La présente invention est relative au résinate de Metoclopramide.
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
est un médicament antiémétique connu et peut se présenter sous forme de mono- ou de dichlorhydrate monohydraté.
On a constaté que la demi-vie plasmatique de ce médicament a des valeurs très courtes (entre 60 et 90 minutes
chez le rat et le chien).
Il a donc paru intéressant de mettre ce produit sous forme retard.
Toutefois les formes retard liées à une dissolution lente des comprimés ou d'un enrobage particulier du principe actif (pellets) ne peuvent être utilisées qu'en spécialité
car broyées en poudre fine elles perdent complètement leur propriété retard.
Pour éviter ces inconvénients, le demandeur propose de présenter la Metoclopramide sous forme de résinate, l'action retard chimique de cette forme étant liée à une réaction chimique d'échange d'ions dans l'organisme. Ainsi on peut présenter le médicament sous forme d'une poudre contenant une dose de principe actif adaptable à chaque individu, éventuellement en association avec d'autres principes actifs.
Le demandeur a mis au point un résinate de Metoclopramide qui libère le principe actif de façon particulièrement adéquate en donnant régulièrement une concentration constante dans le sang pour une période s'étendant sur environ 12 heures.
On obtient ainsi les avantages liés à une libération progressive et qui consistent en une action constante et régulière du principe actif dans l'organisme sur une période d'environ 12 heures et une diminution des effets secondaires.
Le résinate de Metoclopramide suivant l'invention comprend la Metoclopramide liée en relation d'échange ionique avec une résine échangeuse de cations.
Une résine cationique appropriée peut être un polystyrène réticulé contenant des groupes d'acide sulfonique ou
un polymère d'acide méthacrylique également réticulé ou une
autre résine similaire. L'agent de réticulation est de préférence le divinylbenzène, le degré de réticulation pouvant être compris entre 2 et 9 %, exprimé comme pourcentage en poids d'agent de réticulation dans la résine.
Une résine préférée est constituée par le polystyrène sulfonate d'hydrogène réticulé ou copolymérisé avec le divinylbenzène et comportant des groupements sulfonés, son degré de réticulation est de 8 % et le diamètre des particules, lors de
la fabrication du résinate est de 0,3 à 0,8 mm.
Cette granulométrie facilite les filtrations successives nécessaires à cette fabrication.
Le résinate formé est ensuite broyé pour se présenter sous forme de poudre afin de pouvoir effectuer des mélanges homogènes avec d'autres poudres (excipients ou principes actifs) lors des préparations magistrales.
Il n'a pas été possible de choisir une résine de polystyrène sulfonate de sodium car le pourcentage maxima de Metoclopramide que l'on pouvait fixer sur cette résine n'était pas suffisant pour obtenir une libération adéquate du principe
actif.
Le choix du pourcentage fixé s'est effectué en fonction de la libération in vitro suivant NF XIII (US National
Formulary, 30ième édition, tome XIII), obtenue pour chaque pourcentage fixé.
La prise en résinate de Metoclopramide est ajustée
pour correspondre à une prise de 40 mg de Metoclopramide
HC1.H20. Il est apparu que le pourcentage idéal en Metoclopramide fixée est de 40 %.
A noter que 40 % de fixation de Metoclopramide est Proche de la saturation de la résine H pour ce produit.
Avec cette teneur en Metoclopramide,la libération progressive du principe actif est optimale lorsque le résinate
a une granulométrie inférieure à 0,2 mm obtenue par broyage comme indiqué plus haut.
L'invention est décrite de façon plus détaillée mais non limitative dans l'exemple suivant de préparation d'un résinate de Metoclopramide sous forme de chlorhydrate monohydraté contenant 40 % de Metoclopramide.
EXEMPLE
Pour obtenir 100 kg de résinate de Metoclopramide,on met ensemble les ingrédients suivants :
1) environ l'équivalent de 50 kg de polystyrène sulfonate d'H
(soit 100 kg si la résine contient 50 % d'H20)
<EMI ID=3.1>
3) environ 120 litres d'eau déminéralisée.
On laisse le mélange décrit ci-dessus sous agitation constante durant 8 heures au minimum puis on laisse reposer une nuit.
La solution surnageante est ensuite décantée et le résinate de Metoclopramide formé est lavé à l'eau déminéralisée jusqu'à ce que les eaux de lavage ne présentent plus de chlorures.
Les opérations de lavage par filtration sont rendues particulièrement aisées grâce à la granulométrie de la résine
de départ (comprise entre 0,3 et 0,8 mm).
