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de l'ergot de seigle.
La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques pour l'administration par voie nasale ou pulmonaire d'alcaloïdes peptidiques de l'ergot de...seigle.
L'invention concerne plus particulièrement les compositions pharmaceutiques destinées à être appliquées
sur les muqueuses nasales ou pulmonaires et contenant, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule I
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à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
La demanderesse a trouvé que,la résorption des composés de formule I est améliorée-_lorsque ceux-ci pénètrent dans l'organisme à travers les muqueuses nasales ou pulmonaires.
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un halogène, il s'agit d'un atome de fluor, de chlore, de brome
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représente un groupe alkyle, il s'agit en particulier du groupe méthyle ou isopropyle.
Les composés de formule I préférés sont la dihydroergocristine, l'a- ou p-dihydroergokryptine et la dihydroergocornine, qui sont de: préférence utilisés sous forme d'un mélange connu sous le terme de dihydroergotoxine, ainsi que la bromokryptine, la dihydroergotamine et la dihydroergonine.
Les composés de formule I peuvent être utilisés à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition
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tions conteront avantageusement un agent susceptible d'en augmenter la viscosité tel que la méthylcellulose. De telles compositions liquides peuvent être présentées en nébuliseurs ou en
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Comme excipient, on peut utiliser dans ce cas le lactose, en une quantité comprise entre 87,5 et 97,5% en poids de la composition. Cette composition peut être placée dans une capsule dure, par exemple pour l'administration nasale à l'aide d'un insufflateur.
Lorsque les compositions sont destinées à être pulvérisées, elles peuvent être conditionnées en présence
d'un gaz propulseur acceptable du point de vue pharmaceutique tel qu'un hydrocarbure halogène, dans-un récipient sous pression. Le récipient peut être conçu pour fournir des doses unitaires, comprises par exemple entre 0,1 et 5 mg de la composition. Il s'agit par exemple d'une bombe aérosol. Celle-ci peut être appropriée pour l'administration nasale ou pour l'administration pulmonaire; dans ce dernier cas, .la. viscosité de la composition est avantageusement comprise entre 5 et 40 cp.
L'invention concerne également un dispositif conçu pour l'application nasale ou pulmonaire d'un principe actif de médicament et contenant une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus. Il .s'agit là de n'importe quel dispositif habituellement utilise pour l'administration
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et peut être par exemple :
a) un générateur d'aérosol ou une bombe aérosol pour l'inhala- <EMI ID=9.1>
Cependant, on utilise-de préférence un générateur à ultrasons pour aérosols ou un pulvérisateur à gaz propulseur.
Pour l'application sous forme d'aérosol, la substance active est avantageusement présente sous forme d'une solution ou
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aérosols, la substance active se trouve avantageusement en solution. Pour préparer une telle solution, on dissout <EMI ID=12.1>
on ajoute avantageusement à cette solution des composés susceptibles de la rendre isotonique. tels que le chlorure
de sodium, ainsi que des tampons tels qu'un tampon acétate. La quantité de substance active est avantageusement comprise entre 0,1 mg/ml et 5 mg/ml. Dans le mélange d'eau et d'éthanol utilisé comme solvant, le rapport du volume d'eau au volume d'éthanol est avantageusement compris entre 98:2 et 80:20 et est de préférence voisin de 90:10. La quantité d'agents destinés à rendre la solution isotonique et tamponnée
doit être égale ou inférieure à 1% en poids de la solution totale. Par ailleurs, on peut ajouter des stabilisants
tels que le pyrosulfite de sodium, l'acide ascorbique
etc..., et des aromatisants tels que le menthol, en des proportions pouvant aller jusqu'à 1% en poids de la solution totale.
Pour l'application au moyen d'un pulvérisateur à
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dans la gaz propulseur comprimé. Dan ce cas, on ajoute avantageusement un agent tensio-actif tel que le tween 80
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compris le gaz propulseur.
