"Nouvelles aroyl-4 imidazolones-2 utiles comme médicaments, leur procédé de préparation et compositions thérapeutiques les contenant" La présente invention concerne de nouvelles aroyl-4
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des compositions thérapeutiques le:g contenant.
L'art antérieur le plus proche de l'invention qui soit connu de la demanderesse consiste en les brevets des Etats-Unis
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(4), 698-701 (1968). Ces références décrivent la préparation et l'utilité comme intermédiaires chimiques des composés suivants :
benzoyl-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2,
diacétate-1,3 de benzoyl-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2, benzoyl-4 dihydro-1,3 (alkyl inférieur)-5 2H-imidazolone-2,
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dihydro-1,3 hydroxybcnzoyl-4 2H-imidazolone-2,
dihydro-1,3 hydroxybenzoyl-4 (alkyl inférieur)-5 2H-imidazolone-2, dihydro-1,3 (dihydroxy-3,4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2, dihydro-1,3 (nitro-4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2,
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(amino-3 benzoyl)-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2,
(amino-4 benzdyl)-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2, et
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cependant, aucune utilité pharmaceutique des aroyl-4 imidazolones-2 de l'invention n'a été précédemment indiquée.
L'invention concerne des aroyl-4 imidazolones-2 à activité pharmaceutique, répondant à la formule générale
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où Ar représente un radical furyle-2� thiényle-2, phényle, phényle
<EMI ID=8.1> disubstitué substitué en position para par X2 et substitué en posi-
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hydroxy, alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur droit ou ramifié comportant 1 à
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inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur droit su ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou,
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un radical méthylènedioxy éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux méthyle ; R représente un atone d'hydrogène ou un radical slkyle inférieur droit nu ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkylcarbonyle inférieur droit ou ramifié dont le fragment alkyle comporte
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convenant en pharmacie correspondants. Ces composés sont des médicaments utiles notamment comme antihypertenseurs, cardiotoniques et antithrombotiques. L'invention concerne de plus un procédé pour préparer les aroyl-4 imidazolones-2 ainsi que des compositions thérapeutiques contenant ces composés.
Les modes de réalisation préférés de l'invention vont maintenant être décrits.
On peut citer comme exemples de radicaux alkyle inférieurs droits ou ramifiés comportant 1 à 4 atomes de carbone, utiles dans l'invention, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et isobutyle.
On peut citer comme exemples de radicaux alcoxy inférieurs droits ou ramifiés comportant 1 à 4 atomes de carbone utiles dans l'invention les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy et isobutoxy.
Dans la présente description, le terme "halogéno" désigne un radical fluoro, chloro, bromo ou iodo.
Dans la présente description, le terme "halogénure" désigne un fluorure, chlorure, bromure ou iodure.
Dans la présente description, le terme radical
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carbone désigne un radical de structure S-alkyle, dont le fragment alkyle est un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone tel que, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Dans la présente description, le terme'radical
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méthyle désigne les radicaux méthylènedioxy, éthylènedioxy, ou isopropylidènedioxy.
Dans la présente description, le terme "radical
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Dans la présente description, le terme'radical alkylcarbonyle inférieur" droit ou ramifié dont le fragment alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone désigne un radical de structure :
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dont le fragment alkyle est droit ou ramifié et comporte 1 à 4 atomes de carbone et peut être par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Dans la présente description, le terme "N'-alkylpipérazinyle-1" désigne un radical de structure :
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dont le fragment alkyle est un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone tel que, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Les composés préférés de l'invention sont les
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comportant 1 à 4 atomes de carbone, ou alkylthio inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone. D'autres composés préférés de l'invention sont les composés de formule 1 où Ar représente un
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radical alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone.
Des composés de l'invention que l'on préfère encore plus sont les composés de formule 1 où R1 représente un atome d'hydro-
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un radical pyrrolidinyle-1, mcrpholino, pipérazinyle-1, N'-alkylpipérazinyle-1, alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant 1 à
4 atomes de carbone ou alkylthio inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone. D'autres composés de l'invention que
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inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical méthylènedioxy éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux méthyle.
Les composés de l'invention que l'on préfère tout particulièrement sont ceux de formule 1 où R représente un atome
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On peut citer comme exemples de composés de formule générale 1 :
la benzoyl-4 dihydro-1,3 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
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la dihydro-1,3 méthyl-4 (méthylènedioxy-3,4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2, la diméthyl-1,3 benzoyl-4 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
le diacétate-1,3 de benzoyl-4 dihydro-1,3 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (diméthoxy-3,4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (furoyl-2)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (thénoyl-2)-4 2H-imidazolone-2,
la benzoyl-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (furoyl-2)-4 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (fluoro-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
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' la dihydro-1,3 (hydroxy-2 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2, la (chloro-4 benzoyl)-4 dihydro-1,3 méthyl-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 méthyl-4 (pipéridino-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 méthyl-4 (morpholino-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 méthyl-4 [(pyrrolidinyl-l)-4 benzoyl]-5 2H-imidazolone-2, la dihydro-1,3 (diméthylamino-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2� la dihydro-1,3 méthyl-4 [(méthyl-4 pipérazinyl-l)-4 banzoyl]-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 éthyl-4 (méthoxy-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 éthyl-4 (méthylthio-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2,
la dihydro-1,3 (hydroxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 et
la dihydro-1,3 méthyl-4 (méthylthio-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2.
Lorsque R représente un atome d'hydrogène, dans
les composés de formule 1, les diverses formes tautomères correspondant à la formule générale 2 sont possibles :
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mères acides peuvent former des sels à activité pharmaceutique de formule générale :
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convenir en pharmacie, représente un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium, un métal alcalino-terreux tel que le calcium ou
le magnésium, un métal de transition tel que le zinc ou le fer, un
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terme "imidazolone-2" désigne toutes les formes tautomères de la formule 2 et le terme "sel" convenant en pharmacie d'une imidazolone-2 désigne toutes les formes tautomères de formule 3.
On peut préparer les aroyl-4 imidazolones-2 de l'invention où R représente un atome d'hydrogène par acylation de Friedel-Crafts d'une imidazolone-2 de formule 4 :
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peut être un halogénure de furoyle-2, de préférence le chlorure de furoyle-2, un halogénure de thénoyle-2, de préférence le chlorure
de thénoyle-2 ou un halogénure de benzoyle, de préférence un chlorure de benzoyle répondant aux formules 5a, 5b ou 5c :
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définition que dans la formule 1 ou peuvent de plus représenter un radical quelconque que l'on peut transformer en le substituant Xl,
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radical de blocage ou un radical nitro que l'on peut transformer par l'intermédiaire de l'ion diazonium en divers autres substituants selon des réactions chimiques connues de façon générale dans l'art. De plus, on peut effectuer la réaction de Friedel-Crafts sur l'acide libre ou sur l'anhydride d'acide correspondant,au lieu des halogé-
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partie 1, Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York,
1964.
Pour effectuer les réactions de Friedel-Crafts de l'invention, on mélange préalablement environ 1 équivalent molaire de l'imidazolone-2 appropriée avec environ 1 équivalent molaire à environ 10 équivalents molaires, de préférence environ 2 équivalents molaires d'un catalyseur constitué d'un acide de Lewis dans un solvant approprié, par exemple un éther de pétrole, un hydrocarbure
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chlorure de méthylène ou le chloroforme, un composé aromatique chloré tel que le trichloro-1,2,4 benzène ou l'o-dichlorobenzène, le disulfure de carbone ou de préférence le nitrobenzène. On ajoute, de pré-
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et de solvant, environ 1 équivalent molaire à environ 10 équivalents molaires, de préférence environ 1,1 équivalent molaire du composé aroylique approprié et on laisse la réaction s'effectuer pendant environ 0,5 à environ 100 h, de préférence pendant environ 1 h à environ 10 h selon les composés réagissants, le solvant et la tempé-rature, qui peut être comprise entre environ -78 et environ 150[deg.]C, de préférence entre environ 0[deg.]C et environ 100[deg.]C et, tout particuliè-
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quelconque connu dans l'art,de préférence par refroidissement du mélange réactionnel par l'eau glacée, puis séparation du produit par filtration ou extraction, puis élimination du solvant.
Les acides de Lewis qui constituent des catalyseurs appropriés dans ces réactions de Friedel-Crafts sont, par exemple, un métal tel que l'aluminium, le cérium, le cuivre, le fer,
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l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, un acide sulfonique ou un hydracide halogéné tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ; un acide acétique halogéno-substitué tel que l'acide chloroacétique ou trifluoroacétique ; ou un halogénure métallique tel qu'un halogénure de bore, le chlorure de zinc, le chlorure de
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ferrique, le chlorure mercurique, le chlorure mercureux, le bromure d'antimoine, le chlorure d'antimoine, le tétrabromure de titane, le tétrachlorure de titane, le trichlorure de titane, le bromure d'aluminium ou,de préférence, le chlorure d'aluminium.
