"Dérivés d'amino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4, leur
procédé de préparation et leurs applications en théra-
peutique" Dérivés d'amino-3 (1H,3H) quinazolidione-2,4, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'amino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4, un procédé pour les préparer et leurs applications en thérapeutique, notamment comme anxiolytiques et diurétiques.
Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant porter un autre
<EMI ID=3.1>
L'invention comprend aussi les sels d'addition des composés ci-dessus avec des acides (notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc...).
Ces nouveaux composés possèdent une action anxiolytique accompagnée d'une action diurétique et d'une action spasmolytique de nature non adrénalitique sur les fibres musculaires lisses.activités qui en font des substances utiles dans le traitement de l'hypertension. Ils peuvent en outre servir d'intermédiaires de synthèse.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés précités caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide anthranilique de formule :
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
tées, avec du phosgène, obtenant ainsi un anhydride isatoïque de formule :
<EMI ID=6.1>
que l'on fait réagir ensuite sur une hydrazine de formule :
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
tenant ainsi un hydrazide anthranilique de formule :
<EMI ID=9.1>
que l'on cyclise ensuite par réaction avec du phosgène ou du chloroformiate d'éthyle pour obtenir le composé de formule
<EMI ID=10.1>
Le procédé de l'invention peut être schématisé comme suit :
<EMI ID=11.1>
Suivant une variante, pour obtenir les composés dans lesquels R, et R2 représentent tous deux un groupe acyle, on part du composé correspondant dans lequel l'un des symboles <EMI ID=12.1>
agent d'acylation pour introduire le second groupe acyle.
On met le procédé en oeuvre, notamment de la façon suivante :
Procédé général de fabrication a) Préparation de l'anhydride isatoique de formule
(III) :
L'acide anthranilique (II) convenablement substitué est dissous dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou éventuellement dans le dioxane lorsque cet acide n'est pas soluble en milieu acide. On fait passer dans cette solution un courant de chlorure de carbonyle (phosgène). L'anhydride isatoique (III) précipite peu à peu. Après 1 h 30 de contact, le produit est essoré, rincé à l'eau et séché à l'étuve à 100 [deg.]C. Les eaux-mères peuvent subir l'action d'un deuxième contact avec le phosgène pour fournir un autre jet de cristallisation.
<EMI ID=13.1> mule (V) :
A une suspension dans un alcool aliphatique, ou mieux dans un éther alcoylique de l'éthylène glycol, notamment l'éther diméthylique, de 1 mole d'anhydride isatoique (III), on ajoute 1 mole d'hydrazine (IV). On laisse le mélange en réaction jusqu'à cessation de dégagement d'anhydride carbonique. Le solvant est partiellement éliminé sous pression réduite et le produit de réaction est généralement cristallisé par addition de benzène. La pureté du produit est suffisante pour l'étape ultérieure.
c) Cyclisation des hydrazides anthraniliques (V) en
(1H, 3H) quinazolinediones-2,4 de formule (I) Méthode A :
On dissout.dans.le minimum d'acide chlorhydrique
2 N l'hydrazide (V) précédemment obtenu. La solution est alors traitée au chlorure de carbonyle. Le produit de réac-tion précipite lentement dans le milieu. Après 1 h de contact, le produit est essoré, rincé à l'eau et séché. Il est purifié par recristallisation dans l'éthanol ou l'isopropanol.
Méthode B :
L'hydrazide (V) est cyclisé en amino-3 (1H, 3H) quinazolinedione -2,4 en chauffant sous reflux le produit en présence de chloroformiate d'éthyle pendant 3 à 4 h. L'excès de chloroformiate d'éthyle est éliminé par distillation et le résidu est cristallisé à partir de l'éthanol.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de l'invention.
Exemple 1
<EMI ID=14.1>
49,5 g d'acide amino-2 diméthoxy-4,5 benzoïque sont dissous dans 1 litre d'acide chlorhydrique 2N. On fait passer à travers le mélange agité un courant de phosgène pendant 1 h 30 en maintenant la température inférieure à 40[deg.]. Le milieu réactionnel est purgé au moyen d'un courant d'air et le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché à l'étuve à 100 [deg.]C. F = 291 [deg.]C.
