BE852030A - DERIVATIVES OF AROMATIC ACETIC ACID HAVING A SULFUR ATOM AT THE ALPHA POSITION AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION - Google Patents

DERIVATIVES OF AROMATIC ACETIC ACID HAVING A SULFUR ATOM AT THE ALPHA POSITION AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

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BE852030A BE175424A BE175424A BE852030A BE 852030 A BE852030 A BE 852030A BE 175424 A BE175424 A BE 175424A BE 175424 A BE175424 A BE 175424A BE 852030 A BE852030 A BE 852030A
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Description

       

  Dérivés d'acide acétique aromatique ayant un atome de soufre à la position alpha et procédé pour leur préparation.

  
La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés d'acide acétique aromatique ayant un atome ae soufre à la position alpha, et des nouveaux dérivés d'acide acétique aromatique.

  
Les composés préparés par le procédé de l'invention sont des dérivés d'acide acétique de formule générale

  

 <EMI ID=1.1> 


  
et sont caractérisés en ce qu'ils ont un a tome de soufre à la position alpha, Dans la formule (III), R représente un,groupe

  
 <EMI ID=2.1>   <EMI ID=3.1> 

  
vent &#65533;tre substitués par des substituants qui ne participent pas directement à la réaction. Des exemples spécifiques du groupe aryle représenté par R sont groupe phényle et groupes phényles substitués par halogène, alkyle, alkoxy, aryloxy, aroyle ou amino. Le groupe phényle substitué par un amino est un groupe phényle substitué par un amino primaire, secondaire ou tertiaire qui est représenté par la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou bien représentent ensemble un groupe alkylène,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Les composés de formule (III) sont utilisables comme intermédiaires pour la préparation de divers composés organiques, particulièrement des médicaments. Leur utilité va être brièvement décrite ci-dessous.

  
Les composés de formule (III) dans laquelle R est un groupe thiényle ou furyle sont des nouveaux composés et ils peuvent être convertis en médicaments utiles. Les composés résultant de la condensation de ces composés ayant le groupe amino à la position 7- avec des dérivés 7-aminocéphènes ont un spectre antibactérien excellent et sont particulièrement efficaces comme agents antibactériens contre les bactéries Gram-positives comme le Staphylococcus epidermidis, le Sarcina

  
 <EMI ID=6.1> 

  
l'Escherichia coli (voir exemple de référence 2 qui sera donné dans la suite).

  
Les composés de formule (III) dans laquelle R est un groupe phényle sont déjà connus et on sait aussi que ces composés sont efficaces comme modifiants chimiques pour la pénicilline et les céphalosporines qui sont des antibiotiques de  <EMI ID=7.1> 

  
troduisant un groupe méthyle à la position alpha d'undérivé d'acide acétique de formule (III) dans laquelle R est un groupe isobutylphényle et en désulfurisant par réduction le produis

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
ses actions anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique.

  
D'autre part, une méthylation et une désulfurisation réductive d'un composé de formule (III) dans laquelle R est un

  
 <EMI ID=10.1> 

  
phényl)propionique ou son ester (voir exemple de référence * qui sera donné dans la suite). Ce produit est appelé "Fenoprofen" et possède les mêmes actions pharmacologiques que

  
 <EMI ID=11.1> 

  
produits pharmaceutiques sont compliqués et industriellement désavantageux. Puisque ce fait a une certaine incidence sur- la

  
 <EMI ID=12.1> 

  
fen" utilisés jusqu'à présent sont les suivants : <EMI ID=13.1>   <EMI ID=14.1> 

  
971.700/64 et publication du brevet japonais 7491/65).

  
(B) Le procédé caractérisé en ce qu'on convertit la p- <EMI ID=15.1> 

  
à alkylation pour former un composé dialkylamino, et ensuite le réduit pour former l'acide alpha-(p-disobutylphényl)propio-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
(C) Le procédé caractérisé en ce qu'on soumet la p-isobutylacétophénone et un ester d'acide monochloroacétique à la réaction de Darzen pour former l'ester d'acide époxycarboxylique correspondant hydrolyse le produit, décarboxyle l'hydroly- <EMI ID=17.1> 

  
l'oxyde pour former l'acide propionique désiré (publication du brevet japonais n* 24 550/72) . -

  
Tous ces procédés conventionnels ont pour point de dé-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
ne avec le chlorure d'acétyle. Puisque dans cette réaction du chlorure d'aluminium est utilisé en une quantité supérieure à 1 mole par mole des composés de départ, une grande quantité d'hydroxyde d'aluminium formée par un traitement usuel durant la production provoque de sérieuses difficultés pour l'isola-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
tion du produit désiré ou pour l'élimination de la matière résiduaire. 

  
Des procédés conventionnels pour la production de "Faneprofen" sont donnés ci-dessous.

  
 <EMI ID=20.1>  (2) Le procédé caractérisé en ce qu'on effectue une bromation du m-méthyl-diphényl éther avec du N-bromoauccinimide pour former le m-(bromométhyl)diphényl éther, on le fait réagir

  
 <EMI ID=21.1> 

  
on fait réagir l'ester résultant avec'du carbonate de diéthyle en présence de sodium métallique pour former le 2-(m-phénoxyphényl) malonate de diéthyle, on fait réagir le produit avec de l'iodure de méthyle pour former le 2-méthyl-2-(m-phénoxyphényl) malonate de diéthyle, on hydrolyse le produit pour former l'acide 2-méthyl-2-(m-phénoxyphényl) malonique, et on effectue une décarboxylation du produit en chauffant pour former l'acide alpha-(m-phénoxyphényl) propionique (publication du brevet japonais n* 45 586/76).

  
Dans le procédé (1), la m-phénoxyacétophénone est utilisée comme produit de départ. Cette substance est obtenue en faisant réagir de la m-hydroxyacétophénone, qui est chère et peu aisément disponible, avec du bromobenzène en présence de cuivre. L'intermédiaire, le bromure de m-phénoxy-alpha-phénéthyle, est un composé instable et des procédés comportant l'utilisation de cet intermédiaire ne sont pas appropriés pour

  
la production industrielle. De plus, dans ce procédé, ii. est essentiel d'utiliser du cyanure de sodium qui est une substance excessivement toxique. Le procédé (2) implique de nombreuses  étapes parmi lesquelles une étape dans laquelle on utilise un réactif cher comme le N-bromosuccinimide et une étape dans laquelle on emploie une substance toxique comme le cyanure de sodium. Par conséquent, ces deux procédés conventionnels ne sont pas industriellement avantageux.

  
Les composés de formule (III) dans laquelle R représente  un groupe aminophényle sont aussi des nouveaux composés et ils ' peuvent être convertis en médicaments utiles. Par exemple, à  partir d'un composé de formule (III) dans laquelle R est un 

  
 <EMI ID=22.1>  suivie d'une méthylation, d'une hydrolyse et d'une réduction
(voir exemple de référence 5 qui sera donné dans la suite). En

  
 <EMI ID=23.1> 

  
inflammatoire et analgésique peuvent être synthétisés en faisant réagir ce composé de formule (III) avec du 2,5-diméthoxytétrahydrofuranne, puis en effectuant une méthylation ou une éthylation, une hydrolyse et une réduction (brevet des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 3.673.212).

  
 <EMI ID=24.1> 

  
nique (brevet des'Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.641.040).

  
Les procédés conventionnels pour la synthèse d'acides alpha-phényl-alkanecarboxyliques ayant un substituant N à la position p- sont compliqués et commercialement désavantageux.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
(A) Le procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'aniline de formule générale :

  

 <EMI ID=26.1> 


  
(dans laquelle Y représente un groupe carboxyle, alkoxycarhonyle ou cyano),

  
 <EMI ID=27.1> 

  
déhyde, et ensuite on hydrolyse le produit avec une base ou un acide (publication dubbrevet japonais n[deg.] 11 627/76).

  
(B) Le procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule (A) avec l'anhydride phtalique, un diester d'acide phtalique ou le phtalimide de N-sulfonyle pour former un composé de formule générale : 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
(dans laquelle Y est comme défini ci-dessus), réduit le produit en un composé d'isoindolinone en utilisant un agent de réduction approprié, et, si on le désire, hydrolyse le produit
(publication du brevet japonais n[deg.] 11 627/76 et publication du

  
 <EMI ID=29.1> 

  
65 755/76).

  
(C) Le procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule (A) avec du benzaldéhyde, on réduit le produit, on fait réagir le produit réduit avec du phosgène pour former un composé de formule générale :

  

 <EMI ID=30.1> 


  
on effectue une cyclisation intramoléculaire du produit par une réaction Friedel-Crafts et, si on le désire, on hydrolyse le produit (publication du brevet japonais mise à l'inspection publique n[deg.] 57 965/73).

  
Tous ces procédés conventionnels ont pour point de départ le composé de formule (A) qui, par plusieurs étapes, est synthétisé à partir de toluène. Un procédé proposé pour la production du composé de formule (A) est caractérisé en ce qu'on effectue une chloration de toluène, convertit le produit chloré en cyanure de beneyle par une réaction de substitution en utilisant du cyanure de sodium, on effectua une é thoxycarbonylation, puis une méthylation de la position alpha- du produit, ensuite on soumet le produit à hydrolyse et à décarboxylation 

  
 <EMI ID=31.1>  

  
Par conséquent, les procédés présentés ci-dessus sont très désavantageux à l'échelle industrielle puisqu'ils nécessitent de nombreuses étapes opératoires et que l'utilisation de cyanure de sodium, qui est une substance extrêmement toxique, est essentielle.

  
La présente invention fournit un procédé nouveau pour la production des composés utiles de formule (III), et les nouveaux composés compris dans la définition de formule (III).

  
 <EMI ID=32.1> 

  
drogène (c.-à-d. les composés sous forme acide) peuvent être aisément dérivés par hydrolyse à partir des composés de formu-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
composés sous forme ester). En outre, les composés sulfinyles de formule (III) dans laquelle n est 1, et les composés sulfonyles de formule (III) dans laquelle &#65533; est 2, peuvent être aisément obtenus en oxydant les-composés thio de formule (III) dans laquelle n est 0. Ces trois types de composés ont substantiellement la même utilité. Par conséquent, tous ces composés peuvent être décrits et examinés en tant que composés chimiquement compris dans les types de dérivés d'acide acétique ayant un atome dé soufre à la position alpha-.

  
En premier lieu, on va décrire la production des dérivés d'acide alpha-(alkylthio)-acétique de formule (III) dans laquel-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
més par la formule suivante :

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1> 

  
définis ci-dessus. 

  
II a déjà été proposé un procédé pour la production des composés de-formule (IIIa) dans laquelle R est un groupe phé-  nyle. Ce procédé comprend la réaction d'un alpha-haloester avec un alcanethiol en présence d'une base. Puisque dans ce procédé conventionnel il se produit principalement une réaction de déshalogénation réductive, le rendement du produit désiré est ex- <EMI ID=37.1> 

  
outre, les alpha-haloesters utilisés comme substances de départ sont obtenus en halogénant et estérifiant les acides carboxyliques correspondants dont plusieurs d'entre eux sont généralement difficiles à obtenir commercialement.

