxylic <EMI ID = 246.1>
cepheme-4-carboxylic are suspended in 35 ml of ethyl acetate. 2.20 ml of N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide are added to the suspension thus obtained, at 0 [deg.] C and with stirring. After 10 minutes, add
305.5 mg of 6,7-dihydroxychromone-3-carbonyl chloride obtained in accordance with paragraph a) above. The mixture is stirred for one hour at 0 [deg.] C and then for two hours at 15 [deg.] C. 700 ml of ethyl acetate are added to the reaction mixture and the mixture is washed successively with 140 ml fractions of 0.5 N hydrochloric acid, distilled water (twice) and a saturated aqueous solution sodium chloride. The separating organic layer is collected and dried over sodium sulfate.
The solvent is then removed from this layer by distillation and the residue is dissolved in 70 ml of acetone, after which the solution is left to cool.
<EMI ID = 247.1>
The solvent is distilled off from the solution and the residue is solidified by the addition of ethyl ether.
The solid mass is washed with a mixture of ethyl ether, acetone and methanol (volume proportions:
9: 0.5: 0.5). 175 mg of the desired product are thus obtained.
Melting point: '200 - 240 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 248.1>
<EMI ID = 249.1>
1775, 1735, 1715, 1670, 1620
<EMI ID = 250.1>
2.00 (3H, s); 3.19 (1H, d, J = 18Hz);
3.42 (3H, s); 3.52 (1H, d, J = 18Hz);
4.61 (1H, d, J = 13Hz);
4.88 (1H, d, J = 18Hz); 5.11 (1H, s);
5.81 (1H, d, J = 7.5Hz);
7.03 (1H, d, J = 8.5Hz);
7.1 - 7.6 (6H, m); 8.93 (1H, s) <EMI ID = 251.1>
methyl-3-cephem-4-carboxylic
In the same way as in Example 1, 128 mg of the compound of the preceding paragraph is reacted with one another. <EMI ID = 252.1> zole, which gives 44 mg of the desired product.
Infrared absorption spectrum (cm-1, nujol):
1760, 1650, 1610
<EMI ID = 253.1>
7.1 - 7.6 (6H, m); 8.91 (1H, s)
Example 31
<EMI ID = 254.1>
thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic
131.1 mg of the compound obtained according to paragraph b)
<EMI ID = 255.1>
formamide.
Another solution, which was obtained by dissolving 58.8 mg of sodium bicarbonate in 5 ml of a phosphate buffer solution, is incorporated, with stirring, at 70 [deg.] C, into the solution mentioned above and l The whole is stirred for seven hours at the same temperature as above. The reaction liquor is cooled and poured into 50 ml of 0.2 N hydrochloric acid.
The precipitate which separates is collected by filtration, washed with water and dried.
35 mg of the desired product are thus obtained.
Melting point: 223 [deg.] - 225 [deg.] C (decomposition);
Infrared absorption spectrum (cm-1, nujol):
1760, 1660, 1610, 1510;
<EMI ID = 256.1>
2.57 (6H, s); 3.28 (2H, t, J = 6 Hz);
3.42 (3H, s); 4.55 (2H, t, J = 6 Hz);
5.01 (1H, s); 6.72 (2H, t, J = 8 Hz); 6.96 (1H, s); 7.30 (2H, d, J = 8Hz);
<EMI ID = 257.1>
Examples 32-35
Other compounds, described in Examples 32 to
35 which follow, are also obtained according to a process similar to that of Examples 28 to 31 which precedes.
Example 32
<EMI ID = 258.1>
boxylic
Melting point: 205 [deg.] - 207 [deg.] C (decomposition)
Infrared absorption spectrum (cm-1 nujol) .:
1760, 1660, 1610, 1515
<EMI ID = 259.1>
1.38 (3H, t, J = 8Hz); 3.42 (3H, s);
4.27 (2H, q, J = 8Hz); 5.02 (1H, s):
5.66 (1H, d, J = 8Hz); 6.75 (2H, d, J = 8Hz);
6.96 (1H, s); 7.32 (2H, d, J = 8Hz);
<EMI ID = 260.1> <EMI ID = 261.1>
carboxylic
Melting point: 207 - 209 [deg.] C (decomposition);
<EMI ID = 262.1>
1760, 1650, 1605, 1505;
<EMI ID = 263.1>
5.66 (1H, d, J = 7Hz); 6.72 (2H, d, J = 8Hz);
6.96 (1H, s); 7.29 (2H, d, J = 8Hz);
7.39. (1H, s); 8.84 (1H, s);
9.51 (1H, s).
<EMI ID = 264.1>
Melting point: 215 [deg.] - 218 [deg.] C (decomposition);
Infrared absorption spectrum (cm-1, nujol);
1770, 1660, 1610, 1520;
<EMI ID = 265.1>
2.45 (3H, s); 3.41 (3H, s);
4.07 (1H, d, J = 13Hz); 4.36 (1H, d, J = 13Hz);
5.04 (1H, s); 5.66 (1H, d, J = 7Hz);
6.73 (2H, d, J = 8Hz); 6.96 (1H, s);
<EMI ID = 266.1>
8.84 (1H, s).
Example 35
<EMI ID = 267.1>
3-carboxymethylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic
<EMI ID = 268.1>
3.2 - 3.85 (6H, m); 3.41 (3H, s);
<EMI ID = 269.1>
6.75 (2H, d, J = 8.5Hz); 6.99 (1H, s);
7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.40 (1H, s);
8.85 (1H, s).