Exemple 2
Préparation de l'amino-2 N-morpholinobenzamide
<EMI ID=15.1>
dans 200 cm3 d'éthanol porté à 70 [deg.]C ; on ajoute lentement
20,5 g d'amino-4 morpholine. Après addition, la température est maintenue jusqu'à cessation de dégagement d'anhydride
<EMI ID=16.1>
tion dans un mélange benzène-éthanol. F = 172 [deg.]C.
Exemple 3
Préparation de la chloro-6 morpholino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4 (cyclisation au phosgène)
23,5 g d'amino-2 chloro-5 N-morpholinobenzamide sont mis en solution dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. A travers la solution, on fait passer un courant de phosgène pendant 1 h. Après réaction et après avoir purgé l'appareillage, le produit est essoré et lavé à l'eau. Il est purifié par cristallisation dans l'éthanol.
F = 335 [deg.]C.
Exemple 4
Préparation de la p-méthoxy benzoylamino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4 (cyclisation au phosgène)
28,5 g de N-(amino-2 benzoyl)-N' -p-méthoxy benzoylhydrazine sont dissous dans 800 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On fait passer un courant de phosgène à travers la solution pendant 1 h. Après avoir purgé l'appareillage, le produit réactionnel est essoré et lavé à l'eau. Il est purifié par recristallisation dans llsopropanol.
F = 289 [deg.]C.
Exemple 5
<EMI ID=17.1>
quinazolinedione-2,4 (cyclisation au chloroformiate d'éthyle)
19,3 g de méthylamino-2 N-diméthylaminobenzamide
<EMI ID=18.1>
d'éthyle pendant 4 h. L'excès de chloroformiate d'éthyle est éliminé par distillation et le résidu est cristallisé
à partir de l'éthanol. F = 154[deg.]C. Ce composé porte ci-après le numéro de référence 76 089.
Exemple 6
<EMI ID=19.1>
lin edione-2,4
4 g de N-acétylamino-3 (1H, 3H) quinazolinedione- <EMI ID=20.1>
tique pendant 5 h. Après quoi, l'excès d'anhydride acétique est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est cristallisé à partir du benzène.
F = 210 [deg.]C.
De la même manière on a préparé les composés ci-dessous de formule (I).
<EMI ID=21.1>
L'invention a également pour objet un médicament ayant notamment une activité anxiolytique et diurétique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,
<EMI ID=22.1>
dition avec un acide thérapeutiquement administrable de celui-ci.
Le principe actif est généralement associé à un véhicule pharmaceutiquement administrable approprié.
Les résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques rapportés ci-dessous illustrent les activités des composés de l'invention.
A - Toxicité
Les toxicités aiguës ont été déterminées sur la souris Swiss.
Par exemple pour le composé 76 089 la DL50 par voie IP est de 250 mg et per os de 225 mg.
B - Action diurétique
L'action diurétique est mesurée sur le rat vigile traité par 25 ou 50 mg/kg de substance à tester prise par voie orale ou intrapéritonéale et recevant une injection I.P. de soluté isotonique de chlorure de sodium au début de l'essai. Les rats sont groupés par 3 et les expériences sont répétées en croisant les lots de rats.
La diurèse est exprimée par le pourcentage de l'augmentation moyenne de la diurèse par rapport à la moyenne des témoins.
Les résultats pour le composé 76 089 sont donnés dans le Tableau Ici-dessous:
TABLEAU I
<EMI ID=23.1>
C - Action sédative
L'action sédative est mesurée par un indice de sédation. Cet indice de sédation tient compte du pourcentage, chez la souris, de la diminution de l'exploration de la planche à trous par rapport à des témoins, de l'hypothermie, de la mobilité, de l'agilité. Les résultats pour le composé
76 089 sont donnés au Tableau II.
TABLEAU II
<EMI ID=24.1>
D'autre part, il faut noter une potentialisation par les composés de l'invention des psychotropes : Nembutal , Chlorpromazine, morphine, et un antagonisme de l'amphétamine.
A titre d'exemple, le composé 76 089 potentialise l'effet hypnotique du Nembutal de + 146 %, celui de la Chlorpromazine de + 50 % et'celui de la morphine de 40 %. Par contre,
<EMI ID=25.1>
Les composés de l'invention ont donc des.propriétés sédatives sur le système nerveux central du type "anxiolytique".
Ils sont particulièrement utilisables pour le traitement de l'hypertension.
Les composés de l'invention sont notamment administrables par voie orale et rectale.
Pour ces modes d'administration, le médicament est avantageusement formulé en doses unitaires telles que comprimés, gélules, suppositoires, etc...dans lesquelles le principe actif est associé aux excipients et véhicules pharmaceutiques usuels appropriés.