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2) Pour l'application sous forme de spray nasal ou de gouttes
nasales, on dissout avantageusement la substance active dans de l'eau, on ajoute à cette solution des tampons.tels qu'un tampon acétate, des composés destinés à la rendre isotoniqué tels que le chlorure de sodium, des agents de conservation tels que la nipakombine, des agents de dissolution tels que
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la viscosité tels que la méthylcellulose,etc.... et on applique la solution sur les muqueuses nasales au moyen d'un dispositif de vaporisation,tel qu'un nébuliseur,ou d'un compte-gouttes. Par rapport à la quantité totale de solution, la quantité de substance active doit être comprise entre
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de solvants sont celles données à l'exemple 3. La quantité de substance active doit. être comprise entre environ 0,5
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utilise lors de la préparation de l'émulsion des huiles telles que l'huile de sésame ou l'huile de paraffine,
pour la formation de la phase organique, ainsi que des agents tensio-actifs (émulsifiants) tels que le mono-oléate de sorbitane, totalisant jusqu'à 1% en poids de l'émulsion.
On applique avantageusement cette émulsion au moyen d'un nébuliseur, d'un flacon en matière plastique muni d'un embout gicleur ou d'un récipient sous pression; dans ce dernier cas, l'émulsion est obtenue par introduction d'un gaz propulseur dans le récipient contenant une solution de la substance active.
3) Pour l'administration nasale ou pulmonaire au moyen d'un
dispositif poudreur, la substance active se trouve sous forme micronisée, par exemple sous forme de particules
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substance active-lactose sera comprise entre 0,25 et 12,5% en poids. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dures à raison de 20 à 40 mg par capsule et on
le pulvérise selon les méthodes habituelles, par exemple au moyen d'un insufflateur.
La remarquable résorption des-composés de formule I, lorsqu'ils sone appliques au niveau des muqueuses nasales
ou pulmonaires, a été mise en évidence notamment chez le singe
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234(1976).
Il ressort de cet.=essai que la dose unitaire de composa de formule I à administrer par voie nasale ou pulmonaire est avantageusement comprise entre 0,1 et 10 mg, cette dose unitaire étant prise à raison de 1 à 5 fois par jour.
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tif et nullement limitatif, tous les pourcentages s'entendent en poids, sauf indication contraire. La nipakombine est
un mélange dans le rapport 67:33 de p-hydroxybenzoate de méthyle et de p-hydroxy-benzoate de propyle. Le tween 80 est
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par la société ICI (Angleterre). Le Frigen 11/12/114 est un mélange dans le rapport 25:50:25 (en volume) de trichloro-
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Exemple 1
Aérosol d'une solution de dihydroergotamine Composition
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PréDaration
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Aérosol d'une suspension de dihydroergotamine Composition
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Préparation
On triture le méthanesulfonate de dihydroergotamine avec l'agent tensio-actif en présence d'un peu de
Frigen 113 dans un mortier refroidi. On ajoute une quantité supplémentaire de Frigen 113 afin d'obtenir un mélange homogêne, en utilisant si nécessaire un homogénéisateur "Polytron".
Tout en agitant et en refroidissant, on introduit le mélange ainsi obtenu dans des récipients de bombes aérosol. On munit les récipients d'une valve qu'on ajuste hermétiquement, puis cn ajoute la quantité requise de gaz propulseur par la valve.
Exemple 3
Aérosol d'une émulsion de dihydroergotamine à deux phases Composition
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Le glycol peut être remplacé par environ 200 à 300 mg d'eau. Préparation
D'une maniera analogue à celle décrite à l'exemple 1.
Exemple 4
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On mélange avec un peu d'eau tous les constituants sauf-la substance active. On ajoute ensuite le méthanesulfonate de dihydro-ergotamine et on complète le mélange par addition d'eau. Si on le désire, on peut rendre la solution obtenue isotonique par addition de chlorure de sodium, de mannitol, de sorbitol etc.... On introduit cette solution dans un dispositif d'application de spray nasal tel qu'un nébuliseur.
