BE875739A

BE875739A - COMPOSITIONS INCLUDING PLATINUM

Info

Publication number: BE875739A
Application number: BE0/194741A
Authority: BE
Inventors: P C Hydes; D M Watkins
Original assignee: Johnson Matthey Co Ltd
Priority date: 1978-04-20
Filing date: 1979-04-20
Publication date: 1979-08-16
Also published as: JPS54154718A

Description

       

  Paul Cedric Hydes/ David Malcolm Watkins  <EMI ID=1.1> 

  
tion de platine, et des compositions pharmaceutiques comprenant ces composés et l'utilisation des compositions pharmaceutiques pour le traitement de tumeurs et néoplasmes malignes.

  
En accord avec un premier objet de la présente invention, l'invention concerne une composition comprenant un composé de coordination cis de platine ayant la structure suivante:

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans lesquelles X et Y,qui peuvent être les mêmes ou différents, sont choisis dans le groupe comprenant halogène, pseudohalogène, sulphate, phosphate, nitrate, carboxylate, carboxylate substitué et eau et A et B , qui peuvent être les mêmes égaux ou différents, sont des amino -acides coordinés au Pt à travers leur atomes

  
 <EMI ID=3.1> 

  
n devrait, de préférence être tnnombre entier entre 1 et 9 et les groupes R peuvent être égaux ou différents et choisis parmi hydrogène, alky Je substitué ou non substitué à chaîne droite ou

  
 <EMI ID=4.1> 

  
Deux groupes R ensemble peuvent aussi représenter un atome d'oxygène ou de souffre lié par une double liaison.

  
Si X et Y représentent tous les deux un carboxylate ils peuvent représenter ensemble un dicarboxylate , comme par exemple oxalate,ou des groupes de la formule :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1>   <EMI ID=7.1> 

  
dicarboxylate) et ceux-ci peuvent être substitués ou non substitués.

  
Les amino- acides de la présente invention ont la formule générale suivante:

  

 <EMI ID=8.1> 


  
dans laquelle x est 1,2 ou 3 et les groupes R sont égaux ou différents et choisis parmi hydrogène, alky3e substitué ou non

  
 <EMI ID=9.1> 

  
ou les esters ou sels de celui-ci, deux groupes R peuvent aussi représenter ensemble un atome d'oxygène ou de souffre.

  
 <EMI ID=10.1> 

  
carboxylate substitué de sorte que m est un nombre entier entre

  
 <EMI ID=11.1> 

  
parmi l'hydrogène, alkyJe substitué ou non substitué à chaîne droi-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
un atome d'oxygène ou de souffre lié par une double liaison.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
L'expression "pseudohalogène" utilisée dans la présente invention a le sens donné à la page 560 de "Advanced Inorganic Chemistry" de Cotton and Wilkinson, Interscience Publishers,
1966 . Selon cette litérature les "pseudohalogènes" sont

  
des molécules constituées de deux ou plusieurs atomes électronégatifs , qui , à l'état libre , ressemblent à des halogènes ,  ces pseudohalogènes fournissent des anions, qui, en ce qui concerne leur comportement, ressemblent à des ions halogénures.

  
Jes exemples de pseudohalogènes appropriés sont le cyanure,

  
le cyanate, le thiocyanate et l'acide.

  
Il a été trouvé que les composés de la présente invention peuvent être utilisés avec succès contre le cancer.

  
ou des tumeurs et néoplasmes malignes. Normalement les composés de l'invention sont utilisés ensemble avec un support ou/diluants phamaceutiques acceptables. En accord avec un second objet de la

  
 <EMI ID=15.1> 

  
prenant un composé tel que décrit ci-dessus en mélange avec

  
un diluant ou un support approprié du point de vue pharmaceutique.

  
 <EMI ID=16.1> 

  
tumeur ou un néoplasme maligne.

  
D'autres objets et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation.

