<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
des pénicillines et céphalosporines*
<EMI ID=6.1>
volonté et sa structure est susceptible de varier largement}
<EMI ID=7.1>
départ ou le produit obtenu. La structure préférée peut être choisie en fonction de la stabilité pendant la réaction*
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
phile autres.
<EMI ID=10.1>
permettant la substitution. Un autre radical X préférable est un radical recherché contenu dans l'agent antibactérien final et est une fonction unie au radical méthylène en position 3 du noyau de 1-oxadéthiacéphème.
Lorsque les radicaux R, COB ou X subissent pendant la réaction conforme à l'invention une altération défavorable dans l'une de leurs parties, celle-ci peut être protégée au préalable puis débarrassée de la protection à un stade approprié après la réaction. Un tel traitement entre aussi dans le cadre de l'invention.
<EMI ID=11.1>
à partir des 1-oxydes d'épipénicillines de formule (II) par
<EMI ID=12.1>
té avec le schéma suivant:
<EMI ID=13.1>
où R, X et COB ont les significations qui leur ont été données
<EMI ID=14.1>
dans le composé de formule (II) sont en configuration cis.
Les composés de départ -de formule (II) peuvent être * préparés .pas? des procédés analogues à ceux décrits dans Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1973, page 932.
Ces réactions peuvent être exécutées par simple chauffage de la façon décrite dans un exemple (par ébulli-
<EMI ID=15.1>
méthylacétamide) illustrant qu'aucun réactif spécifique n'est théoriquement nécessaire.
La réaction consiste dans la formation d'un acide sulfénique à partir d'un composé de formule (II), puis dans une désulfuration. Par conséquent, on peut choisir pour
la première réaction les conditions opératoires de la pré-
<EMI ID=16.1>
des 1-oxydes de pénicillines et accélérer la seconde réaction par addition d'un réactif de désulfuration. Ce réactif de désulfuratiôn peut être un composé du phosphore trivalent
(comme une triarylphosphine, une trialkylphosphine ou une trialkoxyphosphine) en composé du soufre (comme un acide
<EMI ID=17.1>
halogéné (comme un halogène moléculaire, un N-halogénoamide ou un N-halogénoimide), un acide (comme un acide organique ou inorganique), un anhydride d'acide ou un autre composé ayant une affinité suffisante pour le soufre.
Cette réaction dégage de l'eau qui est de préférence éliminée par addition d'un tamis moléculaire au mélange de réaction ou par séchage azéotropique du mélange bouillant au reflux. Ce séchage n'est cependant pas indispensable pour la conduite de la réaction.
.Cette_réaction est exécutée de préférence dans un solvant. Des exemples de solvants convenables sont les hydrocarbures (comme le benzène, le toluène,, le pentane, <EMI ID=18.1>
éthane, le trichloroéthane, le tétrachlorure de carbone ou le chlorobenzène), les éthers (comme l'éther diéthylique, l'éther diéthylique de diéthylèneglycol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol), les amides (comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide), les esters.
(comme l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate d'amyle ou le benzoate de méthyle), les alcools (comme le méthanol, l'éthanol, le butanol, le t-butanol ou le penta- nol) et d'autres solvants inertes.
La température de réaction est de préférence de 50
à 130[deg.]C. La réaction progresse lentement au-dessous de 70[deg.]C et avec formation de beaucoup de produits de dégradation au ' delà de 120[deg.]C. La réaction s'achève en quelques minutes aux températures élevées et en quelques heures à basse température.
Dans une forme de réalisation préférée, on dissout
1 partie en poids du composé de départ dans un mélange de 7 à
15. parties en volume d'un solvant hydrocarboné (comme le benzène ou le toluène) et de 7 à 15 parties en volume d'un solvant halogénohydrocarboné (comme le dichloroéthane ou le trichloroéthane) et on ajoute à la solution 0,5 à 2 équivalents molaires (spécialement 1,0 à 1,5 équivalent molaire) d'un agent de désulfuration (spécialement de phosphite de triméthyle ou de triphénylphosphine) et 1 à 5 parties en poids
<EMI ID=19.1>
laire,puis on chauffe le mélange au reflux pendant 10 minutes à 15 heures (le plus souvent 2 à 5 heures) si nécessaire
en séparant l'eau de réaction par distillation azéotropique
de façon continue ou intermittente..