  
Suivant le procédé de la présente invention, qui est décrit de manière détaillée ci-dessous, les défauts des procédés antérieurs ont été éliminés et les produits finals peuvent être

  
 <EMI ID=38.1> 

  
ces facilement disponibles commercialement.

  
Le procédé de l'invention pour la production des esters d'acide alpha-(alkylthio)acétique de formule (IIIa) est carac-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
tals de formule :

  

 <EMI ID=40.1> 


  
(dans laquelle R et sont comme définis ci-dessus), avec des alcools de f ormule :

  
 <EMI ID=41.1> 

  
contient de préférence 1 à 5 atomes de carbone. Les alpha-chlorocétène mercaptals de formule (II) et leur production vont être décrits ci-dessous.

  
Les acides utilisés comme catalyseurs peuvent être ders acides inorganiques ou organiques. ,'Les acides inorganiques préféréa comprennent l'acide sulfurique, l'acide perchlorique,  l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique. Les acides or-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
cide trifluoroacétique et l'acide trichloroacétique. Puisque  les acides agissent comme catalyseurs, leur quantité peut être faible (c'est-à-dire une quantité catalytique).La réaction peut être effectuée en présence d'un solvant inerte. L'alcool emplo comme réactif peut être de préférence utilisé comme solvant quand il est utilisé en excès. Généralement, la réaction se dé-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
le produit final avec de bons rendements. Il est préférable d'effectuer la réaction à la température de reflux du système réactionnel car elle rend l'opération simple. L'isolation du produit de la. réaction désiré à partir du mélange réactionnel peut être effectuée par des moyens conventionnels comme la chromatographie, la distillation fractionnée ou l'extraction.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
comme réactif dans cette réaction peut être facilement obtenu en faisant réagir un cétène mercaptal S-oxyde de formule

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1> 

  
de la présente invention et sont revendiqués dans les mémoires descriptifs suivants :

  
brevet français n* 7 235 138 et brevet belge n*

  
 <EMI ID=47.1> 

  
En résumé, le cétène mercaptal/de formule (I) peut être aisément produit en faisant réagir un aldéhyde de formule RCHO

  
 <EMI ID=48.1> 

  
en présence d'une base. Par conséquent, c'est un composé qui peut être produit à partir de substances économiques et facilement disponibles, ce qui est un avantage d'un point de vue commercial et rend le composé aisément disponible.

  
Les chlorures d'acide convenant pour la réaction avec les cétène mercaptal S-oxydes de formule (I) comprennent chlorure de thionyle, oxychlorure de phosphore, chlorure d'acétyle, chlorure de méthanesulfonyle, chlorure de benzènesulfonyle, chlorure de p-toluènesulfonyle et phosgène. Parmi ceux -ci, le chlorure de thionyle et l'oxychlorure de phosphore sont particulièrement indiqués parce qu'ils permettent à la réaction de se développer régulièrement et donnent des rendements élevés. La quantité appropriée du chlorure d'acide est=pratiquement équimolaire à celle du composé de formule (I). La réaction peut être de préférence effectuée dans un solvant aprotique comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le diéthyl éther ou le benzène. La réaction se développe réguliè-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
La réaction est de préférence effectuée en présence d'une base ayant fonction d'accepteur d'acide afin de capturer l'acide chlorhydrique formé. Les bases préférées sont les bases organiques comme la pyridine et la triéthylamine. La base est ajoutée de préférence en une quantité suffisante pour neutraliser complètement l'acide chlorhydrique.

  
Comme mentionné plus haut, l'alpha-chlorocétène mercaptal de formule (II) utilisé comme substance brute pour la production de l'ester d'acide alpha-alkylthioacétique peut être aisément préparé à partir du cétène mercaptal S-oxyde de formule (I). Par conséquent, afin de produire l'ester de formule
(IIIa) à partir du composé de formule (I), le cétène mercaptal S-oxyde de formule (I) est, dans une première étape, soumis à réaction avec un chlorure acide pour produire l'alpha-chlorocétène mercaptal de formule (II) et, dans une seconde étape, l'alpha-chlorocétène mercaptal résultant est soumis à réaction

  
 <EMI ID=50.1> 

  
de. L'alpha-chlorocétène mercaptal obtenu dans la première étape peut être utilisé, après isolation, dans la réacti.on de la seconde étape, ou bien le mélange réactionnel obtenu dans la première étape peut être directement utilisé dans la seconde étape sans complète isolation.

  
Il est intéressant de noter que quand R est un groupe para-aminophényle, le cétène mercaptal S-oxyde de formule (I) peut être directement converti en le composé de formule (IIIa) sans avoir recours au mode opératoire en deux étapes décrit ci-dessus. Plus particulièrement, la réaction du composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe para-aminophényle

  
 <EMI ID=51.1>  le composé correspondant de formule (IIIa). Dans cette r éaction la concentration de l'acide chlorhydrique est un facteur important et doit être fixée entre 0,4 M et 7 M, de préférence entre

  
 <EMI ID=52.1> 

  
comme le diéthyl éther, le chloroforme ou le benzène peut être utilisé comme solvant de réaction, et on peut aussi utiliser comme solvant une quantité en excès'de l'alcool comme réactif, La température de la réaction est de préférence comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, afin de simplifier l'opération.

  
La réaction de conversion du composé de formule (I) en le composé de formule (II), et la réaction de conversion du composé de formule (II) en le composé de formule (IIIa), qui sont de nouvelles réactions, peuvent être exprimées par les équations suivantes.

  

 <EMI ID=53.1> 


  
On va à présent décrire la conversion de l'ester d'acide

  
 <EMI ID=54.1> 

  
tique correspondants représentés par les formules suivantes.

  

 <EMI ID=55.1> 
 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
Comme déjà indiqué plus haut, cette conversion peut être facilement effectuée par des procédés chimiques conventionnels.

  
Les composés de formule (IIIb) peuvent être obtenus an hydrolysant les composés de formule (IIIa). Les composés de for.

  
 <EMI ID=58.1> 

  
les composés de formule (IlIa), dans un ordre quelconque, en utilisant un agent oxydant en une quantité d'environ 1 équiva-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
vante, déjà donnée au début de ce mémoire descriptif :

  

 <EMI ID=60.1> 


  
Comme mentionné plus haut, la présente invention fournit un précoce industriellement avantageux pour la production des composés de formule (III) qui peuvent être facilement convertis en médicament* utiles. Les composés de formule (III) autres que ceux dans lesquels R est un groupe phényle sont nouveaux et l'invention fournit aussi ces nouveaux-composée. Ces nouveaux

  
 <EMI ID=61.1>  alpha- peuvent être exprimés par la formule suivante :

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  
phénoxyphényle, isobutylphényle, benzoylphényle ou le groupe de formule :

  

 <EMI ID=64.1> 


  
 <EMI ID=65.1> 

  
ou un groupe alkyle ou bien forment ensemble un groupe

  
 <EMI ID=66.1> 

  
représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2.

  
Les exemples et exemples de référence suivants sont donnés afin d'illustrer plus spécifiquement la présente invention.

  
Exemple de référence 1.

  
On donne ci-dessous plusieurs exemples de la production des cétène mercaptal S-oxydes de formule (I).

  
 <EMI ID=67.1> 

  
mélange a été chauffé sous reflux durant 26 heures. On a ajouté du chlorure do méthylène (50 ml.) et le mélange réactionnel a été lavé avec de l'acide sulfurique dilué 3N. Le produit a été séché sur du carbonate de potassium anhydre, concentré sous pression réduite et soumis à chromatographie sur une colonne de silica gel en utilisant du chlorure de méthylène comme élu-

  
 <EMI ID=68.1>   <EMI ID=69.1> 

  

 <EMI ID=70.1> 


  
De la même manière que dans (1) ci-dessus, les cétène mercaptal S-oxydea suivante ont été produits à partir des aldé-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
dants. 

  

 <EMI ID=72.1> 
 

  

 <EMI ID=73.1> 


  
 <EMI ID=74.1> 

  
éthylène oat été dissous dans 25 ml. de chlorure de méthylène  et, avec agitation en refroidissant avec de la glace, une solution composée de 3 ml. de chlorure de thionyle et de 25 ml. de chlorure de méthylène a été ajoutée goutte à goutte en un laps de temps de une heure. Le mélange a été agité à température

  
 <EMI ID=75.1> 

  
Le mélange réactionnel a été ensuite soumis à extraction avec du chlorure de méthylène. La couche organique a été séparée, séchée sur du carbonate de potassium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colon. ne de silica gel en utilisant du benzène comme éluant. Les éluats ont été combinés et concentrés sous pression réduite. Le

  
 <EMI ID=76.1> 

  

 <EMI ID=77.1> 

Exemple 2.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
éthylène ont été dissous dans 25 ml. de chlorure de méthylène et on a ajouté 4 ml. de triéthylamine. Ensuite, une solution de chlorure de thionyle (2 ml.) dans 25 ml. de chlorure de méthylène a été ajoutée goutte à goutte à -10[deg.]C. Le mélange a été agité à -10[deg.]C. durant 35 minutes. On a ajouté 30 ml. d'eau et le mélange réactionnel a été soumis à extraction avec 100 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été soumise deux fois à extraction avec 50

  
 <EMI ID=79.1> 

  
combinée, séchées sur du carbonate de potassium anhydre, et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du benzène comme éluant. Les éluats ont été recueillis et distillés sous pression réduite pour donner 3,869 g. d'une fraction ayant un

  
 <EMI ID=80.1> 

  
Le produit a été dissous dans 50 ml. de méthanol, et on a ajouté 0,5 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été ensuite chauffé sous reflux durant 8 h. et concentré sous pression réduite. La distillation du résidu sous pressionréduite a donné 2,322 g. d'alpha-méthylthio(thiényl-2)acétate de méthyle sous forme d'une huile jaune pâle.

  
 <EMI ID=81.1>  

  

 <EMI ID=82.1> 

Exemple 3. 

  
1,523 g. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-(thiényl-2)éthylène ont été dissous dans 5 ml. de chlorure de méthylène et on a ajouté 1 ml. de triéthylamine. Avec agitation et en ref roidissant avec de la glace, on a ajouté goutte à goutte une solution consistant en 0,6 ml. de chlorure de thionyle et 5 mi. de chlorure de méthylène. Le mélange a été agité à température ambiante durant 1 heure. On a ajouté 100 ml. de chlorure de méthylène et de l'eau. La couche organique résultante a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois avec 30 ml. de chlorure de méthylène. Les couches organiques ont été combinée^ séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite.