On peut préparer comme précédemment décrit les composés de formule 1 où X, est en position ortho ou para et représente un radical pyrrolidinyle-1, pipéridino, morpholino, pipé-
<EMI ID=41.1> partir d'une fluorobenzoylimidazolone-2 appropriée de formule :
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de fluor est en position ortho ou para. On laisse réagir le compose approprié de formule 6 avec environ 1 à environ 10 équivalents molaires de pyrrolidine, de pipéridine, de morpholine, de pipérazine ou de N'alkylpipérazine selon le cas. On peut effectuer cette réaction avec
ou sans solvant,. de préférence l'amine constitue le solvant ainsi
que le composé réagissant. Si on le désire, on peut utiliser comme solvants appropriés dans cette réaction, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des éthers de pétrole, des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, le disulfure de carbone, des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le p-dioxanne,, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène ou des alcools tels que l'éthanol. On laisse la réaction s'effectuer pendant environ 0,5 h à environ 48 h et, de préférence, environ 24 h, selon les composés réagissants, le solvant éventuel et la température qui peut
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On peut également préparer les composés de
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et R4 ont la même définition que dans la formule 1, à partir des benzoylimidazolones-2 nitro-substituées de formule :
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de formule 7 sont connus dans l'art antérieur ou peuvent être préparés par acylation de Friedel-Crafts d'une imidazolone-2 de formule 4 avec un halogénure de benzoyle nitro-substitué, de préférence un chlorure de benzoyle nitro-substitué selon des modes opératoires analogues à ceux précédemment décrits. On réduit le radical nitro en radical amino non substitué selon un mode opératoire approprié quelconque
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amino non substitué selon un procédé approprié connu dans l'art quelconque.
On peut de façon appropriée transformer les nitrobenzoylimidazolones-2 en les aminobenzoylimidazolones-2 correspondantes par réduction avec de l'étain, du zinc, du fer, on un
autre métal actif approprié dans une solution d'acide chlorhydrique concentrée. On utilise environ 1 équivalent molaire à environ 10 équivalents molaires du métal et on laisse la réaction s'effectuer pendant
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les composés réagissants et la température qui peut être comprise entre environ 25 et environ 150[deg.]C et qui est de préférence d'environ
100[deg.]C. Sinon, on peut effectuer la réduction catalytique des nitrobenzoylimidazolones-2 avec du nickel, du platine, du palladium ou d'autres métaux appropriés semblables et de l'hydrogène moléculaire. De façon typique, on effectue ces réactions dans un solvant alcoolique, de préférence l'éthanol, mais on peut utiliser un solvant inerte quelconque et la quantité de métal catalytique peut varier entre environ 0,001 équivalent molaire et environ 0,1 équivalent molaire.
On laisse la réaction s'effectuer pendant environ 1 min à environ 1 h, de préférence environ 10 min, selon les composés réagissants, le solvant et la température qui peut être comprise entre environ 0 et environ 100[deg.]C et qui est de préférence d'environ 25[deg.]C. Sinon, on peut réduire-les nitrobenzoylimidazolones-2 avec du bisulfure d'ammonium (NH4SH) dans de l'ammoniaque aqueuse. On laisse réagir environ 1 à environ 10 équivalents molaires, de préférence environ
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10 h et, de préférence, environ 2 h, selon la nature des composés réagissants et la température qui peut être comprise entre environ
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on peut réduire les nitrobenzoylimidazolones-2 en les composés de type amino correspondants selon tout autre procédé approprié connu dans l'art.
On peut alkyler les cminobenzoylimidazolones-2 non substituées, par exemple par réaction avec un ou plusieurs équiva-
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solvant tel qu'un éther de pétrole, un hydrocarbure chloré comme le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le chlorure de méthylène,
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dichlorobenzène ou le chlorobenzène, le disulfure de carbone, le nitrobenzène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des éthers
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solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène,
des alcools tels que le méthanol, l'éthanol ou le propanol ou des alcools aqueux tels que l'éthanol aqueux. On effectue de préférence ces alkylations en présence d'un ou plusieurs équivalents d'un fixateur de protons, tel que la triéthylamine, la pyridine, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de calcium ou l'hydroxyde de potassium pour neutraliser tout halogénhydrate lors de sa formation. Sinon, on peut alkyler les aminobenzoylimidazolones-2 non substituées selon un procédé approprié quelconque connu dans l'art, tel que la réaction avec l'acide formique et le formaldéhyde pour former un composé de type diméthylamine. De plus, on- peut former divers autres substituants
tels que des substituants halogéno et hydroxy à partir des benzoylimidazolones-2 nitro-substituées de formule 7, par l'intermédiaire
de l'ion diazonium selon des procédés bien connus dans l'art.
On peut préparer les composés de formule 1
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décrit ou, de préférence, à partir d'une benzoylimidazolone-2 substituée par un radical alcoxy approprié, de préférence un radical méthoxy,dans la position de la substitution hydroxylique désirée.
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dazolone-2 selon des procédés appropriés quelconques connus dans l'art, tels que ceux décrits par R. L. Burwell dans "The Cleavage of
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réagissants de formule 5b et 5c ou pour permettre l'acylation des atomes d'azote du cycle imidazolone-2 comme décrit ici sa ns acylation
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ou de formule -S02NH2, on peut utiliser un radical benzyle pour bloquer ces radicaux hydroxy ou amino qui seraient sinon réactifs. On peut éliminer ensuite le radical benzyle, par exemple par hydrogénolyse avec de l'hydrogène sur un catalyseur au palladium ou avec du sodium dans de l'ammoniac liquide.
Si on le désire, on peut substituer un ou deux des atomes d'azote du cycle imidazolone-2 avec un radical alkyle selon un procédé quelconque connu dans l'art. Parmi ces procédés, figure la réaction de l'aroylimidazolone-2, non substituée à l'azote, appropriée de l'invention avec une base et un agent d'alkylation en présence d'un solvant inerte. On peut citer comme exemples de bases appropriées à cette réaction.un hydrure tel que l'hydrure de sodium ou l'hydrure de calcium, un carbonate ou un bicarbonate tel que le carbonate ou le bicarbonate de sodium, un phénolate tel que le phénolate de sodium, un alcoolate tel que l'éthylate de sodium, ou, de préférence, un hydroxyde tel que l'hydroxyde de sodium. On peut citer comme exemples d'agents d'alkylation appropriés à cette réac- <EMI ID=59.1>
mure de méthyle ou l'iodure de méthyle ou un sulfate de dialkyle tel que le sulfate de diméthyle. On peut citer comme exemples de solvants inertes appropriés des éthers de pétrole, des hydrocarbures chlorés tels que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le chlorure
de méthylène, des composés aromatiques chlorés tels que le trichloro1,2,4 benzène, l'o-dichlorobenzène ou le chlorobenzène, le disulfure de carbone, le nitrobenzène, des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène ou, de préférence, des solvants aprotiq�s polaires tels que le diméthylformamide (DMF) ou le diméthylsulfoxyde (DMSO). On laisse la réaction s'effectuer pendant environ
1 min à environ 1 h et la température peut être comprise entre environ
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qu'on désire que seul un des atomes d'azote de l'imidazulone-2 soit substitué par un radical alkyle, on fait réagir l'imidazolone-2 appropriée avec environ 1 équivalent molaire à environ 10 équivalents molaires d'une base, de préférence environ 1 équivalent- molaire, et avec environ 1 équivalent molaire d'un agent d'alkylation. Lorsqu'on opère selon ce procédé, on obtient deux isomères monoalkylés à l'azote. On peut séparer ces isomères selon des procédés classiques connus dans l'art, tels que la cristallisation fractionnée, la distillation fractionnée ou la chromatographie. Lorsqu'on désire que les deux atomes d'azote du cycle imidazolone-2 soient substitués par
un radical alkyle, on fait réagir l'imidazolone-2 appropriée avec environ 2 équivalents molaires à environ 10 équivalents molaires d'une base, de préférence environ 2 équivalents molaires et avec environ 2 équivalents molaires à environ 10 équivalents molaires d'un agent d'alkylation, de préférence environ 2 équivalents molaires. Enfin, tout substituant réactif des cycles aroyle éventuellement présent peut être alkylé simultanément. Par
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et pipé ra z in y 1 e- non substitué, ils sont alkylés dans des conditions réactionnelles identiques. Si on le désire, on peut, pour éviter l'alkylation des substituants du cycle aroyle, utiliser des groupes protecteurs appropriés bien connus dans l'art.; par exemple,
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puis le débloquer par hydrogénolyse.
Lorsqu'on le désire, on peut substituer les atomes d'azote du cycle imidazolone-2 avec un radical alkylcarbonyle selon un procédé approprié quelconque connu dans l'art. Parmi ces procédés figure la réaction des aroylimidazolones-2 non substituées
à l'azote de l'invention avec un halogénure d'acyle, de préférence un chlorure d'acyle tel que le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure d'-isopropionyle ou le chlorure de butanoyle. Normalement, dans les réactions d'acylation utilisant des halogénures d'acyle, on emploie un fixateur d'acide tel que la triéthylamine ou la pyridine pour éliminer tout hydracide halogéné lors de sa formation. De plus, on peut utiliser au lieu des halogénures d'acyle l'acide libre ou l'anhydride d'acide correspondants.