. ; Les composés ainsi préparés peuvent être traités, isolés et purifiés de façon classique, par exemple par se- . paration du tamis moléculaire par filtration, lavage à l'eau, <EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
Les composés de formule(0 préparés comme décrit ci dessus sont d'utiles intermédiaires pour la synthèse d'agents
<EMI ID=22.1>
à réagir avec une base donnent les composés correspondants de formule (III)' en conformité avec le schéma suivant:
<EMI ID=23.1>
où R, COB et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.
Cette réaction peut être exécutée aussi dans un solvant inerte en présence, d'une base organique (comme une alkylamine ou aralkylamine) ou d'une base inorganique (comme un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin) à une température
qui est par exemple de 0 à 70[deg.]C pendant 1 à 300 minutes.
Il est préférable pour la conduite de cette réaction
<EMI ID=24.1>
par R soit un radical aryle parce que celui-ci favorise parfois la poursuite de la conversion des composés de formule
(III) en autres intermédiaires intervenant dans la synthèse des 1-oxadéthiacéphalosporines recherchées.
<EMI ID=25.1>
un procédé d'halogénation d'un composé de formule (I) ou
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
au moyen d'un réactif d'halogénation en conformité:avec le schéma suivant:
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
acide, par oxydation au moyen d'un oxydant comme un peroxyde, par réduction au moyen d'un réducteur comme le borohydrure de sodium ou la triphénylphosphine, ou par transposition
sous les effets de la chaleur, d'un acide ou d'une base)etc.
Par exemple
1) un composé dans la formule duquel représente un radical acyloxy peut être hydrolysé en un composé dans la formule duquel X représente un radical hydroxyle,
2) un composé dans la formule duquel X représente un radical
<EMI ID=35.1>
soumis à la transposition thermique en un composé dans la formule duquel X représente un radical phénylsulfényloxy lequel est alors réduit en un composé dans la formule duquel X représente un radical hydroxyle,
3) un composé dans la formule duquel X représente un atome
de chlore ou de brome est mis à réagir avec l'iodure.de sodium pour la formation d'un composé dans la formule duquel X représente un atome d'iode, lequel est alors mis à réagir avec un sel de métal lourd (comme le nitrate ou le trifluoracétate d'argent, l'acétate ou le nitrate de cuivre ou l'acé-
<EMI ID=36.1>
composé (comme la thiourée ou une alkylthiourée) pour la formation d'un composé dans la formule duquel X représente
un radical hydroxyle ou acyloxy (spécialement nitroxy)., ce. dernier étant alors hydrolyse, par exemple au moyen d'une base) pour l'élimination du radical acyle avec formation d'un composé dans la formule duquel X représente un radical hydroxyle.
<EMI ID=37.1>
la double liaison ou isomérisation a parfois lieu. Ces dif-:
<EMI ID=38.1> l'invention.
Les composés de formule (III) sont mis à réagir par exemple avec l'alcool propargylique, hydratés, décomposés
<EMI ID=39.1>
réduits, halogénés, traités au moyen de la triphénylphosphine donnant le réactif de Wittig et recyclisés en divers autres composés, par exemple certains agents antibactériens connus de la classe des 1-oxadéthiacéphalosporines en conformité avec le schéma suivant.
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
données ci-dessus, X' a la signification de X et Ph représente un radical phényle.
<EMI ID=42.1>
recherchées peuvent être obtenues avec un rendement élevé parce que la formation des composés à radical 6-épioxadéthiacéphème dans le mélange de réaction est moins importante
<EMI ID=43.1>
tie de l'épimère et parce que la formation d'autres sousproduits est moins importante que dans les procédés décrits
<EMI ID=44.1>
D'autre part, les composés de formule (I) ou (III) peuvent être traités en conformité avec le schéma ci-après
<EMI ID=45.1>
par réaction avec un acide conduisant aux composés à radical de 1-oxadéthiacéphame qui se prêtent en outre à l'introduction d'une double liaison en position 3 à l'inversion du radical amino en position 7 ou à l'introduction d'un radical
<EMI ID=46.1>
utiles qui sont des dérivés de l'acide 1-oxadéthia-3-céphème4-carboxylique.