   Le résidu a été chromatographié sur une colonne de Florisil (c.-à-d. silicate de magnésium chromatographique) en utilisant du benzène/n-hexane comme éluant, pour

  
 <EMI ID=83.1> 

  
produit s'est révélé être un mélange de 1,1-bis(méthylthio)-2chloro-2-(thiényl-2)éthylène et de 1,1-bis(méthylthio)-2-(thiényl-2)éthylène et il contenait 1,214 g. du l,l-bis(méthylthio)2-chloro-2-(thiényl-2)éthylène désiré. Le rendement était de
73,5 %.

Exemple 4.

  
Le produit brut obtenu dans l'exemple 3 (325 mg.) a été dissous dans 10 ml. de méthanol et on a ajouté 0,1 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 5 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et .soumis à chromatographie sur une colonne de.,silica gel en utilisant du benzène/n-hexane comme éluant, pour donner 258 mg. d'une huile incolore.

  
A partir du spectre RMN ce produit s'est révélé être un mélange consistant en 236 mg. d'alpha-méthyl-thio(thiényl-2) acétate de méthyle et 22 mg. de 2-thiényl-acétate de méthyle. 

Exemple 5.

  
Le mélange (204 mg.) d'alpha-méthylthio(thiényl-2)acétate de méthyle et de 2-thiényl-acétate de méthyle obtenu dans l'exemple 4 a été dissous dans 10 ml. de méthanol et on a ajouté 0,4 ml. d'une solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée et 15 mg. de dihydrate de tungstate de sodium. Le mélange a été agité à température ambiante durant 3 jours. On a ajouté 40 ml. d'eau et le mélange réactionnel a été soumis trois fois à extraction avec 40 mlo de chlorure de méthylène. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre, concentrée sous pression réduite, et chromatographiée sur une colonne de silica gel en utilisant du benzène/chlorure de méthylène comme éluant, peur

  
 <EMI ID=84.1> 

  
méthyle sous forme de cristaux-incolores.

  

 <EMI ID=85.1> 

Exemple 6.

  
1,956 g. d'alpha-méthylthio(thiényl-2)acétate de méthyle ont été dissous dans 20 ml. de 1,2-diméthoxyéthane et on a ajouté 10 ml. d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potassium. Le mélange a été agité à température ambiante durant deux heures et 50 minutes. On a ajouté 20 ml. d'eau et 10 ml. d'acide sulfurique 3N. Le mélange a été ensuite soumis à extraction 4 fois avec 50 ml. de diéthyl éther. Les couches éthérées ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite pourdonner 1,666 g. d'acide alphaméthylthio-thiényl-2) acétique sous forme de cristaux jaune pâ-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
tir de diéthyl éther/n-hexane. 

  

 <EMI ID=87.1> 
 

  

 <EMI ID=88.1> 

Exemple 7. 

  
1,731 g. d'acide alpha-méthylthio-thiényl&#65533;2)acétique et
10 mg. de tungstate de sodium ont été ajoutés à 20 ml. de mé.. thanol et ensuite on a ajouté 3.34 ml. d'une solution aqueuse

  
 <EMI ID=89.1> 

  
biante durant 70 heures. On a ajouté 30 ml. d'eau et 30 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique résultante a été sé-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre, et concentrées sous pression réduite pour donner des cristaux jaunes. Les cristaux ont été dissous dans du benzène, et la matière insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été concentré tous pression réduite. La recristallisation des cristaux jaunes résultants à partir de benzène/hexane a donné 997

  
 <EMI ID=91.1> 

  
de cristaux jaune pâle.

  

 <EMI ID=92.1> 


  
 <EMI ID=93.1>  tion avec 50 ml. de chlorure de méthylène. Les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre, concentrées sous pression réduite et chromatographiées sur une colonne de silica gel en utilisant du benzène comme éluant, pour donner 427 mg. d'une substance huileuse jaune. A partir de ses spectres RMN et IR, ce produit s'est révélé être un mélange

  
 <EMI ID=94.1> 

  
thyle. 

  

 <EMI ID=95.1> 

Exemple 9.

  
 <EMI ID=96.1> 

  
lange a été soumis à reflux durant 15 heures. Le mélange réactionnel a été concentré nous près si on réduite et chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du benzène/hexane

  
 <EMI ID=97.1> 

  
2)acétate d'éthyle sens forme d'une huile incolore.

  

 <EMI ID=98.1> 

Exemple 10.

  
 <EMI ID=99.1>  

  

 <EMI ID=100.1> 

Exemple 11.

  
 <EMI ID=101.1> 

  
nyl'- 2)éthylène ont été dissous dans 20 ml. de chlorure de méthylène et on a ajouté 1 ml. de triéthylamine. En agitant à <EMI ID=102.1>  nyle. Le mélange a été agité à -20[deg.]C. durant 65 minutes et on a ajouté 30 ml. d'eau. Le mélange réactionnel a été ensuite soumis à extraction trois fois avec 30 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été séchée sur du carbonate de potassium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu a

  
 <EMI ID=103.1> 

  
chloro-2-(thiényl-2)-éthylène. 

  

 <EMI ID=104.1> 

Exemple 12.

  
 <EMI ID=105.1> 

  
méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique: Ee mélange a été soumis à reflux durant 26 heures et 50 minutes. Le mélange réao-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
l'acétate étaient les suivants : 

  

 <EMI ID=107.1> 
 

  

 <EMI ID=108.1> 

Exemple 13.

  
 <EMI ID=109.1> 

  
2)-éthylène ont été dissous dans 30 ml. de méthanol et on a ajouté 0,1 ml. d'acide perchlorique à 70 %. Le mélange a été soumis à reflux durant 10 jours. On a ajouté 30 ml. d'eau et le mélange réactionnel a été soumis trois fois à extraction avec 40 ml. de diéthyl éther. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du n-hexane/benzène comme éluant, pour donner 555 mg. d'alpha-isopropylthio(thiényl-2)acétate de

  
 <EMI ID=110.1> 

Exemple 14.

  
11,734 g. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-(thiényl-

  
3)-éthylène ont été dissous dans 50 ml. de chlorure de méthylè-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
le mélange réactionnel a été soumis à extraction quatre fois avec 50 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a et* séchée sur du carbonate de potassium anhydre/sulfate de sodium anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a

  
 <EMI ID=112.1> 

  

 <EMI ID=113.1> 

Exemple 15.

  
 <EMI ID=114.1> 

  
éthylène ont été dissous dans 100 ml. de méthanol et on a ajou-

  
 <EMI ID=115.1> 

  
mélange a été soumis à reflux durant 16 heures et 40 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été distillé sous pression réduite pour donner 7,178 g. d'une fraction ayant un point d'ébullition de   <EMI ID=116.1> 

  
des résultats suivants, le produit s'est avéré être l'alphaméthylthio(thiényl-3)acétate de méthyle. Des échantillons pour analyse ont été obtenus en redistillant ce produit.

  

 <EMI ID=117.1> 

Exemple 16.

  
 <EMI ID=118.1> 

  
jouté 20 ml. d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potassium Le mélange a été agité à température ambiante durant 3 heures et 10 minutes.. On a ajouté 30 ml. d'eau et 6 ml. d'acide sulfurique dilué 3N. Le mélange réactionnel a été ensuite soumis

  
 <EMI ID=119.1> 

  
organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé à partir de benzène/hexane pour donner 3,291 g. d'acide alpha-

  
 <EMI ID=120.1> 

  

 <EMI ID=121.1> 

Exemple 17.

  
 <EMI ID=122.1> 

  
été dissous dans 20 ml. de méthanol et on a ajouté 10 mg. de tungstate de sodium et 2,5 ml. d'une solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée. Le mélange a été agité durant 3 jours. On a ajouté 50 ml. d'eau et le mélange réactionnel a été soumis 4 fois à extraction avec 80 ml. de chlorure de méthylène. La  couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. La cristallisation à parti:
de chlorure de méthylène/tétrachlorure de carbone a donné 950 mg. d'acide alpha-méthylsulfonyl(thiényl-3)acétique sous forme de cristaux jaune pâle.

  

 <EMI ID=123.1> 

Exemple 18.

  
 <EMI ID=124.1> 

  
éthylène ont été dissous dans 50 ml. de chlorure de méthylène, et on a ajouté 8 ml. de triéthylamine. En agitant à -10[deg.]C., on a ajouté goutte à goutte 4,4 ml. de chlorure de thionyle et 25 ml. de chlorure de méthylène. Le mélange a été agité à -10 -0[deg.]C

  
 <EMI ID=125.1> 

  
te durant 2 heures. On a ajouté 50 ml. d'eau et le mélange réactionnel a été soumis quatre fois à extraction avec 50 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de

  
 <EMI ID=126.1> 

  
ner 5,670 g. d'une huile jaune consistant principalement en l,l-bis-(aéthylthio)-2-chloro-2-(furyl-2)éthylène.

  
L'huile obtenue a été dissoute dans 100 ml. de méthanol et on a ajouté 1 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été soumis à reflux durant 15 heures et
10 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour donner une

  
 <EMI ID=127.1> 

  

 <EMI ID=128.1> 
 

  

 <EMI ID=129.1> 


  
L'huile résultante a été hydrolysée d'une manière usuelle, à température ambiante et en utilisant de l'hydroxyde de potassium dans du 1,2-diméthoxyéthane, La cristallisation du produit brut résultant à partir de hexane/benzène a donné l'aci. de alpha-méthylthio(furyl-2)acétique.

  

 <EMI ID=130.1> 

Exemple 19.

  
659 mg. d'acide alpha-méthylthio(furyl-2)acétique ont été dissous dans 10 ml. de méthanol et on a ajouté 10 mg. de tungstàte de sodium et 1,5 ml. d'une solution aqueuse à 35 % d'eau oxygénée. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante durant 75 heures. On a ajouté 30 ml. d'eau et le mélange réactionnel a été soumis trois fois à extraction avec 50 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle a de nouveau été cristallisée.La substance huileuse restante a été absorbée par une plaque en porcelaine non vernie, pour donner 331 mg. d'acide alpha-méthylsulfonyl(furyl-2)acétique sous forme de cristaux.

  

 <EMI ID=131.1> 
 

Exemple 20.

  
1,868 g. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-phényléthy-

  
 <EMI ID=132.1> 

  
avec agitation, tout en refroidissant avec de la glace, on a ajouté goutte à goutte, en un laps de temps de 30 minutes, une solution consistant en 0,71 ml. de chlorure de thionyle et 6 ml. de chlorure de méthylène. En refroidissant avec de la glace, le mélange a été agité durant 1,5 heure et a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de Florisil en utilisant du benzène/hexane comme éluant,

  
 <EMI ID=133.1> 

  
éthylène sous forme d'una huile incolore.

  

 <EMI ID=134.1> 


  
L'oxydation de ce composé avec de l'eau oxygénée en présence de tunstate de sodium a donné le 1-méthylsulfinyl-1-méthylsulfonyl-2-chloro-2-phényléthylène.

  

 <EMI ID=135.1> 

Exemple 21.

