BE855337A - NITROGEN HETEROCYCLIC COMPOUNDS - Google Patents

NITROGEN HETEROCYCLIC COMPOUNDS

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BE855337A BE178152A BE178152A BE855337A BE 855337 A BE855337 A BE 855337A BE 178152 A BE178152 A BE 178152A BE 178152 A BE178152 A BE 178152A BE 855337 A BE855337 A BE 855337A
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers

Description

       

  Composés hétérocycliques azotés.

  
La présente invention concerne des composés hétérocycliques,- leur synthèse, dès compositions en contenant et leur

  
application en médecine.

  
Les dérivés de l'hydantolne de la formule (I) ci-apr ès

  
se sont révélés avoir des propriétés pharmacologiques en apparentées à celles des prostaglandines naturelles, comme le

  
prouve leur aptitude à imiter:- ou antagoniser les effets physiologiques des prostaglandines naturelles dans diverses préparations biologiques. En particulier, l'aptitude de,certains des composés de formule (I) à inhiber fortement l'agrégation des plaquettes du sang s'est révélée analogue à cette même

  
 <EMI ID=1.1> 

  
Dans la formule : .

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
où X représente un radical phénylène, -C=C-, cis ou trans -CH=CHou -CH2-CQ2- où chaque Q représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, par exemple éthyle,ou bien

  
les deux Q représentent ensemble un radical alkylène de 4, 5

  
 <EMI ID=6.1> 

  
un radical alkylène en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone dont l'un des radicaux méthylène est éventuellement remplacé par un radical oxa(-O-), à la condition qu'au moins un atome de carbone sépare le radical oxa d'un radical <EMI ID=7.1>  lyle, carboxyle, carboxamide, hydroxyméthylène ou alkoxycarbonyle,

  
 <EMI ID=8.1> 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,

  
 <EMI ID=11.1> 

  
tant un radical hydroxyle ou méthylène portant un radical 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
valente ou un radical alkylène en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 7 atomes de carbone portant éventuellement sur l'atome

  
 <EMI ID=13.1> 

  
damment parmi les radicaux alkyle, bicycloalkyle et cycloalkyle,

  
 <EMI ID=14.1> 

  
alkoxy de 1 à 7 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle, bicycloalkyle, phényle, benzyle, phénoxy ou benzyloxy, étant entendu que chaque radical phényle, benzyle, phénoxy ou benzyloxy peut porter sur le cycle benzénique un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène .et, radicaux hydroxyle, nitro, amino, acylamino, alkényle, alkoxy, phényle et alkyle pouvant à leur tour porter comme substituants un ou plusieurs atomes d'halogène,ou bien Y re- <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
comme substituant un radical hydroxyle 'séparé de préférence par 3 atomes de carbone du cycle d'hydantoine.

  
Sauf indication contraire, dans la formule (I) et les autres formules du présent mémoire, les radicaux alkyle sont choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, bu-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
radicaux alkyle sont de préférence des radicaux méthyle et

  
 <EMI ID=19.1> 

  
ment un... radical méthyle ou éthyle. De même, les radicaux alkylène comptent 2 à 4 atomes de carbone,comme il en est du radical vinyle.

  
Dans la formule (I), les radicaux cycloalkyle comptent 3 à 10 atomes de carbone et les radicaux bicycloalkyle comptent 4 à 10 atomes de carbone, comme il en est du 

  
radical adamantyle.

  
Dans un composé de formule (I), la liaison du radical

  
 <EMI ID=20.1>  ou para et le radical oxa est de préférence adjacent au radical phénylène ou bien lorsque X ne représente pas un radical

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Parmi les composés de formule (I), il convient de citer les sels des acides carboxyliques et tétrazoles lorsque

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
sente un atome d'hydrogène. Des sels particulièrement intéressants à des fins médicales sont ceux comprenant un cation pharmaceutiqueraent acceptable, par exemple un ion ammonium, un ion de métal alcalin comme un ion sodium ou potassium, un ion de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
quement acceptables,de même qu'aux acides et esters de formule

  
(1).

  
Sauf indication évidente du contraire, la formule (I) et les autres formules du présent mémoire représentent

  
tous les stéréoisomères. En particulier, ces formules représentent les énantiomères, comme les mélanges appelés racémiques et les diastéréoisomères.

  
La Demanderesse a découvert que les composés de formule (I) où

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1>   <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
ont des propriétés particulièrement intéressantes apparentées à celles des prostaglandines. Cette définition s'étend également à la sous-classe des composés dans la formule desquels

  
 <EMI ID=31.1>  <EMI ID=32.1> 

  
Les composés de formule (I) peuvent être synthétisés suivant tout procédé classique pour la préparation de composés d'une structure analogue. Par exemple, ils peuvent être préparés à partir des dérivés correspondants de l'acide hydantoîque de formule:

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
dérive comme un radical amide ou ester et en particulier un

  
 <EMI ID=35.1> 

  
gnification que dans la formule (I), par cyclisation en milieu acide ou par simple chauffage. La réaction peut être exécutée en l'absence de solvant,mais, si la chose est désirée. un solvant inerte comme un hydrocarbure tel que.' 1.) éther de pétrole peut être utilisé. En: variante, lorsque G représente un radical alkoxycarbonyle, la cyclisation peut être exécutée en présence d'une base appropriée comme un alcoolate tel que l'éthylate de sodium.

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1>  

  

 <EMI ID=38.1> 


  
 <EMI ID=39.1> 

  
mule (I), étant entendu que G peut représenter aussi un radi-  cal nitrile, par réaction avec 1 ' acide cyanique ou un iso-  cyanate d'alkyle suivant que Z représente, respectivement, un 

  
atome d'hydrogène ou un radical alkyle.

  
Lors de l'utilisation de l'acide cyanique, celui-ci  est avantageusement formé in situ au départ d'un cyanate de  métal alcalin,comme le cyanate de potassium,et d'un acide qui  peut être présent sous la forme d'un sel d'addition d'acide 

  
du composé de formule (III) ou d'un acide libre de formule (III) 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
d'hydrogène. En variante, une quantité équivalente d'un aci- 

  
de minéral ou d'un acide organique peut être ajoutée au mi- 

  
lieu de réaction. La réaction peut progresser en l'absence  de solvant, mais il est désirable d'utiliser un solvant iner-  te qui est de préférence polaire, comme l'eau ou un mélange 

  
d'eau avec 'l'acétone, le diméthylf ormamide, le diméthylsulf oxyde

  
 <EMI ID=41.1> 

  
par exemple en l'absence de solvant, la réaction peut être favorisée par le chauffage des/réactifs.

  
Des conditions de réaction semblables peuvent être

  
 <EMI ID=42.1> 

  
qu'il est inutile d'ajouter aux réactifs une quantité équivalente d'acide sous forme de sel d'addition d'acide ou sous-une

  
 <EMI ID=43.1>   <EMI ID=44.1> 

  
nate, un composé de formule (III) peut être mis à réagir 

  
avec l'urée, la nitrourée ou une N-alkylurée, suivant les né- 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
sus. peut être utilisé et la réaction est de préférence exécutée à 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
températures atteignant 150[deg.]C conviennent aussi.

  
Au cours de la synthèse décrite ci-dessus, les composés intermédiaires de formule (II) ne doivent pas être isolés du mélange de réaction et peuvent être convertis directement en les composés de formule (I) dans les conditions de réaction décrites.

  
Un composé intermédiaire de formule (III) peut être préparé avec avantage par réaction d'un composé de formule (IV) avec un composé de formule (V) :

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
et l'autre représente un atome d'halogène qui est de préféren-  ce un atome de brome. La réaction peut être exécutée par  chauffage en l'absence de solvant ou en présence d'un sol- 

  
vant inerte tel que l'éthanol. 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
un radical carbonyle, peuvent être préparés aussi par réaction 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
avec une cétone non saturée de formule: 

  

 <EMI ID=54.1> 
 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
(111),:la réaction étant effectuée en présence 'ou non d'un solvant inerte et à la température ambiante ou éventuellement avec chauffage .

  
 <EMI ID=56.1> 

  
rées aussi par cyclisation d'un composé de formule:

  

 <EMI ID=57.1> 


  
où Z, Z1 et Z2 ont les mêmes significations que dans la formu-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
tif d'un radical carboxyle, par exemple un radical alkoxycarbonyle tel qu'éthoxycarbonyle. Les composés de formule (VII) peuvent être cyclisés dans des conditions semblables à celles requises pour la cyclisation des composés de formule (II) et le procédé appliqué pour la préparation d'un composé de formule
(VII) est avantageusement choisi de façon que les conditions de réaction permettent la cyclisation spontanée.

  
Par exemple, les composés intermédiaires de formule
(VII) peuvent être préparés par réaction d'un composé de

  
 <EMI ID=59.1> 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
 <EMI ID=61.1> 

  
chacun la même signification que dans la formule (VU).

  
 <EMI ID=62.1>   <EMI ID=63.1> 

  
du mélange. Des solvants appropriés sont les alcanols, les éthers, les hydrocarbures et les hydrocarbures halogénés.

  
 <EMI ID=64.1> 

  
de formule (IV) suivant des techniques classiques.

  
Suivant un procédé apparenté à ceux décrits ci-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
par réaction d'un composé de formule:

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1> 

  
la formule CI),avec un dérivé d'acide carbonique. Tout dérivé d'acide carbonique reconnu comme convenable peut être utilisé comme il en est du phosgène, du carbonate de diphényle et des halogénoformiates d'alkyle tels que le chloroformiate d'éthyle. La réaction est exécutée avec avantage en présence d'une base, par exemple une amine comme la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine et dans un solvant aprotique- inerte comme le toluène, le diméthylformamide ou un éther tel que l'éther diéthyli-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
te,mais le mélange de réaction peut être chauffé si la chose est désirée.

  
Les composés intermédiaires de formule (IX) peuvent être préparés suivant des procédés semblables à ceux décrits ci-dessus à propos de la préparation des composés de formule
(III). 

  
Les hydantoînes de formule (I) où Z représente un radical alkyle peuvent être préparés aussi par alkylation,  au moyen d'un agent d'alkylation qui peut être qualifié  <EMI ID=69.1>  composé de formule :

  

 <EMI ID=70.1> 


  
où J représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
chlorure, le bromure, l'iodure et les sulfonates comme le p-  toluènesulfonate, le méthanesulfonate et le benzènesulfonate.  L'alkylation peut être exécutée dans des conditions connues  comme appropriées, par exemple en présence d'une base telle 

  
qu'un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin 

  
ou un alcoolate de métal alcalin qui est typiquement l'hydru- 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
sodium. 

  
La réaction est exécutée avec avantage dans un sol-  vant inerte servant uniquement de diluant pour les réactifs, par exemple le toluène, le dioxanne, l'éther, le diméthyl-

  
 <EMI ID=78.1>  

  
Il convient de noter que les composés intermédiaires  de formule (X) où J représente un atome d'hydrogène sont aussi  des composés de formule (I) et peuvent être préparés par  l'un des procédés ci-dessus. Les composés de formule (X) peu-  vent en outre être préparés suivant des variantes de procédés  déjà connus (voir par exemple.Chemical Reviews (1950) 46, pages 
403-425). 

Un autre mode de préparation des composés de formule

  
CI) est la réduction d'un composé non saturé correspondant -  de formule: 

  

 <EMI ID=79.1> 


  
 <EMI ID=80.1> 

  
que dans la formule (I),à l'aide d'un réducteur approprié. 

  
Un réducteur approprié est le chlorure stanneux  qui peut être utilisé à l'état de solution aqueuse, éventuel-  lement en présence d'un acide minéral dilué, mais en variante, une hydrogénation catalytique peut être exécutée en présence, par  exemple,de nickel de Raney, de platine, de palladium, de ruthé-  nium ou de rhodium. La nature du réducteur dans un cas parti-  culier est évidemment imposée par la présence des autres radicaux réactifs de la molécule qui peuvent eux-mêmes être susceptibles de réduction. 

  
Les composés intermédiaires de formule (XI) peuvent

  
être préparés par les réactions successives suivantes: 
 <EMI ID=81.1> 
 <EMI ID=82.1> 

  
ple un atome de brome. La formation du composé de formule
(XIII) est analogue à la cyclisation d'un composé de formule
(II) et les composés de formule (XIV) sont préparés à l'aide d'un acide minéral concentré comme l'acide chlorhydrique.

  
Les tétrazoles de formule (I) peuvent être préparés à partir des composés correspondants dans la formule desquels

  
 <EMI ID=83.1> 

  

 <EMI ID=84.1> 


  
 <EMI ID=85.1>   <EMI ID=86.1> 

  
représente un radical amino (radical amidoxime). La réac-  tion est exécutée de préférence dans un liquide aprotique

  
 <EMI ID=87.1> 

  
de hydrazoïque, par exemple l'azide de sodium. Toutefois, 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
l'acide nitreux est un réactif convenable. Lors de la réac-  tion d'une amidine avec l'acide nitreux, la réduction du  produit de nitrosation intermédiaire, isolé ou non au préala- 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
pour conduire au tétrazole correspondant. Le précurseur du tétrazole peut être obtenu suivant des procédés classiques, par exemple le nitrile peut s'obtenir par déshydratation de l'amide correspondant. 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
dical hydroxyméthylène peuvent aussi être obtenus par réduction,  à l'aide d'un réducteur convenable, dé l'acide, ester, halogé- 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
Le réducteur convenable dépend de la nature du composé à réduire mais un réactif qui convient est le sodium dans l'éthanol. En particulier, un acide carboxylique peut, par exemple, être converti en anhydride mixte correspondant avec le chloroformiate d'éthyle en présence d'une base telle que la triéthyl-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
sodium. De même, un ester peut être réduit en l'alcool au moyen d'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant inerte comme l'éther ou un hydrocarbure tel que l'hexane ou le benzène. Ces alcools peuvent aussi être préparés par hydrogénation catalytique. 

  
 <EMI ID=93.1>  réactif convenable. Un hydroxyde, par exemple un alcali aqueux,ou une suspension aqueuse d'oxyde d'argent convient à cette fin. 

  
Pour la synthèse des hydantoînes de formule (I) -partant un radical hydroxyle dans une chaîne latérale, il peut être désirable de protéger celui-ci pendant la réaction. Cette opération peut être exécutée aisément de façon classique à l'aide d'un radical protecteur comme un radical acyle, aroyle, tétrahydropyranne-2-yle , 1-éthoxyéthyle ou aralkyle tel que benzyle.

  
L'élimination des radicaux protecteurs peut être exécutée suivant des procédés convenables connus, par exemple un radical acyle peut être éliminé par hydrolyse acide ou alcaline et un radical benzyle peut être, éliminé par scission réductrice.

  
En outre, une cétone de formule (I) où Y représente un radical carbonyle peut être convertie en l'alcool secondaire correspondant par réduction à l'aide d'un réducteur convenable, comme le borohydrure de sodium. De même, un alcool de formule (I) où Y représente un radical -CH.OH- peut être

  
oxydé en la cétone correspondante au moyen du réactif de Jones, qui est ,un dichrômate en milieu acide, ou de tout autre réactif convenable.

  
De même, lorsque les composés de formule (I) compren-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
suivant les techniques d'hydrogénation classiques, par exemple avec un catalyseur de Lindlar ou d'Adams,en composés éthyléniques ou; saturés" correspondants suivant 'le cas. 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
sition 5 'un atome de carbone asymétrique et comprennent -un. cen-

  
 <EMI ID=96.1>  de quatre isomères " qui peuvent être séparés par chromatographie  en couche mince ou chromatographie en phase liquide à haute

  
 <EMI ID=97.1> 

  
lange racémique de deux isomères. Lors de la séparation des diastéréoisomères, l'un d'entre eux peut être converti en un mélange des quatre isomères par réaction avec une base comme

  
un hydroxyde de métal alcalin et ensuite séparé à nouveau en

  
deux diastéréoisomères. La répétition d'une telle opération permet de convertir effectivement un diastéréoisomère en l'autre, ce qui peut être intéressant lorsque l'un des diastéréoisomères a une activité biologique préférée à celle de l'autre.

  
Les alcools correspondants de formule (III) peuvent aussi exister sous quatre formes isomères. Si la chose est désirée, ils peuvent être séparés en 2 diastéréoisomères et la cyclisation ultérieure en un composé de formule (I) conserve alors la configuration stéréochimique..

  
Dans toutes les opérations chimiques ci-dessus, il

  
est évident que la nature des réactifs est imposée pour partie

  
par celle des radicaux fonctionnels des composés et qu'il faut utiliser des réactifs ayant une sélectivité convenable lorsque la chose est requise. 

  
Les hydantoines de formule (I) sont intéressantes

  
du fait qu'elles ont des propriétés pharmacologiques apparen- 

  
tées à celles des prostaglandines naturelles, c'est-à-dire  qu'elles imitent ou antagonisent les effets biologiques des  prostaglandines A, B, C, D, E et F. Par exemple, les hydan- 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
rat:, le côlon de rat, le rectum de poulet ou la trachée 

  
de cobaye. Et-. règle générale, l'effet antagoniste, au contraire  de l'effet mimétique, est observable lors de l'administration des 1 hydanto Ines aux doses supérieures. Le profil pharmacologique, c'est-à-dire les activités relatives mimétiques ou antagonistes comparées à celles des prostaglandines naturelles, dépend

  
 <EMI ID=102.1> 

  
les pour la caractérisation et la différenciation pharmacologique des activités biologiques des prostaglandines naturelles et de leurs "récepteurs". Une meilleure compréhension du rôle physiologique des prostaglandines est d'un intérêt évident pour la recherche de nouveaux médicaments.

