Nouveaux dérivés de la guanidine.
La présente invention concerne des dérivés de la guanidine qui sont des antagonistes des récepteurs H-2 de l'histamine et qui inbibent la sécrétion d'acide gastrique.
L'invention a pour objet un dérivé de la guanidine de formule:
<EMI ID=1.1>
où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, Y représente un atome de soufre ou un radical méthylène et Z représente un atome de soufre ou un radical de formule NON,
outre ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Il convient de noter que dans la formule I ci-dessus et aux fins de l'invention, bien que les doubles liaisons des deux chaînes latérales aient été insérées dans des positions particulières, différentes autres formes tautomères sont possibles et que l'invention a pour objet ces formes tautomères tant pour ce qui est des composés de l'invention que pour ce qui est des procédés de synthèse.
<EMI ID=2.1>
un radical alkyle est un radical méthyle.
Le composé préféré de l'invention est le 2-guanidino4-[4-(3-méthylthiouréido)butyl]oxazoleo
Un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable approprié d'un dérivé de la guanidine de l'invention est, par exemple, un sel formé avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, acétique, citrique ou maléique.
Les dérivés de la guanidine de l'invention peuvent être préparés suivant des modes opératoires connus pour la synthèse de composés chimiquement analogues. Le procédé ci-après
<EMI ID=3.1>
ci-dessus fait donc également l'objet de l'invention.
Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que:
(a) pour préparer les composés de formule I où Z repré-sente un atome de soufre, on fait réagir un composé de formule:
<EMI ID=4.1>
avec un composé de formule:
R<1>-N=C=S ou
(b) on fait réagir un composé.de formule:
<EMI ID=5.1>
où R<2> représente un radical labile, avec un composé de formule
<EMI ID=6.1>
après quoi)si le composé de formule I est obtenu sous forme de base libre et qu'il faut disposer d'un sel d'addition d'acide, on fait réagir le composé de formule I sous forme de base libre avec un acide apportant un anion pharmaceutiquement acceptable.
Le procédé (a) peut être exécuté dans un diluant ou solvant tel que l'éthanol. La réaction peut être accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur, par exemple par chauffage jusqu'au point d'ébullition du diluant ou solvant.
Le procédé (b) peut être exécuté dans un diluant ou
<EMI ID=7.1>
alkylthio tel qu'un radical méthylthio.
Le composé de départ de formule II peut être préparé comme décrit dans l'exemple.
Le composé de départ de formule III peut être préparé par réaction du composé de formule II avec un composé de formule:
<EMI ID=8.1>
où R2 représente un radical labile.
Comme indiqué ci-dessus, le dérivé de la guanidine faisant l'objet de l'invention est un antagoniste des récepteurs H-2 de l'histamine, inhibe la sécrétion d'acide gastrique chez les animaux homéothermes et est dès lors intéressant pour le traitement des ulcères peptiques et autres états causés ou exacerbés par l'acidité gastrique, notamment les ulcères provoqués par le stress et les saignements gastro-intestinaux d'origine traumatique.
L'activité antagoniste des récepteurs H-2 de l'histamine peut être mise en évidence au cours d'essais normalisés, par exemple par l'aptitude du composé de formule I à inhiber la réponse chronotrope positive induite par l'histamine dans l'oreillette droite en pulsation spontanée du cobaye ou par son aptitude à inhiber l'augmentation induite par l'histamine du taux d'adénosine monophosphate cyclique (en présence d'un inhibiteur de la phosphodiestérase) dans une suspension de cellules libres obtenue au départ de muqueuse gastrique de chien.
L'essai sur oreillette de cobaye est exécuté comme décrit ci-après.