  
601 mg. de l,l-bis(méthylthio)-2-chloro-2-phényléthylène ont été ajoutés à 10 ml. de méthanol et on a ajouté 0,1 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été soumis à reflux durant 5 heures et a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du hexane/benzène comme éluant pour obtenir 420 mg. d'alpha-(méthylthio)phénylacétate avec un rendement de 82 %.

  

 <EMI ID=136.1> 
 

  
L'oxydation de ce produit avec de l'eau oxygénée en présence de tungstate de sodium dans du méthanol a donné un dérivé de sulfone.

  

 <EMI ID=137.1> 

Exemple 22. 

  
1,154 g. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-phényléthylène ont été dissous dans 15 ml. de chlorure de méthylène et on a ajouté 1 ml. de triéthylamine. En refroidissant à -15[deg.]C., on a ajouté 0,55 ml. d'oxychlorure de phosphore. Le mélange a été agité à -15[deg.]C. durant 1 heure et ensuite à température ambiante durant 2 heures. On a ajouté 30 ml. d'eau et le mélange réaction nel a été soumis trois fois à extraction avec 30 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été séchée sur du sulde sodium

  
fate/anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de Florisil en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour donner 1,180 g. de

  
 <EMI ID=138.1> 

  
on a ajouté 0,50 ml. de triéthylamine. Avec agitation tout-on refroidissant avec de la glace, on a ajouté durant 10 minutes

  
 <EMI ID=139.1> 

  
chloroforme. Le mélange a été ensuite agité durant 30 minutes en refroidissant avec de la glace et du chloroforme a été ajouté en une quantité suffisante pour ajuster la quantité totale

  
 <EMI ID=140.1> 

  
avec 10 ml. d'eau. La couche organique a été séchée sur du sul-fate de sodium anhydre, concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur une colonne de Florisil en utilisant du benzène comme éluant, pour donner 628 mg. de l,l-bis(méthylthic
-2-chloro-2(p-isobutylphényl)éthylène sous forme d'une huile <EMI ID=141.1> 

  

 <EMI ID=142.1> 

Exemple 24.

  
592 mg. de l,l-bis(méthylthio)-2-chloro-2-(p-isobutylphényl)éthylène ont été dissous dans 6 ml. de méthanol anhydre et on a ajouté 0,1 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlor

  
 <EMI ID=143.1> 

  
concentré sous pression réduite et chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du benzène comme éluant, pour

  
 <EMI ID=144.1> 

  
sous forme d'une huile incolore, avec un rendement de 90 %.

  

 <EMI ID=145.1> 

Exemple 25.

  
 <EMI ID=146.1> 

  
phényl)éthylène ont été dissous dans 40 ml. de chlorure de méthylène et on a ajouté 2 ml. de rpyridine. Avec agitation tout en refroidissait avec de la glace, on a ajouté goutte à goutte, en un laps de temps de 5 minutes, 10 ml. d'une ablution de  2,15 g. de chlorure de thionyle dans du chlorure de méthylène . Le mélange a été ensuite agité durant 1 heure en refroidissant 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
en une quantité suffisante pour ajuster,..- la quantité total.;'du mélange à 80 ml. Le mélange a été ensuite lavé trois fois avec
20 ml. d'eau. Le produit a été séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de Florisil en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour donner 3,403 g. de 1,1-bis-
(méthylthio)-2-chloro-2-(m-phénoxyphényl)-éthylène sous forme

  
 <EMI ID=148.1> 

  

 <EMI ID=149.1> 

Exemple 26.

  
15 ml. de méthanol anhydre ont été ajoutés à 2,781 g.

  
 <EMI ID=150.1> 

  
phényl)éthylène et ensuite on a ajouté 0,3 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 4 heures. Le solvant a été éliminé sous près sion réduite et le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour

  
 <EMI ID=151.1> 

  
méthyle sous forme d'une huile,, avec un rendement de 92 %. Des échantillons pour analyse ont été obtenus par une distillation à court trajet de ce produit (140 - l60*C.) (température du bain)/0,02 mm.Hg).

  

 <EMI ID=152.1> 

Exemple 27. 

  
Procédé A.

  
 <EMI ID=153.1> 

  
aminophényl)éthylène ont été dissous dans 30 ml. de chloroforme et on a ajouté 1,5 ml. de triéthylamine. En agitant à -20[deg.]C., on a ajouté goutte à. goutte, en un laps de temps de 5 minutes, 0,7 ml. de chlorure de thionyle. Le mélange a été agité à cette température durant 1 heure et ensuite à température ambiante durant 2 heures. On a ajouté 50 ml. d'eau. La couche organique a été séparée et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le produit séché a été concentré sous pression réduite et on a ajouté 20 ml. de méthanol et 1 ml. de méthane! saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 15,5 heures et concentré sous pression réduite.

   On a ajouté une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le mélange a été agité durant un certain temps et a été ensuite soumis à extraction trois fois avec 50 ml. de diéthyl éther.

  
La couche organique a été séchée avec du sulfate de sodium anhydre, concentrée sous pression éduite et chromatographiée sur une colonne de silica gel en utilisant du chlorure de

  
 <EMI ID=154.1> 

  
Procédé B.

  
50 al. d'une solution d'acide chlorhydrique dans du méthanol 1,1N a été ajoutée à 3,547 g. de 1-méthylsulfinyl-lméthylthio-2-(p-diméthylaminophényl)éthylène, et le mélange a été chauffé sous reflux durant 13 heures. Le mélange a été concentré sous pression réduite et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium a été ajoutée au résidu jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de mousse. Le précipité solide résultant a été recueilli par filtration, lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et de l'eau, et ensuite séché sous vide. La recristallisation du solide résultant à partir d'hexane a donné 2,697 g. d'alpha-méthylthio(p-diméthylaminophényl)acétate de méthyle sous forme de cristaux incolores,, avec

  
 <EMI ID=155.1> 

  

 <EMI ID=156.1> 
 

Exemple 28.

  
1,215 g. d'alpha-méthylthio(p-diméthylaminophényl)acétate de méthyle ont été dissous dans 20 ml. de méthanol et on a

  
 <EMI ID=157.1> 

  
dium. Le mélange a été agité à 70[deg.]C. durant 14 heures. Le mélange a été acidifié jusqu'à un pH de 5 avec de l'acide chlor-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été éliminé sous pression réduite pour donner 0,951 g. d'acide alpha-méthyl.

  
 <EMI ID=159.1> 

  

 <EMI ID=160.1> 

Exemple 29.

  
105 mg. d'alpha-méthylthio(p-diméthylaminophényl)acétate de méthyle ont été dissous dans 10 ml. de méthanol et on a ajou-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée. Le mélange a été agité à température ambiante *durant 60 heures. L'eau oxygénée restante a été décomposée avec.du thiosulfate de sodium et on a ajouté 20 ml. d'eau au mélange. Il a été ensuite soumis trois fois à extraction avec 10 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été s échée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. La recristallisation du xésidu à partir de méthanol a donné 76 mg. d'alpha-méthylsulfonyl(pdiméthylaminophényl)acétate de méthyle avec un rendement de

  
 <EMI ID=162.1> 

  

 <EMI ID=163.1> 
 

  

 <EMI ID=164.1> 

Exemple 30. 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
nyl)-éthylène ont été dissous dans 90 ml. de méthanol et on a ajouté 10 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 18 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et on a ajouté au résidu 60 ml. d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange a été ensuite soumis trois fois à extraction avec 20 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été séchéc sur du sulfate de sodium anhydre et a été

  
concentrée sous pression réduite pour donner 786 mg. d'alphaméthylthio(p-aminophényl)acétate de méthyle sous forme d'ure huile jaune pâle, a vac un rendement de 95 %.

  

 <EMI ID=166.1> 

Exemple 31.

  
47 mg. de 1-méthylsulfinyl-1-méthylthio-2-(p-aminophényl)éthylène ont été dissous dans 2,0 ml.de méthanol et on a ajouté 0,4 ml. d'acide chlorhydrique concentré (environ 11N). Le mélange a été chauffé sous reflux durant 7 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et on a ajouté au résidu une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange a été soumis à extraction a vec du chlorure de méthylène. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été séparé et purifié par chromatographie en couche mince (sili-

  
 <EMI ID=167.1>  

  
phényl)acétate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pâle, avac un rendement de 88 %. 

  

 <EMI ID=168.1> 

Exemple 32.

  
Le procédé A de l'exemple 27 a été répété sauf que l'on

  
 <EMI ID=169.1> 

  
péridinyl-l)phényl_7éthylène au lieu du 1-méthylsulfinyl-1méthylthio-2-(p-diméthylaminophényl)éthylène, afin d'obtenir

  
 <EMI ID=170.1> 

  
dinyl-l)phényl_7acétate de méthyle :

  
Une solution d'acide chlorhydrique dans du méthanol 1,1N a été ajoutée à 64,1 mg. de 1-méthylsulfinyl-1-méthylthio-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
a été chauffé sous reflux durant 30 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et on a ajouté une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mé-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
été séparé et purifié par chromatographie en couche mince
(silica gel, hexane) pour donner 32 mg. d'alpha-méthylthio

  
 <EMI ID=173.1> 

  
huile et avec un rendement de 52 %.

  

 <EMI ID=174.1> 
 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
4,48 g. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-(m-benzoylphényl)-éthylène ont été dissous dans 20 ml. de chlorure de méthylène et on a ajouté 3 ml. de pyridine. Avec agitation tout en refroidissant avec de la glace, on a ajouté goutte à goutte, en un laps de temps de 5.minutes, 3 ml. d'une solution de chlo-

  
 <EMI ID=176.1> 

  
En refroidissant avec de la glace, le mélange a de nouveau été agité durant 30 minutes. On a ajouté du chlorure de méthylène
(20 ml.) et le mélange a été lavé trois fois avec 10 ml. d'eau.

  
 <EMI ID=177.1> 

  
hydre, et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de Florisil en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour

  
 <EMI ID=178.1> 

  
phényl)éthylène sous forme de cristaux incolores, avec un rendement de 75%.

  

 <EMI ID=179.1> 

Exemple 34.

  
20 ml. de méthanol anhydre ont été ajoutés à 3,429 g.

  
 <EMI ID=180.1> 

  
on a ajouté 0,3 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhyrique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 7 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du benzène/méthylène comme éluant, pour obtenir 2,474 g. dtalpha-méthylthio(m-benzoylphényl)acétate de mé-

  
 <EMI ID=181.1> 

  

 <EMI ID=182.1> 
 

  

 <EMI ID=183.1> 


  
Exemple de référence 2.

  
Cet exemple présente la synthèse d'une nouvelle céphalo-

  
 <EMI ID=184.1> 

  
acétoxyméthyl-3-cephem-4-carboxylique.

