Solutions stables de dérivés d'alcaloïdes
de l'ergot, procédé de préparation et emploi La présente invention concerne des solutions stables
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ration de ces solutions, comme aussi leur emploi en médecins.
Les dérivés d'alcaloïdes de l'ergot que l'on peut utiliser conformément à la présente invention sont des composés qui répondent à la formule de structure générale suivante :
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dans laquelle
HA représente un acide organique mono- ou di-basique,
physiologiquement acceptable, par exemple l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide tartrique , <EMI ID=3.1>
présente un groupe benzyle.
En vue de la confection de préparations pharmaceutiques stables, on peut utiliser, de préférence, des dérivés d'alcaloïdes de l'ergot de la formule (I), dans laquelle HA représente l'acide méthane sulfonique, R
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aussi utiliser des dérivés d'alcaloïdes de l'ergot de la formule générale (I), dans laquelle R représente le group
<EMI ID=5.1> un radical benzyle; comme aussi leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, de préférence
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Les dérivés d'alcaloïdes de l'ergot naturels, par exemple l'ergotamine, sont susceptibles, lorsqu'ils se trouvent en solution, de subir une Isomérisation en
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hydrogénés d'alcaloïdes de l'ergot sont sensiblement convertis en leurs formes aci,qui engendrent d'autres
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193-203).
On sait que certains solvants organiques qui
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mélanges facultatifs, à. préférer aux mélanges aqueux
(Remington's Fharmaceutical Sciences, 15ème Edition 1975,
<EMI ID=10.1> <EMI ID=11.1>
nombreux chercheurs ont tenté de produire des solutions stables par l'artifice de la variation d'une ou plusieurs des caractéristiques physiques des solutions d'alcaloïdes
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(z) (1974), p. 101).
La demanderesse a découvert è. présent, non sans surprise, que l'on pouvait obtenir des solutions stables d'alcaloïdes de l'ergot par mise en oeuvre du procédé décrit dans la suite du présent mémoire.
Par conséquent, la présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une solution stable de dérivés d'alcaloïdes de l'ergot qui répondent à la formule de structure générale suivante :
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dans laquelle
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ne représente pas de groupe méthyle lorsque R2 représente un radical benzyle ,
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2 à 40 % p/p d'éthanol, de 10 à 40 % p/p de propylèneglycol, par l'introduction de C02 dans de l'eau bouillante sous refroidissement jusqu'à la température ambiante, cette opération étant suivie de l'addition de glycérine ou de propylène-glycol, le pH étant subséquemment ajusté à 3,0-3,5 par l'intermédiaire d'acide méthane sulfonique et on ajoute finalement une solution de dérivés d'alca-
-loldes de l'ergot de la formule I dans de l'éthanol.
Le pH est éventuellement ajusté par une addition
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teindre la valeur voulue. La solution est éventuellement filtrée et introduite dans des fioles de 50 ml, réalisées
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La présente invention a également pour objet l'emploi des solutions stables de dérivés d'alcaloïdes de l'ergot de la formule 1 pour le traitement de l'hypertension, de l'athérosclérose cérébrale, des états
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diaque, de maladies des vaisseaux sanguins périphériques, de troubles de la circulation sanguine dans le cerveau, d'atonies du tractus gastro-intestinal, des suites opératoires d'interventions pratiquées sur l'iléon, et de la dystonie neurocirculatoire.
Bien que la concentration des dérivés d'alcaloïdes de l'ergot de la formule générale 1 soit facultative, les solutions pharmaceutiquement convenables en contien--
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par unité de volume. Il faut comprendre que la concentration dépend de l'application thérapeutique envisagée.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans pour autant limiter cette dernière.
EXEMPLE 1
On a chauffé 2250 g d'eau déminéralisée. au reflux pendant 1 heure, puis on a introduit un débit modéré de
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méthane sulfonate de dihydroergotamine dans 150 g d'étha-
<EMI ID=22.1>
A cette solution, on a ajouté la solution éthanolique de méthane sulfonate de dihydroergotamine.
A cette solution, on a ajouté une quantité supplémentaire d'acide méthane suif unique jusqu'à co que le
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a éventuellement filtré la solution et on l'a introduite <EMI ID=24.1>
spécial permettant le dosage de la solution.