On suspend une oreillette droite de cobaye sous une tension isométrique de 1 g dans un bain d'organe de 25 ml maintenu à 30[deg.] par un thermostat et contenant du tampon de KrebsHanseleit à pH 7,4 oxygéné (95% 02; 5% C02). On laisse le tissu se stabiliser pendant 1 heure au cours de laquelle on le lave 2
à 4 fois. On enregistre les différentes contractions au moyen d'un transducteur à déplacement de force à l'intervention d'une
<EMI ID=9.1>
moyen d'un cardiotachomètre. On observe la réponse témoin à
<EMI ID=10.1>
laisse revenir à l'équilibre jusqu'au rythme de base. Après remise à l'équilibre pendant 15 minutes, on ajoute le composé à examiner jusqu'à la concentration finale désirée. On ajoute
<EMI ID=11.1>
composé et on compare la réponse à l'histamine en présence de l'antagoniste à la réponse témoin à l'histamine. On exprime le résultat en pourcentage de la réponse témoin à l'histamine. Ensuite, on détermine la constante de dissociation apparente de l'antagoniste des récepteurs H-2 suivant les techniques habituelles.
Le composé cité en exemple manifeste de l'activité lors de l'essai sur oreillette de cobaye à une concentration de 10 /umoles/litre dans le bain.
L'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique peut être mise en évidence au cours d'essais normalisés, par exemple par l'aptitude du composé de formule I, après administration par voie intraveineuse, intragastrique ou orale, à inhiber la sécrétion de suc gastrique acide, par exemple chez le rat, le chat ou le chien porteur d'une fistule gastrique et dont la sécrétion gastrique est stimulée par administration d'un sécrétagogue,comme la pentagastrine ou l'histamine.
L'essai sur le chien est exécuté comme décrit ciaprès.
On met à jeun jusqu'au lendemain; en donnant de l'eau à volonté,des femelles de race beagle d'élevage pur (9 à 12 kg) porteuses d'une fistule gastrique chronique. Pendant l'expérience, on maintient le chien en position debout par une légère contrainte. Pour examiner le composé en administration intraveineuse, on ouvre la fistule et après avoir vérifié l'absence de sécrétion naturelle pendant 30 minutes, on commence une administ�ation par perfusion intraveineuse continue d'un sécrétagogue
<EMI ID=12.1>
trine) dans de la solution physiologique saline à raison de
15 ml/heure. On collecte des échantillons d'acide gastrique toutes les 15 minutes. On mesure le volume de chaque prise et on titre une aliquote de 1 ml jusqu'à neutralité au moyen d'hydroxyde de sodium 0,1 N pour connaître la concentration en acide. Lorsqu'on atteint la constance de la sécrétion (1 à 2 heure?), on administre le composé à examiner par voie intraveineuse dans de la solution physiologique saline et on collecte des échantillons d'acide gastrique pendant encore 2 à 3 heures au cours desquelles on poursuit sans interruption l'administration du sécrétagogue.
Pour l'étude par voie intragastrique du composé à essayer, on vérifie pendant 30 minutes l'absence de sécrétion naturelle et on instille dans l'estomac par un opercule d'admission de la fistule, le composé à examiner contenu dans 25 ml d'une solution aqueuse à 0,5% poids/volume d'hydroxypropylméthylcellulose et à 0,1% poids/volume du produit vendu sous le nom
de "Tween 80". Après 1 heure, on ouvre à nouveau la fistule et on commence immédiatement une perfusion intraveineuse d'un sécrétagogue comme décrit ci-dessus. On analyse comme décrit pré-cédemment des échantillons d'acide gastrique et on compare l'établissement du régime permanent de sécrétion acide à celui observé sur un animal témoin n'ayant reçu que le véhicule par voie intragastrique.
Pour l'étude par voie orale du composé à examiner, on administre celui-ci dans une capsule de gélatine qu'on fait ingérer avec 15 ml d'eau. Après 1 heure, on ouvre la fistule et on commence immédiatement la perfusion intraveineuse du sécrétagogue. On analyse comme décrit précédemment des échantillons d'acide gastrique et on compare l'établissement du régime permanent de sécrétion acide à celui observé sur un animal témoin n'ayant pas reçu le composé.
Les résultats de l'essai sur oreillette correspondent à une activité exercée chez le chien.
On n'observe pas de signe évident de toxicité ni d'effet secondaire exercé par le composé lors de l'essai sur le chien.
Suivant une autre particularité, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique qui comprend un dérivé de la guanidine de l'invention en association avec un diluant ou véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques peuvent, par exemple, être présentées sous une forme se prêtant à l'administration par voie orale, rectale, parentérale ou topique, auxquelles fins elles peuvent être préparées de manière classique sous forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de solutions ou sus.pensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de poudres dispersables, de suppositoires, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses stériles à injecter, de gels, de crèmes, de pommades ou de lotions.