  
Une millimole d'acide alpha-méthylthio(thiényl-2)acétique a été dissoute dans 10 ml. de t étrahydrofuranne anhydre et à cette solution on a ajouté 1,1 millimole de triéthylamine et 1,1 millimole de chlorure de pivaloyle, à -15[deg.]C. Le mélange a été agité durant 1 heure et refroidi à -40[deg.]C. avec de l'acétone et de la neige carbonique. Une solution obtenue en agitant 1 millimole de 7-ACA et une millimole d'hexaméthyldisilazane dans

  
 <EMI ID=185.1> 

  
la s olution refroidie et le mélange résultant a été agité à une température comprise entre -40 et -30[deg.]C. durant 90 minutes et ensuite à température ambiante durant 90 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. De l'acétate d'éthyle a été[deg.]ajouté au résidu et le mélange a été lavé avec

  
 <EMI ID=186.1> 

  
se saturée de chlorure de sodium. La couche d'acétate d'éthyle a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été solidifié à partir d'éther de pétrole pour donner le produit final.

  

 <EMI ID=187.1> 


  
Dans la chromatographie en couche mince, on a utilisé comme

  
porteur une plaque de silica gel (plaque de 20 cm.) et on a employé un solvant consistant en benzène/dioxanne/acide acé-

  
 <EMI ID=188.1>  méthyle ont été dissous dans 5 ml. de diméthylformamide anhydre et avec agitation tout en refroidissant avec de la glace, on a ajouté 75 mg. (teneur 65 %) d'hydrure de sodium. De l'hydrogène s'est immédiatement dégagé. En agitant le mélange durant 10 minutes environ, la génération d'hydrogène a subsisté. On a ajouté 0,25 ml. d'iodure de méthyle et le mélange a été agité, en refroidissant avec de la gla-ce, durant 30 minutes et ensuite à température ambiante durant 40 minutes. Ensuite, on a ajouté une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (0,5 g/30 ml.) et le mélange a été soumis trois fois à extraction avec 20 ml. de diéthyl éther. La couche organique a été lavée deux fois avec
10 ml. d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite.

   Le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour obtenir 422 mg. d'alpha-(p-isobutylphényl)-&#65533;'-
(méthyl&#65533;hio)propionate de méthyle sous forme d'une huile incolore, avec un rendement de 85 %.

  

 <EMI ID=189.1> 


  
Etape 2.

  
2 ml. d'eau et 4 ml. de méthanol ont été ajoutés è 420

  
 <EMI ID=190.1> 

  
Le mélange réactionnel initialement hétérogène, est devenu uni-:  corme. On a ajouté 30 ml. d'eau et le mélange a été soumis à  extraction avec 10 ml. de chlorure de méthylène. La couche aqueuse a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 1, et a été soumise trois fois à extraction avec 20 ml. de diéthyl éther. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour éliminer le diéthyl éther. Ainsi, on a obtenu 394

  
 <EMI ID=191.1>  sous forme d'une huile, avec un rendement de 99 %. L'huile a de nouveau été cristallisée et la recristallisation à partir d'eau/méthanol a donné des cristaux incolores ayant un point de fusion de 89 à 92[deg.]C.

  

 <EMI ID=192.1> 


  
Etape 3.

  
 <EMI ID=193.1> 

  
propionique ont été dissous dans 3 ml. d'acide a cétique et on a ajouté 200 mg. de poudre de zinc. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 2 heures. En outre, on a ajouté 200 mg. de poudre

  
 <EMI ID=194.1> 

  
res. La poudre de inc qui s'est agglomérée a été pulvérisée

  
et le mélange a de nouveau été chauffé sous reflux durant 20 h. On a ajouté 30 ml. d'eau et 20 ml. d'éther, et la matière insoluble a été séparée par filtration. Ensuite, on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH du mélange

  
 <EMI ID=195.1> 

  
tion avec 20 ml. de diéthyl éther. La couche organique a été lavée avec 10 ml. d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite, pour éliminer le dié-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
cide alpha-(p-isobutylphényl)propionique sous forme d'une huile qui se cristallisait rapidement. Le rendement du produit brut

  
 <EMI ID=197.1> 

  
Les spectres IR et RMN de ce produit étaient identiques à ceux de l'échantillon témoin.

  
Exemple de référence 4.

  
 <EMI ID=198.1> 

  
méthyle ont été dissous dans du diméthylformamide anhydre et en réfroidissant avec de la glace, on a ajouté 280 mg. (teneur
65 %) d'hydrure de sodium. Le mélange a été agité durant 10 mn.

  
 <EMI ID=199.1> 

  
a été agité en refroidissant avec de la glace durant 5 minutes  et ensuite à température ambiante durant 30 minutes. Après avoir ajouté une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (500 mg/40 ml.), le mélange réactionnel a été soumis à extraction trois fois avec 20 ml. de diéthyl éther et a été lavé trois fois avec
10 ml. d'eau. Le produit a été séché sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour obtenir 1,930 g. d'alpha-

  
 <EMI ID=200.1> 

  

 <EMI ID=201.1> 


  
Etape 2.

  
4 ml. de méthanol et 2 ml. d'eau ont été ajoutés à 663

  
 <EMI ID=202.1> 

  
le, et ensuite on a ajouté 300 mg. d'hydroxyde de sodium. Le . mélange a été chauffé sous reflux durant 2 heures. Le mélange a été dilué avec 30 ml. d'eau et soumis à extraction avec 10 ml. de diéthyl éther. La couche aqueuse a été acidifiée avec environ 1 ml. d'acide chlorhydrique concentré et soumis trois fois à extraction avec 20 ml. de diéthyl éther. La couche organique a été lavée avec 10 ml. d'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. La concentration sous pression réduite a donné

  
 <EMI ID=203.1> 

  
produit a été cristallisé en le laissant au repos à température ambiante. La recristallisation à partir d'hexane/tétrachlorure de c arbone a donné des cristaux incolores ayant un point de fu-

  
 <EMI ID=204.1>  

  

 <EMI ID=205.1> 


  
Etape 3.

  
1,5 ml. d'eau et 1,5 ml. d'acide chlorhydrique concentr

  
 <EMI ID=206.1> 

  
xyphényl)propionique et: ensuite on a ajouté 300 mg. de pcudre de zinc. En agitant, le mélange a été chauffé sous r eflux du-

  
 <EMI ID=207.1> 

  
d'eau et 30 ml. de diéthyl éther. La matière insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été soumis trois fois à

  
 <EMI ID=208.1> 

  
a été lavée avec 10 ml. d'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé sous pression réduite

  
 <EMI ID=209.1> 

  
Exemple de référence 5.

  
Synthèse de l'Indoprofen. - Etape 1.

  
760 mg. d 'alpha-méthylthio(p-aminophényl)acétate de mé-

  
 <EMI ID=210.1> 

  
ml. d'acide acétique et la solution a été chauffée sous reflux durant 4 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et on a ajouté 100 ml. d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange a été soumis à extraction une fois avec 20 ml. de chlorure de méthylène et ensuite deux fois avec 10 ml. de chlorurede méthylène chaque fois. La couche organique a été s échée sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentrée sous pression réduite pour donner 1,222 g.

  
 <EMI ID=211.1> 

  
forme de cristaux incolores avec un rendement de 99,5 %.

  

 <EMI ID=212.1> 
 

  

 <EMI ID=213.1> 


  
Epate 2.

  
 <EMI ID=214.1> 

  
dre, et en refroidissant avec de la glace, on a ajouté 120 mg.
(teneur 65 %) d'hydrure de sodium. Le mélange a été agité durant 10 minutes. Ensuite, on a ajouté graduellement 0,25 ml. d'iodure de méthyle. La température a été ajustée à la température ambiante, et le mélange a été agité durant 5 minutes. On a ajouté une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (500 mg/30 ml) et le mélange a été soumis quatre fois à extraction avec
20 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été lavée avec 10 ml. d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu a été lavé avec 20 ml. d'hexane pour donner 788 mg. d'alpha-méthyl-

  
 <EMI ID=215.1> 

  
incolores avec un rendement de 77 %.

  

 <EMI ID=216.1> 


  
Etape 3.

  
1 ml. de méthanol et 1 ml. d'eau ont été ajoutés à 178

  
 <EMI ID=217.1> 

  
méthyle et ensuite on a ajouté 80 mg. d'hydroxyde de sodium. Le mélange a été agité à température ambiante durant une heure et ensuite à 50 - 60[deg.]C. durant 30 minutes. On a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH du mélange à 1, ce qui a provoqué la précipitation de cristaux incolores. Lescristaux ont été recueillis par filtration, lavés avec 15 ml. d'eau et séchés. La quantité de cristaux secs obtenue était de 152 mg.



  Derivatives of aromatic acetic acid having a sulfur atom in the alpha position and process for their preparation.

  
The present invention relates to a novel process for the preparation of aromatic acetic acid derivatives having a sulfur atom at the alpha position, and to novel aromatic acetic acid derivatives.

  
The compounds prepared by the process of the invention are acetic acid derivatives of general formula

  

 <EMI ID = 1.1>


  
and are characterized in that they have a sulfur atom at the alpha position, In formula (III), R represents a, group

  
 <EMI ID = 2.1> <EMI ID = 3.1>

  
may be substituted by substituents which do not participate directly in the reaction. Specific examples of the aryl group represented by R are phenyl group and phenyl groups substituted with halogen, alkyl, alkoxy, aryloxy, aroyl or amino. The amino substituted phenyl group is a primary, secondary or tertiary amino substituted phenyl group which is represented by the following general formula:

  

 <EMI ID = 4.1>


  
in which R4 and R5 represent a hydrogen atom or an alkyl group containing 1 to 5 carbon atoms, or else together represent an alkylene group,

  
 <EMI ID = 5.1>

  
The compounds of formula (III) can be used as intermediates for the preparation of various organic compounds, particularly drugs. Their utility will be briefly described below.

  
Compounds of formula (III) in which R is a thienyl or furyl group are new compounds and they can be converted into useful drugs. The compounds resulting from the condensation of those compounds having the amino group at the 7- position with 7-amineocephen derivatives have an excellent antibacterial spectrum and are particularly effective as antibacterial agents against Gram-positive bacteria such as Staphylococcus epidermidis, Sarcina

  
 <EMI ID = 6.1>

  
Escherichia coli (see reference example 2 which will be given below).

  
The compounds of formula (III) in which R is a phenyl group are already known and it is also known that these compounds are effective as chemical modifiers for penicillin and cephalosporins which are antibiotics of <EMI ID = 7.1>

  
troducing a methyl group at the alpha position of an acetic acid derivative of formula (III) in which R is an isobutylphenyl group and desulfurizing by reduction produces it

  
 <EMI ID = 8.1>

  
 <EMI ID = 9.1>

  
its anti-inflammatory, analgesic and antipyretic actions.