On effectue généralement les réactions d'acylation sans ajouter de solvant, mais on peut utiliser un solvant inerte quelconque, par exemple des éthers de pétrole, des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, le disulfure de carbone, des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le p-dioxanne ou des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène. On laisse les réactions s'effectuer pendant environ 1 min à environ 100 h, de préférence pendant environ 1 h à environ 10 h, et la température peut être comprise entre environ -78[deg.]C et environ 150[deg.]C et, de préférence, entre 0 et 100[deg.]C. Enfin, tout substituant réactif du cycle aroyle éventuellement pré-
<EMI ID=63.1> acylés dans des conditions réactionnelles identiques. Si on le désire, on peut éviter l'acylation des substituants du cycle benzoyle par emploi de groupes protecteurs appropriés bien connus dans l'art; par
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puis le débloquer par hydrogénolyse.
On peut préparer les sels de métal alcalin,
de métal alcalino-terreux, de métal de transition, de métal du groupe principal, d'ammonium ou d'ammonium organique des aroylimidazolones-2 de l'invention à partir d'un sel basique de métal ou d'ammonium correspondant, par exemple un alcoolate comme le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium, un phénolate tel que le phénolate de sodium, des hydroxydes tels que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium ou un carbonate tel que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de zinc, le carbonate de magnésium ou le bicarbonate de sodium. On peut effectuer ces réactions avec ou
sans solvant. Des solvants appropriés sont, par exemple, des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le propanol
ou le butanol, des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène, des éthers tels que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le p-dioxanne,-e t des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone.
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peut être comprise entre environ -78[deg.]C et environ 150[deg.]C et, de préférence, entre environ 0 et environ 25[deg.]C.
Les chlorures d'aroyle ou les acides carboxyliques correspondants qui sont nécessaires à l'acylation de FriedelCrafts de l'invention sont généralement connus dans l'art ou peuvent être préparés selon des procédés analogues. On peut préparer les imi-
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procédés décrits par R. Duschinsky et L. A. Dolan dans J. Am. Chem. Soc. 67, 2079 (1945), R. Duschinsky et L. A. Dolan dans J. Am. Chem.
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n[deg.] 2 441 933 ou selon des adaptations de ces procédés.
On peut utiliser les composés de formule généra le 1 pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, y compris l'asystolie, l'insuffisance cardiaque rétrograde, l'insuffisance cardiaque antérograde, l'insuffisance ventriculaire gauche ou l'insuffisance ventriculaire droite, ou pour le traitement de tout autre état nécessitant le renforcement de l'action du coeur par un cardiotonique. A de nombreux égards, l'action des composés de l'invention est semblable à celle de la digitale. On peut également utiliser les composés de formule 1 pour traiter une hypertension, y compris l'hypertension primitive ou essentielle, l'hypertension hormonale, l'hypertension rénale et l'hypertension chimique. Enfin, on peut utiliser les composés de formule générale 1 cornue antithrombotiques.
Ils agissent sur la coagulation du sang pour éviter l'agglutination des plaquettes sanguines qui joue un rôle prédominant dans les états thrombotiques à
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et d'invalidité.
On peut administrer les composés de l'invention de diverses façons pour obtenir l'effet désiré. On peut administrer les composés seuls ou sous forme de préparations pharmaceutiques aux patients à traiter, par voie orale ou parentérale, c'est-à-dire intraveineuse ou intramusculaire. La quantité de composé à administrer varie avec la gravité de t'hypertension, de l'insuffisance cardiaque ou de la thrombose sanguine et le mode d'administration. Pour l'admi-
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corporel par jour et, de préférence, entre environ 50 et environ
150 mg/kg de poids corporel par jour.
Pour l'administration parentérale, la quantité antihypertensive efficace de l'ingrédient actif est comprise entre environ 0,01 et environ 150 mg/kg de poids corporel par jour et, de préférence, entre environ 1,0 et environ 10,0 mg/kg de poids corporel par jour. Pour l'administration orale ou parentérale, la quantité cardiotonique efficace de l'ingrédient actif est comprise entre environ 0, 1 et environ 500 mg/kg de poids corporel par jour et, de
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rel par jour. Pour l'administration orale ou parentérale, la quantité anticoagulante efficace d'ingrédient actif est comprise entre environ 0,1 et environ 1000 mg/kg de poids corporel par jour et, de préférence, entre environ 1 et environ 100 mg/kg de poids corporel par jour.
Une dose unitaire pour l'administration orale
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unitaire pour l'administration parentérale peut contenir, par exemple, 5 à 50 mg d'ingrédient actif. Il peut être souhaitable d'effectuer des administration journalières répétées des composés et elles dépendent de l'état du patient et du mode d'administration.
On entend ici par "patient" un animal à sang chaud,par exemple des oiseaux tels que les poulets et les dindes,et des mammifères, tels que les primates, l'homme, les moutons, les chevaux, les bovins, les porcs, les chiens, les chats, les rats et les souris.
Pour l'administration orale, on peut présenter les composés sous forme de préparations solides ou liquides telles que des capsules, des pilules, des comprimés, des pastilles, des solutions, des suspensions ou des émulsions. Les formes solides d'administration unitaires peuvent être des capsules telles que
des capsules ordinaires en gélatine contenant, par exemple, des lubrifiants et une charge inerte telle que le lactose, le saccharose,et l'amidon de mais.' Selon un autre mode de réalisation, on peut façonner les composés de formule générale 1 en comprimés avec des bases classiques, telles que du lactose, du saccharose et de l'amidon de mais en combinaison avec des liants, tels que la gomme arabique, l'amidon de mais ou la gélatine, des agents de désintégration tels que l'amidon de pommes de terre ou l'acide alginique
et un lubrifiant tel que l'acide stéarique ou le stéarate de magnés ium.
Pour l'administration parentérale, on peut administrer des solutions ou suspensions injectables du composé
dans un diluant convenant en physiologie avec un véhicule pharmaceutique qui peut être un liquide stérile, tel que l'eau ou une huile avec ou sans addition d'un agent tensioactif et d'autres adju-
<EMI ID=72.1>
utiles dans ces préparations, les huiles de pétrole et les huiles d'origine animale, végétale ou synthétique, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja et l'huile minérale. En général, les véhicules liquides préférés, en particulier pour les solutions injectables,
sont l'eau, le soluté salé, les solutions aqueuses de glucose et
de sucres apparentés, l'éthanol et des glycols tels que le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol.
On peut administrer les composés sous forme d'une injection à effet retardé ou d'un implant préparés pour permettre une libération prolongée de l'ingrédient actif. On peut façonner l'ingrédient actif en pastilles ou en petits cylindres destinés à être implantés par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
On peut utiliser pour les implants des matières stériles telles que des polymères biodégradables ou des silicones synthétiques, par exemple le Silastic,qui est un caoutchouc de silicone fabriqué par Dow-Corning Corporation.
On trouvera ci-après des exemples illustratifs de préparations pharmaceutiques utiles dans la pratique de l'invention.
Préparation pour comprimés
<EMI ID=73.1>
Les exemples suivants illustrent l'emploi des composés de l'invention comme antihypertenseurs, cardiotoniques et anticoagulants.
EXEMPLE A
Emploi de la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 comme antihypertenseur
On administre 100 mg/kg du composé indiqué par voie orale à six rats atteints d'hypertension spontanée. Cette dose provoque une diminution de 40 %'de la moyenne de la pression sanguine dans les 15 min qui suivent l'administration.
EXEMPLE B
<EMI ID=74.1>
lone-2 comme cardiotonique
On provoque une insuffisance cardiaque chez un chien par administration de 20 mg/kg de pentabarbital sodique ou de
3 mg/kg de chlorhydrate de propanolol au sang perfusant le coeur. Après administration de l'un ou l'autre de ces dépresseurs cardiaques, la pression auriculaire droite s'accroît considérablement et le débit cardiaque diminue beaucoup. L'administration du composé de l'invention (1 mg/kg) supprime l'insuffisance comme le montre le retour au voisinage des valeurs initiales de la pression auriculaire droite et du débit cardiaque.
EXEMPLE C
Emploi de la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 comme antithrombotique
Lorsqu'on ajoute de l'adénosine-diphosphate à du plasma humain citrate riche en plaquettes, il se produit une agglutination typique des plaquettes sanguines. Cependant, si l'on ajoute le composé indiqué au plasma humain citraté riche en plaquettes à des concentrations de 3, 10, 30 et 100 /ug/ml, puis qu'on ajoute l'adénosine-diphosphate, l'agglutination des plaquettes sanguines est inhibée respectivement à 33, 49, 82 et 98 %.
Les exemples ci-après illustrent la préparation de composés de l'invention.