Exemple 5
Spray pulvérulent de dihydroergotamine
On remplit une capsule de gélatine d'un mélange
de méthanesulfonate de dihydroergotamine micronisé et de lactose. Pour l'application pulmonaire, on introduit la capsule dans un dispositif d'application habituel..pour spray pulvérulent et le patient inhale le contenu de la capsule
en inspirant profondément. Pour l'application nasale, on administre le contenu de la capsule par pulvérisation dans les narines au moyen d'un flacon poudreur ou autre dispositif analogue.
Exemple <EMI ID=31.1>
Composition
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uns bombe aérosol contenant 90 fois la dose unitaire définie ci-dessus.
Exemple 7
Spray nasal liquide de bromokryptine
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Préparation
On introduit la composition définie ci-dessus, sous atmosphère de gaz carbonique, dans un pulvérisateur de 14 ml muni-d'un piston.
On peut préparer d'autres compositions pharmaceutiques en remplaçant dans les exemples précédents la substance active par une quantité appropriée de dihydroergonine ou de dihydroergotoxine.
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rye ergot.
The present invention relates to novel pharmaceutical compositions for the nasal or pulmonary administration of ergot peptide alkaloids ... rye.
The invention relates more particularly to pharmaceutical compositions intended to be applied
on the nasal or pulmonary mucous membranes and containing, as active principle, a compound corresponding to formula I
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in the form of the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
The Applicant has found that the absorption of the compounds of formula I is improved when they enter the body through the nasal or pulmonary mucous membranes.
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a halogen, it is an atom of fluorine, chlorine, bromine
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represents an alkyl group, it is in particular a methyl or isopropyl group.
Preferred compounds of formula I are dihydroergocristine, α- or p-dihydroergokryptine and dihydroergocornine, which are preferably used in the form of a mixture known as dihydroergotoxine, as well as bromokryptine, dihydroergotamine and la dihydroergonine.
The compounds of formula I can be used in the form of free bases or in the form of addition salts
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tions will advantageously relate to an agent capable of increasing its viscosity, such as methylcellulose. Such liquid compositions can be presented in nebulizers or in
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As an excipient, lactose can be used in this case, in an amount of between 87.5 and 97.5% by weight of the composition. This composition can be placed in a hard capsule, for example for nasal administration using an insufflator.
When the compositions are intended to be sprayed, they can be packaged in the presence
a pharmaceutically acceptable propellant, such as a halogenated hydrocarbon, in a pressure vessel. The container can be designed to deliver unit doses, for example between 0.1 and 5 mg of the composition. It is for example an aerosol can. This may be suitable for nasal administration or for pulmonary administration; in the latter case, .la. viscosity of the composition is advantageously between 5 and 40 cp.
The invention also relates to a device designed for the nasal or pulmonary application of an active pharmaceutical principle and containing a pharmaceutical composition as defined above. This is any device commonly used for administration
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and can be for example:
a) an aerosol generator or an aerosol can for inhalation - <EMI ID = 9.1>
However, an ultrasonic aerosol generator or a propellant sprayer is preferably used.
For application in aerosol form, the active substance is advantageously present in the form of a solution or
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aerosols, the active substance is advantageously in solution. To prepare such a solution, we dissolve <EMI ID = 12.1>
compounds capable of rendering it isotonic are advantageously added to this solution. such as chloride
sodium, as well as buffers such as acetate buffer. The amount of active substance is advantageously between 0.1 mg / ml and 5 mg / ml. In the mixture of water and ethanol used as solvent, the ratio of the volume of water to the volume of ethanol is advantageously between 98: 2 and 80:20 and is preferably close to 90:10. The amount of agents intended to make the solution isotonic and buffered
must be equal to or less than 1% by weight of the total solution. In addition, stabilizers can be added
such as sodium pyrosulfite, ascorbic acid
etc ..., and flavoring agents such as menthol, in proportions of up to 1% by weight of the total solution.
For application by means of a sprayer
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in the compressed propellant gas. In this case, a surfactant such as tween 80 is advantageously added
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including propellant gas.