  
 <EMI ID=103.1> 

  
téressantes comme agents thérapeutiques. En particulier,

  
les hydantoînes telles que celles décrites ci-dessus comme ayant un puissant effet contre l'agrégation des plaquettes du sang sont utiles lorsqu'il est désirable d'inhiber l'agrégation des plaquettes ou d'atténuer le caractère adhésif des plaquettes et peuvent être administrées pour le traitement

  
ou la prévention du thrombus chez les mammifères, y compris en médecine humaine. Ainsi, ces composés sont utiles pour traiter. et prévenir l'infarctus . du myocarde et la thrombose, pour favoriser la non-fermeture des greffes vasculaires après chirurgie et pour traiter les complications de l'artériosclérose et des états tels que l'athérosclérose,

  
les défauts de coagulation du sang par lipémie et d'autres affections dont l'étiologié sous-jacente est associée à un déséquilibre lipidique ou à une hyperlipidémie. Ces composés conviennent également comme additifs à du sang et d'autres liquides utilisés en circulation et perfusion artificielles

  
 <EMI ID=104.1> 

  
Une classe de composés qui se sont révélés particu-lièrement intéressants comme inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes comprend ceux de formule (I) où Z représente

  
 <EMI ID=105.1> 

  
bone tertiaire adjacent à l'atome .de: carbone portant le radi-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
à propos de la formule (I). Parmi ces composés, ceux dans la

  
 <EMI ID=107.1> 

  
représente un radical cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone se sont révélés spécialement actifs.

  
La Demanderesse a également découvert que les hydantoînes de formule CI),provoquent'la relaxation des muscles lisses des vaisseaux comme le font les prostaglandines A et E. Des exemples de tels composés sont la 5-(6-carboxyhexyl)-l-(3hydroxy-4,4-diméthyloctyl)hydantoîne et la 5-(6-carboxyhexyl)-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
composés qui provoquent la relaxation des muscles lisses vasculaires sont capables d'induire la vasodilatation et sont donc des antihypertenseurs utiles pour faire baisser la tension artérielle .chez les mammifères, y compris en médecine humaine, de sorte qu'ils peuvent être administrés isolément ou en association avec un agent de blocage &#65533;-adrénergique ou un autre antihyper-  tenseur pour le traitement de tous les degrés de l'hyperten-  sion comme l'hypertension essentielle, maligne ou secondaire.

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
la bronchoconstriction induite par l'histamine. Les hydantomes de formule (I) qui ont cette propriété conviennent pour le traitement et la prophylaxie de l'asthme bronchique et de la bronchite par soulagement de la bronchoconstriction associée  <EMI ID=111.1> 

  
induite par la pentagastrine et atténuent 1 ' apparition des lésions gastriques induites par l'acide acétylsalicylique chez le rat sont utiles pour faire diminuer une sécrétion  gastrique excessive,pour réduire ou éviter l'apparition des

  
 <EMI ID=112.1> 

  
ces mêmes ulcères déjà établis dans le tractus gastrointestinal,indépendamment du fait que ces ulcères sont spontanés ou

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
par perfusion intraveineuse à des chiens s'est révélée augmenter le volume urinaire traduisant ainsi une application possible de tels composés comme diurétiques, par exemple pour le traitement des oedèmes, comme l'oedème associé aux défaillances cardiaques, hépatiques ou rénales chez l'homme ou d'autres mammifères.

  
 <EMI ID=115.1> 

  
qui ont sur les muscles lisses[deg.]de l'utérus un effet analogue à

  
 <EMI ID=116.1> 

  
est leur administration comme agents empêchant la fécondité ou provoquant l'expulsion du foetus.

  
La quantité d'un composé de formule (I) nécessaire pour exercer l'effet biologique recherché dépend évidemment de divers facteurs, comme la nature du composé, l'application envisagée, le mode d'administration, et l'hôte. En règle générale, on peut s'attendre à une dose quotidienne de l'ordre de 1/ug à 20 mg par kg de poids du corps. Par exemple, une dose

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
peuvent s'échelonner de 10 /ug à 100 mg d'un composé de formule
(I), par exemple les ampoules pour injection peuvent contenir 0,01 à 1 mg et les doses unitaires pour l'administration par voie orale comme les comprimés ;où capsules,peuvent contenir 0,1 à 50 mg, par exemple 2 à 20 mg.

  
Plus spécifiquement, lorsqu'un composé de formule (I) est administré pour empêcher l'agrégation des plaquettes du sang, il est généralement recommandable d'atteindre une concentration dans le milieu requis, indépendamment du fait qu'il est le sang du patient ou un liquide de perfusion,d'environ 1 à <EMI ID=120.1> 

  
Les doses indiquées ci-dessus sont celles des acides, amides, esters, alcools et tétrazoles de formule (I) ou de l'anion du sel correspondant lors de l'administration d'un sel. 

  
Pour le traitement ou la prophylaxie des états mentionnés ci-dessus, les hydantoînes peuvent être administrées telles quelles, mais sont de préférence présentées en association avec un véhicule acceptable sous la forme d'une composi-  tion pharmaceutique. Le véhicule doit évidemment être accep-  table, en ce sens qu'il doit être compatible avec les autres  constituants de la composition et ne peut nuire au patient. 

  
Le véhicule peut être un solide ou un liquide et est de pré-

  
 <EMI ID=121.1> 

  
taire,comme un comprimé, qui peut.contenir 0,05 à 95% en poids 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
peuvent aussi être contenus dans les compositions de l'inven-   <EMI ID=123.1> 

  
incorporées à ces compositions sous forme d'acides, de sels ou d'esters et les compositions peuvent être préparées suivant les différentes techniques habituelles en pharmacie, qui consistent essentiellement à mélanger les constituants.

  
Ces compositions sont notamment celles qui se prêtent à 1 ' administration par voie orale, rectale, topique

  
 <EMI ID=124.1> 

  
sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse) , bien que la voie d'administration la plus appropriée dépende dans chaque cas de la nature et de la gravité de l'affection à traiter

  
 <EMI ID=125.1> 

  
sous forma do solution ou suspension dans un liquide aqueux

  
ou non aqueux ou sous forme d'émulsions hu&#65533;le-dans-eau ou eaudans-huile liquides.Ces compositions peuvent être préparées suivant les différents procédés pharmaceutiques qui consistent tous

  
à associer l'hydantoine à son véhicule qui apporte un ou plusieurs constituants accessoires. En règle générale, ces compositions sont préparées par mélange intime et uniforme

  
de l'hydantolne avec des véhicules liquides et/ou solides finement divisés,puis si nécessaire par façonnage à la forme désirée. Par exemple, des comprimés peuvent être préparés par

  
 <EMI ID=126.1> 

  
éventuellement avec un.ou plusieurs constituants accessoires. Des comprimés peuvent être préparés par pressage dans une ma-  chine convenable de l'hydantoîne à l'état meuble, par exemple à l'état de poudre ou de granules contenant éventuellement  des liants, lubrifiants, diluants inertes, agents tensio-  actifs et agents dispersants. Des comprimés moulés peuvent être obtenus par moulage dans, une machine convenable au moyen

  
 <EMI ID=127.1> 

  
Les compositions se prêtant à l'administration par voie buccale (sub-linguale) sont notamment les pastilles à

  
 <EMI ID=128.1> 

  
qui est habituellement formé de saccharose et de gomme arabique ou adragante,et les pastilles comprenant l'hydantolne dans un excipient inerte, comme la gélatine et le glycérol ou le saccharose et la gomme arabique.

  
Les compositions de l'invention qui se prêtent à l'administration par voie parentérale comprennent avantageuse-

  
 <EMI ID=129.1> 

  
compositions sont de préférence administrées par voie intraveineuse,bien que la voie sous-cutanée ou intramusculaire convienne aussi. Ces compositions peuvent être préparées avec

  
 <EMI ID=130.1> 

  
lisation et établissement de l'isotonicité avec le sang.

  
Les compositions se prêtant à l'administration par voie rectale sont de.préférence présentées sous forme de doses unitaires qui sont des suppositoires. Ceux-ci peuvent être ob-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
mélange résultant.

  
L'invention a donc pour objet toute nouvelle particularité qui s'y trouve décrite et à titre principal, mais non

  
 <EMI ID=132.1>  <EMI ID=133.1> 

  
 <EMI ID=134.1>  (I) tels que définis ci-dessus, 
(c) les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule (I) en association avec un véhicule pharmaceutique-  ment acceptable et les procédés pour préparer ces compositions, 
(d) un procédé pour faire baisser la tension artérielle d'un  mammifère, y compris du médecine humaine, suivant lequel on  administre un composé de formule (1)' en une quantité non toxique  effectivement hypotensive, 
(e) un procédé de traitement :

  ou de prophylaxie de la thrombose  chez un mammifère ou un tissu de mammifère, y compris en médecine humaine, suivant lequel on administre un composé de formule (I) en quantité non toxique efficace contre la thrombose,
(f) un procédé pour induire la vasodilatation chez un mammifère, y compris en médecine humaine ,suivant lequel on administre un composé de formule (I) en quantité non toxique effectivement vasodilatatrice,
(g) un procédé de traitement ou de prophylaxie des lésions gastriques chez un mammifère, y compris en médecine humaine, suivant lequel on. administre un composé de formule (I) en quantité non  toxique effectivement thérapeutique ou prophylactique, 
(h) un procédé pour induire la bronchodilatation chez un  mammifère,y compris en médecine'humaine, suivant lequel on administre un composé 1 de formule CI}' en quantité non toxique effecti- 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
(i) un procédé de traitement ou de prophylaxie d'un état allergique chez un mammifère, y-compris,- en médecine humaine, suivant lequel. on. administre un composé de formule (I) en quantité non toxique-effectivement thérapeutique ou prophylactique,

  
(5) un procédé pour provoquer l'expulsion du foetus y compris

  
 <EMI ID=136.1>  (k) un procédé pour empêcher là fécondité chez un mammifère,

  
y cimpris en médecine humaine, suivant lequel on administre un com-

  
 <EMI ID=137.1> 

  
'traceptive, 

  
(1) un composé de formule: 

  

 <EMI ID=138.1> 


  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
fini à propos de la formule (I) respectivement, l'autre représentant un atome d'hydrogène, 

  
(m) un composé de formule:

  

 <EMI ID=141.1> 


  
 <EMI ID=142.1> 

  
(n) un composé de formule: <3>

  

 <EMI ID=143.1> 


  
 <EMI ID=144.1> 
-que dans la formule (VII), étant entendu que peut aussi re-présenter un atome d'hydrogène.

  
 <EMI ID=145.1> 

  
éthanolique préparé à partir de 1,51 g de sodium et de 30 ml d'éthanol absolu et on chauffe le mélange au reflux pendant
27 heures. On verse la solution refroidie dans de l'eau glacée, on extrait le produit à l'éther et on évapore l'extrait séché pour obtenir l'acétamido-(6-éthoxycarbonylhexyl)malonate de diéthyle brut sous la forme d'une huile jaune pâle dont

  
le spectre de résonance magnétique nucléaire comprend des

  
 <EMI ID=146.1> 

  
multiplet, 3 x -OCH2-CH3) . On chauffe cet amide au reflux avec 111 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 5 heures et 30 minutes,puis on lave la solution refroidie avec de l'éther et on décolore la couche aqueuse au charbon activé, après quoi on l'évapore à siccité sous vide. On dissout le verre incolore résiduel dans le minimum d'éthanol absolu

  
et on ajoute la solution goutte à goutte à un mélange agité refroidi à -10[deg.]C de 125 ml d'éthanol absolu et de 15,7 g

  
de chlorure de thionyle. On met la solution résultante à reposer à la température ambiante pendant 1 heure, puis on la chauffe au reflux pendant 1 heure et 30 minutes, on la refroidit et on la verse dans de l'eau glacée, après quoi on ajuste le pH du mélange à 9 au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux. On extrait le mélange à l'éther,puis on concentre l'extrait

  
 <EMI ID=147.1> 

  
le 2-aminononanedioate de diéthyle sous la forme d'une huile

  
 <EMI ID=148.1>  

  
 <EMI ID=149.1> 

  
diéthyle

  
Sous agitation et refroidissement, on ajoute 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
le mélange reposer à la température ambiante pendant 21 heures

  
 <EMI ID=152.1>  de diéthyle 

  
On dissout 5,1 g de la cétone brute ci-dessus dans 

  
70 ml d'éthanol absolu et on agite la solution au bain de

  
glace tandis qu'on y ajoute graduellement 380 mg de borohydrure  de sodium. On agite la solution au bain de glace pendant en- 

  
1 core 10 minutes )puis on la laisse reposer à la température  ambiante pendant 5 heures. On évapore la majeure partie de l'alcool, on ajoute de l'eau au résidu et on acidifie la solution jusqu'à pH 6. On extrait l'huile insoluble dans de 

  
l'éther puis on sèche la solution éthérée et on 1 ' évapore 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
On agite au bain de glace une solution de 8,45 g

  
de l'alcool ci-dessus dans 37,6 ml d'éthanol et 18,8 ml d'acide chlorhydrique 2N tandis qu'on y ajoute goutte à goutte

  
 <EMI ID=154.1> 

  
d'eau. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 18 heures,puis on en évapore l'alcool, on ajoute de l'eau et on extrait l'huile insoluble dans de l'éther. On évapore la solution éthérée séchée pour obtenir une huile vis-   <EMI ID=155.1> 

  
pâle visqueuse. 

  
On ajoute cet ester à un mélange de 25 ml d'hydroxyde de sodium 2N et de 60 ml d'eau et on laisse reposer la solution trouble'résultante pendant 2 heures à la température ambiante. On lave la solution à l'éther et on acidifie la

  
 <EMI ID=156.1> 

  
extrait dans de l'éther l'huile qui a précipité. Par évaporation de la solution éthérée séchée, on obtient 6,8 g d'une huile visqueuse qu'on chromatographie sur une colonne de gel

  
 <EMI ID=157.1> 

  
diméthyl-5-phénylpentyl)-hydantoîne sous la forme d'une huile visqueuse incolore qui se solidifie en une masse qui fond à environ 115[deg.]C avec, retrait à partir d'environ 90[deg.]C,

  
étant formée par'un mélange de diastéréoisomères. Par  plusieurs recristallisations dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à
80[deg.]C, on obtient un .des diastéréoisomères sous forme de petites aiguilles fondant à 135-137[deg.]C.

  
EXEMPLE 2 -

  
 <EMI ID=158.1> 

  
toîne

  
 <EMI ID=159.1> 

  
de diéthyle

  
On ajoute goutte à goutte une solution éthérée sèche de bromure d'hydrogène, préparée à partir de 200 ml d'éther

  
 <EMI ID=160.1> 

  
tée de 19,15 g d'acroléine dans 100 ml d'éther qu'on refroidit à -25[deg.]C. On agite le mélange à cette température pendant 1 heure puis on le laisse se réchauffer jusqu'à 0[deg.]C, on l'agite  <EMI ID=161.1> 

  
et de 120 ml d'éther) qu'on maintient au reflux constant.

  
On décompose le mélange de réaction au moyen d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis on l'extrait à l'éther, on sèche l'extrait, on le concentre et on le distille pour obtenir le l-bromo-3-hydroxyoctane sous la forme d'une huile incolore bouillant à 68,5-72,5[deg.]C/0,08 mm. A une solu-

  
 <EMI ID=162.1> 

  
on ajoute 500 mg-d'acide p-toluènesulfonique dans un peu d'éther et on met le mélange à reposer à la température ambiante pendant 18 heures,puis on-le lave avec du bicarbonate de sodium aqueux. On percole la couche organique sur de la silice dans le système 1:9 éther:hexane et on chasse le solvant sous vide

  
 <EMI ID=163.1> 

  
sous la forme d'une huile incolore dont le spectre de résonan-

  
 <EMI ID=164.1>  <EMI ID=165.1>  pendant 18 heures une solution de 15,0 g de ce composé intermédiaire tétrahydropyrannylique et de 13,0 g de 2-aminononanedioate de diéthyle dans 100 ml d'éthanol absolu, on chasse l'éthanol sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau contenant un petit excès de- carbonate de. sodium. On extrait le mélange au dichlorométhane, on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium

  
et on l'évaporé, puis on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de silice dans le système 1:4 hexane:éther

  
 <EMI ID=166.1> 

  
nonanedioate de diéthyle sous la forme d'une huile visqueuse incolore dont le spectre de résonance magnétique nucléaire 

  
 <EMI ID=167.1>   <EMI ID=168.1> 

  
à la température ambiante pendant 3 heures pour obtenir le 2-(3-oxooctylamino)nonanedioate de diéthyle sous la forme d'une huile incolore dont le spectre de résonance magnétique nucléaire comprend des signaux pour 6= 2,3(4H, multiplet,

  
 <EMI ID=169.1> 

  
no)nonanedioate de diéthyle sous la forme d'une huile incolore. Sans autre purification, on dissout ce dernier composé dans
14,0 ml de dihydropyranne et on ajoute à la solution 10 ml d'éther,puis peu à peu 6,72 g d'acide p-toluènesulfonique et on met le mélange à reposer à la température ambiante pendant 18 heures. On dilue la solution de réaction avec de l'éther, on la lave avec du carbonate de sodium aqueux,puis avec de l'eau, on la sèche et on l'évaporé, après quoi on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de silice dans le système

  
 <EMI ID=170.1>   <EMI ID=171.1> 

  
infrarouge et son'chromatogramme en couche mince sur échantillon mixte à celui préparé antérieurement.

  
 <EMI ID=172.1> 

  
On ajoute une solution de 3,0 g de cyanate de po-  tassium dans 6 ml d'eau à une solution de 7,8 g de 2-/3-(tétra- 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
32 ml d'éthanol. On agite la suspension résultante et on la  refroidit tandis qu'on y ajoute graduellement 16,7 ml d'acide 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
rature ambiante pendant: 22 heures, on en évapore la majeure partie de l'éthanol, on ajoute de l'eau au résidu et on ex-  trait l'huile insoluble dans de l' éther. On lave la solution 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
on l'évapore. On dissout l'huile jaune obtenue ainsi en quan-  tité de 8,0 g dans de l'éther de pétrole d'un intervalle  d'ébullition de 60 à 80[deg.]C et on chauffe la solution au re-  flux pendant 4 heures,puis on l'évapore à siccité et on chauffe  l'huile résiduelle au bain de vapeur pendant 2 heures pour  obtenir 7,3 g de 5-(6-éthoxycarbonylhexyl)-l-/3-(tétrahydropy-

  
 <EMI ID=176.1> 

  
qu'on utilise sans autre purification.