  
1. cis-(dichloro(glycine) platine (II))

  
 <EMI ID=17.1> 

  
charbon actif et filtrés à travers un filtre fritté préchauffé dans 53,52 g de glycine et 40 g de KOH (6 moles équivalents) dans 100 ml d'eau chaude. La solution obtenue fut transvasée

  
 <EMI ID=18.1> 

  
tes jusqu'à la décoloration de la solution. La solution fut alors refroidie à la température de laboratoire. Ensuite, sous agitation vigoureuse , 30 ml d'HCl concentré furent

  
 <EMI ID=19.1> 

  
de porosité 3 . Le produit obtenu fut lavé copieusement avec de l'eau et séché sous vide à 50[deg.]C.

  
Le solide blanc fut suspendu dans 250 ml d'eau et maintenu pendant 3 heures à 80[deg.]C. La solution fut refroidie et filtrée à travers un filtre fritté de porosité 3 . Le produit fut lavé avec de l'eau et séché sous vide à 60[deg.]C.

  
Le rendement était de 29,90 g (73%).

  
 <EMI ID=20.1> 

  
60 ml d'HCL concentré. Ensuite le mélange fut agité et chauffé pendant 10 minutes à 50[deg.]C. Le mélange, qui contenait le complexe dichloro jaune, fut refrofli dans de la glace et filtré à travers

  
un filtre fritte de porosité 3. Le produit fut lavé avec de l'acide chlorhydrique concentré, de l'ëthanole et de l'éther et. séché sous vide à 60[deg.]C.

  
Le rendement était de 11,7 g (81%).

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
à 42,34g d'alanine et 26,68 g d'hydroxyde de potassium dans de l'eau chaude(75 ml). La solution obtenue fut chauffée sur une plaque

  
 <EMI ID=23.1> 

  
(approximativement une heure). De l'acide chlorhydrique concentré fut alors ajouté goutte à goutte afin de porter le pH de la solu-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
cnauffée sur une plaque chauffante pendant 4 heures jusqu'à ce que

  
le volume était de 325 ml. La solution fut refrddie et le précipité blanc fut récupéré filtration sur un filtre fritté de porosité 3.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
et séché sous vide à 60[deg.]C.

  
Le rendement était de 8,8 g (20%).

  
Par concentration de la solution mère à 225 ml et refroidissement de cette solution à la température de laboratoire du cis-Pt(an)2 additionnel put être obtenu.

  
4,0 g de cis- Pt(an)2 furent chauffés sur une plaque chauffante . avec 10 ml de HC1 concentré pendant une minute à 60[deg.]C.

  
Le mélange fut alors' refroidi à la température de laboratoire et transféré sur un filtre fritté de porosité 3 avec un volume minimum d'HCl concentré froid. Le produit jaune fut laissé sur le

  
 <EMI ID=26.1> 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 

  
i

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
caractérisée en ce que ce composé a la formule générale: 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
dans laquelle X et Y sont égaux ou différents et choisis dans le groupe comprenant halogène, pseudohalogène, sulphate, phosphate, nitrate, carboxylate, carboxylate substitué et eau, A et B sont égaux ou différents et représentent des amino-acides coordinés ou Pt à travers leur atomes d'azote, et X représente des groupes choisis parmi halogène, pseudohalogène ou hydroxy.



  Paul Cedric Hydes / David Malcolm Watkins <EMI ID = 1.1>

  
tion of platinum, and pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of the pharmaceutical compositions for the treatment of malignant tumors and neoplasms.

  
In accordance with a first object of the present invention, the invention relates to a composition comprising a cis coordination compound of platinum having the following structure:

  

 <EMI ID = 2.1>


  
wherein X and Y, which may be the same or different, are selected from the group consisting of halogen, pseudohalogen, sulphate, phosphate, nitrate, carboxylate, substituted carboxylate and water and A and B, which may be the same equal or different, are amino acids coordinated to Pt through their atoms

  
 <EMI ID = 3.1>

  
n should preferably be an integer between 1 and 9 and the R groups may be the same or different and selected from hydrogen, straight chain substituted or unsubstituted alkyl or

  
 <EMI ID = 4.1>

  
Two R groups together can also represent an oxygen or sulfur atom linked by a double bond.