  
On the other hand, a methylation and a reductive desulfurization of a compound of formula (III) in which R is a

  
 <EMI ID = 10.1>

  
phenyl) propionic or its ester (see reference example * which will be given below). This product is called "Fenoprofen" and has the same pharmacological actions as

  
 <EMI ID = 11.1>

  
Pharmaceuticals are complicated and industrially disadvantageous. Since this fact has some bearing on the

  
 <EMI ID = 12.1>

  
fen "used so far are: <EMI ID = 13.1> <EMI ID = 14.1>

  
971,700 / 64 and Japanese Patent Publication 7491/65).

  
(B) The method characterized in that one converts the p- <EMI ID = 15.1>

  
alkylating to form a dialkylamino compound, and then reducing it to form alpha- (p-disobutylphenyl) propio- acid

  
 <EMI ID = 16.1>

  
(C) The process characterized in that the p-isobutylacetophenone and a monochloroacetic acid ester are subjected to the Darzen reaction to form the corresponding epoxycarboxylic acid ester hydrolyzes the product, decarboxylates the hydrolysis. = 17.1>

  
the oxide to form the desired propionic acid (Japanese Patent Publication No. 24,550 / 72). -

  
All these conventional processes have as their starting point

  
 <EMI ID = 18.1>

  
ne with acetyl chloride. Since in this reaction aluminum chloride is used in an amount greater than 1 mole per mole of the starting compounds, a large amount of aluminum hydroxide formed by usual processing during production causes serious difficulties for the isola. -

  
 <EMI ID = 19.1>

  
tion of the desired product or for the disposal of waste material.

  
Conventional methods for the production of "Faneprofen" are given below.

  
 <EMI ID = 20.1> (2) The process characterized in that one carries out a bromination of m-methyl-diphenyl ether with N-bromoauccinimide to form m- (bromomethyl) diphenyl ether, it is reacted

  
 <EMI ID = 21.1>

  
the resulting ester is reacted with diethyl carbonate in the presence of metallic sodium to form diethyl 2- (m-phenoxyphenyl) malonate, the product is reacted with methyl iodide to form 2-methyl Diethyl -2- (m-phenoxyphenyl) malonate, the product is hydrolyzed to form 2-methyl-2- (m-phenoxyphenyl) malonic acid, and the product is decarboxylated by heating to form alpha- acid. (m-phenoxyphenyl) propionic (Japanese Patent Publication No. 45,586/76).

  
In method (1), m-phenoxyacetophenone is used as the starting material. This substance is obtained by reacting m-hydroxyacetophenone, which is expensive and not readily available, with bromobenzene in the presence of copper. The intermediate, m-phenoxy-alpha-phenethyl bromide, is an unstable compound and methods involving the use of this intermediate are not suitable for

  
industrial production. In addition, in this process, ii. It is essential to use sodium cyanide which is an excessively toxic substance. The method (2) involves many steps among which a step in which an expensive reagent such as N-bromosuccinimide is used and a step in which a toxic substance such as sodium cyanide is employed. Therefore, these two conventional methods are not industrially advantageous.

  
Compounds of formula (III) in which R represents an aminophenyl group are also new compounds and they can be converted into useful drugs. For example, from a compound of formula (III) in which R is a

  
 <EMI ID = 22.1> followed by methylation, hydrolysis and reduction
(see example of reference 5 which will be given below). In

  
 <EMI ID = 23.1>

  
inflammatory and analgesic can be synthesized by reacting this compound of formula (III) with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, followed by methylation or ethylation, hydrolysis and reduction (United States patent n [deg.] 3,673,212).

  
 <EMI ID = 24.1>

  
nique (United States of America Patent No. 3,641,040).

  
Conventional methods for the synthesis of alpha-phenyl-alkanecarboxylic acids having an N substituent at the p- position are complicated and commercially disadvantageous.

  
 <EMI ID = 25.1>

  
(A) The process characterized in that an aniline derivative of general formula is reacted:

  

 <EMI ID = 26.1>


  
(in which Y represents a carboxyl, alkoxycarhonyl or cyano group),

  
 <EMI ID = 27.1>

  
dehyde, and then the product is hydrolyzed with a base or an acid (Japanese Patent Publication No. [deg.] 11 627/76).

  
(B) The process characterized in that the compound of formula (A) is reacted with phthalic anhydride, a phthalic acid diester or N-sulfonyl phthalimide to form a compound of general formula:

  

 <EMI ID = 28.1>


  
(where Y is as defined above), reduces the product to an isoindolinone compound using an appropriate reducing agent, and, if desired, hydrolyzes the product
(Japanese Patent Publication No. [deg.] 11 627/76 and Publication of

  
 <EMI ID = 29.1>

  
65 755/76).

  
(C) The process characterized in that the compound of formula (A) is reacted with benzaldehyde, the product is reduced, the reduced product is reacted with phosgene to form a compound of general formula:

  

 <EMI ID = 30.1>


  
intramolecular cyclization of the product is effected by a Friedel-Crafts reaction and, if desired, the product is hydrolyzed (Japanese Laid-Open Patent Publication No. 57,965 / 73).

  
All these conventional processes start with the compound of formula (A) which, by several steps, is synthesized from toluene. A proposed process for the production of the compound of formula (A) is characterized in that one carries out a chlorination of toluene, converts the chlorinated product into beneyl cyanide by a substitution reaction using sodium cyanide, one carried out an analysis. thoxycarbonylation, then methylation of the alpha- position of the product, then the product is subjected to hydrolysis and decarboxylation

  
 <EMI ID = 31.1>

  
Therefore, the methods presented above are very disadvantageous on an industrial scale since they require many operating steps and the use of sodium cyanide, which is an extremely toxic substance, is essential.

  
The present invention provides a novel process for the production of the useful compounds of formula (III), and the novel compounds included within the definition of formula (III).

  
 <EMI ID = 32.1>

  
drogen (i.e. compounds in acid form) can be readily derived by hydrolysis from compounds of formula

  
 <EMI ID = 33.1>

  
compounds in ester form). In addition, the sulfinyl compounds of formula (III) in which n is 1, and the sulphonyl compounds of formula (III) in which &#65533; is 2, can be readily obtained by oxidizing the thio compounds of formula (III) wherein n is 0. These three types of compounds have substantially the same utility. Therefore, all of these compounds can be described and examined as compounds chemically included in the types of acetic acid derivatives having a sulfur atom at the alpha- position.

  
First, we will describe the production of alpha- (alkylthio) -acetic acid derivatives of formula (III) in which

  
 <EMI ID = 34.1>

  
més by the following formula:

  

 <EMI ID = 35.1>


  
 <EMI ID = 36.1>

  
defined above.

  
A process has already been proposed for the production of compounds of formula (IIIa) in which R is a phenyl group. This process comprises reacting an alpha-haloester with an alkanethiol in the presence of a base. Since in this conventional process mainly a reductive dehalogenation reaction occurs, the yield of the desired product is ex- <EMI ID = 37.1>

  
furthermore, the alpha-haloesters used as starting substances are obtained by halogenating and esterifying the corresponding carboxylic acids, several of which are generally difficult to obtain commercially.

  
According to the process of the present invention, which is described in detail below, the shortcomings of the prior processes have been eliminated and the end products can be.

  
 <EMI ID = 38.1>

  
these readily available commercially.

  
The process of the invention for the production of alpha- (alkylthio) acetic acid esters of formula (IIIa) is characterized by

  
 <EMI ID = 39.1>

  
formula rates:

  

 <EMI ID = 40.1>


  
(where R and are as defined above), with alcohols of the formula:

  
 <EMI ID = 41.1>

  
preferably contains 1 to 5 carbon atoms. The alpha-chlorocetene mercaptals of formula (II) and their production will be described below.

  
The acids used as catalysts can be inorganic or organic acids. Preferred inorganic acids include sulfuric acid, perchloric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid. Gold acids

  
 <EMI ID = 42.1>

  
trifluoroacetic acid and trichloroacetic acid. Since acids act as catalysts, their amount may be small (i.e. catalytic amount). The reaction can be carried out in the presence of an inert solvent. The alcohol employed as a reagent can preferably be used as a solvent when it is used in excess. Usually the reaction is

  
 <EMI ID = 43.1>

  
the end product with good yields. It is preferable to carry out the reaction at the reflux temperature of the reaction system because it makes the operation simple. Isolation of the product from the. The desired reaction from the reaction mixture can be carried out by conventional means such as chromatography, fractional distillation or extraction.

  
 <EMI ID = 44.1>

  
as a reagent in this reaction can be easily obtained by reacting a ketene mercaptal S-oxide of the formula

  

 <EMI ID = 45.1>


  
 <EMI ID = 46.1>

  
of the present invention and are claimed in the following specifications:

  
French patent n * 7 235 138 and Belgian patent n *

  
 <EMI ID = 47.1>

  
Briefly, the ketene mercaptal / of formula (I) can be easily produced by reacting an aldehyde of formula RCHO

  
 <EMI ID = 48.1>

  
in the presence of a base. Therefore, it is a compound which can be produced from inexpensive and readily available substances, which is an advantage from a commercial point of view and makes the compound readily available.

  
Acid chlorides suitable for reaction with ketene mercaptal S-oxides of formula (I) include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, acetyl chloride, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and phosgene. . Of these, thionyl chloride and phosphorus oxychloride are particularly suitable because they allow the reaction to proceed smoothly and give high yields. The appropriate amount of the acid chloride is = substantially equimolar to that of the compound of formula (I). The reaction can preferably be carried out in an aprotic solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether or benzene. The reaction develops steadily.

  
 <EMI ID = 49.1>

  
The reaction is preferably carried out in the presence of a base which functions as an acid acceptor in order to capture the hydrochloric acid formed. The preferred bases are organic bases such as pyridine and triethylamine. The base is preferably added in an amount sufficient to completely neutralize the hydrochloric acid.

  
As mentioned above, alpha-chlorocetene mercaptal of formula (II) used as a crude substance for the production of alpha-alkylthioacetic acid ester can be readily prepared from ketene mercaptal S-oxide of formula (I) . Therefore, in order to produce the ester of formula
(IIIa) from the compound of formula (I), the ketene mercaptal S-oxide of formula (I) is, in a first step, subjected to reaction with an acid chloride to produce alpha-chlorocetene mercaptal of formula (II ) and, in a second step, the resulting alpha-chlorocetene mercaptal is subjected to reaction

  
 <EMI ID = 50.1>

  
of. The alpha-chlorocetene mercaptal obtained in the first step can be used, after isolation, in the reaction of the second step, or the reaction mixture obtained in the first step can be directly used in the second step without complete isolation.

  
It is interesting to note that when R is a para-aminophenyl group, the ketene mercaptal S-oxide of formula (I) can be directly converted into the compound of formula (IIIa) without resorting to the two-step procedure described above. above. More particularly, the reaction of the compound of formula (I) in which R is a para-aminophenyl group

  
 <EMI ID = 51.1> the corresponding compound of formula (IIIa). In this reaction the concentration of hydrochloric acid is an important factor and should be set between 0.4 M and 7 M, preferably between

  
 <EMI ID = 52.1>

  
such as diethyl ether, chloroform or benzene can be used as the reaction solvent, and an excess amount of alcohol can also be used as a reagent. The reaction temperature is preferably between room temperature and the reflux temperature of the solvent, in order to simplify the operation.