  
On laisse, reposer une solution de 6,2 g de cet

  
 <EMI ID=177.1> 

  
à la température ambiante pendant 2 heures et 30 minutes au terme desquelles on lave la solution à l'éther, on acidifie la couche aqueuse à l'acide chlorhydrique 2N et on extrait dans l'éther l'huile qui a précipité. On lave l'extrait éthéré et on le sèche,puis on l'évapore pour obtenir la 5-(6-carbo-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
la forme d'une huile jaune.. 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
On dissout 3,55 g du composé tétrahydropyrannylique  dans 28 ml de tétrahydrofuranne et 7 ml d'acide chlorhydrique  5N,puis on laisse reposer la solution à la température ambian- 

  
-  te pendant 3 heures et 30 minutes au terme desquelles on la  chauffe au reflux pendant 30 minutes. On évapore la majeure  partie du solvant, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
rée à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on  l'évapore pour obtenir 3,15 g d'une huile visqueuse jaune. 

  
On purifie l'huile par chromatographie sur une colonne de gel 

  
de silice qu'on élue d'abord avec du chloroforme,puis avec un mélange 19:1 de chloroforme et de méthanol pour obtenir la

  
 <EMI ID=181.1> 

  
d'une huile très visqueuse presque incolore dont le spectre de

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
(4H, signal complexe, -CH2-N, CH-N, CH-OH), environ 5,6(2H, 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
geable, NH). 

  
En appliquant le procédé de l'exemple 1, en prépare 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
amino&#65533;nonanedioate de diéthyle correspondant.  D. Séparation des diastéréoisomères

  
 <EMI ID=186.1> 

  
est une huile visqueuse que la chromatographie liquide à haute performance sur une colonne de silice avec un mélange 97:2,5:
0,5, de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique comme

  
 <EMI ID=187.1> 

  
chacun se présente en petites aiguilles incolores fondant à
76-78[deg.]C et 63-65[deg.]C respectivement. 

  
 <EMI ID=188.1>   <EMI ID=189.1> 

  
dans l'exemple 1 dans de l'éthanol et on y ajoute une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. On évapore la solution à siccité pour obtenir un mélange des chlorhydrates diastéréoisomères, sous la forme d'une huile visqueuse qui se solidifie par-  tiellement au repos. On ajoute de l'éther à la masse qu'on agite et qu'on refroidit pour obtenir un solide cristallin qu'on recueille, qu'on lave à l'éther et qu'on sèche. On recristallise le solide dans l'acétate d'éthyle pour obtenir de petites plaques incolores fondant à 95-96,5[deg.]C d'un chlorhydrate pur. On met ce sel en suspension dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on agite la suspension avec de l'éther, puis on sépare la solution éthérée, on la lave, on la sèche

  
et on l'évapore pour obtenir l'un des diastéréoisomères (A)

  
du 2-[(3-hydroxyoctyl)amino]nonanedioate de diéthyle sous la forme d'une huile incolore.

  
On évapore le filtrat éthéré subsistant après la collecte du premier chlorhydrate solide,de manière à obtenir

  
un chlorhydrate huileux qu'on convertit en base comme ci-dessus pour isoler le second diastéréoisomère (B) pratiquement pur

  
 <EMI ID=190.1> 

  
forme d'une huile incolore. 

  
En opérant comme dans l'exemple 1, on convertit le diastéréoisomère (A) ci-dessus en un seul diastéréoisomère

  
 <EMI ID=191.1> 

  
De même, on convertit le diastéréoisomère (B) en le second diastéréoisomère de 5-(6-carboxyhexyl)-l-(3-hydroxyoctyl)&#65533; 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80[deg.]C pour l'obtenir en petites aiguilles incolores fondant à 76-78[deg.]C. E. Conversion mutuelle des diastéréoisomères

  
On laisse reposer à la température ambiante pendant
19 heures une solution de 100 mg du diastéréoisomère de 5-(6-

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
une huile visqueuse. Par chromatographie liquide à haute performance, on sépare l'huile en les deux diastéréoisomères de

  
 <EMI ID=197.1> 

  
dant à 63-65[deg.]C (environ 40 mg) identique au diastéréoisomère
(A) ci-dessus.

  
En opérant de même, on convertit le diastéréoisomère fondant à 63-65[deg.]C en un mélange de quantités à peu près égales du même diastéréoisomère et de celui fondant à 76-78[deg.]C, après quoi on isole les diastéréoisomères purs par chromato.graphie liquide à haute performance.

  
EXEMPLES 3 à 27 -

  
En exécutant une série de réactions analogues à celles décrites dans l'exemple 1, au départ des vinylcétones convena-  bles, on prépare les composés suivants:

  
 <EMI ID=198.1> 

  
9a) 2-[(3-oxo-4,4-dimêthyloctyl)amino]nonanedioate de diéthyle; 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
diéthyle;

  
15a) 2-[(3-cycloheptyl-3-oxopropyl)amino]nonanedioate de

  
diéthyle; 

  
 <EMI ID=200.1>  

  
 <EMI ID=201.1> 

  
le' 

  
6b) 2-[(3-hydro3tyjawiiyl)aiuiiio]nonanedioate de diéthyle;

  
 <EMI ID=202.1>   <EMI ID=203.1> 

  
queuse; 

  
 <EMI ID=204.1>  

  
 <EMI ID=205.1> 

  
diastéréoisomères tous deux sous forme d'huiles visqueuses incolores;

  
 <EMI ID=206.1> 

  
isomères tous deux sous forme d'huiles visqueuses incolores; 

  
 <EMI ID=207.1>  

  
 <EMI ID=208.1> 

  
On prépare comme décrit ci-après les composés de départ pour les procédés ci-dessus:

  
A. EXEMPLES 18 et 19 - 

  
En appliquant le mode opératoire de l'exemple 1A, on prépare le 2-aminopentanedioate de diéthyle bouillant à

  
 <EMI ID=209.1> 

  
On dissout 2,60 g d'acétàmidomalonate de diéthyle

  
et 2,39 g de 3-(chlorométhyl)phénoxyacétate d'étalé (Robertson, J. Chem. Soc. (1933), 492 et brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
 <EMI ID=210.1> 

  
de 230 mg de sodium et de 10 ml d'éthanol absolu et on chauffe le mélange au reflux pendant 19 heures. On verse la solution refroidie dans de l'eau glacéè, on extrait le produit à l'éther et on évapore l'extrait séché. On cristallise la gomme rési-

  
 <EMI ID=211.1>   <EMI ID=212.1> 

  
agité refroidi à -10[deg.]C de 15 ml d'éthanol absolu et de 1,64 g de chlorure de thionyle. On met la .solution résultante à reposer à la température ambiante pendant 18 heures,puis on la chauffe au reflux pendant 1 heure, on la refroidit, on la verse dans de l'eau glacée et on ajuste le pH du mélange à 9-10 à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux. On extrait le mélange à

  
 <EMI ID=213.1> 

  
la forme d'une huile incolore qu'on utilise sans autre purification dans les exemples 20 et 21.

  
 <EMI ID=214.1> 

  
à une solution agitée à -78[deg.]C en atmosphère d'azote sec de 4,04 g de diisopropylamine et de 25 ml de butyllithium 1,60 M

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
xylène et de 1,42 g d'hexaméthylphosphoramide sec dans 8,0 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite la solution jaune résultante à -78[deg.]C pendant 30 minutes ,puis on la laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 3 heures. On ajoute un

  
 <EMI ID=217.1> 

  
huile jaune qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice qu'on élue avec un mélange 1:1-d'éther et d'hexane pour obtenir le 3-(3-bromométhylphényl)propionate de t-butyle sous la forme d'une huile incolore- En appliquant le mode opératoire du dernier paragraphe précédent, on convertit ce compose en l'ester diéthylique recherché qu'on utilise dans chacun

  
 <EMI ID=218.1>  

  
 <EMI ID=219.1> 

  
te d'éthyle (demande publiée de brevet allemand n[deg.]OS 2354085) en exécutant une série de réactions analogues à celles décrites au paragraphe B ci-dessus,de manière à obtenir le composé sous la forme d'une huile incolore bouillant à 120-121[deg.]C/0,005 mm. On utilise ce composé dans les exemples 26 et 27.

  
EXEMPLE 28 -

  
 <EMI ID=220.1> 

  
On chauffe pendant 3 heures au bain à 100[deg.]C un mélange de 25,9 g de 2-aminononanedioate de diéthyle et de 22,7 g de bromure de 5-phénylpentyle. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'éther au mélange qu'on laisse alors reposer pendant 2 heures à 0[deg.]C. On recueille et on sèche le solide incolore qui cristallise en quantité de 21,95 g. Ce composé est

  
 <EMI ID=221.1> 

  
On refroidit dans de la glace une solution de 4,86 g de ce bromhydrate dans 20 ml d'éthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique 2N et on l'agite tandis qu'on y ajoute graduellement une solution de 1,62 g de cyanate de potassium dans 5 ml d'eau, après quoi on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 18 heures. On évapore l'alcool, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait l'huile insoluble dans l'éther, puis on sèche l'extrait éthéré et on l'évapore pour obtenir une huile jaune pâle. On chauffe celle-ci au bain de vapeur pen-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
On hydrolyse 4,0 g de l'ester ci-dessus dans l'hydroxyde de sodium dilué et on purifie le produit par chromato graphie sur du gel de silice pour obtenir la 5-(6-carboxyhexyl)-l-

  
 <EMI ID=223.1> 

  
dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole d'un  <EMI ID=224.1> 

  
prismatiques incolores fondant à 90-92[deg.]C.

  
EXEMPLES 29 à 35 - 

  
En exécutant une série de réactions analogues à celles décrites dans l'exemple 28 au moyen des halogénures d'aigle convenables, on prépare:

  
29a) 2-octylaminononanedioate de diéthyle;

  
 <EMI ID=225.1> 

  
33a) 2-(3-m-tolyloxypropyl)aminononanedioate de diéthyle;
34a) 2-(3-hydroxypropyl)aminononanedioate de diéthyle et

  
 <EMI ID=226.1> 

  
huile visqueuse.

  
 <EMI ID=227.1>   <EMI ID=228.1> 

  
Chem. Soc., 1946, 68, 450) peu à peu et sous agitation à un mélange refroidi à -10[deg.]C de 70. ml d'éthanol absolu et de ! 6 ml de chlorure de thionyle. On met la solution résultante  à reposer pendant 2 heures à la température ambiante, on la  chauffe au reflux pendant 1 heure, on la refroidit, on la ver-  se dans de l'eau glacée et on ajuste le pH de la solution à  9 au moyen d'hydroxyde de sodium aqueux. On extrait le mélange

  
à l'éther, on sèche l'extrait. et on le concentre, puis on le

  
 <EMI ID=229.1> 

  
ate d'éthyle sous la forme d'une huile incolore bouillant à 82-
84[deg.]C/0,2 mm. 

  
On chauffe au reflux pendant 24 heures une solution de 18 g de l'aminoester ci-dessus et de 20 g de 7-bromoheptanoate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol absolu,puis on évapore l'éthanol. Par addition d'éther, on fait précipiter un bromhydrate fondant à 98[deg.]C qu'on dissout dans un peu de dichlorométhane, après quoi on ajoute à la solution une quantité équivalente

  
de triéthylamine, on la lave soigneusement à l'eau et on la sèche avant d'en chasser le solvant' pour isoler,avec un rendement de 52%,le 2-(6-éthoxycarbonylhexylamino)décanoate d'éthyle sous la forme d'une, huile visqueuse incolore bouillant à 142-144[deg.]C/0,001 mm.

  
On fait réagir 7,4 g de 2-(6-éthoxycarbonylhexylamino)décano ate d'éthyle avec du cyanate de potassium et de l'acide chlorhydrique pour obtenir la l-(6-éthoxycarbonylhëxyl)-5octylhydantoine en cristaux incolores fondant à 68-70[deg.]C après cristallisation dans l'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80[deg.]C. 

  
On hydrolyse 4,0 g de cet ester au moyen d'une so- 

  
 <EMI ID=230.1> 

  
5-octylhydantoine qu'on isole- sous forme d'aiguilles incolo-   <EMI ID=231.1> 

  
d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 80[deg.]C.

  
 <EMI ID=232.1> 

  
On laisse une solution de 742 mg de 2-octylaminononanedioate de diéthyle et de 120 mg d'isocyanate de méthyle dans 7,5 ml d'éther sec reposer à la température ambiante pendant 48 heures au terme desquelles on évapore l'éther pour obtenir 800 mg d'une huile jaune pâle. On chauffe l'huile au bain de vapeur pendant 2 heures pour obtenir la

  
 <EMI ID=233.1> 

  
d'une huile jaune.

  
On hydrolyse 650 mg de l'ester en laissant reposer pendant 3 heures à la température ambiante une solution de ce composé dans 2,4 ml d'éthanol et 0,6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N. Après évaporation de l'éthanol, on isole l'acide par extraction à l'éther et on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour

  
 <EMI ID=234.1> 

  
la forme d'une huile incolore.

  
EXEMPLE 38 -

  
 <EMI ID=235.1> 

  
de diéthyle, préparé comme dans l'exemple 28,avec de l'isocyana-

  
 <EMI ID=236.1> 

  
hydrolyse en 5-(6-carboxyhexyl)-3-méthyl-l-(3-oxooctyl)hydan-

  
 <EMI ID=237.1> 

  
solution d'hydroxyde de sodium 0,25N et on agite la solution   <EMI ID=238.1> 

  
sodium. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on acidifie la solution et on l'extrait à l'éther. On lave et on sèche l'extrait éthéré qu'on évapore pour obtenir une huile qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice qu'on élue avec un mélange 50:1 de chloroforme et de

  
 <EMI ID=239.1> 

  
xyoctyl)hydantoïne sous la forme d'une huile visqueuse incolore .

  
EXEMPLE 39 -

  
 <EMI ID=240.1> 

  
le sous la forme d'une huile incolore.

  
[EXEMPTA 40 - 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
On ajoute de la 5-(6-éthoxycarbonylhexyl)-l-octylhydantolne (voir exemple 29b) puis 1,8 g de bromure de butyle

  
à une solution de 308 mg de sodium dans 40 ml d'éthanol,puis on chauffe la solution au reflux pendant 24 heures. On évapore le solvant, on ajoute de l'eau au résidu et on extrait l'huile insoluble dans de l'éther. On lave et on sèche l'extrait éthéré qu'on évapore pour obtenir la 3-butyl-5-(6-éthoxycarbonylhexyl)-l-octylhydantoîne.

  
On dissout 3,2 g de cet ester dans 15 ml d'éthanol et 15 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on laisse la solution re-

  
 <EMI ID=242.1> 

  
l'acide par extraction à l'éther et on le purifie par chromatographie sur du gel de silice pour obtenir la 3-butyl-5-(6-

  
 <EMI ID=243.1>   <EMI ID=244.1> 

  
ne qu'on recueille sous forme d'une huile incolore.

  
 <EMI ID=245.1> 

  
hydantolne

  
Dans les conditions de réaction décrites à l'exemple 1A, on fait réagir l'acétamidomalonate de diéthyle sur le

  
 <EMI ID=246.1> 

  
d'une huile jaune. 

  
On hydrolyse ce produit brut par ébullition dans  l'acide chlorhydrique 5N,puis on réestérifie le produit pour obtenir le 2-aminonon-4-ynedioate de diéthylo qu'on distille  pour isoler une huile incolore bouillant à 116[deg.]C/0,01 mm

  
 <EMI ID=247.1> 

  
Par réaction de ce composé, avec le cyanate de potassium et l'acide chlorhydrique,puis hydrolyse de l'ester d'hydantolne, on obtient une huile brun clair. Par purification par chromatographie sur une colonne de silice, qu'on élue avec un mélange 30:1 de chloroforme et de méthanol, on obtient la

  
 <EMI ID=248.1> 

  
forme d'une huile incolore formée par un mélange de diastéréo- <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
acétique. Par chromatographie liquide à haute performance, on isole sous la forme d'une huile incolore l'un des diasté-

  
 <EMI ID=252.1> 

  
phie en couche mince et dont le spectre de résonance magnétique nucléaire,relevé dans le chloroforme deutéré,présente des signaux pour 6 = 0,89 (3H, triplet, -CH3), 2,2-2,4 (6H, mul-

  
 <EMI ID=253.1> 

  
révèle être identique au composé préparé dans l'exemple 2.  EXEMPLE 43 - 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
En opérant comme décrit par Harman et Hutchinson dans J.Org. Chem. 1975 40, 3474, on exécute la C-formylation de l'ester éthylique de la N-f ormylglycine.et on convertit le composé résultant en ester éthylique de ,la 2-(dibutoxyméthyl)glycine en opérant comme décrit dans "Chemistry of Penicillin",

  
 <EMI ID=255.1> 

  
Jersey, 1949, page 517.

  
 <EMI ID=256.1> 

  
On chauffe pendant 3 heures en atmosphère d'azote dans un bain à 100[deg.]C un mélange de 2,0 g d'ester éthylique de

  
 <EMI ID=257.1>   <EMI ID=258.1> 

  
de 1,34 g de cyanate de potassium dans 4 ml d'eau,puis 3,63 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N,après quoi on retire le bain réfrigérant et on poursuit l'agitation pendant 22 heures à la température ambiante. On évapore l'éthanol sous vide, on agite le résidu avec de l'eau et de l'éther, on recueille la solution éthérée, on la lave à l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on en chasse l'éther pour obtenir une huile qu'on chauffe pendant 3 heures à 100[deg.]C en atmosphère d'azote pour -isoler 2,94 g de 5-dibutoxyméthyl- 

  
 <EMI ID=259.1> 

  
6 ml d'éther avec 48 ml d'eau et 24,9 ml d'hydroxyde de sodium 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
biante,puis on ajoute encore 50 ml d'éther et on sépare la phase aqueuse qu'on refroidit à l'eau glacée,puis qu'on agite avec de l'éther frais et qu'on acidifie jusqu'au virage du

  
 <EMI ID=261.1> 

  
lave à trois reprises la solution éthérée de l'acide carboxyli-

  
 <EMI ID=262.1> 

  
anhydre et on l:'évapore pour obtenir, sous la forme d'une gomme,

  
 <EMI ID=263.1> 

  
forme une solution de 1,89 g de ce dernier composé dans 8,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré qu'on agite et qu'on refroidit à l'eau glacée et qui se convertit spontanément en une suspension de cristaux incolores. On met la suspension à reposer à la température ambiante pendant 1 heure et 30 minutes,  on la dilue avec 10 ml d'eau et on la met à reposer pendant 

  
15 minutes, après quoi on recueille les cristaux qu'on lave

  
à l'eau,.qu'on sèche sous vide, qu'on met en suspension dans 3 ml d'éther et qu'on recueille une nouvelle fois pour obtenir 

  
 <EMI ID=264.1>  

  
 <EMI ID=265.1> 

  
calculé C, 51,56; H, 6,29; N, 10,93% trouvé C, 51,86; H, 6,66; N, 10,62%

  
 <EMI ID=266.1> 

  
5-carboxaldéhyde et de 59 mg de 2-oxoheptylidène-triphénylphos-

  
 <EMI ID=267.1> 

  
zène, puis on reprend la gomme résultante dans l'acétate d'éthyle. On extrait le produit avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué, on lave l'extrait à l'acétate d'éthyle et on l'acidifie au rouge Congo au moyen d'acide chlorhydrique aqueux IN, après quoi on extrait l'acide carboxylique libre dans de l'éther.