EXEMPLE 1
Dihydro-1,3 (fluoro-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2
A un mélange agité de 98,1 g (1 mole) de di-
<EMI ID=75.1>
10 min, 266,7 g (2 moles) de chlorure d'aluminium anhydre et 500 ml de nitrobenzène puis 158,6 g (1 mole) de chlorure de p-fluorobenzoyle.
<EMI ID=76.1>
pour obtenir 131 g du composé désiré. F. 289-292[deg.]C.
EXEMPLE 2
Dihvdro-1,3 méthyl-4 (pipéridino-4 benzoyl)-S 2H-imidazolone-2
On agite à la température de reflux pendant
24 h une suspension de 11,0 g (0,05 mole) de dihydro-1,3 (fluoro-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 dans 30 ml de pipéridine. On évapore l'excès de pipéridine sous pression réduite et on recristallise deux fois le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'eau pour obtenir 11,9 g du composé désiré. F. 260-263[deg.]C.
EXEMPLE 3
Dihydro-1,3 méthyl-4 (morpholino-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2
On reprend le mode opératoire de l'exemple 2, mais en remplaçant la pipéridine par la morpholine pour obtenir le composé désiré. F. 283-286[deg.]C.
EXEMPLE 4
Dihydro-1,3 (diméthylamino-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2
On chauffe dans une bombe sous pression à
130-135[deg.]C pendant 22 h un mélange de 11,0 g (0,05 mole) de dihydro1,3 (fluoro-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2, 100 ml d'une solution aqueuse à 30 % de diméthylamine et 200 ml d'éthanol. On refroidit le mélange, on recueille le solide et on le recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'eau pour obtenir le composé
<EMI ID=77.1>
EXEMPLE 5
Dihydro-1.3 (hydroxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2
A 26 g (0,23 mole) de chlorhydrate de pyridine fondu à 200-205[deg.]C, on ajoute 5,3 g (0,023 mole) de dihydro-1,3
(méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 et on agite mécaniquement le mélange pendant 30 min. On verse le mélange réactionnel sur un mélange d'acide chlorhydrique 2N et de glace. On lave le précipité avec de l'eau et on recristallise dans un mélange d'isopropanol
<EMI ID=78.1>
EXEMPLE 6
Dihydro-1,3 méthyl-4 (méthylthio-4 benzoyl)-5 2H-imidazolone-2
On chauffe à reflux pendant 4 h une solution
de 25,0 g d'acide méthylthio-4 benzoïque et 22 ml de chlorure ie thionyle dans 50 ml de benzène. On évapore l'excès de réactif et le solvant et on soumet le résidu à trois distillations azéotropes avec
du benzène pour éliminer tout le chlorure de thionyle. On ajoute goutte à goutte le résidu à un mélange de 11,8 g de dihydro-1,3 méthyl-4 2H-imidszolone-2, 40,0 g de chlorure d'aluminium anhydre
et 100 ml de nitrobenzène. On agite le mélange obtenu à 6O-65[deg.]C pendant 5 h, on verse sur de la glace, on recueille le précipité formé, on lave à l'éther éthylique et à l'eau et on recristallise dans un mélange d'isopropanol et d'eau pour obtenir le composé désiré ;
F. 255-258[deg.]C (décomposition).
EXEMPLE 7
<EMI ID=79.1>
nitrobenzène, on ajoute goutte à goutte 34,2 g de chlorure de pméthoxybenzoyle et on verse le mélange sur 500 ml d'acide' chlorhydrique 2N et de glace, on lave trois fois à l'éther éthylique et
on recristallise le solide obtenu dans un mélange d'isopropanol
et d'eau pour obtenir le composé désiré. F. 257-258[deg.]C (décomposition). EXEMPLE 8
Sel de sodium de la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2Himida2olone-2
<EMI ID=80.1>
lant jusqu'à homogénéité, on filtre et on évapore à sec. On recristallise le résidu solide dans l'isopropanol pour obtenir le composé désiré. F. 280-282[deg.]C (décomposition).
EXEMPLE 9
<EMI ID=81.1>
A une solution de 3,0 g de méthyl-4 imidazolone-2 et 8,0 g de chlorure d'aluminium dans 50 ml de nitrobenzène, on ajoute goutte à goutte 4,6 g de chlorure de benzoyle. On chauffe la solution à 60[deg.]C pendant 4 h, on verse sur de l'eau glacée, on met en suspension avec de l'éther, on filtre les matières solides obtenues
<EMI ID=82.1>
EXEMPLE 10
Dihydro-1,3 méthyl-4 (thénoyl-2)-5 2H-imidazolone-2
A une solution de 7,3 g de méthyl-4 imidazolone-2 et 10,8 g de chlorure d'aluminium dans 150 ml de nitrobenzène, on
<EMI ID=83.1>
pendant 3 h, on refroidit et on verse sur de l'eau glacée. On extrait la portion organique dans l'acétate d'éthyle, on sèche et on évapore le solvant organique pour obtenir le composé désiré.
F. 212-215[deg.]C.
EXEMPLE 11
Dihydro-1,3 (diméthoxy-3,4 benzoyl)-4 2H-imidazolone-2
A une solution de 6,5 g de dihydro-1,3 méthyl-4
<EMI ID=84.1>
nitrobenzène, on ajoute par portions 17,6 g de chlorure de diméthoxy-
<EMI ID=85.1>
et on verse sur de l'eau glacée. On filtre les solides gommeux et on recristallise deux fois dans un mélange d'alcool éthylique et d'eau pour obtenir le composé désiré. F. 257-259[deg.]C.
EXEMPLE 12
Dihydro-1,3 (furoyl-2)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2
A une suspension de 8,9 g de dihydro-1,3 méthyl-4 2H-imidazolone-2 et 24,0 g de chlorure d'aluminium dans
<EMI ID=86.1>
et on verse sur de l'eau glacée. On filtre la matière solide et on recristallise deux fois dans l'alcool méthylique pour obtenir le composé désiré. F. 214-216[deg.]C.
EXEMPLE 13
Dihydro-1,3 (thénoyl-2)-4 2H-imidazolone-2
Dans 50 ml de nitrobenzène, on combine 13,3 g de chlorure d'aluminium, 4,2 g de dihydro-1,3 2H-imidazolone-2 et
<EMI ID=87.1>
et on le verse sur de l'eau glacée. On sépare les matières solides par filtration, on lave à l'éther et on recristallise deux fois dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le composé désiré.
F. 339-342[deg.]C.
EXEMPLE 14
Benzoyl-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2
A 51 ml de nitrobenzène, on ajoute 1,68 g de dihydro-1,3 2H-imidazolone-2, 5,3 g de chlorure d'aluminium et 3,1 g
<EMI ID=88.1>
on le verse dans de l'eau glacée. On sépare les solides par filtration, on lave à l'éther et en recristallise deux fois dans un mélange d'alcool méthylique et d'eau pour obtenir le composé
désiré. F. 329-330"C.
EXEMPLE 15
Dihydro-1,3 furoyl-4 2H-imidazolone-2
A 50 ml de nitrobenzène, en ajoute 4,2 g de dihydro-1,3 2H-imidazolone-2, 13,3 g de chlorure d'aluminium et 7,2 g de chlorure de furoyle. On agite le mélange à 60[deg.]C pendant 3 h et
<EMI ID=89.1>
à l'éther et on recristallise deux fois dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le composé désiré. F. 318-321[deg.]C.
EXEMPLE 16
<EMI ID=90.1>
A 5,13 g de dihydro-1,3 mêthyl-4 2H-imidazolone-2 et 7,98 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 80 ml de nitrobenzène, on ajoute goutte à goutte 10,60 g de chlorure de méthylènedioxy-3�4 benzoyle et on verse le mélange sur 500 ml d'acide chlorhydrique 2N et de glace, on lave trois fois avec de l'éther éthylique et on recueille le solide obtenu qui est le composé désiré.
F. 293-296[deg.]C (décomposition).
EXEMPLE 17
Dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 triméthyl-1,3,5 2H-imidazolone-2
Dans 120 ml de DMSO, on introduit 15,2 g d'hydroxyde de potassium en poudre, 8,0 g du sel de sodium de la dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 et
19,5 g d'iodure de méthyle. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 60 min et on le verse dans 800 ml d'eau. On extrait par le chlorure de méthylène pour obtenir un solide que l'on cristal- <EMI ID=91.1>
A 2,0 g de dihydro-1,3 (méthoxy-4 benzoyl)-4 méthyl-5 2H-imidazolone-2 dans 30 ml de DMSO, on ajoute 0,288 g d'hydrure de sodium et 1,22 g d'iodure de mé thyle. On agite le mélange à 22[deg.]C pendant 30 min, on le verse dans du chlorure de méthylène et on le lave à l'eau. On sèche le solvant et on évapore pour obtenir une huile que l'on triture avec du chloroforme pour obtenir
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
RMN : N-méthyle ; singulet à 3,2 ppm.
Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
REVENDICATIONS
1 - Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :
<EMI ID=94.1>
où Ar représente un radical furyle-2, thiényle-2, phényle, phényle
<EMI ID=95.1>
un radical alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 1 à 4 atomes
de carbone, un radical alcoxy inférieur droit ou ramifié comportant
1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur droit ou
ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, <EMI ID=96.1> un radical halogéno, hydroxy, alcoxy inférieur droit ou ramifié
comportant 1 à 4 atomes de carbone, alkyle inférieur droit ou ramifié comportant 2 à 4 atomes de carbone ou, lorsque X3 est en position
<EMI ID=97.1>
éventuellement substitué par un ou deux radicaux méthyle; R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur droit ou
ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyle inférieur droit ou ramifié dont le fragment alkyle comporte 1 à
<EMI ID=98.1>
et leurs sels convenant en pharmacie.
"New aroyl-4 imidazolones-2 useful as medicaments, process for their preparation and therapeutic compositions containing them" The present invention relates to new aroyl-4
<EMI ID = 1.1>
therapeutic compositions le: g containing.
The closest prior art to the invention known to the applicant consists of United States patents
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
(4), 698-701 (1968). These references describe the preparation and the usefulness as chemical intermediates of the following compounds:
benzoyl-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2,
4-benzoyl-1,3 diacetate 1,3-dihydro-2H-imidazolone-2, 4-benzoyl-1,3-dihydro (lower alkyl) -5 2H-imidazolone-2,
<EMI ID = 4.1>
dihydro-1,3 hydroxybcnzoyl-4 2H-imidazolone-2,
dihydro-1,3 hydroxybenzoyl-4 (lower alkyl) -5 2H-imidazolone-2, dihydro-1,3 (dihydroxy-3,4 benzoyl) -4 2H-imidazolone-2, dihydro-1,3 (nitro-4 benzoyl) -4 2H-imidazolone-2,
<EMI ID = 5.1>
(3-amino benzoyl) -4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2,
(4-amino benzdyl) -4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2, and
<EMI ID = 6.1>
however, no pharmaceutical utility of the aroyl-4 imidazolones-2 of the invention has been previously indicated.
The invention relates to aroyl-4 imidazolones-2 with pharmaceutical activity, corresponding to the general formula
<EMI ID = 7.1>
where Ar represents a furyl-2 radical � 2-thienyl, phenyl, phenyl
<EMI ID = 8.1> disubstituted substituted in para position by X2 and substituted in posi-
<EMI ID = 9.1>
hydroxy, straight or branched lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, straight or branched lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, straight or branched lower alkylthio having 1 to
<EMI ID = 10.1>
lower right or branched having 1 to 4 carbon atoms, lower right branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or,
<EMI ID = 11.1>
a methylenedioxy radical optionally substituted by 1 or 2 methyl radicals; R represents a hydrogen atom or a branched naked lower straight alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, straight or branched lower alkylcarbonyl in which the alkyl fragment contains
<EMI ID = 12.1>
suitable in corresponding pharmacy. These compounds are useful drugs in particular as antihypertensives, cardiotonics and antithrombotics. The invention further relates to a process for preparing 4-aroyl imidazolones-2 as well as to therapeutic compositions containing these compounds.
The preferred embodiments of the invention will now be described.
Examples of straight or branched lower alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms which are useful in the invention include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl radicals.
Examples of straight or branched lower alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms which can be used in the invention include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and isobutoxy radicals.
In the present description, the term "halo" denotes a fluoro, chloro, bromo or iodo radical.
In the present description, the term "halide" denotes a fluoride, chloride, bromide or iodide.
In the present description, the radical term
<EMI ID = 13.1>
carbon denotes a radical of S-alkyl structure, the alkyl fragment of which is a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl.
In the present description, the term radical
<EMI ID = 14.1>
methyl denotes the methylenedioxy, ethylenedioxy, or isopropylidenedioxy radicals.
In the present description, the term "radical
<EMI ID = 15.1>
In the present description, the term "lower alkylcarbonyl" straight or branched, the alkyl fragment of which contains 1 to 4 carbon atoms denotes a radical of structure:
<EMI ID = 16.1>
the alkyl fragment of which is straight or branched and contains 1 to 4 carbon atoms and may for example be a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl radical.
In the present description, the term "N'-alkylpiperazinyl-1" designates a radical of structure:
<EMI ID = 17.1>
in which the alkyl fragment is a straight or branched lower alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms such as, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl radical.
The preferred compounds of the invention are the
<EMI ID = 18.1>
having 1 to 4 carbon atoms, or lower or branched lower alkylthio having 1 to 4 carbon atoms. Other preferred compounds of the invention are the compounds of formula 1 where Ar represents a
<EMI ID = 19.1>
straight or branched lower alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms.
Even more preferred compounds of the invention are the compounds of formula 1 where R1 represents a hydro-
<EMI ID = 20.1>
a pyrrolidinyl-1, mcrpholino, piperazinyl-1, N'-alkylpiperazinyl-1, lower straight or branched alkoxy radical containing 1 to
4 carbon atoms or lower or branched lower alkylthio having 1 to 4 carbon atoms. Other compounds of the invention than
<EMI ID = 21.1>
lower right or branched having 1 to 4 carbon atoms or together form a methylenedioxy radical optionally substituted by 1 or 2 methyl radicals.
The compounds of the invention which are particularly preferred are those of formula 1 where R represents an atom
<EMI ID = 22.1>
Examples of compounds of general formula 1 that may be mentioned:
benzoyl-4 dihydro-1,3 methyl-5 2H-imidazolone-2,
<EMI ID = 23.1>
dihydro-1,3 methyl-4 (3,4-methylenedioxy benzoyl) -5 2H-imidazolone-2, dimethyl-1,3 benzoyl-4 2H-imidazolone-2,
1,3-dihydro (4-methoxybenzoyl) -4 methyl-5 2H-imidazolone-2,
1,3-benzoyl-1,3 dihydro-1,3-methyl-5 2H-imidazolone-2 diacetate,
1,3-dihydro (3,4-dimethoxy benzoyl) -4 methyl-2 2H-imidazolone-2,
dihydro-1,3 (furoyl-2) -4 methyl-5 2H-imidazolone-2,
dihydro-1,3 (thénoyl-2) -4 2H-imidazolone-2,
benzoyl-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2,
dihydro-1,3 (furoyl-2) -4 2H-imidazolone-2,
1,3-dihydro (4-methoxy benzoyl) -4 2H-imidazolone-2,
dihydro-1,3 (4-fluoro benzoyl) -4 methyl-5 2H-imidazolone-2,
<EMI ID = 24.1>
'1,3-dihydro-2-hydroxy-benzoyl-4 methyl-5 2H-imidazolone-2, (4-chloro-benzoyl) -4 dihydro-1,3-methyl-5 2H-imidazolone-2,
1,3-dihydro-4-methyl (4-piperidino-benzoyl) -5 2H-imidazolone-2,
dihydro-1,3 methyl-4 (4-morpholino benzoyl) -5 2H-imidazolone-2,
1,3-dihydro-4-methyl [(pyrrolidinyl-1) -4 benzoyl] -5 2H-imidazolone-2, 1,3-dihydro-(4-dimethylamino benzoyl) -4 methyl-5 2H-imidazolone-2 � dihydro-1,3 methyl-4 [(4-methyl-piperazinyl-1) -4 banzoyl] -5 2H-imidazolone-2,
1,3-dihydro-4-ethyl (4-methoxybenzoyl) -5 2H-imidazolone-2,
1,3-dihydro-4-ethyl (4-methylthio benzoyl) -5 2H-imidazolone-2,
1,3-dihydro (4-hydroxy benzoyl) -4 methyl-5 2H-imidazolone-2 and
1,3-dihydro-4-methyl (4-methylthio benzoyl) -5 2H-imidazolone-2.
When R represents a hydrogen atom, in
the compounds of formula 1, the various tautomeric forms corresponding to general formula 2 are possible:
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
acid mothers can form pharmaceutically active salts of general formula:
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
suitable in pharmacy, represents an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or
magnesium, a transition metal such as zinc or iron, a
<EMI ID = 29.1>
the term "imidazolone-2" denotes all the tautomeric forms of formula 2 and the term "salt" which is suitable in pharmacy for an imidazolone-2 denotes all the tautomeric forms of formula 3.
The aroyl-4 imidazolones-2 of the invention can be prepared in which R represents a hydrogen atom by Friedel-Crafts acylation of an imidazolone-2 of formula 4:
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
may be a furoyl-2 halide, preferably furoyl-2 chloride, a thenoyl-2 halide, preferably chloride
of 2-thenoyl or a benzoyl halide, preferably a benzoyl chloride corresponding to formulas 5a, 5b or 5c:
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
definition that in formula 1 or can moreover represent any radical which can be transformed by substituting it Xl,
<EMI ID = 34.1>
blocking radical or a nitro radical which can be transformed via the diazonium ion into various other substituents according to chemical reactions generally known in the art. In addition, the Friedel-Crafts reaction can be carried out on the free acid or on the corresponding acid anhydride, instead of halogens.
<EMI ID = 35.1>
part 1, Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York,
1964.