! EXEMPLE 2
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et de dihydroergocryptine dans un rapport de 1:1:1, la dihydroergocryptine étaut constituée d'un mélange de
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EXEMPT 3
On a chauffé 1200 g d'eau déminéralisée au reflux pendant 1 heure, puis on a introduit un débit -.modéré de C02 dans la phase aqueuse sous lent refroidissement jusqu'à ce que 11 eau se trouvât à la température ambiante.
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Stable solutions of alkaloid derivatives
of ergot, preparation process and use The present invention relates to stable solutions
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ration of these solutions, as also their use in doctors.
Derivatives of ergot alkaloids which can be used in accordance with the present invention are compounds which correspond to the following general structural formula:
<EMI ID = 2.1>
in which
HA represents a mono- or di-basic organic acid,
physiologically acceptable, e.g. methane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, tartaric acid, <EMI ID = 3.1>
has a benzyl group.
For the preparation of stable pharmaceutical preparations, it is possible to use, preferably, ergot alkaloid derivatives of formula (I), in which HA represents methane sulfonic acid, R
<EMI ID = 4.1>
also use ergot alkaloid derivatives of the general formula (I), in which R represents the group
<EMI ID = 5.1> a benzyl radical; as also their physiologically acceptable acid addition salts, preferably
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The derivatives of natural ergot alkaloids, for example ergotamine, are liable, when in solution, to undergo isomerization in
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hydrogenated ergot alkaloids are substantially converted to their aci forms, which generate other
<EMI ID = 8.1>
193-203).
We know that certain organic solvents which
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optional mixtures, to. prefer to aqueous mixtures
(Remington's Fharmaceutical Sciences, 15th Edition 1975,
<EMI ID = 10.1> <EMI ID = 11.1>
many researchers have attempted to produce stable solutions by the artifice of the variation of one or more of the physical characteristics of alkaloid solutions
<EMI ID = 12.1>
(z) (1974), p. 101).
The plaintiff discovered è. Now, not without surprise, it was possible to obtain stable solutions of ergo alkaloids by implementing the method described in the rest of this document.
Consequently, the subject of the present invention is also a process for preparing a stable solution of ergot alkaloid derivatives which correspond to the following general structural formula:
<EMI ID = 13.1>
in which
<EMI ID = 14.1> <EMI ID = 15.1>
does not represent a methyl group when R2 represents a benzyl radical,
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2 to 40% w / w of ethanol, from 10 to 40% w / w of propylene glycol, by the introduction of CO 2 in boiling water under cooling to ambient temperature, this operation being followed by addition of glycerin or propylene glycol, the pH being subsequently adjusted to 3.0-3.5 via methane sulfonic acid and finally a solution of alka- derivatives is added
-lots of ergot of formula I in ethanol.
The pH may be adjusted by adding
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dye the desired value. The solution is optionally filtered and introduced into 50 ml flasks, produced
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The present invention also relates to the use of stable solutions of ergot alkaloid derivatives of formula 1 for the treatment of hypertension, cerebral atherosclerosis,
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heart disease, peripheral blood vessel diseases, disorders of the blood circulation in the brain, atonies of the gastrointestinal tract, postoperative operations performed on the ileum, and neurocirculatory dystonia.
Although the concentration of ergot alkaloid derivatives of the general formula 1 is optional, pharmaceutically suitable solutions contain it--
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per volume unit. It should be understood that the concentration depends on the therapeutic application envisaged.
The examples which follow illustrate the invention without, however, limiting the latter.
EXAMPLE 1
2250 g of demineralized water were heated. at reflux for 1 hour, then a moderate flow of
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dihydroergotamine methane sulfonate in 150 g of etha-
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To this solution was added the ethanolic solution of dihydroergotamine methane sulfonate.
To this solution, an additional amount of single tallow methane was added until the
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optionally filtered the solution and introduced it <EMI ID = 24.1>
special for dosing the solution.
! EXAMPLE 2
<EMI ID = 25.1>
and dihydroergocryptine in a ratio of 1: 1: 1, dihydroergocryptine is a mixture of
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EXEMPT 3
1200 g of demineralized water were heated at reflux for 1 hour, then a moderate flow of CO 2 was introduced into the aqueous phase under slow cooling until the water was at room temperature.
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