  
On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir 25 mg d'une

  
 <EMI ID=268.1> 

  
sonance magnétique nucléaire des protons qui comprend des si-

  
 <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
On ajoute 5 mg de borohydrure de sodium à une solution agitée de 20 mg de l-(6-carboxyhexyl)-5-[(E)-3-oxo-

  
 <EMI ID=271.1> 

  
excès de bicarbonate de sodium. Après 60 minutes, on acidifie la solution jusqu'au virage du rouge Congo au moyen d'acide

  
 <EMI ID=272.1> 

  
libre dans de l'acétate d'éthyle,après quoi on lave la solu-  tion dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau.,  avant de la sécher sur du sulfate de magnésium anhydre. Par évaporation de l'acétate d'éthyle, on obtient 14 mg d'une gomme jaune pâle qu'on identifie comme étant la l-(6-carboxyhexyl)-5-

  
 <EMI ID=273.1> 

  
recherché qui se révèle identique au composé recherché des exemples 28 et 2 respectivement.

  
EXEMPLE 44 -

  
 <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
ate de diéthyle préparé comme dans l'exemple 1B avec du cyanate de potassium et de l'acide chlorhydrique pour obtenir la

  
 <EMI ID=276.1> 

  
sous la forme d'une huile visqueuse qui cristallise en un solide à bas point de fusion.

  
EXEMPLE 45 - 

  
 <EMI ID=277.1> 

  
On hydrolyse ce composé brut par ébullition dans  <EMI ID=278.1> 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
diéthyle sous la forme d'une huile incolore bouillant à 118-

  
 <EMI ID=280.1> 

  
Par réaction de ce composé aminé avec la 1-cyclohexylprop-2-énone comme dans l'exemple 2B puis réduction du 2-[(3-

  
 <EMI ID=281.1> 

  
Par réaction de ce dernier composé avec le cyanate de potassium et l'acide chlorhydrique,puis hydrolyse de l'ester d'hydantoîne résultant comme dans l'exemple 2D, on obtient
- la 5-(6-carboxyhex-2Z-ényl)-l-(3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl)- <EMI ID=282.1> 

  
lidifier. Par chromatographie liquide à haute performance, on sépare ce composé en ses diastéréoisomères dont l'un forme de petits prismes incolores fondant à 95-97[deg.]C et dont l'autre forme des aiguilles incolores fondant à 108-110[deg.]C.

  
 <EMI ID=283.1> 

  
composé 4: 5-(6-carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-diméthylpentyl)-

  
 <EMI ID=284.1> 

  
composé 9: 5-(6-carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)-

  
hydantolne

  
 <EMI ID=285.1> 

  
hydantolne

  
composé 12: 5-(6-carboxyhexyl)-l-(3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl)-

  
hydantoîne

  
 <EMI ID=286.1>   <EMI ID=287.1> 

  
tolne 

  
Lors de l'utilisation d'un diastéréoisomère particulier, celui-ci est indiqué par son point de fusion. EXEMPLE A - 

  
Effet cardiovasculaire chez le rat

  
On anesthésie au chloroforme des rats mâles Wistar

  
 <EMI ID=288.1> 

  
normale avant d'introduire une canule dans la veine fémorale gauche et on entretient l'anesthésie par une injection intraveineuse de chloralose à raison de 60 mg/kg. On enregistre les pulsations de la pression artérielle à l'artère fémorale gauche à l'aide d'un transducteur électronique (Bell and Howell type 4-327 L221) et on mesure le débit cardiaque intégré

  
à l'aide d'un cardiotachymètre dont le fonctionnement est déclenché par les ondes de pression artérielle. On administre le composé à examiner à l'état de solution dans du sérum physiologique par injection intraveineuse au moyen de la canule fémorale. On enregistre l'effet de l'agent actif et on lai,sse les paramètres observés reprendre la valeur qu'ils avaient avant l'injection entre les administrations successives.

  
Le véhicule administré seul en volumes équivalents n'induit aucune hypotension.

  

 <EMI ID=289.1> 
 

  
 <EMI ID=290.1> 

  
Inhibition de l'agrégation des plaquettes

  
On observe à l'aide d'un appareil de Born l'état ;

  
d'agrégation de plaquettes contenues dans 1 ml de plasma hu-  main frais riche en plaquettes.

  
On ajoute le composé à essayer à ce plasma à la concentration voulue et on met le mélange résultant à incuber à
37[deg.]C pendant 1 minute, après quoi on stimule l'agrégation des plaquettes par addition d'adénosine diphosphate jusqu'à une

  
 <EMI ID=291.1> 

  
On apprécie le pouvoir anti-agrégation du composé

  
j

  
en mesurant le pourcentage d'inhibition d'agrégation des plaquettes en présence du composé et en son absence.

  

 <EMI ID=292.1> 


  
En. opérant les comparaisons des cette façon, on peut 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
 <EMI ID=294.1> 

  
(P.F.96-98[deg.]C), 16x.

EXEMPLE C

  
On observe que le composé 38 atténue l'ulcération 

  
 <EMI ID=295.1>  

  
 <EMI ID=296.1> 

  
inhibe totalement la sécrétion d'acide gastrique induite par la pentagastrine chez le rat.

  
 <EMI ID=297.1> 

  
composé 9 antagonise complètement la bronchoconstriction induite par l'histamine chez le cobaye anesthésié. EXEMPLE ]' -

  
En perfusion intraveineuse à raison de 250 /ug/minut

  
 <EMI ID=298.1> 

  
induite par l'électricité chez le lapin anesthésié. EXEMPLE G -

  

 <EMI ID=299.1> 


  
On mélange le composé 12 avec le'lactose et l'amidon. On granule les poudres avec une solution de la poly-

  
 <EMI ID=300.1> 

  
les, on y ajoute le stéarate de magnésium et on presse le tout en comprimés de 100 mg.

  
 <EMI ID=301.1> 

  

 <EMI ID=302.1> 
 

  
 <EMI ID=303.1> 

  
introduit dans des capsules de gélatine dure à raison de
100 mg par capsule: 

  
 <EMI ID=304.1> 

  

 <EMI ID=305.1> 


  
On dissout le composé 12 dans l'eau pour injection. On stérilise la solution par filtration sur une membrane à

  
 <EMI ID=306.1> 

  
collecteur stérile. En milieu aseptique , on introduit la solution dans des ampoules en verre stérile à raison de 1 ml par ampoule. On scelle les ampoules par fusion du verre. EXEMPLE J - 

  
 <EMI ID=307.1> 

  

 <EMI ID=308.1> 


  
On dissout le composé 12 dans l'éthanol, on ajoute le propylèneglycol et on porte le mélange au volume au moyen de l'eau pour injection.

  
On stérilise la solution par filtration sur une membrane à pores 'de 0,22 micron en recueillant le filtrat dans un collecteur stérile. En. milieu aseptique, on intro-

  
 <EMI ID=309.1> 

  
de 10 ml par -fiole. , On scelle les :fioles' au moyen d'un

  
 <EMI ID=310.1> 

  
tissure en aluminium. 

  
 <EMI ID=311.1> 

  

 <EMI ID=312.1> 
 

  

 <EMI ID=313.1> 


  
On met le composé 12 en suspension dans environ 
20 ml d'eau. On ajoute- suffisamment de solution d'hydroxyde

  
 <EMI ID=314.1> 

  
dissoudre le composé 12. On ajoute le mannitol qu'on dissout  et on porte le mélange au volume au moyen de l'eau pour injec-  tion. 

  
On stérilise la solution par passage sur membrane  filtrante à pores de 0,22 micron et on la répartit aseptique-  ment dans des ampoules stériles à raison de 1 ml par fiole.  On lyophilise le.s 'solutions et on scelle les fioles en mi-  lieu aseptique avec des bouchons en caoutchouc. Chaque fio- 

  
 <EMI ID=315.1> 

  
lyophilisé.

EXEMPLE 

  
Suppositoire 

  

 <EMI ID=316.1> 


  
On fait fondre la base pour suppositoire à environ

  
 <EMI ID=317.1> 

  
poudre fine et on mélange le tout jusqu'à homogénéité. On coule le mélange dans des moules où on le laisse refroidir.

  
La base pour suppositoire vendue sous le nom de

  
 <EMI ID=318.1> 

  
est un mélange de mono-, di- et triglycérides d'acides gras végétaux saturés.



  Nitrogenous heterocyclic compounds.

  
The present invention relates to heterocyclic compounds, - their synthesis, from compositions containing them and their

  
application in medicine.

  
The hydantol derivatives of formula (I) below

  
have been shown to have pharmacological properties related to those of natural prostaglandins, such as

  
proves their ability to mimic: - or antagonize the physiological effects of natural prostaglandins in various biological preparations. In particular, the ability of some of the compounds of formula (I) to strongly inhibit the aggregation of blood platelets has been shown to be analogous to the same.

  
 <EMI ID = 1.1>

  
In the formula:.

  

 <EMI ID = 2.1>


  
 <EMI ID = 3.1>

  
 <EMI ID = 4.1>

  

 <EMI ID = 5.1>


  
where X represents a phenylene radical, -C = C-, cis or trans -CH = CH or -CH2-CQ2- where each Q independently represents a hydrogen atom or an alkyl radical, for example ethyl, or else

  
the two Q together represent an alkylene radical of 4.5

  
 <EMI ID = 6.1>

  
a straight or branched chain alkylene radical of 1 to 6 carbon atoms, one of the methylene radicals of which is optionally replaced by an oxa radical (-O-), provided that at least one carbon atom separates the oxa radical of an <EMI ID = 7.1> lyle, carboxyl, carboxamide, hydroxymethylene or alkoxycarbonyl radical,

  
 <EMI ID = 8.1>

  

 <EMI ID = 9.1>


  
 <EMI ID = 10.1>

  
independently a hydrogen atom or a methyl radical,

  
 <EMI ID = 11.1>

  
both a hydroxyl or methylene radical carrying a radical

  
 <EMI ID = 12.1>

  
valente or a straight chain or branched alkylene radical of 1 to 7 carbon atoms optionally bearing on the atom

  
 <EMI ID = 13.1>

  
notably from alkyl, bicycloalkyl and cycloalkyl radicals,

  
 <EMI ID = 14.1>

  
alkoxy of 1 to 7 and preferably 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl, bicycloalkyl, phenyl, benzyl, phenoxy or benzyloxy, it being understood that each phenyl, benzyl, phenoxy or benzyloxy radical can bear on the benzene ring one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxyl, nitro, amino, acylamino, alkenyl, alkoxy, phenyl and alkyl atoms which may in turn carry one or more halogen atoms as substituents, or alternatively Y re- <EMI ID = 15.1>

  
 <EMI ID = 16.1>

  
as a substituent, a hydroxyl radical preferably separated by 3 carbon atoms of the hydantoin ring.

  
Unless otherwise indicated, in formula (I) and the other formulas of the present specification, the alkyl radicals are chosen from methyl, ethyl, propyl, bu-

  
 <EMI ID = 17.1>

  
 <EMI ID = 18.1>

  
alkyl radicals are preferably methyl radicals and

  
 <EMI ID = 19.1>

  
ment a ... methyl or ethyl radical. Likewise, alkylene radicals have 2 to 4 carbon atoms, as is the case with the vinyl radical.

  
In formula (I), cycloalkyl radicals have 3 to 10 carbon atoms and bicycloalkyl radicals have 4 to 10 carbon atoms, as is the case with

  
adamantyl radical.

  
In a compound of formula (I), the bond of the radical

  
 <EMI ID = 20.1> or para and the oxa radical is preferably adjacent to the phenylene radical or else when X does not represent a radical

  
 <EMI ID = 21.1>

  
Among the compounds of formula (I), mention should be made of the salts of carboxylic acids and tetrazoles when

  
 <EMI ID = 22.1>

  
 <EMI ID = 23.1>

  
smells of a hydrogen atom. Particularly useful salts for medical purposes are those comprising a pharmaceutically acceptable cation, for example an ammonium ion, an alkali metal ion such as a sodium or potassium ion, a sodium ion or a potassium ion.

  
 <EMI ID = 24.1>

  
equally acceptable, as well as acids and esters of formula

  
(1).

  
Unless clearly indicated to the contrary, formula (I) and the other formulas herein represent

  
all stereoisomers. In particular, these formulas represent enantiomers, such as mixtures called racemates and diastereomers.

  
The Applicant has discovered that the compounds of formula (I) where

  
 <EMI ID = 25.1>

  
 <EMI ID = 26.1>

  
 <EMI ID = 27.1> <EMI ID = 28.1>

  
 <EMI ID = 29.1>

  
 <EMI ID = 30.1>

  
have particularly interesting properties related to those of prostaglandins. This definition also extends to the subclass of compounds in the formula of which

  
 <EMI ID = 31.1> <EMI ID = 32.1>

  
The compounds of formula (I) can be synthesized according to any conventional process for the preparation of compounds of a similar structure. For example, they can be prepared from the corresponding derivatives of hydantoic acid of the formula:

  

 <EMI ID = 33.1>


  
 <EMI ID = 34.1>

  
derives as an amide or ester radical and in particular a

  
 <EMI ID = 35.1>

  
gnification as in formula (I), by cyclization in an acidic medium or by simple heating. The reaction can be carried out in the absence of solvent, but, if desired. an inert solvent such as a hydrocarbon such as. 1.) Petroleum ether can be used. Alternatively, when G represents an alkoxycarbonyl radical, the cyclization can be carried out in the presence of a suitable base such as an alcoholate such as sodium ethoxide.

  
 <EMI ID = 36.1>

  
 <EMI ID = 37.1>

  

 <EMI ID = 38.1>


  
 <EMI ID = 39.1>

  
mule (I), it being understood that G may also represent a nitrile radical, by reaction with cyanic acid or an alkyl isocyanate depending on whether Z represents, respectively, a

  
hydrogen atom or an alkyl radical.

  
When using cyanic acid, it is advantageously formed in situ from an alkali metal cyanate, such as potassium cyanate, and from an acid which may be present in the form of a acid addition salt

  
of the compound of formula (III) or of a free acid of formula (III)

  
 <EMI ID = 40.1>

  
of hydrogen. Alternatively, an equivalent amount of an acid

  
of mineral or of an organic acid can be added to the

  
place of reaction. The reaction can proceed in the absence of a solvent, but it is desirable to use an inert solvent which is preferably polar, such as water or a mixture.

  
of water with acetone, dimethylformamide, dimethylsulfoxide

  
 <EMI ID = 41.1>

  
for example in the absence of solvent, the reaction can be promoted by heating the / reactants.

  
Similar reaction conditions can be

  
 <EMI ID = 42.1>

  
that it is unnecessary to add to the reagents an equivalent quantity of acid in the form of acid addition salt or as a

  
 <EMI ID = 43.1> <EMI ID = 44.1>

  
nate, a compound of formula (III) can be reacted

  
with urea, nitrourea or an N-alkylurea, depending on the ne-

  
 <EMI ID = 45.1>

  
 <EMI ID = 46.1>

  
sus. can be used and the reaction is preferably carried out at

  
 <EMI ID = 47.1>

  
temperatures up to 150 [deg.] C are also suitable.

  
During the synthesis described above, the intermediate compounds of formula (II) need not be isolated from the reaction mixture and can be converted directly into the compounds of formula (I) under the reaction conditions described.

  
An intermediate compound of formula (III) can be advantageously prepared by reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (V):

  

 <EMI ID = 48.1>


  
 <EMI ID = 49.1>

  
 <EMI ID = 50.1>

  
and the other represents a halogen atom which is preferably a bromine atom. The reaction can be carried out by heating in the absence of a solvent or in the presence of a sol-

  
inert vant such as ethanol.

  
 <EMI ID = 51.1>

  
 <EMI ID = 52.1>

  
a carbonyl radical, can also be prepared by reaction

  
 <EMI ID = 53.1>

  
with an unsaturated ketone of the formula:

  

 <EMI ID = 54.1>
 

  
 <EMI ID = 55.1>

  
(111): the reaction being carried out in the presence or absence of an inert solvent and at room temperature or optionally with heating.

  
 <EMI ID = 56.1>

  
also produced by cyclization of a compound of formula:

  

 <EMI ID = 57.1>


  
where Z, Z1 and Z2 have the same meanings as in the formula

  
 <EMI ID = 58.1>

  
tif of a carboxyl radical, for example an alkoxycarbonyl radical such as ethoxycarbonyl. The compounds of formula (VII) can be cyclized under conditions similar to those required for the cyclization of compounds of formula (II) and the process applied for the preparation of a compound of formula
(VII) is advantageously chosen so that the reaction conditions allow spontaneous cyclization.

  
For example, the intermediate compounds of formula
(VII) can be prepared by reacting a compound of

  
 <EMI ID = 59.1>

  

 <EMI ID = 60.1>


  
 <EMI ID = 61.1>

  
each the same meaning as in formula (VU).