En dehors du dérivé de la guanidine de formule I,
la composition pharmaceutique de l'invention prévue pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale peut contenir aussi ou être administrée en même temps qu'un ou plusieurs médicaments connus choisis parmi les agents antiacides comme des mélanges d'hydroxyde d'aluminium et d'hydroxyde de magnésium; les antipepsines comme la pepstatine; d'autres antagonistes
des récepteurs H-2 de l'histamine comme la cimétidine; les agents propres à guérir les ulcères comme le dihydrocanadensolide, la carbénoxolone ou les sels de bismuth; les agents anti-inflamma-toires comme l'ibuprofène, l'indométhacine, le naproxène ou l'Aspirine; les prostaglandines comme la 16,16-diméthylprostaglandine E2; les antihistaminiques classiques (antagonistes des
<EMI ID=13.1>
hydramine; les agents anticholinergiques comme l'atropine et le bromure de propanthéline; les agents anxiolytiques comme le diazépam, le chlordiazépoxyde ou le phénobarbital.
La composition pharmaceutique de l'invention prévue pour l'administration par voie topique peut contenir aussi en plus du dérivé de la guanidine un ou plusieurs agents antihista-
<EMI ID=14.1>
mine) comme la mépyramine ou la diphènehydramine et/ou un ou plusieurs stéroïdes anti-inflammatoires comme la fluocinolone ou la triamcinolone.
Une composition topique peut contenir 1 à 10% en poids du dérivé de la guanidine de l'invention. Une composition pharmaceutique préférée de l'invention est une composition se prêtant à l'administration par voie orale et présentée sous forme de dose unitaire, par exemple de comprimés ou capsules contenant 10 à 500 mg du dérivé de la guanidine ou se prêtant à l'injection par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, par exemple présentée sous forme de solution aqueuse stérile contenant 0,1 à 10% en poids du dérivé de la guanidine.
La composition pharmaceutique de l'invention est normalement administrée à l'homme pour le traitement des ulcères peptiques et autres états provoqués ou exacerbés par l'acidité gastrique de la même façon générale que pour la cimétidine, les doses administrées étant modifiées en fonction du rapport entre l'activité du dérivé de la guanidine de l'invention et celle de la cimétidine. Ainsi, le patient peut recevoir une dose orale de 15 à 1.500 mg et de préférence de 20 à 200 mg du dérivé de
la guanidine ou une dose intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire de 1,5 à 150 mg et de préférence de 5 à 20 mg du dérivé de la guanidine, la composition étant administrée 2 à 4 fois par jour. La dose rectale est à peu près la même que la dose orale. La composition peut être administrée moins fréquemment lorsqu'elle contient une quantité du dérivé de la guanidine qui est un multiple de la quantité efficace pour une administration 2 à 4 fois par jour.
L'invention est illustrée'sans être limitée par l'exemple suivant.
EXEMPLE. -
On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution de
134 mg de 4-(4-aminobutyl)2-guanidinooxazole dans 10 ml d'éthanol avec 75 mg d'isothiocyanate de méthyle. On évapore le solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur une colonne de silice d'une longueur de 30 cm et d'un diamètre de 1,3 cm qu'on élue avec un mélange 1:4 en volume de méthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 81 mg de 2-guanidino-4[4-(3-méthylthiouréido)butyl]oxazole. A la chromatographie en couche mince sur plaque de silice développée avec un mélange 1:4 en volume de mé-
<EMI ID=15.1>
Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le méthanol tétradeutéré comprend des signaux de résonance pour
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
(multiplet, 2H, CH2 voisin du cycle), 61)4 (multiplet, 4H,
-CH2CH2- central de la chaîne latérale).
On peut préparer le 4-(4-aminobutyl)-2-guanidinooxazole de départ de la manière suivante.
On agite pendant 17 heures un mélange de 2,4 g de
(4-phtalimidobutyl)hydroxyméthylcétone, de 0,84 g de dicyanodiamide, de 30 ml d'eau, de 10 ml de méthanol et de 1,1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration le précipité blanc de chlorhydrate de 2-guanidino-4-(4-phtalimidobutyl)oxazole qu'on lave au méthanol et qu'on sèche et qui fond alors à
206-207[deg.]C.