  
If X and Y both represent a carboxylate they can together represent a dicarboxylate, such as for example oxalate, or groups of the formula:

  

 <EMI ID = 5.1>


  
 <EMI ID = 6.1> <EMI ID = 7.1>

  
dicarboxylate) and these can be substituted or unsubstituted.

  
The amino acids of the present invention have the following general formula:

  

 <EMI ID = 8.1>


  
in which x is 1, 2 or 3 and the groups R are equal or different and chosen from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl

  
 <EMI ID = 9.1>

  
or esters or salts thereof, two R groups can also together represent an oxygen or sulfur atom.

  
 <EMI ID = 10.1>

  
substituted carboxylate so that m is an integer between

  
 <EMI ID = 11.1>

  
from hydrogen, substituted or unsubstituted straight chain alkyl

  
 <EMI ID = 12.1>

  
 <EMI ID = 13.1>

  
an oxygen or sulfur atom linked by a double bond.

  
 <EMI ID = 14.1>

  
The expression "pseudohalogen" used in the present invention has the meaning given on page 560 of "Advanced Inorganic Chemistry" by Cotton and Wilkinson, Interscience Publishers,
1966. According to this literature, "pseudohalogens" are

  
molecules made up of two or more electronegative atoms, which in the free state resemble halogens, these pseudohalogens provide anions, which in their behavior resemble halide ions.

  
Examples of suitable pseudohalogens are cyanide,

  
cyanate, thiocyanate and acid.

  
It has been found that the compounds of the present invention can be used successfully against cancer.

  
or malignant tumors and neoplasms. Normally the compounds of the invention are used together with an acceptable pharmaceutical carrier or diluents. In accordance with a second object of the

  
 <EMI ID = 15.1>

  
taking a compound as described above mixed with

  
a pharmaceutically suitable diluent or carrier.

  
 <EMI ID = 16.1>

  
tumor or malignant neoplasm.

  
Other objects and advantages of the invention will be better understood on reading the following description of several exemplary embodiments.

  
1. cis- (dichloro (glycine) platinum (II))

  
 <EMI ID = 17.1>

  
activated carbon and filtered through a sintered filter preheated in 53.52 g of glycine and 40 g of KOH (6 mole equivalents) in 100 ml of hot water. The solution obtained was transferred

  
 <EMI ID = 18.1>

  
test until the solution becomes discolored. The solution was then cooled to laboratory temperature. Then, with vigorous stirring, 30 ml of concentrated HCl was

  
 <EMI ID = 19.1>

  
porosity 3. The product obtained was washed copiously with water and dried in vacuo at 50 ° C.

  
The white solid was suspended in 250 ml of water and held for 3 hours at 80 ° C. The solution was cooled and filtered through a sintered filter of porosity 3. The product was washed with water and dried in vacuo at 60 [deg.] C.

  
The yield was 29.90 g (73%).

  
 <EMI ID = 20.1>

  
60 ml of concentrated HCL. Then the mixture was stirred and heated for 10 minutes at 50 [deg.] C. The mixture, which contained the yellow dichloro complex, was refilled in ice and filtered through.

  
a sintered filter of porosity 3. The product was washed with concentrated hydrochloric acid, ethanol and ether and. vacuum dried at 60 [deg.] C.

  
The yield was 11.7 g (81%).

  

 <EMI ID = 21.1>


  
 <EMI ID = 22.1>

  
to 42.34g of alanine and 26.68g of potassium hydroxide in hot water (75ml). The resulting solution was heated on a plate

  
 <EMI ID = 23.1>

  
(approximately one hour). Concentrated hydrochloric acid was then added dropwise to raise the pH of the solution.