  
 <EMI ID = 62.1> <EMI ID = 63.1>

  
of the mixture. Suitable solvents are alkanols, ethers, hydrocarbons and halogenated hydrocarbons.

  
 <EMI ID = 64.1>

  
of formula (IV) according to conventional techniques.

  
According to a process related to those described below

  
 <EMI ID = 65.1>

  
by reaction of a compound of formula:

  

 <EMI ID = 66.1>


  
 <EMI ID = 67.1>

  
formula CI), with a derivative of carbonic acid. Any derivative of carbonic acid recognized as suitable can be used as well as phosgene, diphenyl carbonate and alkyl haloformates such as ethyl chloroformate. The reaction is advantageously carried out in the presence of a base, for example an amine such as triethylamine or diisopropylethylamine and in an aprotic-inert solvent such as toluene, dimethylformamide or an ether such as diethyl ether.

  
 <EMI ID = 68.1>

  
te, but the reaction mixture can be heated if desired.

  
Intermediate compounds of formula (IX) can be prepared according to methods similar to those described above in connection with the preparation of compounds of formula
(III).

  
The hydantoins of formula (I) where Z represents an alkyl radical can also be prepared by alkylation, by means of an alkylating agent which can be qualified <EMI ID = 69.1> compound of formula:

  

 <EMI ID = 70.1>


  
where J represents a hydrogen atom or an alkyl radical,

  
 <EMI ID = 71.1>

  
 <EMI ID = 72.1>

  
 <EMI ID = 73.1>

  
 <EMI ID = 74.1>

  
 <EMI ID = 75.1>

  
 <EMI ID = 76.1>

  
chloride, bromide, iodide and sulfonates like p-toluenesulfonate, methanesulfonate and benzenesulfonate. The alkylation can be carried out under conditions known to be suitable, for example in the presence of such a base.

  
than an alkali metal hydride, an alkali metal amide

  
or an alkali metal alcoholate which is typically hydr

  
 <EMI ID = 77.1>

  
sodium.

  
The reaction is advantageously carried out in an inert solvent serving only as a diluent for the reagents, for example toluene, dioxane, ether, dimethyl-.

  
 <EMI ID = 78.1>

  
It should be noted that the intermediate compounds of formula (X) where J represents a hydrogen atom are also compounds of formula (I) and can be prepared by any of the above methods. The compounds of formula (X) can furthermore be prepared according to variants of already known methods (see, for example, Chemical Reviews (1950) 46, pages
403-425).

Another method of preparing the compounds of formula

  
CI) is the reduction of a corresponding unsaturated compound - of formula:

  

 <EMI ID = 79.1>


  
 <EMI ID = 80.1>

  
as in formula (I), using a suitable reducing agent.

  
A suitable reducing agent is stannous chloride which can be used in the form of an aqueous solution, optionally in the presence of a dilute mineral acid, but alternatively catalytic hydrogenation can be carried out in the presence of, for example, nickel. Raney, platinum, palladium, ruthenium or rhodium. The nature of the reducing agent in a particular case is obviously imposed by the presence of the other reactive radicals of the molecule which may themselves be capable of reduction.

  
Intermediate compounds of formula (XI) can

  
be prepared by the following successive reactions:
 <EMI ID = 81.1>
 <EMI ID = 82.1>

  
ple an atom of bromine. Formation of the compound of formula
(XIII) is analogous to the cyclization of a compound of formula
(II) and the compounds of formula (XIV) are prepared using a concentrated mineral acid such as hydrochloric acid.

  
The tetrazoles of formula (I) can be prepared from the corresponding compounds in the formula of which

  
 <EMI ID = 83.1>

  

 <EMI ID = 84.1>


  
 <EMI ID = 85.1> <EMI ID = 86.1>

  
represents an amino radical (amidoxime radical). The reaction is preferably carried out in an aprotic liquid.

  
 <EMI ID = 87.1>

  
of hydrazoic acid, for example sodium azide. However,

  
 <EMI ID = 88.1>

  
nitrous acid is a suitable reagent. Upon the reaction of an amidine with nitrous acid, the reduction of the intermediate nitrosation product, isolated or not previously

  
 <EMI ID = 89.1>

  
to lead to the corresponding tetrazole. The tetrazole precursor can be obtained according to conventional methods, for example the nitrile can be obtained by dehydration of the corresponding amide.

  
 <EMI ID = 90.1>

  
dical hydroxymethylene can also be obtained by reduction, using a suitable reducing agent, of the acid, ester, halogenated

  
 <EMI ID = 91.1>

  
The suitable reducing agent depends on the nature of the compound to be reduced, but a suitable reagent is sodium in ethanol. In particular, a carboxylic acid can, for example, be converted to the corresponding mixed anhydride with ethyl chloroformate in the presence of a base such as triethyl-

  
 <EMI ID = 92.1>

  
sodium. Likewise, an ester can be reduced to the alcohol by means of diisobutylaluminum hydride in an inert solvent such as ether or a hydrocarbon such as hexane or benzene. These alcohols can also be prepared by catalytic hydrogenation.

  
 <EMI ID = 93.1> suitable reagent. A hydroxide, for example an aqueous alkali, or an aqueous suspension of silver oxide is suitable for this purpose.

  
For the synthesis of the hydantoins of formula (I) leaving a hydroxyl radical in a side chain, it may be desirable to protect this during the reaction. This operation can be carried out easily in a conventional manner using a protective radical such as an acyl, aroyl, tetrahydropyran-2-yl, 1-ethoxyethyl or aralkyl radical such as benzyl.

  
Removal of protective radicals can be carried out according to suitable known methods, for example an acyl radical can be removed by acid or alkaline hydrolysis and a benzyl radical can be removed by reductive cleavage.

  
Further, a ketone of formula (I) where Y represents a carbonyl radical can be converted into the corresponding secondary alcohol by reduction using a suitable reducing agent, such as sodium borohydride. Likewise, an alcohol of formula (I) where Y represents a radical -CH.OH- can be

  
oxidized to the corresponding ketone using Jones's reagent, which is an acidic dichromate, or any other suitable reagent.

  
Likewise, when the compounds of formula (I) comprise

  
 <EMI ID = 94.1>

  
according to conventional hydrogenation techniques, for example with a Lindlar or Adams catalyst, to ethylenic compounds or; saturated "corresponding" according to the case.

  
 <EMI ID = 95.1>

  
the 5 'end is an asymmetric carbon atom and include -a. cent

  
 <EMI ID = 96.1> of four isomers "which can be separated by thin layer chromatography or high-level liquid chromatography

  
 <EMI ID = 97.1>

  
racemic mixture of two isomers. When separating the diastereomers, one of them can be converted to a mixture of the four isomers by reaction with a base like

  
an alkali metal hydroxide and then separated again into

  
two diastereomers. The repetition of such an operation makes it possible to effectively convert one diastereoisomer into the other, which may be of interest when one of the diastereomers has a biological activity which is preferred over that of the other.

  
The corresponding alcohols of formula (III) can also exist in four isomeric forms. If desired, they can be separated into 2 diastereomers and subsequent cyclization to a compound of formula (I) then retains the stereochemical configuration.

  
In all of the above chemical operations it

  
is evident that the nature of the reagents is partly imposed

  
by that of the functional radicals of the compounds and that it is necessary to use reagents having a suitable selectivity when required.

  
The hydantoins of formula (I) are interesting

  
due to the fact that they have apparent pharmacological properties

  
similar to those of natural prostaglandins, i.e. they mimic or antagonize the biological effects of prostaglandins A, B, C, D, E and F. For example, the hydan-

  
 <EMI ID = 98.1>

  
 <EMI ID = 99.1>

  
 <EMI ID = 100.1>

  
 <EMI ID = 101.1>

  
rat :, rat colon, chicken rectum or trachea

  
guinea pig. And-. as a general rule, the antagonistic effect, unlike the mimetic effect, is observable during the administration of 1 hydanto Ines at higher doses. The pharmacological profile, i.e. the relative mimetic or antagonistic activities compared to those of natural prostaglandins, depends on

  
 <EMI ID = 102.1>

  
them for the characterization and pharmacological differentiation of the biological activities of natural prostaglandins and their "receptors". A better understanding of the physiological role of prostaglandins is of obvious interest in the search for new drugs.

  
 <EMI ID = 103.1>

  
interesting as therapeutic agents. In particular,

  
hydantoins such as those described above as having a potent effect against the aggregation of blood platelets are useful where it is desired to inhibit aggregation of platelets or to reduce the stickiness of platelets and can be administered for the treatment

  
or the prevention of thrombus in mammals, including in human medicine. Thus, these compounds are useful for treating. and prevent infarction. myocardium and thrombosis, to promote the non-closure of vascular grafts after surgery and to treat complications of arteriosclerosis and conditions such as atherosclerosis,

  
blood clotting defects by lipemia and other conditions the underlying etiology of which is associated with lipid imbalance or hyperlipidemia. These compounds are also suitable as additives to blood and other fluids used in artificial circulation and infusion.

  
 <EMI ID = 104.1>

  
A class of compounds which have been found to be particularly useful as inhibitors of platelet aggregation comprises those of formula (I) in which Z represents

  
 <EMI ID = 105.1>

  
tertiary bone adjacent to the atom .de: carbon carrying the radi-

  
 <EMI ID = 106.1>

  
regarding the formula (I). Of these compounds, those in

  
 <EMI ID = 107.1>

  
represents a cycloalkyl radical of 4 to 7 carbon atoms have been found to be especially active.

  
The Applicant has also discovered that the hydantoins of formula CI), induce the relaxation of the smooth muscles of the vessels as do the prostaglandins A and E. Examples of such compounds are 5- (6-carboxyhexyl) -1- (3hydroxy -4,4-dimethyloctyl) hydantoin and 5- (6-carboxyhexyl) -

  
 <EMI ID = 108.1>

  
compounds which induce relaxation of vascular smooth muscles are able to induce vasodilation and therefore are useful antihypertensives for lowering blood pressure in mammals, including in human medicine, so that they can be administered alone or in combination. combination with an adrenergic blocking agent or other antihypertensive agent for the treatment of all degrees of hypertension such as essential, malignant or secondary hypertension.

  
 <EMI ID = 109.1>

  
 <EMI ID = 110.1>

  
histamine-induced bronchoconstriction. The hydantomas of formula (I) which have this property are suitable for the treatment and prophylaxis of bronchial asthma and bronchitis by relieving the associated bronchoconstriction <EMI ID = 111.1>

  
induced by pentagastrin and alleviating the occurrence of gastric lesions induced by acetylsalicylic acid in rats are useful for decreasing excessive gastric secretion, for reducing or preventing the onset of gastric lesions.

  
 <EMI ID = 112.1>

  
these same ulcers already established in the gastrointestinal tract, regardless of whether these ulcers are spontaneous or

  
 <EMI ID = 113.1>

  
 <EMI ID = 114.1>

  
by intravenous infusion into dogs has been shown to increase the urine volume thus reflecting a possible application of such compounds as diuretics, for example for the treatment of edemas, such as edema associated with cardiac, hepatic or renal failures in humans or other mammals.

  
 <EMI ID = 115.1>

  
which have on the smooth muscles [deg.] of the uterus an effect analogous to

  
 <EMI ID = 116.1>

  
is their administration as agents preventing fertility or causing expulsion of the fetus.

  
The quantity of a compound of formula (I) necessary to exert the desired biological effect obviously depends on various factors, such as the nature of the compound, the envisaged application, the mode of administration, and the host. As a general rule, one can expect a daily dose in the range of 1 µg to 20 mg per kg of body weight. For example, a dose

  
 <EMI ID = 117.1>

  
 <EMI ID = 118.1>

  
 <EMI ID = 119.1>

  
may range from 10 µg to 100 mg of a compound of formula
(I), eg ampoules for injection may contain 0.01 to 1 mg and unit doses for oral administration such as tablets; where capsules, may contain 0.1 to 50 mg, eg 2 to 20 mg.

  
More specifically, when a compound of formula (I) is administered to prevent the aggregation of platelets in blood, it is generally advisable to achieve a concentration in the required medium, regardless of whether it is the patient's blood or infusion fluid, approximately 1 to <EMI ID = 120.1>

  
The doses indicated above are those of the acids, amides, esters, alcohols and tetrazoles of formula (I) or of the anion of the corresponding salt during the administration of a salt.

  
For the treatment or prophylaxis of the above-mentioned conditions, the hydantoins can be administered as such, but are preferably presented in association with an acceptable carrier in the form of a pharmaceutical composition. The vehicle must obviously be acceptable in that it must be compatible with the other constituents of the composition and cannot harm the patient.

  
The vehicle can be a solid or a liquid and is preferably

  
 <EMI ID = 121.1>

  
silencing, like a tablet, which can contain 0.05 to 95% by weight

  
 <EMI ID = 122.1>

  
may also be contained in the compositions of the invention- <EMI ID = 123.1>

  
incorporated into these compositions in the form of acids, salts or esters and the compositions can be prepared according to the various techniques usual in pharmacy, which consist essentially in mixing the constituents.

  
These compositions are in particular those which lend themselves to oral, rectal or topical administration.

  
 <EMI ID = 124.1>

  
subcutaneous, intramuscular or intravenous), although the most suitable route of administration will depend in each case on the nature and severity of the condition to be treated

  
 <EMI ID = 125.1>

  
in the form of a solution or suspension in an aqueous liquid

  
or non-aqueous or in the form of oil-in-water or water-in-oil emulsions. These compositions can be prepared according to the various pharmaceutical processes which all consist of

  
to associate hydantoin with its vehicle which provides one or more accessory constituents. As a rule, these compositions are prepared by intimate and uniform mixing

  
hydantolne with finely divided liquid and / or solid vehicles, then if necessary by shaping to the desired shape. For example, tablets can be prepared by

  
 <EMI ID = 126.1>

  
possibly with one or more accessory components. Tablets can be prepared by pressing in a suitable machine hydantoin in the loose state, for example in the form of powder or granules optionally containing binders, lubricants, inert diluents, surfactants and agents. dispersants. Molded tablets can be obtained by molding in a suitable machine using

  
 <EMI ID = 127.1>

  
The compositions suitable for buccal (sublingual) administration are in particular lozenges with

  
 <EMI ID = 128.1>

  
which is usually formed from sucrose and gum arabic or tragacanth, and pastilles comprising hydantolne in an inert excipient, such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.

  
Compositions of the invention which are suitable for parenteral administration advantageously comprise

  
 <EMI ID = 129.1>

  
The compositions are preferably administered intravenously, although the subcutaneous or intramuscular route is also suitable. These compositions can be prepared with

  
 <EMI ID = 130.1>

  
lization and establishment of isotonicity with blood.

  
Compositions suitable for rectal administration are preferably presented in unit dosage form which are suppositories. These can be ob-

  
 <EMI ID = 131.1>

  
resulting mixture.

  
The subject of the invention is therefore any new feature which is described therein and mainly, but not

  
 <EMI ID = 132.1> <EMI ID = 133.1>

  
 <EMI ID = 134.1> (I) as defined above,
(c) pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) in association with a pharmaceutically acceptable carrier and processes for preparing these compositions,
(d) a method for lowering the blood pressure of a mammal, including human medicine, wherein a compound of formula (1) 'is administered in an effectively hypotensive non-toxic amount,
(e) a treatment process:

  or for the prophylaxis of thrombosis in a mammal or mammalian tissue, including in human medicine, in which a compound of formula (I) is administered in a non-toxic amount effective against thrombosis,
(f) a method for inducing vasodilation in a mammal, including in human medicine, wherein a compound of formula (I) is administered in an effectively vasodilating non-toxic amount,
(g) a method of treatment or prophylaxis of gastric lesions in a mammal, including in human medicine, whereby. administers a compound of formula (I) in a non-toxic amount which is effectively therapeutic or prophylactic,
(h) a method for inducing bronchodilation in a mammal, including in human medicine, wherein a compound 1 of formula CI} 'is administered in an effective non-toxic amount.

  
 <EMI ID = 135.1>

  
(i) a method of treatment or prophylaxis of an allergic condition in a mammal, including, - in human medicine, whereby. we. administers a compound of formula (I) in a non-toxic-effectively therapeutic or prophylactic amount,

  
(5) a method of causing the fetus to be expelled including

  
 <EMI ID = 136.1> (k) a method for preventing fertility in a mammal,

  
y cimpris in human medicine, according to which a com-

  
 <EMI ID = 137.1>

  
'traceptive,

  
(1) a compound of formula:

  

 <EMI ID = 138.1>


  
 <EMI ID = 139.1>

  
 <EMI ID = 140.1>

  
finished about formula (I) respectively, the other representing a hydrogen atom,

  
(m) a compound of formula:

  

 <EMI ID = 141.1>


  
 <EMI ID = 142.1>

  
(n) a compound of formula: <3>

  

 <EMI ID = 143.1>


  
 <EMI ID = 144.1>
-that in formula (VII), it being understood that can also re-present a hydrogen atom.

  
 <EMI ID = 145.1>

  
ethanolic prepared from 1.51 g of sodium and 30 ml of absolute ethanol and the mixture is heated under reflux for
27 hours. The cooled solution is poured into ice water, the product is extracted with ether and the dried extract is evaporated to give crude diethyl acetamido- (6-ethoxycarbonylhexyl) malonate as a yellow oil. pale including

  
the nuclear magnetic resonance spectrum includes

  
 <EMI ID = 146.1>

  
multiplet, 3 x -OCH2-CH3). This amide is refluxed with 111 ml of concentrated hydrochloric acid for 5 hours and 30 minutes, then the cooled solution is washed with ether and the aqueous layer is decolorized with activated charcoal, after which it is evaporated to dryness. under vacuum. The residual colorless glass is dissolved in the minimum of absolute ethanol

  
and the solution is added dropwise to a stirred mixture cooled to -10 [deg.] C of 125 ml of absolute ethanol and 15.7 g

  
thionyl chloride. The resulting solution is allowed to stand at room temperature for 1 hour, then refluxed for 1 hour and 30 minutes, cooled and poured into ice water, after which the pH of the mixture is adjusted. to 9 using aqueous sodium hydroxide. The mixture is extracted with ether, then the extract is concentrated.