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
données ci-dessus.
L'invention est davantage illustrée ci-après par quelques détails représentatifs.
Préparation 1
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
mule :
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
ci-dessus, et les réactions conformes à l'invention sont les suivantes:
<EMI ID=60.1>
où R, COB, Hal, X et Y ont les significations qui leur ont
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
Les exemples ci-après illustrent certaines formes
de réalisation de l'invention.
Le noyau commun des composés de formule (I) et (III) des exemples est représenté ci-après et appelé noyau de (1R,5S)-
<EMI ID=63.1>
talion est :
<EMI ID=64.1>
La stéréochimie par rapport à l'atome de carbone ROI est la même que celle de la 6-épipénicilline en position 6
<EMI ID=65.1>
de celle des pénicillines en position 5 et des céphalosporines en position 6.
La stéréochimie par rapport à l'atome de carbone a uni au radical COB est principalement la même que celle
des pénicillines, mais sans restriction à ce dernier cas.
Les erreurs expérimentales des spectres infrarouges sont de 10 cm par excès ou par défaut et celles des spectres de résonance magnétique nucléaire sont de 0,2 ppm par excès ou par défaut. Les points de fusion ne sont pas corrigés.
Les constantes physiques des produits sont assemblées au tableau IV dans lequel Ph représente un radical phényle.
<EMI ID=66.1>
Préparation des oxazolinoazétidines de formule (I) à partir des 1-oxydes de pénicillines de formule (II)
<EMI ID=67.1>
réaction pour ces réactions simultanées d'ouverture du cycle et de recyclisation.
Le mode opératoire et l'isolement du produit pour la réaction n[deg.]10 du tableau I, partie 2 sont illustrés ciaprès pour préciser les détails' de manipulation.
(N[deg.] 10)
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
râleur d'eau de Dean et Stark contenant du tamis moléculaire 5A. Après refroidissement, on concentre le mélange de réaction à 150 ml, on le purifie par chromatographie sur 500 g
<EMI ID=70.1>
d'un mélange 19:1 de benzène et d'acétate d'éthyle puis d'un mélange 4:1 de benzène et d'acétr.te d'éthyle pour l' élution. On soumet le produit désiré contenu dans l'éluat à la cristallisation dans l'éther pour obtenir en quantité de 28,15 g , soit avec un rendement de 81,2%,le (2R)-3-méthyl-2-[(lR,5S)-
<EMI ID=71.1>
EXEMPLE 1-2 -
Préparation des composés de formule (III), isomères de confi-
<EMI ID=72.1>
(1) On ajoute 48/ulitres de triéthylamine à une solu-
<EMI ID=73.1>
p-nitrobenzyle dans 2 ml de chlorure de méthylène et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes,puis on l'évapore sous pression réduite pour obtenir sous forme d'une matière mousseuse 278 mg de (2R)-3-méthyl-2-
<EMI ID=74.1>
én-6-yl]-2-buténoate de p-nitrobenzyle.
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
1 heure à la température ambiante une solution de 75 mg de
<EMI ID=78.1> <EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
EXEMPLE 11-1
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
a) On chauffe au reflux sous agitation en atmosphère d'azote une suspension de 500 mg de (2R)-3-méthyl-2- <EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
butyronitrile au mélange de réaction qu'on chauffe au reflux
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1> <EMI ID=95.1> atmosphère d'azote à une solution de 100 mg du composé (la) dans 3 ml de chloroforme et on laisse reposer le mélange
<EMI ID=96.1>
le composé (6) qu'on traite au moyen de pyrldine pour obtenir le composé (7).
<EMI ID=97.1>
la lumière, on obtient le même composé (6) mais accompagné d'une grande quantité d'un sous-produit qui est le composé dont la dotale liaison est saturée de chlore.