  
The reaction of converting the compound of formula (I) into the compound of formula (II), and the reaction of converting the compound of formula (II) into the compound of formula (IIIa), which are new reactions, can be expressed by the following equations.

  

 <EMI ID = 53.1>


  
The conversion of the acid ester will now be described.

  
 <EMI ID = 54.1>

  
Tick corresponding represented by the following formulas.

  

 <EMI ID = 55.1>
 

  

 <EMI ID = 56.1>


  
 <EMI ID = 57.1>

  
As already indicated above, this conversion can be easily carried out by conventional chemical methods.

  
The compounds of formula (IIIb) can be obtained by hydrolyzing the compounds of formula (IIIa). The compounds of for.

  
 <EMI ID = 58.1>

  
compounds of formula (IlIa), in any order, using an oxidizing agent in an amount of about 1 equivalent

  
 <EMI ID = 59.1>

  
boasts, already given at the beginning of this description:

  

 <EMI ID = 60.1>


  
As mentioned above, the present invention provides an industrially advantageous early stage for the production of compounds of formula (III) which can be easily converted into useful medicaments. The compounds of formula (III) other than those in which R is a phenyl group are new and the invention also provides these new compounds. These new

  
 <EMI ID = 61.1> alpha- can be expressed by the following formula:

  

 <EMI ID = 62.1>


  
 <EMI ID = 63.1>

  
phenoxyphenyl, isobutylphenyl, benzoylphenyl or the group of the formula:

  

 <EMI ID = 64.1>


  
 <EMI ID = 65.1>

  
or an alkyl group or together form a group

  
 <EMI ID = 66.1>

  
represents a hydrogen atom or an alkyl group, and n is an integer equal to 0, 1 or 2.

  
The following Examples and Reference Examples are given in order to more specifically illustrate the present invention.

  
Reference example 1.

  
Several examples of the production of ketene mercaptal S-oxides of formula (I) are given below.

  
 <EMI ID = 67.1>

  
mixture was heated under reflux for 26 hours. Methylene chloride (50 ml) was added and the reaction mixture was washed with dilute 3N sulfuric acid. The product was dried over anhydrous potassium carbonate, concentrated under reduced pressure and subjected to chromatography on a silica gel column using methylene chloride as elution.

  
 <EMI ID = 68.1> <EMI ID = 69.1>

  

 <EMI ID = 70.1>


  
In the same manner as in (1) above, the following ketene mercaptal S-oxyda were produced from the alde-

  
 <EMI ID = 71.1>

  
dants.

  

 <EMI ID = 72.1>
 

  

 <EMI ID = 73.1>


  
 <EMI ID = 74.1>

  
ethylene was dissolved in 25 ml. of methylene chloride and, with stirring while cooling with ice, a solution composed of 3 ml. of thionyl chloride and 25 ml. of methylene chloride was added dropwise over a period of one hour. The mixture was stirred at temperature

  
 <EMI ID = 75.1>

  
The reaction mixture was then extracted with methylene chloride. The organic layer was separated, dried over anhydrous potassium carbonate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a colon. do silica gel using benzene as eluent. The eluates were combined and concentrated under reduced pressure. The

  
 <EMI ID = 76.1>

  

 <EMI ID = 77.1>

Example 2.

  
 <EMI ID = 78.1>

  
ethylene were dissolved in 25 ml. of methylene chloride and 4 ml was added. of triethylamine. Then a solution of thionyl chloride (2 ml.) In 25 ml. of methylene chloride was added dropwise at -10 [deg.] C. The mixture was stirred at -10 [deg.] C. for 35 minutes. 30 ml was added. of water and the reaction mixture was extracted with 100 ml. methylene chloride. The organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with 50

  
 <EMI ID = 79.1>

  
combined, dried over anhydrous potassium carbonate, and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column using benzene as eluent. The eluates were collected and distilled under reduced pressure to give 3.869 g. of a fraction having a

  
 <EMI ID = 80.1>

  
The product was dissolved in 50 ml. of methanol, and 0.5 ml was added. of methanol saturated with hydrochloric acid. The mixture was then heated under reflux for 8 h. and concentrated under reduced pressure. Distillation of the residue under reduced pressure gave 2.322 g. Methyl alpha-methylthio (2-thienyl) acetate as a pale yellow oil.

  
 <EMI ID = 81.1>

  

 <EMI ID = 82.1>

Example 3.

  
1.523 g. 1-methylsulfinyl-1-methylthio-2- (thienyl-2) ethylene was dissolved in 5 ml. of methylene chloride and 1 ml was added. of triethylamine. With stirring and cooling with ice, a solution consisting of 0.6 ml was added dropwise. of thionyl chloride and 5 mi. methylene chloride. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 100 ml was added. of methylene chloride and water. The resulting organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with 30 ml. methylene chloride. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.

   The residue was chromatographed on a Florisil column (i.e. chromatographic magnesium silicate) using benzene / n-hexane as eluent, to

  
 <EMI ID = 83.1>

  
product was found to be a mixture of 1,1-bis (methylthio) -2chloro-2- (thienyl-2) ethylene and 1,1-bis (methylthio) -2- (thienyl-2) ethylene and it contained 1.214 g. the desired 1,1-bis (methylthio) 2-chloro-2- (thienyl-2) ethylene. The yield was
73.5%.

Example 4.

  
The crude product obtained in Example 3 (325 mg.) Was dissolved in 10 ml. of methanol and 0.1 ml was added. of methanol saturated with hydrochloric acid. The mixture was heated under reflux for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and subjected to chromatography on a silica gel column using benzene / n-hexane as eluent, to give 258 mg. of a colorless oil.

  
From the NMR spectrum this product was found to be a mixture consisting of 236 mg. of alpha-methyl-thio (2-thienyl) acetate and 22 mg. of methyl 2-thienyl acetate.

Example 5.

  
The mixture (204 mg.) Of methyl alpha-methylthio (thienyl-2) acetate and methyl 2-thienyl-acetate obtained in Example 4 was dissolved in 10 ml. of methanol and 0.4 ml was added. of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide and 15 mg. of sodium tungstate dihydrate. The mixture was stirred at room temperature for 3 days. 40 ml was added. of water and the reaction mixture was extracted three times with 40 ml of methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and chromatographed on a silica gel column using benzene / methylene chloride as eluent.

  
 <EMI ID = 84.1>

  
methyl in the form of colorless crystals.

  

 <EMI ID = 85.1>

Example 6.

  
1.956 g. Methyl alpha-methylthio (2-thienyl) acetate was dissolved in 20 ml. of 1,2-dimethoxyethane and 10 ml was added. of a 2N aqueous solution of potassium hydroxide. The mixture was stirred at room temperature for two hours and 50 minutes. 20 ml was added. water and 10 ml. 3N sulfuric acid. The mixture was then extracted 4 times with 50 ml. of diethyl ether. The ethereal layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 1.666 g. 2) alphamethylthio-thienyl acetic acid in the form of pale yellow crystals

  
 <EMI ID = 86.1>

  
shot of diethyl ether / n-hexane.

  

 <EMI ID = 87.1>
 

  

 <EMI ID = 88.1>

Example 7.

  
1.731 g. alpha-methylthio-thienyl (2) acetic acid and
10 mg. of sodium tungstate was added to 20 ml. of methanol and then 3.34 ml was added. an aqueous solution

  
 <EMI ID = 89.1>

  
biante for 70 hours. 30 ml was added. of water and 30 ml. methylene chloride. The resulting organic layer was separated.

  
 <EMI ID = 90.1>

  
were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give yellow crystals. The crystals were dissolved in benzene, and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated all at reduced pressure. Recrystallization of the resulting yellow crystals from benzene / hexane gave 997

  
 <EMI ID = 91.1>

  
of pale yellow crystals.

  

 <EMI ID = 92.1>


  
 <EMI ID = 93.1> tion with 50 ml. methylene chloride. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and chromatographed on a silica gel column using benzene as eluent, to give 427 mg. of a yellow oily substance. From its NMR and IR spectra, this product was found to be a mixture

  
 <EMI ID = 94.1>

  
thyle.

  

 <EMI ID = 95.1>

Example 9.

  
 <EMI ID = 96.1>

  
The mixture was refluxed for 15 hours. The reaction mixture was concentrated near us if reduced and chromatographed on a silica gel column using benzene / hexane.

  
 <EMI ID = 97.1>

  
2) Sense ethyl acetate forms a colorless oil.

  

 <EMI ID = 98.1>

Example 10.

  
 <EMI ID = 99.1>

  

 <EMI ID = 100.1>

Example 11.

  
 <EMI ID = 101.1>

  
nyl'-2) ethylene were dissolved in 20 ml. of methylene chloride and 1 ml was added. of triethylamine. Stirring at <EMI ID = 102.1> nyle. The mixture was stirred at -20 [deg.] C. for 65 minutes and 30 ml was added. of water. The reaction mixture was then extracted three times with 30 ml. methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous potassium carbonate and concentrated under reduced pressure. The residue has

  
 <EMI ID = 103.1>

  
chloro-2- (thienyl-2) -ethylene.

  

 <EMI ID = 104.1>

Example 12.

  
 <EMI ID = 105.1>

  
methanol saturated with hydrochloric acid: The mixture was refluxed for 26 hours and 50 minutes. The reaction mixture

  
 <EMI ID = 106.1>

  
acetate were as follows:

  

 <EMI ID = 107.1>
 

  

 <EMI ID = 108.1>

Example 13.

  
 <EMI ID = 109.1>

  
2) -ethylene were dissolved in 30 ml. of methanol and 0.1 ml was added. 70% perchloric acid. The mixture was refluxed for 10 days. 30 ml was added. of water and the reaction mixture was extracted three times with 40 ml. of diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column using n-hexane / benzene as eluent, to give 555 mg. alpha-isopropylthio (2-thienyl) acetate

  
 <EMI ID = 110.1>

Example 14.

  
11.734 g. l-methylsulfinyl-1-methylthio-2- (thienyl-

  
3) -ethylene were dissolved in 50 ml. methyl chloride

  
 <EMI ID = 111.1>

  
the reaction mixture was extracted four times with 50 ml. methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous potassium carbonate / anhydrous sodium sulfate and was concentrated under reduced pressure. The residue has

  
 <EMI ID = 112.1>

  

 <EMI ID = 113.1>

Example 15.

  
 <EMI ID = 114.1>

  
ethylene were dissolved in 100 ml. of methanol and we added

  
 <EMI ID = 115.1>

  
mixture was refluxed for 16 hours and 40 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was distilled off under reduced pressure to give 7.178 g. of a fraction having a boiling point of <EMI ID = 116.1>

  
from the following results, the product was found to be methyl alphamethylthio (3-thienyl) acetate. Samples for analysis were obtained by redistilling this product.