  
 <EMI ID = 147.1>

  
diethyl 2-aminononanedioate in the form of an oil

  
 <EMI ID = 148.1>

  
 <EMI ID = 149.1>

  
diethyl

  
With stirring and cooling, one adds

  
 <EMI ID = 150.1>

  
 <EMI ID = 151.1>

  
the mixture stand at room temperature for 21 hours

  
 <EMI ID = 152.1> diethyl

  
5.1 g of the above crude ketone is dissolved in

  
70 ml of absolute ethanol and the solution is stirred in a

  
ice while gradually adding 380 mg of sodium borohydride. The solution is stirred in an ice bath for

  
1 core 10 minutes) and then allowed to stand at room temperature for 5 hours. Most of the alcohol is evaporated off, water is added to the residue and the solution is acidified to pH 6. The insoluble oil is extracted into water.

  
ether then the ethereal solution is dried and evaporated

  
 <EMI ID = 153.1>

  
A solution of 8.45 g is stirred in an ice bath.

  
of the above alcohol in 37.6 ml of ethanol and 18.8 ml of 2N hydrochloric acid while added dropwise thereto

  
 <EMI ID = 154.1>

  
of water. The mixture is allowed to stand at room temperature for 18 hours, then the alcohol is evaporated off, water is added and the insoluble oil is extracted into ether. The dried ethereal solution is evaporated to obtain a viscous oil <EMI ID = 155.1>

  
pale slimy.

  
This ester is added to a mixture of 25 ml of 2N sodium hydroxide and 60 ml of water and the resulting cloudy solution is allowed to stand for 2 hours at room temperature. The solution is washed with ether and the

  
 <EMI ID = 156.1>

  
extract in ether the oil which precipitated. By evaporation of the dried ethereal solution, 6.8 g of a viscous oil is obtained which is chromatographed on a gel column.

  
 <EMI ID = 157.1>

  
dimethyl-5-phenylpentyl) -hydantoin as a colorless viscous oil which solidifies to a mass which melts at about 115 [deg.] C with shrinkage from about 90 [deg.] C,

  
being formed by a mixture of diastereoisomers. By recrystallization several times from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether with a boiling range of 60 to
80 [deg.] C, one obtains a. Of the diastereoisomers in the form of small needles melting at 135-137 [deg.] C.

  
EXAMPLE 2 -

  
 <EMI ID = 158.1>

  
toine

  
 <EMI ID = 159.1>

  
diethyl

  
A dry ethereal solution of hydrogen bromide, prepared from 200 ml of ether, is added dropwise.

  
 <EMI ID = 160.1>

  
19.15 g of acrolein in 100 ml of ether which is cooled to -25 [deg.] C. The mixture is stirred at this temperature for 1 hour then allowed to warm to 0 [deg.] C, stirred <EMI ID = 161.1>

  
and 120 ml of ether) which is maintained at constant reflux.

  
The reaction mixture is decomposed by means of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, then it is extracted with ether, the extract is dried, concentrated and distilled to obtain 1-bromo. 3-hydroxyoctane in the form of a colorless oil boiling at 68.5-72.5 [deg.] C / 0.08 mm. Has a solution

  
 <EMI ID = 162.1>

  
500 mg of p-toluenesulfonic acid in a little ether are added and the mixture is left to stand at room temperature for 18 hours, then it is washed with aqueous sodium bicarbonate. The organic layer is percolated over silica in the 1: 9 ether: hexane system and the solvent is removed in vacuo.

  
 <EMI ID = 163.1>

  
in the form of a colorless oil, the resonance spectrum of which

  
 <EMI ID = 164.1> <EMI ID = 165.1> for 18 hours a solution of 15.0 g of this tetrahydropyranyl intermediate compound and 13.0 g of diethyl 2-aminononanedioate in 100 ml of absolute ethanol, the mixture is removed. ethanol in vacuo and the residue diluted with water containing a small excess of sodium carbonate. sodium. The mixture is extracted with dichloromethane, the extract is dried over sodium sulfate.

  
and evaporated, then the residue is purified by chromatography on a column of silica in the system 1: 4 hexane: ether

  
 <EMI ID = 166.1>

  
diethyl nonanedioate in the form of a colorless viscous oil with a nuclear magnetic resonance spectrum

  
 <EMI ID = 167.1> <EMI ID = 168.1>

  
at room temperature for 3 hours to obtain diethyl 2- (3-oxooctylamino) nonanedioate as a colorless oil whose nuclear magnetic resonance spectrum includes signals for 6 = 2.3 (4H, multiplet,

  
 <EMI ID = 169.1>

  
no) Diethyl nonanedioate in the form of a colorless oil. Without further purification, the latter compound is dissolved in
14.0 ml of dihydropyran and 10 ml of ether is added to the solution, then gradually 6.72 g of p-toluenesulfonic acid and the mixture is left to stand at room temperature for 18 hours. The reaction solution is diluted with ether, washed with aqueous sodium carbonate, then with water, dried and evaporated, after which the residue is purified by chromatography on a sodium column. silica in the system

  
 <EMI ID = 170.1> <EMI ID = 171.1>

  
infrared and son'chromatogram in thin layer on sample mixed with that prepared previously.

  
 <EMI ID = 172.1>

  
A solution of 3.0 g of potassium cyanate in 6 ml of water is added to a solution of 7.8 g of 2- / 3- (tetra-

  
 <EMI ID = 173.1>

  
32 ml of ethanol. The resulting suspension is stirred and cooled while gradually adding 16.7 ml of acid.

  
 <EMI ID = 174.1>

  
At room temperature for 22 hours, most of the ethanol is evaporated off, water is added to the residue and the oil insoluble in ether is removed. We wash the solution

  
 <EMI ID = 175.1>

  
we evaporate it. The yellow oil thus obtained is dissolved in an amount of 8.0 g in petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 [deg.] C and the solution is heated under reflux for a period of time. 4 hours, then evaporated to dryness and the residual oil is heated on a steam bath for 2 hours to obtain 7.3 g of 5- (6-ethoxycarbonylhexyl) -1- / 3- (tetrahydropy-

  
 <EMI ID = 176.1>

  
which is used without further purification.

  
A solution of 6.2 g of this solution is left to stand.

  
 <EMI ID = 177.1>

  
at room temperature for 2 hours and 30 minutes, after which the solution is washed with ether, the aqueous layer is acidified with 2N hydrochloric acid and the oil which has precipitated is extracted into ether. The ethereal extract is washed and dried, then evaporated to obtain 5- (6-carbo-

  
 <EMI ID = 178.1>

  
the shape of a yellow oil.

  
 <EMI ID = 179.1>

  
3.55 g of the tetrahydropyranyl compound are dissolved in 28 ml of tetrahydrofuran and 7 ml of 5N hydrochloric acid, then the solution is left to stand at room temperature.

  
- te for 3 hours and 30 minutes after which it is heated under reflux for 30 minutes. Most of the solvent is evaporated off, water is added to the residue and extracted.

  
 <EMI ID = 180.1>

  
reated with water, it is dried over magnesium sulfate and evaporated to give 3.15 g of a viscous yellow oil.

  
The oil is purified by chromatography on a gel column

  
silica which is eluted first with chloroform, then with a 19: 1 mixture of chloroform and methanol to obtain the

  
 <EMI ID = 181.1>

  
of a very viscous, almost colorless oil whose spectrum of

  
 <EMI ID = 182.1>

  
 <EMI ID = 183.1>

  
(4H, complex signal, -CH2-N, CH-N, CH-OH), about 5.6 (2H,

  
 <EMI ID = 184.1>

  
geable, NH).

  
By applying the process of Example 1, prepare

  
 <EMI ID = 185.1>

  
corresponding diethyl amino nonanedioate. D. Separation of diastereomers

  
 <EMI ID = 186.1>

  
is a viscous oil as high performance liquid chromatography on a silica column with a 97: 2.5 mixture:
0.5, chloroform, methanol and acetic acid as

  
 <EMI ID = 187.1>

  
each is presented in small colorless needles melting
76-78 [deg.] C and 63-65 [deg.] C respectively.

  
 <EMI ID = 188.1> <EMI ID = 189.1>

  
in Example 1 in ethanol and an ethereal solution of hydrogen chloride is added thereto. The solution is evaporated to dryness to give a mixture of the diastereoisomeric hydrochlorides as a viscous oil which partially solidifies on standing. Ether is added to the mass which is stirred and cooled to obtain a crystalline solid which is collected, washed with ether and dried. The solid is recrystallized from ethyl acetate to obtain small colorless plaques melting at 95-96.5 [deg.] C of a pure hydrochloride. This salt is suspended in dilute sodium hydroxide solution and the suspension is stirred with ether, then the ethereal solution is separated, washed, dried.

  
and evaporated to obtain one of the diastereoisomers (A)

  
Diethyl 2 - [(3-hydroxyoctyl) amino] nonanedioate in the form of a colorless oil.

  
The ethereal filtrate remaining after collection of the first solid hydrochloride is evaporated off, so as to obtain

  
an oily hydrochloride which is converted to the base as above to isolate the second substantially pure diastereoisomer (B)

  
 <EMI ID = 190.1>

  
form of a colorless oil.

  
By operating as in Example 1, the diastereoisomer (A) above is converted into a single diastereomer

  
 <EMI ID = 191.1>

  
Likewise, the diastereoisomer (B) is converted to the second diastereomer of 5- (6-carboxyhexyl) -1- (3-hydroxyoctyl) &#65533;

  
 <EMI ID = 192.1>

  
and petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 [deg.] C to obtain it in small colorless needles melting at 76-78 [deg.] C. E. Mutual conversion of diastereomers

  
It is left to stand at room temperature for
19 hours a solution of 100 mg of the diastereoisomer of 5- (6-

  
 <EMI ID = 193.1>

  
 <EMI ID = 194.1>

  
 <EMI ID = 195.1>

  
 <EMI ID = 196.1>

  
a viscous oil. By high performance liquid chromatography, the oil is separated into the two diastereomers of

  
 <EMI ID = 197.1>

  
dant at 63-65 [deg.] C (about 40 mg) identical to the diastereoisomer
(A) above.

  
By proceeding in the same way, the diastereoisomer melting at 63-65 [deg.] C is converted into a mixture of approximately equal amounts of the same diastereomer and that melting at 76-78 [deg.] C, after which the them are isolated. Pure diastereoisomers by high performance liquid chromatography.

  
EXAMPLES 3 to 27 -

  
By carrying out a series of reactions analogous to those described in Example 1, starting from the suitable vinyl ketones, the following compounds are prepared:

  
 <EMI ID = 198.1>

  
9a) Diethyl 2 - [(3-oxo-4,4-dimethyloctyl) amino] nonanedioate;

  
 <EMI ID = 199.1>

  
diethyl;

  
15a) 2 - [(3-cycloheptyl-3-oxopropyl) amino] nonanedioate

  
diethyl;

  
 <EMI ID = 200.1>

  
 <EMI ID = 201.1>

  
the'

  
6b) Diethyl 2 - [(3-hydro3tyjawiiyl) aiuiiio] nonanedioate;

  
 <EMI ID = 202.1> <EMI ID = 203.1>

  
queuse;

  
 <EMI ID = 204.1>

  
 <EMI ID = 205.1>

  
diastereoisomers both as colorless viscous oils;

  
 <EMI ID = 206.1>

  
isomers both as colorless viscous oils;

  
 <EMI ID = 207.1>

  
 <EMI ID = 208.1>

  
The starting compounds for the above processes are prepared as described below:

  
A. EXAMPLES 18 and 19 -

  
By applying the procedure of Example 1A, boiling diethyl 2-aminopentanedioate is prepared at

  
 <EMI ID = 209.1>

  
2.60 g of diethyl acetamidomalonate are dissolved

  
and 2.39 g of spread 3- (chloromethyl) phenoxyacetate (Robertson, J. Chem. Soc. (1933), 492 and US Pat.

  
 <EMI ID = 210.1>

  
of 230 mg of sodium and 10 ml of absolute ethanol and the mixture is heated under reflux for 19 hours. The cooled solution is poured into ice water, the product is extracted with ether and the dried extract is evaporated. The resin gum is crystallized.

  
 <EMI ID = 211.1> <EMI ID = 212.1>

  
stirred cooled to -10 [deg.] C with 15 ml of absolute ethanol and 1.64 g of thionyl chloride. The resulting solution is allowed to stand at room temperature for 18 hours, then refluxed for 1 hour, cooled, poured into ice water and the pH of the mixture adjusted to 9-10. using aqueous sodium hydroxide. The mixture is extracted at

  
 <EMI ID = 213.1>

  
the form of a colorless oil which was used without further purification in Examples 20 and 21.

  
 <EMI ID = 214.1>

  
to a stirred solution at -78 [deg.] C in a dry nitrogen atmosphere of 4.04 g of diisopropylamine and 25 ml of 1.60 M butyllithium

  
 <EMI ID = 215.1>

  
 <EMI ID = 216.1>

  
xylene and 1.42 g of dry hexamethylphosphoramide in 8.0 ml of dry tetrahydrofuran. The resulting yellow solution was stirred at -78 [deg.] C for 30 minutes, then allowed to warm to room temperature over 3 hours. We add a

  
 <EMI ID = 217.1>

  
yellow oil which is purified by chromatography on a silica column which is eluted with a 1: 1 mixture of ether and hexane to obtain t-butyl 3- (3-bromomethylphenyl) propionate in the form of 'a colorless oil - Applying the procedure of the last preceding paragraph, this compound is converted into the desired diethyl ester which is used in each

  
 <EMI ID = 218.1>

  
 <EMI ID = 219.1>

  
ethyl te (published German patent application no. [deg.] OS 2354085) by carrying out a series of reactions analogous to those described in paragraph B above, so as to obtain the compound in the form of a boiling colorless oil at 120-121 [deg.] C / 0.005 mm. This compound is used in Examples 26 and 27.

  
EXAMPLE 28 -

  
 <EMI ID = 220.1>

  
A mixture of 25.9 g of diethyl 2-aminononanedioate and 22.7 g of 5-phenylpentyl bromide is heated for 3 hours in a bath at 100 [deg.] C. After cooling, 100 ml of ether are added to the mixture which is then left to stand for 2 hours at 0 [deg.] C. The colorless solid is collected and dried, which crystallizes in an amount of 21.95 g. This compound is

  
 <EMI ID = 221.1>

  
A solution of 4.86 g of this hydrobromide in 20 ml of ethanol and 5 ml of 2N hydrochloric acid is cooled in ice and stirred while gradually adding thereto a solution of 1.62 g of Potassium cyanate in 5 ml of water, after which the solution is allowed to stand at room temperature for 18 hours. The alcohol is evaporated, water is added to the residue and the oil insoluble in ether is extracted, then the ethereal extract is dried and evaporated to obtain a pale yellow oil. This is heated in the steam bath during

  
 <EMI ID = 222.1>

  
4.0 g of the above ester is hydrolyzed in dilute sodium hydroxide and the product is purified by chromatography on silica gel to obtain 5- (6-carboxyhexyl) -l-

  
 <EMI ID = 223.1>

  
in a mixture of ethyl acetate and petroleum ether with an <EMI ID = 224.1>

  
colorless prismatics melting at 90-92 [deg.] C.

  
EXAMPLES 29 to 35 -

  
By carrying out a series of reactions analogous to those described in Example 28 using the suitable eagle halides, one prepares:

  
29a) diethyl 2-octylaminononanedioate;

  
 <EMI ID = 225.1>

  
33a) Diethyl 2- (3-m-tolyloxypropyl) aminononanedioate;
34a) Diethyl 2- (3-hydroxypropyl) aminononanedioate and

  
 <EMI ID = 226.1>

  
viscous oil.

  
 <EMI ID = 227.1> <EMI ID = 228.1>

  
Chem. Soc., 1946, 68, 450) little by little and with stirring to a mixture cooled to -10 [deg.] C of 70 ml of absolute ethanol and! 6 ml of thionyl chloride. The resulting solution is allowed to stand for 2 hours at room temperature, refluxed for 1 hour, cooled, poured into ice-water, and the pH of the solution is adjusted to 9 ° C. medium aqueous sodium hydroxide. We extract the mixture

  
in ether, the extract is dried. and we focus it, then we

  
 <EMI ID = 229.1>

  
ethyl ate in the form of a colorless oil boiling at 82-
84 [deg.] C / 0.2 mm.

  
A solution of 18 g of the above amino ester and 20 g of ethyl 7-bromoheptanoate in 50 ml of absolute ethanol is heated under reflux for 24 hours, then the ethanol is evaporated off. By adding ether, a hydrobromide is precipitated, melting at 98 [deg.] C, which is dissolved in a little dichloromethane, after which an equivalent amount is added to the solution.

  
of triethylamine, washed thoroughly with water and dried before removing the solvent therefrom to isolate, in 52% yield, ethyl 2- (6-ethoxycarbonylhexylamino) decanoate in the form of a colorless, viscous oil boiling at 142-144 [deg.] C / 0.001 mm.

  
7.4 g of ethyl 2- (6-ethoxycarbonylhexylamino) decanoate is reacted with potassium cyanate and hydrochloric acid to give 1- (6-ethoxycarbonylhexyl) -5octylhydantoin colorless crystals, melting at 68-. 70 [deg.] C after crystallization from petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 [deg.] C.

  
4.0 g of this ester is hydrolyzed by means of a so-

  
 <EMI ID = 230.1>

  
5-octylhydantoin which is isolated- in the form of colored needles- <EMI ID = 231.1>

  
ethyl acetate and petroleum ether with a boiling range of 60 to 80 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 232.1>

  
A solution of 742 mg of diethyl 2-octylaminononanedioate and 120 mg of methyl isocyanate in 7.5 ml of dry ether is left to stand at room temperature for 48 hours, at the end of which time the ether is evaporated off to obtain 800 mg of a pale yellow oil. The oil is heated in a steam bath for 2 hours to obtain the

  
 <EMI ID = 233.1>

  
of a yellow oil.