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
On peut utiliser comme capteur d'acide pour
<EMI ID=104.1>
d'oxyde de calcium, 1 mole de pyridine, du gel de silice
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
La réaction est achevée en 10 à 100 minutes lorsqu'elle est
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
chlore dans le tétrachlorure de carbone apportant 1,7 équivalent molaire en 21 minutes à une solution de 6,00 g du com-
<EMI ID=111.1>
de 5,90 g de thiosulfate de- sodium pentahydraté dans de l'eau, puis on dilue le tout avec 180 ml d'acétone et on agite le '
<EMI ID=112.1>
tata d'éthyle. On sèche l'extrait sur du sulfate de magné-
<EMI ID=113.1> <EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
tableau III (partie 6) est illustre ci-après:
-il:
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
1 - Composés de formule:
<EMI ID=185.1>
où R représente un radical dérivant d'un radical acylecarboxylique ou carbonique par suppression du radical carbonyle de la fonction acyle;
COB représente un radical'carboxyle ou carboxyle protégé et X représente un atome d'hydrogène ou un radical nucléophile.
2 - Composés de formule:
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
penicillins and cephalosporins *
<EMI ID = 6.1>
will and its structure is likely to vary widely}
<EMI ID = 7.1>
starting point or the product obtained. The preferred structure can be chosen depending on the stability during the reaction *
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
phile others.
<EMI ID = 10.1>
allowing substitution. Another preferable X radical is a desired radical contained in the final antibacterial agent and is a function joined to the methylene radical at position 3 of the 1-oxadethiacephem ring.
When the R, COB or X radicals undergo during the reaction according to the invention an unfavorable deterioration in one of their parts, this part can be protected beforehand and then freed from the protection at an appropriate stage after the reaction. Such a treatment also falls within the scope of the invention.
<EMI ID = 11.1>
from 1-oxides of epipenicillins of formula (II) by
<EMI ID = 12.1>
tee with the following diagram:
<EMI ID = 13.1>
where R, X and COB have the meanings given to them
<EMI ID = 14.1>
in the compound of formula (II) are in the cis configuration.
The starting compounds of formula (II) can be * prepared. Not? methods analogous to those described in Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1973, page 932.
These reactions can be carried out by simple heating as described in one example (by boiling
<EMI ID = 15.1>
methylacetamide) illustrating that no specific reagent is theoretically necessary.
The reaction consists in the formation of a sulfenic acid from a compound of formula (II), followed by desulfurization. Therefore, one can choose for
the first reaction the operating conditions of the pre-
<EMI ID = 16.1>
1-oxides of penicillins and accelerate the second reaction by adding a desulfurization reagent. This desulfurization reagent can be a compound of trivalent phosphorus
(such as a triarylphosphine, a trialkylphosphine or a trialkoxyphosphine) to a sulfur compound (such as an acid
<EMI ID = 17.1>
halogenated (such as molecular halogen, N-haloamide, or N-haloimide), acid (such as organic or inorganic acid), acid anhydride or other compound having sufficient affinity for sulfur.
This reaction gives off water which is preferably removed by adding a molecular sieve to the reaction mixture or by azeotroping the mixture boiling under reflux. This drying is not, however, essential for carrying out the reaction.
This reaction is preferably carried out in a solvent. Examples of suitable solvents are hydrocarbons (such as benzene, toluene, pentane, <EMI ID = 18.1>
ethane, trichloroethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene), ethers (such as diethyl ether, diethyl ether of diethylene glycol, dioxane, tetrahydrofuran or dimethyl ether of diethylene glycol), amides (such as dimethylformamide , dimethylacetamide or hexamethylphosphorotriamide), esters.
(such as ethyl acetate, isopropyl acetate, amyl acetate, or methyl benzoate), alcohols (such as methanol, ethanol, butanol, t-butanol or penta - nol) and other inert solvents.
The reaction temperature is preferably 50
at 130 [deg.] C. The reaction progresses slowly below 70 [deg.] C and with the formation of many degradation products above 120 [deg.] C. The reaction is completed in a few minutes at high temperatures and in a few hours at low temperature.
In a preferred embodiment, one dissolves
1 part by weight of the starting compound in a mixture of 7 to
15. parts by volume of a hydrocarbon solvent (such as benzene or toluene) and 7 to 15 parts by volume of a halohydrocarbon solvent (such as dichloroethane or trichloroethane) and added to the solution 0.5 to 2 molar equivalents (especially 1.0 to 1.5 molar equivalents) of a desulfurizing agent (especially of trimethyl phosphite or triphenylphosphine) and 1 to 5 parts by weight
<EMI ID = 19.1>
the mixture, then the mixture is heated under reflux for 10 minutes to 15 hours (most often 2 to 5 hours) if necessary
by separating the water of reaction by azeotropic distillation
continuously or intermittently.