Chaque dose unitaire contient avantageusement de
5 mg à 30 mg de principe actif.
On donnera ci-dessous, à titre illustratif, une formulation de comprimé :
Diméthylamino-3 méthyl-1 (1H, 3H) quinazoline-
dione-2,4 10 mg Excipient q.s.p. un comprimé de 150 mg
"Amino-3 derivatives (1H, 3H) quinazolinedione-2,4, their
preparation process and their applications in therapy
canique "Derivatives of amino-3 (1H, 3H) quinazolidione-2,4, process for their preparation and their therapeutic applications
The present invention relates to new derivatives of amino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4, a process for preparing them and their applications in therapy, in particular as anxiolytics and diuretics.
The new compounds of the invention correspond to the formula:
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
together form and with the nitrogen atom to which they are attached a 5 or 6-membered heterocycle which can carry another
<EMI ID = 3.1>
The invention also includes the addition salts of the above compounds with acids (in particular hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.).
These new compounds have an anxiolytic action accompanied by a diuretic action and a spasmolytic action of a non-adrenalitic nature on smooth muscle fibers. Activities which make them useful substances in the treatment of hypertension. They can also serve as synthesis intermediaries.
The subject of the invention is also a process for the preparation of the above-mentioned compounds, characterized in that an anthranilic acid of formula is reacted:
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
tees, with phosgene, thus obtaining an isatoic anhydride of formula:
<EMI ID = 6.1>
which is then reacted on a hydrazine of formula:
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
thus taking an anthranilic hydrazide of formula:
<EMI ID = 9.1>
which is then cyclized by reaction with phosgene or ethyl chloroformate to obtain the compound of formula
<EMI ID = 10.1>
The process of the invention can be schematized as follows:
<EMI ID = 11.1>
According to a variant, to obtain the compounds in which R 1 and R 2 both represent an acyl group, one starts with the corresponding compound in which one of the symbols <EMI ID = 12.1>
acylating agent to introduce the second acyl group.
The method is implemented, in particular as follows:
General manufacturing process a) Preparation of isatoic anhydride of formula
(III):
The appropriately substituted anthranilic acid (II) is dissolved in an aqueous solution of hydrochloric acid or optionally in dioxane when this acid is not soluble in an acid medium. A stream of carbonyl chloride (phosgene) is passed through this solution. Isatoic anhydride (III) gradually precipitates. After 1 h 30 of contact, the product is drained, rinsed with water and dried in an oven at 100 [deg.] C. The mother liquors can undergo the action of a second contact with phosgene to provide another jet of crystallization.
<EMI ID = 13.1> mule (V):
To a suspension in an aliphatic alcohol, or better in an alkyl ether of ethylene glycol, in particular dimethyl ether, of 1 mole of isatoic anhydride (III), 1 mole of hydrazine (IV) is added. The mixture is left to react until cessation of evolution of carbon dioxide. The solvent is partially removed under reduced pressure and the reaction product is generally crystallized by addition of benzene. The purity of the product is sufficient for the subsequent step.
c) Cyclization of the anthranilic hydrazides (V) into
(1H, 3H) quinazolinediones-2,4 of formula (I) Method A:
The minimum hydrochloric acid is dissolved in.
2 N the hydrazide (V) previously obtained. The solution is then treated with carbonyl chloride. The reaction product precipitates slowly into the medium. After 1 hour of contact, the product is drained, rinsed with water and dried. It is purified by recrystallization from ethanol or isopropanol.
Method B:
The hydrazide (V) is cyclized to amino-3 (1H, 3H) quinazolinedione -2.4 by heating the product under reflux in the presence of ethyl chloroformate for 3 to 4 h. The excess ethyl chloroformate is removed by distillation and the residue is crystallized from ethanol.
The following nonlimiting examples illustrate the process of the invention.
Example 1
<EMI ID = 14.1>
49.5 g of 2-amino-4,5 dimethoxy-benzoic acid are dissolved in 1 liter of 2N hydrochloric acid. A stream of phosgene is passed through the stirred mixture for 1 hour 30 minutes while keeping the temperature below 40 [deg.]. The reaction medium is purged by means of a stream of air and the precipitate obtained is filtered, washed with water and dried in an oven at 100 [deg.] C. F = 291 [deg.] C.