On met 0,34 g de l'oxazole ci-dessus en suspension dans 35 ml d'alcool absolu, puis on ajuste le pH à 12 par addition d'hydroxyde de sodium 2 N et on chauffe le mélange au reflux pendant 10 minutes. On refroidit la solution claire résultante, on l'acidifie jusqu'à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N, on la chauffe au reflux pendant 1 heure et on l'évapore à siccité sous vide. On agite le résidu avec 10 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée, puis on extrait le mélange 10 fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche le mélange des extraits dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium, puis on l'évapore sous vide pour obtenir le 4-(4-aminobutyl)-2-guanidinooxazole sous la forme d'une huile qu'on utilise sans autre purification.
REVENDICATIONS
1.- Dérivé de la guanidine de formule:
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
à 6 atomes de carbone, Y représente un atome de soufre ou un radical méthylène et Z représente un atome de soufre ou un radical de formule NON,
outre ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
New derivatives of guanidine.
The present invention relates to guanidine derivatives which are histamine H-2 receptor antagonists and which inbibe gastric acid secretion.
The subject of the invention is a guanidine derivative of formula:
<EMI ID = 1.1>
where R represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms, Y represents a sulfur atom or a methylene radical and Z represents a sulfur atom or a radical of formula NO,
in addition to its pharmaceutically acceptable acid addition salts.
It should be noted that in formula I above and for the purposes of the invention, although the double bonds of the two side chains have been inserted in particular positions, various other tautomeric forms are possible and that the invention is aimed at subject to these tautomeric forms both as regards the compounds of the invention and as regards the methods of synthesis.
<EMI ID = 2.1>
an alkyl radical is a methyl radical.
The preferred compound of the invention is 2-guanidino4- [4- (3-methylthioureido) butyl] oxazoleo
A suitable pharmaceutically acceptable acid addition salt of a guanidine derivative of the invention is, for example, a salt formed with hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, acetic, citric or maleic acid.
The guanidine derivatives of the invention can be prepared according to known procedures for the synthesis of chemically analogous compounds. The process below
<EMI ID = 3.1>
above is therefore also the subject of the invention.
The method of the invention is characterized in that:
(a) to prepare the compounds of formula I where Z represents a sulfur atom, a compound of formula is reacted:
<EMI ID = 4.1>
with a compound of formula:
R <1> -N = C = S or
(b) reacting a compound of formula:
<EMI ID = 5.1>
where R <2> represents a labile radical, with a compound of formula
<EMI ID = 6.1>
after which) if the compound of formula I is obtained in the form of the free base and an acid addition salt is required, the compound of formula I in the form of the free base is reacted with an acid providing a pharmaceutically acceptable anion.
Process (a) can be carried out in a diluent or solvent such as ethanol. The reaction can be accelerated or brought to completion by the addition of heat, for example by heating to the boiling point of the diluent or solvent.
Process (b) can be carried out in a diluent or
<EMI ID = 7.1>
alkylthio such as a methylthio radical.
The starting compound of formula II can be prepared as described in the example.
The starting compound of formula III can be prepared by reacting the compound of formula II with a compound of formula:
<EMI ID = 8.1>
where R2 represents a labile radical.
As indicated above, the guanidine derivative forming the subject of the invention is an antagonist of the H-2 receptors of histamine, inhibits the secretion of gastric acid in homeothermic animals and is therefore of interest for the patient. treatment of peptic ulcers and other conditions caused or exacerbated by gastric acidity, including ulcers caused by stress and traumatic gastrointestinal bleeding.
The histamine H-2 receptor antagonist activity may be demonstrated in standard tests, for example by the ability of the compound of formula I to inhibit the positive chronotropic response induced by histamine in right atrium in spontaneous pulsation of the guinea pig or by its ability to inhibit the histamine-induced increase in the level of cyclic adenosine monophosphate (in the presence of a phosphodiesterase inhibitor) in a suspension of free cells obtained from the mucosa dog gastric.
The guinea pig atrium test is performed as described below.