Le produit est alors séché par distillation sous vide jusqu'à contenir environ 10 % d'H20 sans dépasser la température de 45[deg.]C.
On broie ensuite le produit à l'aide d'un turbomoulin muni d'un tamis circulaire de 0,5 mm et on règle la vitesse
de passage de manière à ne pas dépasser une température de
45[deg.] - 50[deg.]C pour le produit broyé (échauffement dû au frottement lors du broyage).
Le produit ainsi broyé a une granulométrie inférieure
à 0,2 mm de diamètre.
Il est à remarquer que le moment du broyage du résinate formé n'a pas d'incidence sur son effet retard. En effet,on obtient les mêmes libérations in vitro, en broyant la résine au
<EMI ID=4.1>
qu'en procédant comme ci-dessus.
Toutefois, il est préférable d'effectuer la synthèse au départ de la résine non broyée pour éviter tout colmatage des colonnes lors des filtrations successives.
Ce produit présente les caractéristiques suivantes :
<EMI ID=5.1>
1/ Dénomination chimique
Polystyrène sulfonate de Metoclopramide
2/ Caractères
Le résinate de Metoclopramide est une poudre beige, inodore, insoluble dans l'eau, l'éthanol, l'éther et l'acétone.
3/ Identification
1[deg.]) Metoclopramide
On met en contact et sous agitation magnétique pendant 30 minutes, 1 g de résinate de Metoclopramide avec
20 ml d'HCl (2N).
La solution est, après centrifugation à + 4.000 tours/ minute pendant 5 minutes, filtrée sur filtre serré et l'insoluble est conservé pour l'identification de la résine.
a) à 5 ml du filtrat on ajoute, en refroidissant, une solution de NaOH (ION) jusqu'à ce que le filtrat soit alcalin.
La Metoclopramide donne un précipité blanc, bien soluble dans le chloroforme.
b) 1 ml du f iltrat + HC1 (O,1N) jusqu'à 500 ml donne le spectre U.V. caractéristique de la Metoclopramide présen-
<EMI ID=6.1>
à \ = 289 + 1 nm et 252 + 1 nm.c) le filtrat neutralisé donne un précipité blanc avec le réactif de Nersler et un précipité blanc jaunâtre avec le réactif de Mayer.
2[deg.]) Résine
Mise en évidence de la propriété d'échange cationique de cette dernière.
<EMI ID=7.1> se colore en vert bleu et reste colorée en vert bleu après rinçages successifs à l'H20.
- à l'autre moitié, on ajoute 10 ml d'une solution à 1 % <EMI ID=8.1>
résine reste colorée en jaune.
3[deg.]) On détermine le degré de pureté du produit de façon usuelle
pour ce genre de produit.
L'analyse de la Metoclopramide par chromatographie
<EMI ID=9.1>
de référence.
L'analyse de la résine doit donner les résultats suivants :
Teneur en métaux lourds : 50 ppm
<EMI ID=10.1>
Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux éléments qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention.
REVENDICATIONS
1. A titre de produit nouveau, le résinate de Metoclopramide.
The present invention relates to metoclopramide resinate.
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
is a known antiemetic drug and may be presented as mono- or dihydrochloride monohydrate.
The plasma half-life of this drug has been found to have very short values (between 60 and 90 minutes
in rats and dogs).
It therefore seemed interesting to put this product in late form.
However, the depot forms linked to a slow dissolution of the tablets or to a particular coating of the active principle (pellets) can only be used as a specialty.
because crushed into a fine powder they completely lose their retarding property.
To avoid these drawbacks, the applicant proposes to present Metoclopramide in the form of a resinate, the chemical retardation action of this form being linked to a chemical reaction of ion exchange in the organism. Thus, the medicament can be presented in the form of a powder containing a dose of active principle adaptable to each individual, optionally in combination with other active principles.
The applicant has developed a metoclopramide resinate which releases the active principle in a particularly adequate manner by regularly giving a constant concentration in the blood for a period extending over approximately 12 hours.
The advantages associated with a gradual release are thus obtained, which consist in a constant and regular action of the active principle in the organism over a period of approximately 12 hours and a reduction in side effects.
The Metoclopramide resinate according to the invention comprises Metoclopramide bound in an ion exchange relationship with a cation exchange resin.
A suitable cationic resin may be a crosslinked polystyrene containing sulfonic acid groups or
a polymer of methacrylic acid also crosslinked or a
other similar resin. The crosslinking agent is preferably divinylbenzene, the degree of crosslinking possibly being between 2 and 9%, expressed as a percentage by weight of crosslinking agent in the resin.