Example 2
Preparation of 2-amino-N-morpholinobenzamide
<EMI ID = 15.1>
in 200 cm3 of ethanol brought to 70 [deg.] C; we add slowly
20.5 g of amino-4 morpholine. After addition, the temperature is maintained until the release of anhydride
<EMI ID = 16.1>
tion in a benzene-ethanol mixture. F = 172 [deg.] C.
Example 3
Preparation of chloro-6 morpholino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4 (cyclization with phosgene)
23.5 g of 2-chloro-5 N-morpholinobenzamide are dissolved in 500 cm3 of 2N hydrochloric acid. Through the solution, a stream of phosgene is passed for 1 h. After reaction and after having purged the apparatus, the product is drained and washed with water. It is purified by crystallization from ethanol.
F = 335 [deg.] C.
Example 4
Preparation of p-methoxy benzoylamino-3 (1H, 3H) quinazolinedione-2,4 (cyclization with phosgene)
28.5 g of N- (2-amino benzoyl) -N '-p-methoxy benzoylhydrazine are dissolved in 800 cm3 of 2N hydrochloric acid. A stream of phosgene is passed through the solution for 1 h. After purging the apparatus, the reaction product is drained and washed with water. It is purified by recrystallization from llsopropanol.
F = 289 [deg.] C.
Example 5
<EMI ID = 17.1>
quinazolinedione-2,4 (cyclization with ethyl chloroformate)
19.3 g of 2-methylamino N-dimethylaminobenzamide
<EMI ID = 18.1>
ethyl for 4 h. The excess ethyl chloroformate is removed by distillation and the residue is crystallized
from ethanol. F = 154 [deg.] C. This compound is referred to below as reference number 76 089.
Example 6
<EMI ID = 19.1>
lin edione-2,4
4 g of N-acetylamino-3 (1H, 3H) quinazolinedione- <EMI ID = 20.1>
tick for 5 h. After which, the excess acetic anhydride is removed by distillation under reduced pressure. The residue obtained is crystallized from benzene.
F = 210 [deg.] C.
In the same way, the compounds below of formula (I) were prepared.
<EMI ID = 21.1>
The subject of the invention is also a medicament having in particular an anxiolytic and diuretic activity characterized in that it contains, as active principle,
<EMI ID = 22.1>
edition with a therapeutically administrable acid thereof.
The active principle is generally associated with an appropriate pharmaceutically administrable vehicle.
The results of toxicological and pharmacological tests reported below illustrate the activities of the compounds of the invention.
A - Toxicity
The acute toxicities were determined on the Swiss mouse.
For example for compound 76 089 the LD50 by the IP route is 250 mg and per os 225 mg.
B - Diuretic action
The diuretic action is measured on the vigorous rat treated with 25 or 50 mg / kg of test substance taken orally or intraperitoneally and receiving an I.P. injection of isotonic sodium chloride solution at the start of the test. The rats are grouped by 3 and the experiments are repeated by crossing the batches of rats.
Diuresis is expressed as the percentage of the average increase in diuresis compared to the average of the controls.
The results for compound 76,089 are given in the table below:
TABLE I
<EMI ID = 23.1>
C - Sedative action
The sedative action is measured by a sedation index. This sedation index takes into account the percentage, in mice, of the decrease in the exploration of the hole board compared to controls, hypothermia, mobility, agility. The results for the compound
76,089 are given in Table II.
TABLE II
<EMI ID = 24.1>
On the other hand, it should be noted a potentiation by the compounds of the invention of psychotropics: Nembutal, Chlorpromazine, morphine, and an antagonism of amphetamine.
For example, the compound 76 089 potentiates the hypnotic effect of Nembutal by + 146%, that of Chlorpromazine by + 50% and that of morphine by 40%. On the other hand,
<EMI ID = 25.1>
The compounds of the invention therefore have sedative properties on the central nervous system of the "anxiolytic" type.
They are particularly useful for the treatment of hypertension.
The compounds of the invention can in particular be administered orally and rectally.
For these modes of administration, the medicament is advantageously formulated in unit doses such as tablets, capsules, suppositories, etc. in which the active principle is associated with the usual excipients and pharmaceutical vehicles.
Each unit dose advantageously contains
5 mg to 30 mg of active ingredient.
A tablet formulation will be given below, by way of illustration:
Dimethylamino-3 methyl-1 (1H, 3H) quinazoline-
dione-2,4 10 mg Excipient q.s.p. one 150 mg tablet