A right guinea pig atrium is suspended under an isometric tension of 1 g in a 25 ml organ bath maintained at 30 [deg.] By a thermostat and containing KrebsHanseleit buffer at pH 7.4 oxygenated (95% 02; 5% CO2). The tissue is allowed to stabilize for 1 hour during which it is washed 2
to 4 times. The different contractions are recorded by means of a transducer with displacement of force in the intervention of a
<EMI ID = 9.1>
using a cardiotachometer. We observe the control response to
<EMI ID = 10.1>
let return to equilibrium to the basic rhythm. After re-equilibrating for 15 minutes, the compound to be tested is added to the desired final concentration. We add
<EMI ID = 11.1>
compound and the response to histamine in the presence of the antagonist is compared to the control response to histamine. The result is expressed as a percentage of the control response to histamine. Next, the apparent dissociation constant of the H-2 receptor antagonist is determined according to the usual techniques.
The exemplary compound exhibits activity when tested on a guinea pig atrium at a concentration of 10 µmoles / liter in the bath.
Inhibition of gastric acid secretion can be demonstrated in standardized tests, for example by the ability of the compound of formula I, after intravenous, intragastric or oral administration, to inhibit the secretion of gastric acid. gastric acid, for example in rats, cats or dogs with a gastric fistula and whose gastric secretion is stimulated by administration of a secretagogue, such as pentagastrin or histamine.
The dog test is performed as described below.
We fasted until the next day; by giving water at will, purebred beagle females (9 to 12 kg) carrying a chronic gastric fistula. During the experiment, the dog is kept in an upright position by slight stress. To examine the compound in intravenous administration, the fistula is opened and after checking for the absence of natural secretion for 30 minutes, administration by continuous intravenous infusion of a secretagogue is started.
<EMI ID = 12.1>
trine) in physiological saline solution at the rate of
15 ml / hour. Stomach acid samples are collected every 15 minutes. The volume of each dose is measured and a 1 ml aliquot is titrated to neutrality with 0.1 N sodium hydroxide in order to know the acid concentration. When constant secretion (1 to 2 hours?) Is reached, the test compound is administered intravenously in physiological saline and samples of gastric acid are collected for an additional 2 to 3 hours during which administration of the secretagogue is continued without interruption.
For the intragastric study of the compound to be tested, the absence of natural secretion is checked for 30 minutes and the compound to be examined contained in 25 ml of the fistula is instilled into the stomach through a fistula admission cap. an aqueous solution of 0.5% weight / volume of hydroxypropylmethylcellulose and 0.1% weight / volume of the product sold under the name
of "Tween 80". After 1 hour, the fistula is reopened and an intravenous infusion of a secretagogue is immediately started as described above. Gastric acid samples are analyzed as described above and the establishment of the steady state of acid secretion is compared to that observed in a control animal having received only the vehicle intragastrically.
For the oral study of the compound to be examined, the latter is administered in a gelatin capsule which is ingested with 15 ml of water. After 1 hour, the fistula is opened and the intravenous infusion of the secretagogue begins immediately. Gastric acid samples were analyzed as described above and the establishment of the steady state of acid secretion was compared to that observed in a control animal which had not received the compound.
The results of the atrium test correspond to an activity performed in the dog.
No obvious sign of toxicity or side effects exerted by the compound were observed in the dog test.
According to another feature, the subject of the invention is a pharmaceutical composition which comprises a guanidine derivative of the invention in association with a pharmaceutically acceptable non-toxic diluent or vehicle.
The pharmaceutical compositions can, for example, be presented in a form suitable for oral, rectal, parenteral or topical administration, for which purposes they can be prepared in a conventional manner in the form, for example, of tablets, capsules, etc. aqueous or oily solutions or suspensions, emulsions, dispersible powders, suppositories, sterile aqueous or oily solutions or suspensions for injection, gels, creams, ointments or lotions.
Apart from the guanidine derivative of formula I,
the pharmaceutical composition of the invention intended for oral, rectal or parenteral administration may also contain or be administered at the same time as one or more known drugs chosen from antacid agents such as mixtures of aluminum hydroxide and magnesium hydroxide; antipepsins such as pepstatin; other antagonists
histamine H-2 receptors such as cimetidine; agents suitable for healing ulcers, such as dihydrocanadensolid, carbenoxolone or bismuth salts; anti-inflammatory agents such as ibuprofen, indomethacin, naproxen or Aspirin; prostaglandins such as 16,16-dimethylprostaglandin E2; classic antihistamines (antagonists of
<EMI ID = 13.1>
hydramine; anticholinergic agents such as atropine and propantheline bromide; anxiolytic agents such as diazepam, chlordiazepoxide or phenobarbital.