  
650 mg of the ester are hydrolyzed by leaving a solution of this compound in 2.4 ml of ethanol and 0.6 ml of a 5N sodium hydroxide solution for 3 hours at room temperature. After evaporation of the ethanol, the acid is isolated by extraction with ether and it is purified by chromatography on a column of silica gel for

  
 <EMI ID = 234.1>

  
in the form of a colorless oil.

  
EXAMPLE 38 -

  
 <EMI ID = 235.1>

  
of diethyl, prepared as in Example 28, with isocyana-

  
 <EMI ID = 236.1>

  
hydrolysis to 5- (6-carboxyhexyl) -3-methyl-l- (3-oxooctyl) hydan-

  
 <EMI ID = 237.1>

  
0.25N sodium hydroxide solution and the solution is stirred <EMI ID = 238.1>

  
sodium. After 3 hours of stirring at room temperature, the solution is acidified and extracted with ether. The ethereal extract is washed and dried, which is evaporated to give an oil which is purified by chromatography on a silica column which is eluted with a 50: 1 mixture of chloroform and

  
 <EMI ID = 239.1>

  
xyoctyl) hydantoin as a colorless viscous oil.

  
EXAMPLE 39 -

  
 <EMI ID = 240.1>

  
le in the form of a colorless oil.

  
[EXEMPTA 40 -

  
 <EMI ID = 241.1>

  
5- (6-ethoxycarbonylhexyl) -1-octylhydantolne (see example 29b) is added then 1.8 g of butyl bromide

  
to a solution of 308 mg of sodium in 40 ml of ethanol, then the solution is heated under reflux for 24 hours. The solvent is evaporated, water is added to the residue and the insoluble oil is extracted into ether. The ethereal extract is washed and dried, which is evaporated to give 3-butyl-5- (6-ethoxycarbonylhexyl) -1-octylhydantoin.

  
3.2 g of this ester are dissolved in 15 ml of ethanol and 15 ml of 2N sodium hydroxide and the solution is left to re

  
 <EMI ID = 242.1>

  
the acid by extraction with ether and purified by chromatography on silica gel to obtain 3-butyl-5- (6-

  
 <EMI ID = 243.1> <EMI ID = 244.1>

  
only collected as a colorless oil.

  
 <EMI ID = 245.1>

  
hydantolne

  
Under the reaction conditions described in Example 1A, diethyl acetamidomalonate is reacted with

  
 <EMI ID = 246.1>

  
of a yellow oil.

  
This crude product is hydrolyzed by boiling in 5N hydrochloric acid, then the product is re-esterified to obtain diethyl 2-aminonon-4-ynedioate which is distilled to isolate a colorless oil boiling at 116 [deg.] C / 0 , 01 mm

  
 <EMI ID = 247.1>

  
By reacting this compound with potassium cyanate and hydrochloric acid, followed by hydrolysis of the hydantol ester, a light brown oil is obtained. By purification by chromatography on a column of silica, which is eluted with a 30: 1 mixture of chloroform and methanol, the

  
 <EMI ID = 248.1>

  
form of a colorless oil formed by a mixture of diastereo- <EMI ID = 249.1>

  
 <EMI ID = 250.1>

  
 <EMI ID = 251.1>

  
acetic. By high performance liquid chromatography, is isolated in the form of a colorless oil one of the diasté

  
 <EMI ID = 252.1>

  
phy and whose nuclear magnetic resonance spectrum, recorded in deuterated chloroform, shows signals for 6 = 0.89 (3H, triplet, -CH3), 2.2-2.4 (6H, mul-

  
 <EMI ID = 253.1>

  
revealed to be identical to the compound prepared in Example 2. EXAMPLE 43 -

  
 <EMI ID = 254.1>

  
By operating as described by Harman and Hutchinson in J. Org. Chem. 1975 40, 3474, the C-formylation of the ethyl ester of N-f ormylglycine is carried out and the resulting compound is converted to the ethyl ester of 2- (dibutoxymethyl) glycine by operating as described in "Chemistry of Penicillin",

  
 <EMI ID = 255.1>

  
Jersey, 1949, page 517.

  
 <EMI ID = 256.1>

  
Is heated for 3 hours in a nitrogen atmosphere in a bath at 100 [deg.] C a mixture of 2.0 g of ethyl ester of

  
 <EMI ID = 257.1> <EMI ID = 258.1>

  
of 1.34 g of potassium cyanate in 4 ml of water, then 3.63 ml of 2N aqueous hydrochloric acid, after which the cooling bath is removed and stirring is continued for 22 hours at room temperature. The ethanol is evaporated off in vacuo, the residue is stirred with water and ether, the ethereal solution is collected, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, after which the ethereal solution is collected. the ether is driven off to obtain an oil which is heated for 3 hours at 100 [deg.] C in a nitrogen atmosphere to -isolate 2.94 g of 5-dibutoxymethyl-

  
 <EMI ID = 259.1>

  
6 ml of ether with 48 ml of water and 24.9 ml of sodium hydroxide

  
 <EMI ID = 260.1>

  
biante, then another 50 ml of ether are added and the aqueous phase is separated, cooled with ice-cold water, then stirred with fresh ether and acidified until the color turns.

  
 <EMI ID = 261.1>

  
washes the ethereal solution of the carboxylic acid three times.

  
 <EMI ID = 262.1>

  
anhydrous and evaporated to obtain, in the form of a gum,

  
 <EMI ID = 263.1>

  
forms a solution of 1.89 g of the latter compound in 8.5 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid which is stirred and cooled with ice water and which spontaneously converts to a suspension of colorless crystals. The suspension is allowed to stand at room temperature for 1 hour and 30 minutes, diluted with 10 ml of water and allowed to stand for

  
15 minutes, after which the crystals are collected and washed

  
with water, dried under vacuum, suspended in 3 ml of ether and collected again to obtain

  
 <EMI ID = 264.1>

  
 <EMI ID = 265.1>

  
calculated C, 51.56; H, 6.29; N, 10.93% Found C, 51.86; H, 6.66; N, 10.62%

  
 <EMI ID = 266.1>

  
5-carboxaldehyde and 59 mg of 2-oxoheptylidene-triphenylphos-

  
 <EMI ID = 267.1>

  
zene, then the resulting gum is taken up in ethyl acetate. The product is extracted with dilute aqueous sodium bicarbonate, the extract is washed with ethyl acetate and acidified with Congo red using IN aqueous hydrochloric acid, after which the free carboxylic acid is extracted. in ether.

  
The ethereal solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to obtain 25 mg of a

  
 <EMI ID = 268.1>

  
nuclear magnetic sonance of protons which includes si-

  
 <EMI ID = 269.1>

  
 <EMI ID = 270.1>

  
5 mg of sodium borohydride is added to a stirred solution of 20 mg of 1- (6-carboxyhexyl) -5 - [(E) -3-oxo-

  
 <EMI ID = 271.1>

  
excess sodium bicarbonate. After 60 minutes, the solution is acidified until it turns Congo red with acid.

  
 <EMI ID = 272.1>

  
free in ethyl acetate, after which the ethyl acetate solution is washed with water, before drying over anhydrous magnesium sulfate. By evaporation of the ethyl acetate, 14 mg of a pale yellow gum is obtained which is identified as being 1- (6-carboxyhexyl) -5-

  
 <EMI ID = 273.1>

  
which is found to be identical to the desired compound of Examples 28 and 2 respectively.

  
EXAMPLE 44 -

  
 <EMI ID = 274.1>

  
 <EMI ID = 275.1>

  
diethyl ate prepared as in Example 1B with potassium cyanate and hydrochloric acid to obtain the

  
 <EMI ID = 276.1>

  
as a viscous oil which crystallizes to a low melting solid.

  
EXAMPLE 45 -

  
 <EMI ID = 277.1>

  
This crude compound is hydrolyzed by boiling in <EMI ID = 278.1>

  
 <EMI ID = 279.1>

  
diethyl in the form of a colorless oil boiling at 118-

  
 <EMI ID = 280.1>

  
By reaction of this amino compound with 1-cyclohexylprop-2-enone as in Example 2B then reduction of 2 - [(3-

  
 <EMI ID = 281.1>

  
By reaction of the latter compound with potassium cyanate and hydrochloric acid, then hydrolysis of the resulting hydantoin ester as in Example 2D, one obtains
- 5- (6-carboxyhex-2Z-enyl) -l- (3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl) - <EMI ID = 282.1>

  
lidifier. By high performance liquid chromatography, this compound is separated into its diastereoisomers, one of which forms small colorless prisms melting at 95-97 [deg.] C and the other of which forms colorless needles melting at 108-110 [deg. ]VS.

  
 <EMI ID = 283.1>

  
compound 4: 5- (6-carboxyhexyl) -l- (3-hydroxy-4,4-dimethylpentyl) -

  
 <EMI ID = 284.1>

  
compound 9: 5- (6-carboxyhexyl) -l- (3-hydroxy-4,4-dimethyloctyl) -

  
hydantolne

  
 <EMI ID = 285.1>

  
hydantolne

  
compound 12: 5- (6-carboxyhexyl) -l- (3-hydroxy-3-cyclopentylpropyl) -

  
hydantoin

  
 <EMI ID = 286.1> <EMI ID = 287.1>

  
tolne

  
When using a particular diastereomer, this is indicated by its melting point. EXAMPLE A -

  
Cardiovascular effect in rats

  
Male Wistar rats are anesthetized with chloroform

  
 <EMI ID = 288.1>

  
before inserting a cannula into the left femoral vein and anesthesia is maintained by intravenous injection of chloralose at a rate of 60 mg / kg. The arterial pressure pulses at the left femoral artery are recorded using an electronic transducer (Bell and Howell type 4-327 L221) and the integrated cardiac output is measured

  
using a cardiotachometer whose operation is triggered by arterial pressure waves. The test compound is administered as a solution in physiological saline by intravenous injection through the femoral cannula. The effect of the active agent is recorded and the parameters observed are allowed to return to the value which they had before the injection between the successive administrations.

  
The vehicle administered alone in equivalent volumes does not induce any hypotension.

  

 <EMI ID = 289.1>
 

  
 <EMI ID = 290.1>

  
Inhibition of platelet aggregation

  
The state is observed using a Born apparatus;

  
aggregation of platelets contained in 1 ml of fresh human plasma rich in platelets.

  
The compound to be tested is added to this plasma at the desired concentration and the resulting mixture is incubated at
37 [deg.] C for 1 minute, after which platelet aggregation is stimulated by addition of adenosine diphosphate to a

  
 <EMI ID = 291.1>

  
We appreciate the anti-aggregation power of the compound

  
j

  
by measuring the percentage inhibition of platelet aggregation in the presence of the compound and in its absence.

  

 <EMI ID = 292.1>


  
In. making the comparisons in this way, we can

  
 <EMI ID = 293.1>

  
 <EMI ID = 294.1>

  
(M.p. 96-98 [deg.] C), 16x.

EXAMPLE C

  
It is observed that compound 38 attenuates ulceration

  
 <EMI ID = 295.1>

  
 <EMI ID = 296.1>

  
completely inhibits the secretion of gastric acid induced by pentagastrin in rats.

  
 <EMI ID = 297.1>

  
compound 9 completely antagonizes histamine-induced bronchoconstriction in the anesthetized guinea pig. EXAMPLE] '-

  
By intravenous infusion at a dose of 250 / ug / minute

  
 <EMI ID = 298.1>

  
induced by electricity in the anesthetized rabbit. EXAMPLE G -

  

 <EMI ID = 299.1>


  
Compound 12 is mixed with lactose and starch. The powders are granulated with a solution of the poly-

  
 <EMI ID = 300.1>

  
the, magnesium stearate is added and the whole is pressed into tablets of 100 mg.

  
 <EMI ID = 301.1>

  

 <EMI ID = 302.1>
 

  
 <EMI ID = 303.1>

  
introduced into hard gelatin capsules at the rate of
100 mg per capsule:

  
 <EMI ID = 304.1>

  

 <EMI ID = 305.1>


  
Compound 12 is dissolved in water for injection. The solution is sterilized by filtration through a membrane at

  
 <EMI ID = 306.1>

  
sterile collector. In aseptic environment, the solution is introduced into sterile glass ampoules at a rate of 1 ml per ampoule. The ampoules are sealed by melting the glass. EXAMPLE J -

  
 <EMI ID = 307.1>

  

 <EMI ID = 308.1>


  
Compound 12 is dissolved in ethanol, propylene glycol is added and the mixture is brought to volume with water for injection.

  
The solution is sterilized by filtration through a 0.22 micron pore membrane collecting the filtrate in a sterile collector. In. aseptic environment, we introduce

  
 <EMI ID = 309.1>

  
of 10 ml per flask. , We seal the: vials' with a

  
 <EMI ID = 310.1>

  
aluminum weave.

  
 <EMI ID = 311.1>

  

 <EMI ID = 312.1>
 

  

 <EMI ID = 313.1>


  
The compound 12 is suspended in approximately
20 ml of water. Add enough hydroxide solution

  
 <EMI ID = 314.1>

  
dissolve compound 12. Add the dissolved mannitol and bring the mixture to volume with the water for injection.

  
The solution is sterilized by passing through a 0.22 micron pore filter membrane and aseptically dispensed into sterile ampoules at a rate of 1 ml per vial. The solutions are lyophilized and the vials are aseptically sealed with rubber stoppers. Each fio-

  
 <EMI ID = 315.1>

  
lyophilized.

EXAMPLE

  
Suppository

  

 <EMI ID = 316.1>


  
The suppository base is melted at approximately

  
 <EMI ID = 317.1>

  
fine powder and mix everything until blended. The mixture is poured into molds where it is allowed to cool.

  
The suppository base sold under the name

  
 <EMI ID = 318.1>

  
is a mixture of mono-, di- and triglycerides of saturated vegetable fatty acids.

Claims (1)