  
 <EMI ID = 24.1>

  
puffed on a hot plate for 4 hours until

  
the volume was 325 ml. The solution was refrddie and the white precipitate was collected filtration through a sintered filter of porosity 3.

  
 <EMI ID = 25.1>

  
and vacuum dried at 60 [deg.] C.

  
The yield was 8.8 g (20%).

  
By concentrating the stock solution to 225 ml and cooling this solution to laboratory temperature, additional cis-Pt (an) 2 could be obtained.

  
4.0 g of cis-Pt (an) 2 was heated on a hot plate. with 10 ml of concentrated HCl for one minute at 60 [deg.] C.

  
The mixture was then cooled to laboratory temperature and transferred to a sintered filter of porosity 3 with a minimum volume of cold concentrated HCl. The yellow product was left on the

  
 <EMI ID = 26.1>

  

 <EMI ID = 27.1>


  
Of course, various modifications can be made by those skilled in the art to the devices or methods which have just been described by way of non-limiting examples without departing from the scope of the invention.

  
i

  
 <EMI ID = 28.1>

  
 <EMI ID = 29.1>

  
characterized in that this compound has the general formula:

  

 <EMI ID = 30.1>


  
wherein X and Y are equal or different and selected from the group consisting of halogen, pseudohalogen, sulphate, phosphate, nitrate, carboxylate, substituted carboxylate and water, A and B are equal or different and represent coordinated amino acids or Pt through their nitrogen atoms, and X represents groups selected from halogen, pseudohalogen or hydroxy.

Claims

2. Composition according to claim 1, characterized in

that X and / or Y represent a carboxylate or a substituted carboxylate having the general formula <EMI ID = 31.1>

1 and 9, and the groups R are equal or different and selected from hydrogen, substituted or unsubstituted straight or branched chain alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, alkenyl, cycloalkyl and

amido, amino, and sulphonic acid salts.

3. Composition according to claim 2, characterized in

that two R groups together represent an oxygen atom to the sulfur linked by double bond.

4. Composition according to any one of claims 1 or 2, characterized in that X and Y together represent a dicarboxylate.

5. Composition according to any one of claims 1 or 2, characterized in that X and Y represent, together,

an oxalate having the general formula:

are equal or different and selected from the group consisting of H, short chain alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, alkenyl, cycloalkyl, cyclo alkenyl, alkoxy, OH, halogen, pseudohalogen, or are combined with carbon atoms and form a cycloalkyl or cycloalkenyl or aryl group and substituted derivatives <EMI ID = 35.1>

equal to 1 or 2.

6. Composition according to revendicatbn 4, characterized

in that the dicarboxylates are substituted or unsubstituted

malate (cis-butenedioate), and phthalate (o-benzônedicarboxylate).

7. Composition according to claim 1, characterized in

that the amino acid used for the formation of a complex with platinum has the general formula:

in which x is 1, 2 or 3, the groups R, being equal or different

are

substituted or unsubstituted straight or branched chain, aryl, alkaryl, aralkyl, alkenyl, cycloalkyl, and cycloalkenyl,

aryloxy, sulphonic acid or salts thereof and carboxylic acid, esters or salts thereof or two groups R

8. Composition according to claim 7, characterized in that at least one of the groups R <3> to R6 is a carboxylate or a derivative of a carboxylate having the general formula:

in which m represents an integer between 1 and 9,

the R7 groups are equal or different and selected from hydrogen, substituted or unsubstituted short chain alkyl

and cycloalkenyl, halogen, pseudohalogen hydroxy, alkoxy, aryloxy, formyl, nitro, amido, amino and salts of eulphonic acid.

9. Composition according to claim 7, characterized in

what amino acids are selected from the group consisting

10. Use of the compositions according to any one of claims 1 to 9 in pharmaceutical compositions together with carriers or diluents suitable for the treatment of cancers, tumors or malignant neoplasms.