To carry out the Friedel-Crafts reactions of the invention, approximately 1 molar equivalent of the appropriate imidazolone-2 is mixed beforehand with approximately 1 molar equivalent to approximately 10 molar equivalents, preferably approximately 2 molar equivalents of a catalyst consisting of Lewis acid in a suitable solvent, e.g. petroleum ether, hydrocarbon
<EMI ID = 36.1>
methylene chloride or chloroform, a chlorinated aromatic compound such as 1,2,4,4-trichloro benzene or o-dichlorobenzene, carbon disulfide or preferably nitrobenzene. We add,
<EMI ID = 37.1>
and solvent, from about 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents, preferably about 1.1 molar equivalent of the appropriate aroyl compound and the reaction is allowed to proceed for about 0.5 to about 100 h, preferably for about 1 h at approximately 10 h depending on the reactants, the solvent and the temperature, which may be between approximately -78 and approximately 150 [deg.] C, preferably between approximately 0 [deg.] C and approximately 100 [deg. ] C and, in particular
<EMI ID = 38.1>
any known in the art, preferably by cooling the reaction mixture with ice water, then separation of the product by filtration or extraction, then elimination of the solvent.
The Lewis acids which constitute suitable catalysts in these Friedel-Crafts reactions are, for example, a metal such as aluminum, cerium, copper, iron,
<EMI ID = 39.1>
phosphoric acid, sulfuric acid, a sulfonic acid or a halogenated hydracid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid; a halo-substituted acetic acid such as chloroacetic or trifluoroacetic acid; or a metal halide such as a boron halide, zinc chloride, chloride of
<EMI ID = 40.1>
ferric, mercuric chloride, mercurous chloride, antimony bromide, antimony chloride, titanium tetrabromide, titanium tetrachloride, titanium trichloride, aluminum bromide or, preferably, chloride d 'aluminum.
The compounds of formula 1, where X, is in the ortho or para position and represents a pyrrolidinyl-1, piperidino, morpholino, piper-
<EMI ID = 41.1> from an appropriate fluorobenzoylimidazolone-2 of formula:
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
of fluorine is in the ortho or para position. The appropriate compound of formula 6 is allowed to react with from about 1 to about 10 molar equivalents of pyrrolidine, piperidine, morpholine, piperazine or alkylpiperazine as appropriate. This reaction can be carried out with
or solvent-free. preferably the amine constitutes the solvent thus
as the reacting compound. If desired, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, petroleum ethers, chlorinated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride, carbon disulfide, can be used as suitable solvents in this reaction. ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane, aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene or alcohols such as ethanol. The reaction is allowed to take place for about 0.5 h to about 48 h and, preferably, about 24 h, depending on the reactants, the solvent, if any, and the temperature which can
<EMI ID = 44.1>
It is also possible to prepare the compounds of
<EMI ID = 45.1>
and R4 have the same definition as in formula 1, starting from the nitro-substituted benzoylimidazolones-2 of formula:
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
of formula 7 are known in the prior art or can be prepared by Friedel-Crafts acylation of an imidazolone-2 of formula 4 with a nitro-substituted benzoyl halide, preferably a nitro-substituted benzoyl chloride according to modes procedures similar to those previously described. The nitro radical is reduced to an unsubstituted amino radical according to any suitable procedure.
<EMI ID = 48.1>
unsubstituted amino according to a suitable method known in the art.
The nitrobenzoylimidazolones-2 can be suitably transformed into the corresponding aminobenzoylimidazolones-2 by reduction with tin, zinc, iron, or
another suitable active metal in a concentrated hydrochloric acid solution. About 1 molar equivalent to about 10 molar equivalents of the metal is used and the reaction is allowed to proceed for
<EMI ID = 49.1>
the reactants and the temperature which may be between about 25 and about 150 [deg.] C and which is preferably about
100 [deg.] C. Alternatively, the catalytic reduction of nitrobenzoylimidazolones-2 can be carried out with nickel, platinum, palladium or other similar suitable metals and molecular hydrogen. Typically, these reactions are carried out in an alcoholic solvent, preferably ethanol, but any inert solvent can be used and the amount of catalytic metal can vary between about 0.001 molar equivalent and about 0.1 molar equivalent.
The reaction is allowed to take place for approximately 1 min to approximately 1 h, preferably approximately 10 min, depending on the reactants, the solvent and the temperature which may be between approximately 0 and approximately 100 [deg.] C and which is preferably about 25 [deg.] C. Otherwise, nitrobenzoylimidazolones-2 can be reduced with ammonium disulfide (NH4SH) in aqueous ammonia. Allow about 1 to about 10 molar equivalents to react, preferably about
<EMI ID = 50.1>
10 h and preferably approximately 2 h, depending on the nature of the reactants and the temperature which can be between approximately
<EMI ID = 51.1>
nitrobenzoylimidazolones-2 can be reduced to the corresponding amino-type compounds by any other suitable method known in the art.
Unsubstituted cminobenzoylimidazolones-2 can be alkylated, for example by reaction with one or more equivalents.
<EMI ID = 52.1>
solvent such as a petroleum ether, a chlorinated hydrocarbon such as carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride,
<EMI ID = 53.1>
dichlorobenzene or chlorobenzene, carbon disulfide, nitrobenzene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, ethers
<EMI ID = 54.1>
aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene,
alcohols such as methanol, ethanol or propanol or aqueous alcohols such as aqueous ethanol. These alkylations are preferably carried out in the presence of one or more equivalents of a proton fixer, such as triethylamine, pyridine, sodium hydroxide, calcium hydroxide or potassium hydroxide to neutralize any hydrochloride. during his training. Alternatively, the unsubstituted aminobenzoylimidazolones-2 can be alkylated by any suitable method known in the art, such as reaction with formic acid and formaldehyde to form a dimethylamine compound. In addition, various other substituents can be formed.
such as halogen and hydroxy substituents from the nitro-substituted 2-benzoylimidazolones of formula 7, via
diazonium ion according to methods well known in the art.
The compounds of formula 1 can be prepared
<EMI ID = 55.1>
described or, preferably, from a benzoylimidazolone-2 substituted by an appropriate alkoxy radical, preferably a methoxy radical, in the position of the desired hydroxyl substitution.
<EMI ID = 56.1>
dazolone-2 according to any suitable methods known in the art, such as those described by R. L. Burwell in "The Cleavage of
<EMI ID = 57.1>
reactants of formula 5b and 5c or to allow the acylation of the nitrogen atoms of the imidazolone-2 ring as described here its acylation
<EMI ID = 58.1>
or of formula -SO2 NH2, a benzyl radical can be used to block these hydroxy or amino radicals which would otherwise be reactive. The benzyl radical can then be removed, for example by hydrogenolysis with hydrogen on a palladium catalyst or with sodium in liquid ammonia.
If desired, one or two of the nitrogen atoms of the imidazolone-2 ring can be substituted with an alkyl radical by any method known in the art. Among these methods is the reaction of aroylimidazolone-2, unsubstituted for nitrogen, suitable for the invention with a base and an alkylating agent in the presence of an inert solvent. As examples of bases suitable for this reaction, mention may be made of a hydride such as sodium hydride or calcium hydride, a carbonate or a bicarbonate such as sodium carbonate or bicarbonate, a phenolate such as phenolate of sodium, an alcoholate such as sodium ethylate, or preferably a hydroxide such as sodium hydroxide. Examples of suitable alkylating agents for this reaction are <EMI ID = 59.1>
methyl mure or methyl iodide or a dialkyl sulfate such as dimethyl sulfate. Examples of suitable inert solvents that may be mentioned are petroleum ethers, chlorinated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, chloroform or chloride.
methylene, chlorinated aromatic compounds such as trichloro 1,2,4 benzene, o-dichlorobenzene or chlorobenzene, carbon disulfide, nitrobenzene, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene or, preferably, aprotic polar solvents such as dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO). The reaction is allowed to proceed for approximately
1 min to approximately 1 h and the temperature can be between approximately
<EMI ID = 60.1>
that it is desired that only one of the nitrogen atoms of imidazulone-2 be substituted by an alkyl radical, the appropriate imidazolone-2 is reacted with approximately 1 molar equivalent to approximately 10 molar equivalents of a base, of preferably about 1 molar equivalent, and with about 1 molar equivalent of an alkylating agent. When operating according to this process, two monoalkylated nitrogen isomers are obtained. These isomers can be separated by conventional methods known in the art, such as fractional crystallization, fractional distillation or chromatography. When it is desired that the two nitrogen atoms of the imidazolone-2 ring be substituted by
an alkyl radical, the appropriate imidazolone-2 is reacted with approximately 2 molar equivalents to approximately 10 molar equivalents of a base, preferably approximately 2 molar equivalents and with approximately 2 molar equivalents to approximately 10 molar equivalents of an agent alkylation, preferably about 2 molar equivalents. Finally, any reactive substituent on the aroyl rings which may be present can be alkylated simultaneously. By
<EMI ID = 61.1>
and pipé ra z in y 1 e- unsubstituted, they are alkylated under identical reaction conditions. If desired, suitable alkyl groups well known in the art may be used to avoid alkylation of the aroyl ring substituents; for example,
<EMI ID = 62.1>
then unblock it by hydrogenolysis.