Example 36
<EMI ID = 270.1>
thoxy- (1-ethyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-3-cephem4-carboxylic
<EMI ID = 271.1>
are suspended in 7 ml of ethyl acetate. To the resulting solution is added dropwise, under
<EMI ID = 272.1>
<EMI ID = 273.1>
your. 48 mg of the carboxylic acid chloride obtained according to paragraph a) of Example 1 are then added and
<EMI ID = 274.1>
To the reaction liquor thus obtained, 150 ml of ethyl acetate are added and the resulting organic layer is collected which is successively washed with 30 ml fractions of 0.5N hydrochloric acid and distilled water (three times) ; this layer is then dried over magnesium sulfate and the solvent is removed by distillation. The residual substance is dissolved in
30 ml of acetone and the solution is left to stand for approximately 16 hours. The solvent is distilled off and the residue is solidified by the addition of ethyl ether. The collected solid is washed with a mixture of ethyl ether, acetone and methanol
(9: 1: 1). After drying, 41 mg of the desired product is obtained.
This product has a melting point, an infrared absorption spectrum and an NMR spectrum identical to those of the product obtained in Example 32.
Example 37
<EMI ID = 275.1>
are suspended in 15 ml of tetrahydrofu-
<EMI ID = 276.1>
<EMI ID = 277.1>
tamide. The mixture is stirred for 20 minutes at the
<EMI ID = 278.1>
then add to said mixture 109.1 mg of acid chloride obtained according to paragraph a) of Example 3 and the whole is stirred, at 0 [deg.] C, for 2 hours. The reaction solution is concentrated to about 7 ml and the concentrate is poured into a mixture of 50 ml of 1N hydrochloric acid and 100 ml of ice-cold water. The resulting precipitate is recovered by filtration, then washed with water. The product is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and the solution is dried over magnesium sulfate. The solution is concentrated to about 5 ml. The concentrate is poured into 100 ml of ethyl ether. The resulting precipitate is collected by filtration, then dried, which gives 203.6 mg of the desired product. The treatment of the above-mentioned filtrate also makes it possible to recover
40.6 mg of the desired compound.
The melting point, the infrared absorption spectrum and the NMR spectrum of this compound are in agreement with those of the compound obtained in Example 15.
Example 38
<EMI ID = 279.1> <EMI ID = 280.1>
3- (1-carboxymethyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic
35 g of the compound obtained in Example 19 are dissolved in 1 ml of methanol. To the solution thus obtained, 1.37 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution are added dropwise. After 20 minutes, another 40 µl of 0.1N sodium hydroxide is added to the above solution. The pH of the reaction solution is adjusted to approximately 7 by addition of 1N hydrochloric acid. Most of the methanol is distilled off at room temperature under reduced pressure. The pH of the solution is then adjusted to approximately 2.5 by addition of 1N hydrochloric acid. The resulting precipitate is collected by filtration and washed with water, then with ethyl ether, after which it is dried, which gives 25 mg of the desired product.
The melting point, the infrared absorption spectrum and the NMR spectrum of the product are in agreement with those of the compound obtained in Example 15.
The compounds obtained in these examples were subjected to tests of antibacterial activity in vitro.
Operating procedure
The minimum inhibitory concentrations (MIC) are determined according to the standard procedure for dilutions on agar from the Japan Society of Chemotherapy.
The compounds are dissolved in suitable solvents
(sterilized water in the case of sodium salts, and acetone-water mixture 1/1 in the case of free acids) and dilutions (twice) are carried out in series. The sodium salt of cephazoline is used as a control compound.
One ml aliquots of each dilution are mixed with 9 ml Mueller Hinton agar in Petri dishes to obtain agar plates containing each test compound at serial dilutions. After hardening of the agar, the plates are introduced into an incubator at 37 ° C. for a period of 1.5 to 2 hours, leaving the lids slightly open in order to allow the acetone to be removed by evaporation.
The test organisms are grown for 18 hours at
37 [deg.] C in Trypticase Soy broth and diluted with
<EMI ID = 281.1>
colony-forming units per ml. A full loop of each cell suspension is applied to the above-mentioned agar plate and the plates are incubated.
<EMI ID = 282.1>
The results obtained are reported in Table II, in which the compound of Example 5 is used. the form of free carboxylic acid, as indicated in example.
<EMI ID = 283.1>
<EMI ID = 284.1>
Minimum inhibitory concentrations (pg / ml)
<EMI ID = 285.1>
<EMI ID = 286.1>
<EMI ID = 287.1>
Example 39
Tablets, - each containing:
<EMI ID = 288.1>
The tablets are prepared from the above ingredients, operating in a conventional manner.
Example 40
Tablets are prepared from the ingredients below, operating in a conventional manner.
<EMI ID = 289.1>
Example 41
<EMI ID = 290.1>
following, operating in a conventional manner:
<EMI ID = 291.1>
CLAIMS
<EMI ID = 292.1>
general formula:
<EMI ID = 293.1>
<EMI ID = 294.1>
optionally substituted, carboxyalkylthio or optionally substituted (heterocyclic nitrogen) thio; R2 represents a hydro atom
<EMI ID = 295.1>
independently of one another: a hydrogen atom;
hydroxy, lower alkanoyloxy, alkoxy, alkyl; a halogen atom; or an aralcoyloxy, nitro group,
<EMI ID = 296.1>
as well as its pharmaceutically acceptable salts.