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2) For application as a nasal spray or drops
nasals, the active substance is advantageously dissolved in water, buffers such as an acetate buffer, compounds intended to make it isotonated such as sodium chloride, preservatives such as sodium chloride, are added to this solution. nipakombin, dissolving agents such as
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viscosity such as methylcellulose, etc .... and the solution is applied to the nasal mucous membranes by means of a spray device, such as a nebulizer, or a dropper. In relation to the total amount of solution, the amount of active substance must be between
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solvents are those given in Example 3. The amount of active substance must. be between about 0.5
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uses oils such as sesame oil or paraffin oil when preparing the emulsion,
for the formation of the organic phase, as well as surfactants (emulsifiers) such as sorbitan mono-oleate, totaling up to 1% by weight of the emulsion.
This emulsion is advantageously applied by means of a nebulizer, a plastic bottle provided with a nozzle or a pressurized container; in the latter case, the emulsion is obtained by introducing a propellant gas into the container containing a solution of the active substance.
3) For nasal or pulmonary administration by means of a
powder device, the active substance is in micronized form, for example in the form of particles
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active substance-lactose will be between 0.25 and 12.5% by weight. The mixture is introduced into hard gelatin capsules at a rate of 20 to 40 mg per capsule and
atomizes it according to the usual methods, for example by means of an insufflator.
The remarkable absorption of the compounds of formula I, when they are applied to the nasal mucous membranes
or pulmonary, has been demonstrated in particular in monkeys
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234 (1976).
It emerges from this. = Test that the unit dose of compound of formula I to be administered by the nasal or pulmonary route is advantageously between 0.1 and 10 mg, this unit dose being taken at a rate of 1 to 5 times per day.
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tif and in no way limiting, all the percentages are by weight, unless otherwise indicated. Nipakombin is
a 67:33 mixture of methyl p-hydroxybenzoate and propyl p-hydroxy-benzoate. The tween 80 is
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by the company ICI (England). Frigen 11/12/114 is a mixture in the ratio 25:50:25 (by volume) of trichloro-
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Example 1
Aerosol of a solution of dihydroergotamine Composition
<EMI ID = 24.1>
Preparation
<EMI ID = 25.1>
Aerosol of a suspension of dihydroergotamine Composition
<EMI ID = 26.1>
Preparation
The dihydroergotamine methanesulfonate is triturated with the surfactant in the presence of a little
Frigen 113 in a cooled mortar. An additional amount of Frigen 113 is added in order to obtain a homogeneous mixture, if necessary using a "Polytron" homogenizer.
While stirring and cooling, the mixture thus obtained is introduced into containers of aerosol cans. The containers are fitted with a valve which is hermetically adjusted, then the required quantity of propellant gas is added through the valve.
Example 3
Aerosol of a two-phase dihydroergotamine emulsion Composition
<EMI ID = 27.1>
The glycol can be replaced by about 200 to 300 mg of water. Preparation
In a manner analogous to that described in Example 1.
Example 4
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
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All the constituents except the active substance are mixed with a little water. Dihydroergotamine methanesulfonate is then added and the mixture is completed by adding water. If desired, the solution obtained can be made isotonic by adding sodium chloride, mannitol, sorbitol, etc. This solution is introduced into a nasal spray application device such as a nebulizer.
Example 5
Powder spray of dihydroergotamine
We fill a gelatin capsule with a mixture
micronized dihydroergotamine methanesulfonate and lactose. For pulmonary application, the capsule is introduced into a usual application device ... for powder spray and the patient inhales the contents of the capsule
while inhaling deeply. For nasal application, the contents of the capsule are administered by spraying into the nostrils by means of a powder bottle or other similar device.
Example <EMI ID = 31.1>
Composition
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an aerosol can containing 90 times the unit dose defined above.
Example 7
Bromokryptine liquid nasal spray
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<EMI ID = 35.1>
Preparation
The composition defined above is introduced, under a carbon dioxide atmosphere, into a 14 ml sprayer provided with a piston.
Other pharmaceutical compositions can be prepared by replacing the active substance in the previous examples with an appropriate amount of dihydroergonine or dihydroergotoxin.