When desired, the nitrogen atoms of the imidazolone-2 ring can be substituted with an alkylcarbonyl radical by any suitable method known in the art. Among these methods is the reaction of unsubstituted aroylimidazolones-2
with nitrogen of the invention with an acyl halide, preferably an acyl chloride such as acetyl chloride, propionyl chloride, isopropionyl chloride or butanoyl chloride. Normally, in acylation reactions using acyl halides, an acid scavenger such as triethylamine or pyridine is used to remove any halogenated hydracids during its formation. In addition, the corresponding free acid or acid anhydride can be used instead of the acyl halides.
The acylation reactions are generally carried out without adding any solvent, but any inert solvent can be used, for example petroleum ethers, chlorinated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride, carbon disulfide. carbon, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane or aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene. The reactions are allowed to proceed for about 1 min to about 100 h, preferably for about 1 h to about 10 h, and the temperature can be between about -78 [deg.] C and about 150 [deg.] C and preferably between 0 and 100 [deg.] C. Finally, any reactive substituent of the aroyl ring possibly pre-
<EMI ID = 63.1> acylated under identical reaction conditions. If desired, acylation of the benzoyl ring substituents can be avoided by the use of suitable protecting groups well known in the art; by
<EMI ID = 64.1>
then unblock it by hydrogenolysis.
The alkali metal salts can be prepared,
of alkaline earth metal, transition metal, main group metal, ammonium or organic ammonium of the aroylimidazolones-2 of the invention from a corresponding basic metal or ammonium salt, for example an alcoholate such as sodium methylate or sodium ethylate, a phenolate such as sodium phenolate, hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or a carbonate such as sodium carbonate, carbonate potassium, zinc carbonate, magnesium carbonate or sodium bicarbonate. These reactions can be carried out with or
solvent free. Suitable solvents are, for example, lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, propanol
or butanol, aromatic solvents such as benzene, toluene or xylene, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran or p-dioxane, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride or carbon tetrachloride.
<EMI ID = 65.1>
can be between about -78 [deg.] C and about 150 [deg.] C and preferably between about 0 and about 25 [deg.] C.
Aroyl chlorides or the corresponding carboxylic acids which are necessary for the FriedelCrafts acylation of the invention are generally known in the art or can be prepared by analogous methods. We can prepare imi-
<EMI ID = 66.1>
methods described by R. Duschinsky and L. A. Dolan in J. Am. Chem. Soc. 67, 2079 (1945), R. Duschinsky and L. A. Dolan in J. Am. Chem.
<EMI ID = 67.1>
n [deg.] 2,441,933 or according to adaptations of these methods.
Compounds of the general formula I can be used for the treatment of heart failure, including heart failure, retrograde heart failure, anterograde heart failure, left ventricular failure or right ventricular failure, or for the treatment of any other condition requiring the strengthening of the action of the heart by a cardiotonic. In many respects, the action of the compounds of the invention is similar to that of digitalis. The compounds of formula 1 can also be used to treat hypertension, including primary or essential hypertension, hormonal hypertension, renal hypertension and chemical hypertension. Finally, one can use the compounds of general formula 1 antithrombotic retort.
They act on the coagulation of the blood to avoid the agglutination of the blood platelets which plays a predominant role in the thrombotic states with
<EMI ID = 68.1>
and disability.
The compounds of the invention can be administered in various ways to achieve the desired effect. The compounds can be administered alone or in the form of pharmaceutical preparations to the patients to be treated, orally or parenterally, ie intravenously or intramuscularly. The amount of compound to be administered varies with the severity of hypertension, heart failure or blood thrombosis and the method of administration. For the admin-
<EMI ID = 69.1>
daily and preferably between about 50 and about
150 mg / kg body weight per day.
For parenteral administration, the effective antihypertensive amount of the active ingredient is between about 0.01 and about 150 mg / kg of body weight per day and, preferably, between about 1.0 and about 10.0 mg / kg of body weight per day. For oral or parenteral administration, the effective cardiotonic amount of the active ingredient is between about 0.1 and about 500 mg / kg of body weight per day and from
<EMI ID = 70.1>
rel per day. For oral or parenteral administration, the effective anticoagulant amount of active ingredient is between about 0.1 and about 1000 mg / kg of body weight per day and, preferably, between about 1 and about 100 mg / kg of weight body a day.
One unit dose for oral administration
<EMI ID = 71.1>
unit for parenteral administration may contain, for example, 5 to 50 mg of active ingredient. Repeated daily administration of the compounds may be desirable and will depend on the condition of the patient and the mode of administration.
The term “patient” is understood here to mean a warm-blooded animal, for example birds such as chickens and turkeys, and mammals, such as primates, humans, sheep, horses, cattle, pigs, dogs, cats, rats and mice.
For oral administration, the compounds may be presented in the form of solid or liquid preparations such as capsules, pills, tablets, lozenges, solutions, suspensions or emulsions. The solid unit administration forms can be capsules such as
ordinary gelatin capsules containing, for example, lubricants and an inert filler such as lactose, sucrose, and corn starch. According to another embodiment, the compounds of general formula 1 can be shaped into tablets with conventional bases, such as lactose, sucrose and corn starch, but in combination with binders, such as gum arabic, l corn starch or gelatin, disintegrating agents such as potato starch or alginic acid
and a lubricant such as stearic acid or magnesium stearate.
For parenteral administration, injectable solutions or suspensions of the compound can be administered
in a diluent suitable in physiology with a pharmaceutical carrier which may be a sterile liquid, such as water or an oil with or without the addition of a surfactant and other adjuvants
<EMI ID = 72.1>
useful in these preparations, petroleum oils and oils of animal, vegetable or synthetic origin, for example peanut oil, soybean oil and mineral oil. In general, the preferred liquid vehicles, in particular for injectable solutions,
are water, saline, aqueous glucose solutions and
related sugars, ethanol and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol.
The compounds can be administered as a delayed-effect injection or as an implant prepared to allow prolonged release of the active ingredient. The active ingredient can be shaped into lozenges or small cylinders for implantation subcutaneously or intramuscularly.
Sterile materials such as biodegradable polymers or synthetic silicones, for example Silastic, which is a silicone rubber manufactured by Dow-Corning Corporation, can be used for the implants.
Below are illustrative examples of pharmaceutical preparations useful in the practice of the invention.
Preparation for tablets
<EMI ID = 73.1>
The following examples illustrate the use of the compounds of the invention as antihypertensives, cardiotonics and anticoagulants.
EXAMPLE A
Use of 1,3-dihydro-4-methoxy-benzoyl-4-methyl-2H-imidazolone-2 as an antihypertensive agent
100 mg / kg of the indicated compound is administered orally to six rats with spontaneous hypertension. This dose causes a 40% decrease in the average blood pressure within 15 minutes of administration.
EXAMPLE B
<EMI ID = 74.1>
lone-2 as cardiotonic
Heart failure in a dog is caused by administration of 20 mg / kg sodium pentabarbital or
3 mg / kg propanolol hydrochloride to the blood perfusing the heart. After administration of either of these cardiac depressants, the right atrial pressure increases considerably and the cardiac output decreases much. Administration of the compound of the invention (1 mg / kg) eliminates the insufficiency as shown by the return to the vicinity of the initial values of the right atrial pressure and of the cardiac output.
EXAMPLE C
Use of 1,3-dihydro-4-methoxy-benzoyl-4-methyl-2H-imidazolone-2 as an antithrombotic
When adenosine diphosphate is added to human platelet-rich citrate plasma, agglutination typical of blood platelets occurs. However, if one adds the indicated compound to citrated platelet rich human plasma at concentrations of 3, 10, 30 and 100 / ug / ml, then adds adenosine diphosphate, the aggregation of blood platelets is inhibited at 33, 49, 82 and 98% respectively.
The examples below illustrate the preparation of compounds of the invention.
EXAMPLE 1
Dihydro-1,3 (4-fluoro benzoyl) -4 methyl-5 2H-imidazolone-2
To a stirred mixture of 98.1 g (1 mole) of di-
<EMI ID = 75.1>
10 min, 266.7 g (2 moles) of anhydrous aluminum chloride and 500 ml of nitrobenzene then 158.6 g (1 mole) of p-fluorobenzoyl chloride.
<EMI ID = 76.1>
to obtain 131 g of the desired compound. F. 289-292 [deg.] C.
EXAMPLE 2
Dihvdro-1,3 methyl-4 (4-piperidino benzoyl) -S 2H-imidazolone-2
Stir at reflux temperature for
24 h a suspension of 11.0 g (0.05 mole) of 1,3-dihydro-4-fluoro-benzoyl-4-methyl-2H-imidazolone-2 in 30 ml of piperidine. The excess piperidine is evaporated off under reduced pressure and the residue is recrystallized twice from a mixture of isopropanol and water to obtain 11.9 g of the desired compound. F. 260-263 [deg.] C.