. ; The compounds thus prepared can be treated, isolated and purified in a conventional manner, for example by se-. removal of molecular sieve by filtration, washing with water, <EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
Compounds of formula (0 prepared as described above are useful intermediates for the synthesis of agents
<EMI ID = 22.1>
to react with a base give the corresponding compounds of formula (III) 'in accordance with the following scheme:
<EMI ID = 23.1>
where R, COB and X have the meanings given to them above.
This reaction can also be carried out in an inert solvent in the presence of an organic base (such as an alkylamine or aralkylamine) or an inorganic base (such as an alkali metal hydroxide or carbonate) at a temperature.
which is for example 0 to 70 [deg.] C for 1 to 300 minutes.
It is preferable for the conduct of this reaction
<EMI ID = 24.1>
by R is an aryl radical because this sometimes promotes further conversion of the compounds of formula
(III) in other intermediates involved in the synthesis of the desired 1-oxadethiacephalosporins.
<EMI ID = 25.1>
a process for the halogenation of a compound of formula (I) or
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
by means of a halogenation reagent in accordance with: with the following scheme:
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
acid, by oxidation by means of an oxidant such as a peroxide, by reduction by means of a reducing agent such as sodium borohydride or triphenylphosphine, or by transposition
under the effects of heat, an acid or a base) etc.
for example
1) a compound in the formula of which represents an acyloxy radical can be hydrolyzed into a compound in the formula of which X represents a hydroxyl radical,
2) a compound in the formula of which X represents a radical
<EMI ID = 35.1>
subjected to thermal transposition into a compound in the formula of which X represents a phenylsulfenyloxy radical which is then reduced to a compound in the formula of which X represents a hydroxyl radical,
3) a compound in the formula of which X represents an atom
of chlorine or bromine is reacted with sodium iodide to form a compound in which X represents an iodine atom, which is then reacted with a heavy metal salt (such as silver nitrate or trifluoroacetate, copper acetate or nitrate or ac-
<EMI ID = 36.1>
compound (such as thiourea or an alkylthiourea) for the formation of a compound in the formula of which X represents
a hydroxyl or acyloxy (especially nitroxy) radical, this. the latter then being hydrolysis, for example by means of a base) for the elimination of the acyl radical with formation of a compound in the formula of which X represents a hydroxyl radical.
<EMI ID = 37.1>
double bond or isomerization sometimes takes place. These dif-:
<EMI ID = 38.1> invention.
The compounds of formula (III) are reacted, for example with propargyl alcohol, hydrated, decomposed
<EMI ID = 39.1>
reduced, halogenated, treated with triphenylphosphine giving Wittig's reagent and recycled into various other compounds, for example certain known antibacterial agents of the class of 1-oxadethiacephalosporins in accordance with the following scheme.
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
given above, X 'has the meaning of X and Ph represents a phenyl radical.
<EMI ID = 42.1>
desired can be obtained with a high yield because the formation of compounds with 6-epioxadethiacephem radical in the reaction mixture is less important
<EMI ID = 43.1>
tie of the epimer and because the formation of other by-products is less important than in the processes described
<EMI ID = 44.1>
On the other hand, the compounds of formula (I) or (III) can be treated in accordance with the scheme below
<EMI ID = 45.1>
by reaction with an acid resulting in compounds containing a 1-oxadethiacepham radical which furthermore lend themselves to the introduction of a double bond in position 3 to the inversion of the amino radical in position 7 or to the introduction of a radical
<EMI ID = 46.1>
useful which are 1-oxadethia-3-cephem4-carboxylic acid derivatives.
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
data above.
The invention is further illustrated below by some representative details.
Preparation 1
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
mule:
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
above, and the reactions in accordance with the invention are as follows:
<EMI ID = 60.1>
where R, COB, Hal, X and Y have the meanings that have them
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
The examples below illustrate some shapes
embodiment of the invention.