The pharmaceutical composition of the invention intended for topical administration may also contain, in addition to the guanidine derivative, one or more antihistatic agents.
<EMI ID = 14.1>
mine) such as mepyramine or diphenehydramine and / or one or more anti-inflammatory steroids such as fluocinolone or triamcinolone.
A topical composition may contain 1 to 10% by weight of the guanidine derivative of the invention. A preferred pharmaceutical composition of the invention is a composition suitable for oral administration and presented in unit dose form, for example tablets or capsules containing 10 to 500 mg of the guanidine derivative or suitable for administration. injection by intravenous, subcutaneous or intramuscular route, for example presented in the form of a sterile aqueous solution containing 0.1 to 10% by weight of the guanidine derivative.
The pharmaceutical composition of the invention is normally administered to man for the treatment of peptic ulcers and other conditions caused or exacerbated by gastric acidity in the same general manner as for cimetidine, the doses administered being varied according to the ratio. between the activity of the guanidine derivative of the invention and that of cimetidine. Thus, the patient can receive an oral dose of 15 to 1,500 mg and preferably 20 to 200 mg of the derivative of
guanidine or an intravenous, subcutaneous or intramuscular dose of 1.5 to 150 mg and preferably 5 to 20 mg of the guanidine derivative, the composition being administered 2 to 4 times per day. The rectal dose is roughly the same as the oral dose. The composition can be administered less frequently when it contains an amount of the guanidine derivative which is a multiple of the amount effective for administration 2 to 4 times per day.
The invention is illustrated without being limited by the following example.
EXAMPLE. -
A solution of
134 mg of 4- (4-aminobutyl) 2-guanidinooxazole in 10 ml of ethanol with 75 mg of methyl isothiocyanate. The solvent is evaporated off in vacuo and the residue is chromatographed on a silica column 30 cm long and 1.3 cm in diameter which is eluted with a 1: 4 mixture by volume of methanol and ethyl acetate to obtain 81 mg of 2-guanidino-4 [4- (3-methylthioureido) butyl] oxazole. By thin layer chromatography on a silica plate developed with a 1: 4 by volume mixture of
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The nuclear magnetic resonance spectrum in tetradeuterated methanol includes resonance signals for
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(multiplet, 2H, CH2 near ring), 61) 4 (multiplet, 4H,
-CH2CH2- central side chain).
The starting 4- (4-aminobutyl) -2-guanidinooxazole can be prepared as follows.
A mixture of 2.4 g of
(4-phthalimidobutyl) hydroxymethyl ketone, 0.84 g of dicyanodiamide, 30 ml of water, 10 ml of methanol and 1.1 ml of concentrated hydrochloric acid. The white precipitate of 2-guanidino-4- (4-phthalimidobutyl) oxazole hydrochloride is separated by filtration, which is washed with methanol and dried and which then melts at
206-207 [deg.] C.
0.34 g of the above oxazole is suspended in 35 ml of absolute alcohol, then the pH is adjusted to 12 by addition of 2N sodium hydroxide and the mixture is heated under reflux for 10 minutes. The resulting clear solution is cooled, acidified to pH 3 with 0.1 N hydrochloric acid, refluxed for 1 hour and evaporated to dryness in vacuo. The residue is stirred with 10 ml of concentrated aqueous ammonia, then the mixture is extracted 10 times with 10 ml of ethyl acetate each time. The mixture of the ethyl acetate extracts was dried over magnesium sulfate, then evaporated in vacuo to afford 4- (4-aminobutyl) -2-guanidinooxazole as an oil. uses without further purification.
CLAIMS
1.- Guanidine derivative of formula:
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
with 6 carbon atoms, Y represents a sulfur atom or a methylene radical and Z represents a sulfur atom or a radical of formula NO,
in addition to its pharmaceutically acceptable acid addition salts.