A preferred resin consists of polystyrene hydrogen sulfonate crosslinked or copolymerized with divinylbenzene and comprising sulfonated groups, its degree of crosslinking is 8% and the diameter of the particles, when forming.
the manufacture of the resinate is 0.3 to 0.8 mm.
This particle size facilitates the successive filtrations necessary for this production.
The resinate formed is then ground to be in powder form in order to be able to make homogeneous mixtures with other powders (excipients or active ingredients) during the compounding preparations.
It was not possible to choose a sodium polystyrene sulfonate resin because the maximum percentage of Metoclopramide that could be fixed on this resin was not sufficient to obtain an adequate release of the principle.
active.
The choice of the fixed percentage was made according to the in vitro release according to NF XIII (US National
Formulary, 30th edition, volume XIII), obtained for each fixed percentage.
Metoclopramide resinate intake is adjusted
to correspond to an intake of 40 mg of Metoclopramide
HC1.H20. It appeared that the ideal percentage of fixed metoclopramide is 40%.
Note that 40% of Metoclopramide binding is close to the saturation of the H resin for this product.
With this Metoclopramide content, the gradual release of the active principle is optimal when the resinate
has a particle size of less than 0.2 mm obtained by grinding as indicated above.
The invention is described in more detail but not limited to the following example of the preparation of a metoclopramide resinate in the form of hydrochloride monohydrate containing 40% of Metoclopramide.
EXAMPLE
To obtain 100 kg of Metoclopramide resinate, the following ingredients are put together:
1) approximately the equivalent of 50 kg of polystyrene sulfonate H
(i.e. 100 kg if the resin contains 50% H2O)
<EMI ID = 3.1>
3) approximately 120 liters of demineralized water.
The mixture described above is left with constant stirring for at least 8 hours and then left to stand overnight.
The supernatant solution is then decanted and the metoclopramide resinate formed is washed with demineralized water until the washing water no longer exhibits chlorides.
Washing operations by filtration are made particularly easy thanks to the particle size of the resin
starting point (between 0.3 and 0.8 mm).
The product is then dried by vacuum distillation until it contains about 10% H2O without exceeding the temperature of 45 [deg.] C.
The product is then ground using a turbomill equipped with a 0.5 mm circular sieve and the speed is adjusted.
passage so as not to exceed a temperature of
45 [deg.] - 50 [deg.] C for the ground product (heating due to friction during grinding).
The product thus ground has a smaller particle size
to 0.2 mm in diameter.
It should be noted that the moment of grinding of the resinate formed does not affect its retarding effect. In fact, the same releases are obtained in vitro, by grinding the resin with
<EMI ID = 4.1>
than by proceeding as above.
However, it is preferable to carry out the synthesis starting from the unground resin to avoid any clogging of the columns during the successive filtrations.
This product has the following characteristics:
<EMI ID = 5.1>
1 / Chemical name
Metoclopramide polystyrene sulfonate
2 / Characters
Metoclopramide resinate is a beige powder, odorless, insoluble in water, ethanol, ether and acetone.
3 / Identification
1 [deg.]) Metoclopramide
1 g of metoclopramide resinate is placed in contact and under magnetic stirring for 30 minutes with
20 ml of HCl (2N).
The solution is, after centrifugation at + 4,000 revolutions / minute for 5 minutes, filtered through a tight filter and the insoluble material is kept for identification of the resin.
a) to 5 ml of the filtrate is added, while cooling, a solution of NaOH (ION) until the filtrate is alkaline.
Metoclopramide gives a white precipitate, well soluble in chloroform.
b) 1 ml of the filtrate + HC1 (O, 1N) up to 500 ml gives the U.V. spectrum characteristic of the Metoclopramide present.
<EMI ID = 6.1>
at \ = 289 + 1 nm and 252 + 1 nm. c) the neutralized filtrate gives a white precipitate with Nersler's reagent and a yellowish white precipitate with Mayer's reagent.
2 [deg.]) Resin
Demonstration of the cation exchange property of the latter.
<EMI ID = 7.1> turns blue green and remains blue green after successive rinses with H2O.
- to the other half, add 10 ml of a 1% solution <EMI ID = 8.1>
resin remains colored yellow.
3 [deg.]) The degree of purity of the product is determined in the usual way
for this kind of product.
Analysis of Metoclopramide by chromatography
<EMI ID = 9.1>
reference.
The analysis of the resin should give the following results:
Heavy metal content: 50 ppm
<EMI ID = 10.1>
Of course, various modifications can be made by those skilled in the art to the elements which have just been described only by way of non-limiting example without departing from the scope of the invention.
CLAIMS
1. As a new product, Metoclopramide resinate.