The common nucleus of the compounds of formula (I) and (III) of the examples is shown below and called the nucleus of (1R, 5S) -
<EMI ID = 63.1>
talion is:
<EMI ID = 64.1>
The stereochemistry with respect to the ROI carbon atom is the same as that of 6-epipenicillin in position 6
<EMI ID = 65.1>
that of penicillins in position 5 and cephalosporins in position 6.
The stereochemistry with respect to the carbon atom united to the COB radical is mainly the same as that
penicillins, but without restriction to the latter.
The experimental errors of infrared spectra are 10 cm by excess or by default and those of nuclear magnetic resonance spectra are 0.2 ppm by excess or by default. Melting points are not corrected.
The physical constants of the products are assembled in Table IV in which Ph represents a phenyl radical.
<EMI ID = 66.1>
Preparation of oxazolinoazetidines of formula (I) from 1-oxides of penicillins of formula (II)
<EMI ID = 67.1>
reaction for these simultaneous reactions of opening the cycle and recycling.
The procedure and product isolation for Reaction No. 10 of Table I, Part 2 is shown below to clarify handling details.
(N [deg.] 10)
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
Dean and Stark water grumbler containing 5A molecular sieve. After cooling, the reaction mixture is concentrated to 150 ml, purified by chromatography on 500 g.
<EMI ID = 70.1>
a 19: 1 mixture of benzene and ethyl acetate followed by a 4: 1 mixture of benzene and ethyl acetate for the elution. The desired product contained in the eluate is subjected to crystallization from ether to obtain in an amount of 28.15 g, i.e. with a yield of 81.2%, (2R) -3-methyl-2 - [( lR, 5S) -
<EMI ID = 71.1>
EXAMPLE 1-2 -
Preparation of compounds of formula (III), confi-
<EMI ID = 72.1>
(1) 48 µl of triethylamine is added to a solution
<EMI ID = 73.1>
p-nitrobenzyl in 2 ml of methylene chloride and the mixture is left to stand at room temperature for 15 minutes, then evaporated under reduced pressure to obtain as a foamy material 278 mg of (2R) -3- 2- methyl
<EMI ID = 74.1>
p-nitrobenzyl en-6-yl] -2-butenoate.
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
1 hour at room temperature a solution of 75 mg of
<EMI ID = 78.1> <EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
EXAMPLE 11-1
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
a) A suspension of 500 mg of (2R) -3-methyl-2- <EMI ID = 83.1> is refluxed with stirring in a nitrogen atmosphere.
<EMI ID = 84.1>
butyronitrile to the reaction mixture which is heated to reflux
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1> <EMI ID = 95.1> nitrogen atmosphere to a solution of 100 mg of compound (la) in 3 ml of chloroform and the mixture is left to stand
<EMI ID = 96.1>
compound (6) which is treated with pyrldine to obtain compound (7).
<EMI ID = 97.1>
light, we obtain the same compound (6) but accompanied by a large amount of a by-product which is the compound whose dotal bond is saturated with chlorine.
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
It can be used as an acid sensor for
<EMI ID = 104.1>
calcium oxide, 1 mole of pyridine, silica gel
<EMI ID = 105.1>
<EMI ID = 106.1>
The reaction is complete in 10 to 100 minutes when it is
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
chlorine in carbon tetrachloride providing 1.7 molar equivalents in 21 minutes to a solution of 6.00 g of the compound
<EMI ID = 111.1>
of 5.90 g of sodium thiosulfate pentahydrate in water, then diluted with 180 ml of acetone and stirred.
<EMI ID = 112.1>
ethyl tata. The extract is dried over magnesium sulfate.
<EMI ID = 113.1> <EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
Table III (part 6) is illustrated below:
-he:
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
<EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 180.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
<EMI ID = 175.1>
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1>
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1>
<EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1>
1 - Compounds of formula:
<EMI ID = 185.1>
where R represents a radical derived from an acylecarboxylic or carbonic radical by removing the carbonyl radical from the acyl function;
COB represents a protected carboxyl or carboxyl radical and X represents a hydrogen atom or a nucleophilic radical.
2 - Compounds of formula:
<EMI ID = 186.1>
<EMI ID = 187.1>