EXAMPLE 3
Dihydro-1,3 methyl-4 (4-morpholino benzoyl) -5 2H-imidazolone-2
The procedure of Example 2 is repeated, but replacing the piperidine with morpholine to obtain the desired compound. F. 283-286 [deg.] C.
EXAMPLE 4
Dihydro-1,3 (4-dimethylamino benzoyl) -4 methyl-5 2H-imidazolone-2
It is heated in a pressure bomb to
130-135 [deg.] C for 22 h a mixture of 11.0 g (0.05 mole) of dihydro1,3 (4-fluoro benzoyl) -4 methyl-5 2H-imidazolone-2, 100 ml of a 30% aqueous solution of dimethylamine and 200 ml of ethanol. The mixture is cooled, the solid is collected and it is recrystallized from a mixture of isopropanol and water to obtain the compound
<EMI ID = 77.1>
EXAMPLE 5
Dihydro-1.3 (4-hydroxy benzoyl) -4 methyl-5 2H-imidazolone-2
To 26 g (0.23 mole) of pyridine hydrochloride melted at 200-205 [deg.] C, 5.3 g (0.023 mole) of 1,3-dihydro is added
(4-methoxy benzoyl) -4 methyl-5 2H-imidazolone-2 and the mixture is stirred mechanically for 30 min. The reaction mixture is poured onto a mixture of 2N hydrochloric acid and ice. The precipitate is washed with water and recrystallized from a mixture of isopropanol
<EMI ID = 78.1>
EXAMPLE 6
Dihydro-1,3 methyl-4 (4-methylthio benzoyl) -5 2H-imidazolone-2
A solution is heated at reflux for 4 h
25.0 g of 4-methylthio benzoic acid and 22 ml of thionyl chloride in 50 ml of benzene. The excess reagent and the solvent are evaporated off and the residue is subjected to three azeotropic distillations with
benzene to remove all of the thionyl chloride. The residue is added dropwise to a mixture of 11.8 g of 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidszolone-2, 40.0 g of anhydrous aluminum chloride
and 100 ml of nitrobenzene. The mixture obtained is stirred at 6O-65 [deg.] C for 5 h, poured onto ice, the precipitate formed is collected, washed with ethyl ether and with water and recrystallized from a mixture of isopropanol and water to obtain the desired compound;
F. 255-258 [deg.] C (decomposition).
EXAMPLE 7
<EMI ID = 79.1>
nitrobenzene, 34.2 g of pmethoxybenzoyl chloride are added dropwise and the mixture is poured into 500 ml of 2N hydrochloric acid and ice, washed three times with ethyl ether and
the solid obtained is recrystallized from a mixture of isopropanol
and water to obtain the desired compound. F. 257-258 [deg.] C (decomposition). EXAMPLE 8
1,3-dihydro-sodium (4-methoxybenzoyl) -4 methyl-5 2Himida2olone-2
<EMI ID = 80.1>
lant until homogeneous, filtered and evaporated to dryness. The solid residue is recrystallized from isopropanol to obtain the desired compound. F. 280-282 [deg.] C (decomposition).
EXAMPLE 9
<EMI ID = 81.1>
To a solution of 3.0 g of methyl 4-imidazolone-2 and 8.0 g of aluminum chloride in 50 ml of nitrobenzene, 4.6 g of benzoyl chloride are added dropwise. The solution is heated to 60 [deg.] C for 4 h, poured over ice water, suspended with ether, the solids obtained are filtered.
<EMI ID = 82.1>
EXAMPLE 10
Dihydro-1,3 methyl-4 (thenoyl-2) -5 2H-imidazolone-2
To a solution of 7.3 g of methyl 4-imidazolone-2 and 10.8 g of aluminum chloride in 150 ml of nitrobenzene,
<EMI ID = 83.1>
for 3 h, it is cooled and poured onto ice water. The organic portion is extracted into ethyl acetate, dried and the organic solvent is evaporated to obtain the desired compound.
F. 212-215 [deg.] C.
EXAMPLE 11
Dihydro-1,3 (3,4-dimethoxy benzoyl) -4 2H-imidazolone-2
To a solution of 6.5 g of 1,3-dihydro-methyl-4
<EMI ID = 84.1>
nitrobenzene, 17.6 g of dimethoxy chloride are added in portions
<EMI ID = 85.1>
and we pour on ice water. The gummy solids are filtered and recrystallized twice from a mixture of ethyl alcohol and water to obtain the desired compound. F. 257-259 [deg.] C.
EXAMPLE 12
Dihydro-1,3 (furoyl-2) -4 methyl-5 2H-imidazolone-2
To a suspension of 8.9 g of 1,3-dihydro-4-methyl 2H-imidazolone-2 and 24.0 g of aluminum chloride in
<EMI ID = 86.1>
and we pour on ice water. The solid is filtered and recrystallized twice from methyl alcohol to obtain the desired compound. F. 214-216 [deg.] C.
EXAMPLE 13
Dihydro-1,3 (thénoyl-2) -4 2H-imidazolone-2
In 50 ml of nitrobenzene, 13.3 g of aluminum chloride, 4.2 g of 1,3-dihydro-2H-imidazolone-2 are combined and
<EMI ID = 87.1>
and pour it over ice water. The solids are separated by filtration, washed with ether and recrystallized twice from a mixture of ethanol and water to obtain the desired compound.
F. 339-342 [deg.] C.
EXAMPLE 14
Benzoyl-4 dihydro-1,3 2H-imidazolone-2
To 51 ml of nitrobenzene, 1.68 g of dihydro-1,3 2H-imidazolone-2, 5.3 g of aluminum chloride and 3.1 g are added.
<EMI ID = 88.1>
it is poured into ice water. The solids are separated by filtration, washed with ether and recrystallized twice from a mixture of methyl alcohol and water to obtain the compound
longed for. F. 329-330 "C.
EXAMPLE 15
Dihydro-1,3 furoyl-4 2H-imidazolone-2
To 50 ml of nitrobenzene, add 4.2 g of dihydro-1,3 2H-imidazolone-2, 13.3 g of aluminum chloride and 7.2 g of furoyl chloride. The mixture is stirred at 60 [deg.] C for 3 h and
<EMI ID = 89.1>
with ether and recrystallized twice from a mixture of ethanol and water to obtain the desired compound. F. 318-321 [deg.] C.
EXAMPLE 16
<EMI ID = 90.1>
To 5.13 g of 1,3-dihydro-4-methyl 2H-imidazolone-2 and 7.98 g of anhydrous aluminum chloride in 80 ml of nitrobenzene, 10.60 g of methylenedioxy chloride are added dropwise. 3 4 4 benzoyl and the mixture is poured into 500 ml of 2N hydrochloric acid and ice, washed three times with ethyl ether and the solid obtained which is the desired compound is collected.
F. 293-296 [deg.] C (decomposition).
EXAMPLE 17
Dihydro-1,3 (4-methoxy benzoyl) -4 trimethyl-1,3,5 2H-imidazolone-2
Into 120 ml of DMSO, 15.2 g of potassium hydroxide powder, 8.0 g of the sodium salt of 1,3-dihydro-4-methoxy-4-benzoyl-5 2-methyl-2H-imidazolone are introduced. 2 and
19.5 g of methyl iodide. The mixture is stirred at room temperature for 60 min and poured into 800 ml of water. It is extracted with methylene chloride to obtain a solid which is crystallized <EMI ID = 91.1>
0.28 g of sodium hydride and 1.22 g of iodide are added to 2.0 g of dihydro-1,3 (4-methoxybenzoyl) -4 methyl-2H-imidazolone-2 in 30 ml of DMSO of methyl. The mixture is stirred at 22 [deg.] C for 30 min, poured into methylene chloride and washed with water. The solvent is dried and evaporated to obtain an oil which is triturated with chloroform to obtain
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
NMR: N-methyl; singlet at 3.2 ppm.
Of course, various modifications can be made by those skilled in the art to the devices or methods which have just been described only by way of nonlimiting examples without departing from the scope of the invention.
CLAIMS
1 - New compounds, characterized in that they correspond to the formula:
<EMI ID = 94.1>
where Ar represents a furyl-2, thienyl-2, phenyl, phenyl radical
<EMI ID = 95.1>
a straight or branched lower alkyl radical containing 1 to 4 atoms
carbon, a straight or branched lower alkoxy radical comprising
1 to 4 carbon atoms, a lower right alkylthio radical or
branched having 1 to 4 carbon atoms, trifluoromethyl, <EMI ID = 96.1> a halo, hydroxy, lower alkoxy, straight or branched radical
having 1 to 4 carbon atoms, straight or branched lower alkyl having 2 to 4 carbon atoms or, when X3 is in position
<EMI ID = 97.1>
optionally substituted with one or two methyl radicals; R represents a hydrogen atom, a right lower alkyl radical or
branched having 1 to 4 carbon atoms, a straight or branched lower alkylcarbonyl radical whose alkyl fragment contains 1 to
<EMI ID = 98.1>
and their salts suitable in pharmacy.