<EMI ID=319.1> <EMI ID = 319.1> <EMI ID=320.1> <EMI ID = 320.1> Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, Z represents a hydrogen atom or an alkyl radical, <EMI ID=321.1> <EMI ID = 321.1> <EMI ID=322.1> <EMI ID = 322.1> où X représente un radical phénylène, -C=C-, cis ou trans -CH=CH where X represents a phenylene radical, -C = C-, cis or trans -CH = CH <EMI ID=323.1> <EMI ID = 323.1> d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien les deux Q représentent ensemble un radical alkylène de 4, 5 ou 6 atomes'de carbone, hydrogen or an alkyl radical or else the two Q together represent an alkylene radical of 4, 5 or 6 carbon atoms, <EMI ID=324.1> <EMI ID = 324.1> en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone dont l'un des radicaux méthylène est éventuellement remplacé par un radical oxa(-0-),à la condition qu'au moins un atome de in a straight or branched chain of 1 to 6 carbon atoms, one of the methylene radicals of which is optionally replaced by an oxa (-0 -) radical, on the condition that at least one atom of <EMI ID=325.1> <EMI ID=326.1> <EMI ID = 325.1> <EMI ID = 326.1> carboxamide, hydroxyméthylène ou alkoxycarbonyle, carboxamide, hydroxymethylene or alkoxycarbonyl, <EMI ID=327.1> <EMI ID = 327.1> <EMI ID=328.1> <EMI ID = 328.1> <EMI ID=329.1> <EMI ID = 329.1> indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, independently a hydrogen atom or a methyl radical, <EMI ID=330.1> <EMI ID = 330.1> tant un radical hydroxyle ou méthylène portant ;un radical both a hydroxyl or methylene radical bearing; a radical <EMI ID=331.1> <EMI ID=332.1> <EMI ID = 331.1> <EMI ID = 332.1> <EMI ID=333.1> <EMI ID = 333.1> alkoxy de 1 à 7 atomes de carbone, cycloalkyle, bicycloalkyle, alkoxy of 1 to 7 carbon atoms, cycloalkyl, bicycloalkyl, <EMI ID=334.1> <EMI ID = 334.1> chaque radical phényle, benzyle, phénoxy ou benzyloxy peut porter sur le cycle benzénique un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux hydroxyle, nitro, amino, acylamino, alkényle, alko:xy, phényle et alkyle pouvant à leur tour porter comme substituants un ou plusieurs atomes d'halogène, ou bien Y représente une liaison ou un ra- each phenyl, benzyl, phenoxy or benzyloxy radical may bear on the benzene ring one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxyl, nitro, amino, acylamino, alkenyl, alko: xy, phenyl and alkyl radicals which may in turn bear as substituents one or more halogen atoms, or alternatively Y represents a bond or a ra- <EMI ID=335.1> <EMI ID = 335.1> un radical cycloalkyle portant comme substituant un radical hydroxyle séparé de préférence par 3 atomes de carbone du cycle d'hydantoîne, a cycloalkyl radical carrying as a substituent a hydroxyl radical preferably separated by 3 carbon atoms of the hydantoin ring, et ses sels. and its salts. 2 - Composé suivant la revendication l,dans la formule duquel 2 - A compound according to claim 1, in the formula of which Z représente un atome d'hydrogène Z represents a hydrogen atom l'un parmi Z <1> et Z2 représente un radical de formule one of Z <1> and Z2 represents a radical of formula <EMI ID=336.1> <EMI ID = 336.1> où X représente un radical phénylène, -C=C-, cis ou trans -CH=CH- where X represents a phenylene radical, -C = C-, cis or trans -CH = CH- <EMI ID=337.1> <EMI ID = 337.1> d'hydrogène ou un radical alkyle ou les deux Q représentent ensemble un radical alkylène de 4, 5 ou 6 atomes de carbone, of hydrogen or an alkyl radical or both Q together represent an alkylene radical of 4, 5 or 6 carbon atoms, <EMI ID=338.1> <EMI ID = 338.1> en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone dont l'un des radicaux méthylène est éventuellement remplacé par un radical oxa(-0-),à la condition qu'au moins un atome de in a straight or branched chain of 1 to 6 carbon atoms, one of the methylene radicals of which is optionally replaced by an oxa (-0 -) radical, on the condition that at least one atom of <EMI ID=339.1> <EMI ID = 339.1> <EMI ID=340.1> <EMI ID=341.1> <EMI ID = 340.1> <EMI ID = 341.1> indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, independently a hydrogen atom or a methyl radical, <EMI ID=342.1> <EMI ID = 342.1> portant un radical hydroxyle ou méthylène portant un radical bearing a hydroxyl or methylene radical bearing a radical <EMI ID=343.1> <EMI ID = 343.1> <EMI ID=344.1> <EMI ID = 344.1> présente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alkoxy has a hydrogen atom or a hydroxyl, alkoxy radical de 1 à 7 atomes de carbone, phényle, benzyle , phénoxy ou benzyloxy, from 1 to 7 carbon atoms, phenyl, benzyl, phenoxy or benzyloxy, <EMI ID=345.1> <EMI ID = 345.1> benzyloxy peut porter sur le cycle benzénique un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux hydroxyle, nitro, amino, acylamino, alkényle, alkoxy, phényle et alkyle pouvant porter à leur tour comme substituants un benzyloxy may bear on the benzene ring one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxyl, nitro, amino, acylamino, alkenyl, alkoxy, phenyl and alkyl radicals which may in turn bear as substituents a <EMI ID=346.1> <EMI ID = 346.1> ensemble un radical cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone et ses sels. together a cycloalkyl radical of 4 to 7 carbon atoms and its salts. 3 - Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel 3 - A compound according to claim 1, in the formula of which Z représente un atome d'hydrogène Z represents a hydrogen atom <EMI ID=347.1> <EMI ID = 347.1> <EMI ID=348.1> <EMI ID = 348.1> où X représente un radical phénylène, cis ou trans -CH=CH- ou <EMI ID=349.1> where X represents a phenylene, cis or trans radical -CH = CH- or <EMI ID = 349.1> <EMI ID=350.1> <EMI ID = 350.1> en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone dont l'un des radicaux méthylène est éventuellement remplacé par in a straight or branched chain of 1 to 6 carbon atoms, one of the methylene radicals of which is optionally replaced by <EMI ID=351.1> <EMI ID = 351.1> <EMI ID=352.1> <EMI ID=353.1> <EMI ID = 352.1> <EMI ID = 353.1> cal carbonyle, méthylène, méthylène portant un radical hydroxyle ou méthylène portant-un radical hydroxyle et un radical cal carbonyl, methylene, methylene bearing a hydroxyl or methylene radical bearing a hydroxyl radical and a radical <EMI ID=354.1> <EMI ID = 354.1> alkylène en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 7 atomes de carbone portant éventuellement sur l'atome de carbone adjacent straight or branched chain alkylene of 1 to 7 carbon atoms optionally bearing on the adjacent carbon atom <EMI ID=355.1> <EMI ID = 355.1> drogène ou un radical hydroxyle ou alkoxy de 1 à 7 atomes de drogen or a hydroxyl or alkoxy radical of 1 to 7 atoms of . carbone, benzyle, phénoxy ou benzyloxy, étant entendu que chaque radical benzyle, phénoxy ou benzyloxy peut porter sur le cycle benzénique un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux hydroxyle, nitro, amino, acylamino , alkényle, alkoxy, phényle ,et alkyle pouvant à leur tour porter comme substituants un ou plusieurs atomes d'halogène, et ses sels. . carbon, benzyl, phenoxy or benzyloxy, it being understood that each benzyl, phenoxy or benzyloxy radical can bear on the benzene ring one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxyl, nitro, amino, acylamino, alkenyl, alkoxy, phenyl radicals , and alkyl which in turn may bear as substituents one or more halogen atoms, and its salts. 4 - Composé suivant la revendication 1 ,dans la formule duquel 4 - A compound according to claim 1, in the formula of which Z représente un atome d'hydrogène., Z represents a hydrogen atom., <EMI ID=356.1> <EMI ID = 356.1> <EMI ID=357.1> <EMI ID = 357.1> où X représente un radical cis ou trans -CH=CH- ou -CH2-CH2-' where X represents a cis or trans radical -CH = CH- or -CH2-CH2- ' <EMI ID=358.1> <EMI ID = 358.1> <EMI ID=359.1> <EMI ID = 359.1> <EMI ID=360.1> <EMI ID = 360.1> <EMI ID=361.1> <EMI ID = 361.1> carbonyle, méthylène, méthylène portant un radical hydroxyle ou méthylène portant un radical hydroxyle et un radical alkyle, carbonyl, methylene, methylene bearing a hydroxyl or methylene radical bearing a hydroxyl radical and an alkyl radical, <EMI ID=362.1> <EMI ID=363.1> <EMI ID = 362.1> <EMI ID = 363.1> de 1 à 7 atomes de carbone portant éventuellement sur l'atome from 1 to 7 carbon atoms possibly bearing on the atom <EMI ID=364.1> <EMI ID = 364.1> présente un atome d'hydrogène; has a hydrogen atom; et ses sels. and its salts. 5 - Composé suivant la revendication 1,,dans la formule duquel 5 - A compound according to claim 1, in the formula of which Z représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, Z represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, <EMI ID=365.1> <EMI ID = 365.1> <EMI ID=366.1> <EMI ID = 366.1> <EMI ID=367.1> <EMI ID = 367.1> <EMI ID=368.1> <EMI ID = 368.1> nyle ou carboxyle éventuellement salifié. optionally salified nyl or carboxyl. <EMI ID=369.1> <EMI ID = 369.1> <EMI ID=370.1> <EMI ID = 370.1> <EMI ID=371.1> <EMI ID = 371.1> <EMI ID=372.1> <EMI ID = 372.1> <EMI ID=373.1> <EMI ID = 373.1> radical cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone. cycloalkyl radical of 4 to 7 carbon atoms. 6 - Composé suivant la revendication 1, 2 ou 5, dans la formule duquel 6 - A compound according to claim 1, 2 or 5, in the formula of which <EMI ID=374.1> <EMI ID = 374.1> 7 - Composé suivant la revendication 1, 2, 5 ou 6,dans la formule duquel X et X représentent ensemble un ra- 7. A compound according to claim 1, 2, 5 or 6, wherein X and X together represent a ra- <EMI ID=375.1> <EMI ID=376.1> <EMI ID = 375.1> <EMI ID = 376.1> sentent ensemble un radical cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone. <EMI ID=377.1> together feel a cycloalkyl radical of 4 to 7 carbon atoms. <EMI ID = 377.1> 9 - Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans la formule duquel Z représente un atome d'hydrogène. 9 - A compound according to any one of the preceding claims, in the formula of which Z represents a hydrogen atom. <EMI ID=378.1> <EMI ID = 378.1> hydantolne, hydantolne, et leurs sels et esters. and their salts and esters. <EMI ID=379.1> <EMI ID = 379.1> point de fusion le moins élevé. lowest melting point. 13 - Composition, caractérisée en ce qu'elle comprend 13 - Composition, characterized in that it comprises -un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des reven- <EMI ID=380.1> <EMI ID=381.1> -a compound of formula (I) according to any one of the resales <EMI ID = 380.1> <EMI ID = 381.1> 14 - Composition suivant la revendication 13, caractérisée en ce que le véhicule est un liquide. 14 - Composition according to claim 13, characterized in that the vehicle is a liquid. 15 - Composition suivant la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de solu- 15 - Composition according to claim 13 or 14, characterized in that it is presented in the form of a solution <EMI ID=382.1> <EMI ID = 382.1> 16 - Composition suivant la revendication 14 ou 15, 16 - A composition according to claim 14 or 15, <EMI ID=383.1> <EMI ID = 383.1> posé de formule (I) par millilitre. laid down of formula (I) per milliliter. 17 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de doses unitaires comprenant 0,01 à 1 mg 'd'un composé de formule (I). 17 - Composition according to any one of claims 14 to 16, characterized in that it is presented in the form of unit doses comprising 0.01 to 1 mg 'of a compound of formula (I). 18 - Composition suivant la revendication 13, caractériséa en ce que le véhicule est un solide. 18 - Composition according to claim 13, characterized in that the vehicle is a solid. 19 - Composition suivant la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle- est présentée sous forme de doses unitaires. 19 - Composition according to claim 18, characterized in that elle- is presented in the form of unit doses. 20 - Composition suivant la revendication 18 ou 19, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimés, de capsules, de cachets ou de suppositoires. 20 - Composition according to claim 18 or 19, characterized in that it is presented in the form of tablets, capsules, cachets or suppositories. 21 - Composition suivant l'une quelconque des revendications 18 à 20, caractérisée en ce qu'elle comprend 21 - Composition according to any one of claims 18 to 20, characterized in that it comprises 0,1 à 50 mg d'un composé de formule (I). 0.1 to 50 mg of a compound of formula (I). 22 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule: 22 - Process for the preparation of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12, characterized in that a compound of formula is cyclized: <EMI ID=384.1> <EMI ID = 384.1> <EMI ID=385.1> <EMI ID=386.1> <EMI ID = 385.1> <EMI ID = 386.1> que dans la formule (I). than in formula (I). 23 - Procédé de préparation d'un composé de formule 23 - Process for the preparation of a compound of formula <EMI ID=387.1> <EMI ID = 387.1> ractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule: characterized in that a compound of formula is cyclized: <EMI ID=388.1> <EMI ID = 388.1> où (^représente un radical carboxyle éventuellement à l'état where (^ represents a carboxyl radical optionally in the state <EMI ID=389.1> <EMI ID = 389.1> que dans la formule (I): than in formula (I): 24 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caracté- risé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'acide carbonique avec 24 - Process for the preparation of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12, characterized in that a carbonic acid derivative is reacted with un composé de formule: a compound of formula: <EMI ID=390.1> <EMI ID = 390.1> <EMI ID=391.1> <EMI ID = 391.1> <EMI ID=392.1> <EMI ID = 392.1> 25 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1, 5, 6, 7, 25 - Process for preparing a compound of formula (I) according to any one of claims 1, 5, 6, 7, 8 et 10., dans la formule duquel Z représente un radical alkyle, caractérisé en ce qu'on exécute l'alkylation d'un composé de 8 and 10., in the formula of which Z represents an alkyl radical, characterized in that the alkylation of a compound of <EMI ID=393.1> <EMI ID=394.1> <EMI ID = 393.1> <EMI ID = 394.1> au moyen d'un ester réactif d'un alcool de formule: by means of a reactive ester of an alcohol of formula: <EMI ID=395.1> <EMI ID = 395.1> où J représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, where J represents a hydrogen atom or an alkyl radical, <EMI ID=396.1> <EMI ID = 396.1> <EMI ID=397.1> <EMI ID = 397.1> <EMI ID=398.1> <EMI ID = 398.1> <EMI ID=399.1> <EMI ID = 399.1> signification que dans la formule (I). meaning only in formula (I). 26 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule: 26 - Process for the preparation of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12, characterized in that a compound of formula is reduced: <EMI ID=400.1> <EMI ID = 400.1> <EMI ID=401.1> <EMI ID = 401.1> que dans la formule (I). than in formula (I). 27 - Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la ;-..revendication 1,dans la formule duquel &#65533; re- 27 - Process for preparing a compound of formula (I) according to; - .. claim 1, wherein the formula &#65533; re- <EMI ID=402.1> <EMI ID=403.1> <EMI ID = 402.1> <EMI ID = 403.1> <EMI ID=404.1> <EMI ID = 404.1> <EMI ID=405.1> <EMI ID = 405.1> <EMI ID=406.1> <EMI ID = 406.1> d'acide hydrazoique suivant le cas. of hydrazoic acid as appropriate. <EMI ID=407.1> <EMI ID = 407.1> ester, halogénure d'acide,, anhydride d'acide ou aldéhyde correspondant. ester, acid halide, corresponding acid anhydride or aldehyde. 29 - Procédé de préparation d'un composé de for- 29 - Process for the preparation of a compound of <EMI ID=408.1> <EMI ID = 408.1> radical hydroxymétbylène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un halogénure correspondant. hydroxymetbylene radical, characterized in that a corresponding halide is hydrolyzed. 30 - Composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, obtenu par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à 29. 30 - A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12, obtained by a process according to any one of claims 22 to 29. 31 - Composé de formule: 31 - Compound of formula: <EMI ID=409.1> <EMI ID = 409.1> où J représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, where J represents a hydrogen atom or an alkyl radical, <EMI ID=410.1> <EMI ID = 410.1> <EMI ID=411.1> <EMI ID = 411.1> d'hydrogène ou a la même signification que Z<2> dans la revendica- of hydrogen or has the same meaning as Z <2> in the claim <EMI ID=412.1> <EMI ID = 412.1> présente un atome d'hydrogène. has a hydrogen atom. <EMI ID=413.1> <EMI ID=414.1> <EMI ID = 413.1> <EMI ID = 414.1> <EMI ID=415.1> <EMI ID = 415.1> tion 26 et la formule (XII), respectivement. tion 26 and formula (XII), respectively. 33 -Composé de formule: 33 -Compound of formula: <EMI ID=416.1> <EMI ID = 416.1> <EMI ID=417.1> <EMI ID = 417.1> <EMI ID=418.1> <EMI ID = 418.1> <EMI ID=419.1> <EMI ID = 419.1> présenter un atome d'hydrogène. present a hydrogen atom. 34 - Procédé pour inhiber l'agrégation des plaquettes du sang, caractérisé en ce qu'on associe les plaquettes 34 - Method for inhibiting the aggregation of blood platelets, characterized in that platelets are combined à un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12) en une quantité efficace pour inhiber l'agrégation des plaquettes. to a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12) in an amount effective to inhibit platelet aggregation. 35 - Procédé de traitement du de-prophylaxie de la thrombose chez un mammifère ou dans un tissu de'mammifère, y compris en médecine humaine, caractérisé en ce qu'on administre un composé de formule (I) suivant l'une quelconque dès-revendications 1 à 12 en quantité non toxique efficace contre la thrombose. 35 - A method of treating the de-prophylaxis of thrombosis in a mammal or in a mammalian tissue, including in human medicine, characterized in that a compound of formula (I) according to any one of- claims 1 to 12 in a non-toxic amount effective against thrombosis. 36 - Procédé pour faire baisser la tension artérielle chez un mammifère, y compris eh médecine humaine, caractérisé en ce qu'on administre un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des'revendications 1 à 12 en quantité non toxique efficace pour- faire:baisser la tension..artérielle. - <EMI ID=420.1> 36 - A method for lowering blood pressure in a mammal, including human medicine, characterized in that a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12 is administered in a non-toxic amount effective for - do: lower blood pressure. - <EMI ID = 420.1> fère, y compris en médecine 'humaine, caractérisé en ce qu'on administre un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12 en quantité non toxique effectivement vaso- dilatatrice. Fer, including in human medicine, characterized in that a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12 is administered in a non-toxic amount which is effectively vasodilator. 38 - Procédé de traitement ou de prophylaxie des lésions gastriques chez un mammifère, y compris en médecine humaine, carac- térisé en ce qu'on administre un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12 en quantité non toxique effectivement thérapeutique ou prophylactique. 38 - Process for the treatment or prophylaxis of gastric lesions in a mammal, including in human medicine, characterized in that a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12 is administered in an amount not toxic effectively therapeutic or prophylactic. 39 - Procédé pour induire la bronchodilatation chez un mammifère, y compris en médecine humaine, caractérisé en ce.qu'on administre un composé de formule (I) suivant l'une quelconque 39 - Process for inducing bronchodilation in a mammal, including in human medicine, characterized in that a compound of formula (I) according to any one is administered. <EMI ID=421.1> <EMI ID = 421.1> bronchodilatatrice. bronchodilator. <EMI ID=422.1> <EMI ID = 422.1> allergique chez un mammifère, y compris en médecine humaine, carac- térisé en ce qu'on administre un composé de formule (I) suivant allergic in a mammal, including in human medicine, characterized in that a compound of the following formula (I) is administered <EMI ID=423.1> <EMI ID = 423.1> effectivement thérapeutique ou prophylactique. effectively therapeutic or prophylactic. <EMI ID=424.1> <EMI ID = 424.1> mammifère, y compris en médecine humaine, caractérisé en ce qu'on administre un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12 en quantité non toxique propre à provoquer l'expulsion du foetus. mammal, including in human medicine, characterized in that a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 12 is administered in a non-toxic amount suitable for causing the expulsion of the fetus. 42 - Procédé pour empêcher la fécondité chez un mammifère, y compris en médecine humaine, caractérisé en ce qu'on administre un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendica- 42 - Method for preventing fertility in a mammal, including in human medicine, characterized in that a compound of formula (I) according to any one of the claims is administered. <EMI ID=425.1> <EMI ID = 425.1> 43 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 43 - A method according to any one of claims 34 à 42, caractérisé en ce qu'on administre le composé de formule (I) en une dose quotidienne de 1 ,ug à 20 mg par kg de poids du corps. 34 to 42, characterized in that the compound of formula (I) is administered in a daily dose of 1.1 µg to 20 mg per kg of body weight. 44 - Procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 34 à 43, caractérisé en ce qu'on administre le composé 44 - Process according to any one of claims 34 to 43, characterized in that the compound is administered de formule 1 par perfusion intraveineuse. of formula 1 by intravenous infusion. 45 - Préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication (I) par un procédé en substance tel que dé- crit avec référence à l'un quelconque des exemples 1 à 43. 45 - Preparation of a compound of formula (I) according to claim (I) by a process substantially as described with reference to any one of Examples 1 to 43. 46 - Composition pharmaceutique, qui comprend un 46 - Pharmaceutical composition, which comprises a .composé de formule (I) suivant la revendication l'en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en substance comme décrit avec référence particulière aux exemples .a compound of formula (I) according to claim in association with a pharmaceutically acceptable carrier, in substance as described with particular reference to the examples <EMI ID=426.1> <EMI ID = 426.1> 47 - Procédé de préparation d'une composition suivant la revendication 46, caractérisé en ce qu'on mélange le composé de formule (I) avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 47 - Process for preparing a composition according to claim 46, characterized in that the compound of formula (I) is mixed with a pharmaceutically acceptable vehicle.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0002259A3 (en) * 1977-12-01 1979-06-27 The Wellcome Foundation Limited Hydantoin derivatives and salts thereof, their synthesis and intermediates, and pharmaceutical formulations

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EP0002259A3 (en) * 1977-12-01 1979-06-27 The Wellcome Foundation Limited Hydantoin derivatives and salts thereof, their synthesis and intermediates, and pharmaceutical formulations

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