  

 <EMI ID = 117.1>

Example 16.

  
 <EMI ID = 118.1>

  
added 20 ml. of a 2N aqueous solution of potassium hydroxide. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 10 minutes. 30 ml were added. water and 6 ml. 3N dilute sulfuric acid. The reaction mixture was then subjected

  
 <EMI ID = 119.1>

  
organic was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from benzene / hexane to give 3.291 g. alpha- acid

  
 <EMI ID = 120.1>

  

 <EMI ID = 121.1>

Example 17.

  
 <EMI ID = 122.1>

  
been dissolved in 20 ml. of methanol and 10 mg was added. of sodium tungstate and 2.5 ml. a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide. The mixture was stirred for 3 days. 50 ml was added. of water and the reaction mixture was extracted 4 times with 80 ml. methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Crystallization from:
of methylene chloride / carbon tetrachloride gave 950 mg. alpha-methylsulfonyl (3-thienyl) acetic acid as pale yellow crystals.

  

 <EMI ID = 123.1>

Example 18.

  
 <EMI ID = 124.1>

  
ethylene were dissolved in 50 ml. of methylene chloride, and 8 ml was added. of triethylamine. With stirring at -10 [deg.] C. 4.4 ml were added dropwise. of thionyl chloride and 25 ml. methylene chloride. The mixture was stirred at -10 -0 [deg.] C

  
 <EMI ID = 125.1>

  
te for 2 hours. 50 ml was added. of water and the reaction mixture was extracted four times with 50 ml. methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a column of

  
 <EMI ID = 126.1>

  
ner 5.670 g. of a yellow oil consisting mainly of 1,1-bis- (aethylthio) -2-chloro-2- (furyl-2) ethylene.

  
The resulting oil was dissolved in 100 ml. of methanol and 1 ml was added. of methanol saturated with hydrochloric acid. The mixture was refluxed for 15 hours and
10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and chromatographed on a silica gel column using hexane / benzene as eluent, to give a

  
 <EMI ID = 127.1>

  

 <EMI ID = 128.1>
 

  

 <EMI ID = 129.1>


  
The resulting oil was hydrolyzed in a usual manner, at room temperature and using potassium hydroxide in 1,2-dimethoxyethane. Crystallization of the resulting crude product from hexane / benzene gave the acid. . alpha-methylthio (furyl-2) acetic acid.

  

 <EMI ID = 130.1>

Example 19.

  
659 mg. alpha-methylthio (furyl-2) acetic acid were dissolved in 10 ml. of methanol and 10 mg was added. of sodium tungstate and 1.5 ml. of a 35% aqueous solution of hydrogen peroxide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 75 hours. 30 ml was added. of water and the reaction mixture was extracted three times with 50 ml. methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residual oil was crystallized again. The remaining oily substance was absorbed by an unglazed porcelain plate, to give 331 mg. alpha-methylsulfonyl (furyl-2) acetic acid in the form of crystals.

  

 <EMI ID = 131.1>
 

Example 20.

  
1.868 g. l-methylsulfinyl-1-methylthio-2-phenylethyl-

  
 <EMI ID = 132.1>

  
with stirring, while cooling with ice, a solution consisting of 0.71 ml was added dropwise over a period of 30 minutes. of thionyl chloride and 6 ml. methylene chloride. While cooling with ice, the mixture was stirred for 1.5 hours and was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a Florisil column using benzene / hexane as eluent,

  
 <EMI ID = 133.1>

  
ethylene as a colorless oil.

  

 <EMI ID = 134.1>


  
Oxidation of this compound with hydrogen peroxide in the presence of sodium tunstate gave 1-methylsulfinyl-1-methylsulfonyl-2-chloro-2-phenylethylene.

  

 <EMI ID = 135.1>

Example 21.

  
601 mg. 1,1-bis (methylthio) -2-chloro-2-phenylethylene was added to 10 ml. of methanol and 0.1 ml was added. of methanol saturated with hydrochloric acid. The mixture was refluxed for 5 hours and was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column using hexane / benzene as eluent to obtain 420 mg. alpha- (methylthio) phenylacetate with a yield of 82%.

  

 <EMI ID = 136.1>
 

  
Oxidation of this product with hydrogen peroxide in the presence of sodium tungstate in methanol gave a sulfone derivative.

  

 <EMI ID = 137.1>

Example 22.

  
1.154 g. 1-methylsulfinyl-1-methylthio-2-phenylethylene was dissolved in 15 ml. of methylene chloride and 1 ml was added. of triethylamine. While cooling to -15 [deg.] C, 0.55 ml was added. phosphorus oxychloride. The mixture was stirred at -15 [deg.] C. for 1 hour and then at room temperature for 2 hours. 30 ml was added. of water and the reaction mixture was extracted three times with 30 ml. methylene chloride. The organic layer was dried over sodium sulde

  
fate / anhydrous and was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a Florisil column using hexane / benzene as eluent, to give 1.180 g. of

  
 <EMI ID = 138.1>

  
0.50 ml was added. of triethylamine. With stirring while cooling with ice, it was added for 10 minutes

  
 <EMI ID = 139.1>

  
chloroform. The mixture was then stirred for 30 minutes while cooling with ice and chloroform was added in an amount sufficient to adjust the total amount.

  
 <EMI ID = 140.1>

  
with 10 ml. of water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulphate, concentrated under reduced pressure and chromatographed on a Florisil column using benzene as eluent, to give 628 mg. l, l-bis (methylthic
-2-chloro-2 (p-isobutylphenyl) ethylene as an oil <EMI ID = 141.1>

  

 <EMI ID = 142.1>

Example 24.

  
592 mg. 1,1-bis (methylthio) -2-chloro-2- (p-isobutylphenyl) ethylene was dissolved in 6 ml. of anhydrous methanol and 0.1 ml was added. methanol saturated with chloric acid

  
 <EMI ID = 143.1>

  
concentrated under reduced pressure and chromatographed on a silica gel column using benzene as eluent, to

  
 <EMI ID = 144.1>

  
in the form of a colorless oil, with a yield of 90%.

  

 <EMI ID = 145.1>

Example 25.

  
 <EMI ID = 146.1>

  
phenyl) ethylene were dissolved in 40 ml. of methylene chloride and 2 ml was added. of rpyridine. With stirring while cooling with ice, 10 ml were added dropwise over a period of 5 minutes. of an ablution of 2.15 g. of thionyl chloride in methylene chloride. The mixture was then stirred for 1 hour while cooling.

  
 <EMI ID = 147.1>

  
in an amount sufficient to adjust the total amount of the mixture to 80 ml. The mixture was then washed three times with
20 ml. of water. The product was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a Florisil column using hexane / benzene as eluent, to give 3.403 g. from 1,1-bis-
(methylthio) -2-chloro-2- (m-phenoxyphenyl) -ethylene in the form

  
 <EMI ID = 148.1>

  

 <EMI ID = 149.1>

Example 26.

  
15 ml. of anhydrous methanol was added to 2.781 g.

  
 <EMI ID = 150.1>

  
phenyl) ethylene and then 0.3 ml was added. of methanol saturated with hydrochloric acid. The mixture was heated under reflux for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was chromatographed on a silica gel column using hexane / benzene as eluent, to obtain

  
 <EMI ID = 151.1>

  
methyl in the form of an oil, with a yield of 92%. Samples for analysis were obtained by short path distillation of this product (140-160 ° C.) (Bath temperature) / 0.02 mm.Hg).

  

 <EMI ID = 152.1>

Example 27.

  
Method A.

  
 <EMI ID = 153.1>

  
aminophenyl) ethylene were dissolved in 30 ml. of chloroform and 1.5 ml was added. of triethylamine. With stirring at -20 [deg.] C., Was added dropwise to. drop, over a period of 5 minutes, 0.7 ml. thionyl chloride. The mixture was stirred at this temperature for 1 hour and then at room temperature for 2 hours. 50 ml was added. of water. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The dried product was concentrated under reduced pressure and 20 ml was added. of methanol and 1 ml. of methane! saturated with hydrochloric acid. The mixture was heated under reflux for 15.5 hours and concentrated under reduced pressure.

   A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added and the mixture was stirred for some time and then was extracted three times with 50 ml. of diethyl ether.

  
The organic layer was dried with anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and chromatographed on a silica gel column using sodium chloride.

  
 <EMI ID = 154.1>

  
Method B.

  
50 para. of a solution of hydrochloric acid in 1.1N methanol was added to 3.547 g. of 1-methylsulfinyl-lmethylthio-2- (p-dimethylaminophenyl) ethylene, and the mixture was heated under reflux for 13 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the residue until there was no more foam. The resulting solid precipitate was collected by filtration, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and water, and then dried in vacuo. Recrystallization of the resulting solid from hexane gave 2.697 g. of alpha-methylthio (p-dimethylaminophenyl) methyl acetate in the form of colorless crystals ,, with

  
 <EMI ID = 155.1>

  

 <EMI ID = 156.1>
 

Example 28.

  
1.215 g. of alpha-methylthio (p-dimethylaminophenyl) methyl acetate were dissolved in 20 ml. of methanol and we have

  
 <EMI ID = 157.1>

  
dium. The mixture was stirred at 70 [deg.] C. for 14 hours. The mixture was acidified to pH 5 with chlorinated acid.

  
 <EMI ID = 158.1>

  
with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure to give 0.951 g. alpha-methyl acid.

  
 <EMI ID = 159.1>

  

 <EMI ID = 160.1>

Example 29.

  
105 mg. of alpha-methylthio (p-dimethylaminophenyl) methyl acetate were dissolved in 10 ml. of methanol and we added

  
 <EMI ID = 161.1>

  
30% aqueous solution of hydrogen peroxide. The mixture was stirred at room temperature * for 60 hours. The remaining hydrogen peroxide was decomposed with sodium thiosulfate and 20 ml was added. of water to the mixture. It was then extracted three times with 10 ml. methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Recrystallization of the xesidue from methanol gave 76 mg. alpha-methylsulfonyl (pdimethylaminophenyl) methyl acetate with a yield of

  
 <EMI ID = 162.1>

  

 <EMI ID = 163.1>
 

  

 <EMI ID = 164.1>

Example 30.

  
 <EMI ID = 165.1>

  
nyl) -ethylene were dissolved in 90 ml. of methanol and 10 ml. of methanol saturated with hydrochloric acid. The mixture was heated under reflux for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and to the residue was added 60 ml. of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The mixture was then extracted three times with 20 ml. methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and was

  
concentrated under reduced pressure to give 786 mg. Methyl alphamethylthio (p-aminophenyl) acetate as a pale yellow oil urea, yielded 95%.

  

 <EMI ID = 166.1>

Example 31.

  
47 mg. of 1-methylsulfinyl-1-methylthio-2- (p-aminophenyl) ethylene was dissolved in 2.0 ml of methanol and 0.4 ml was added. concentrated hydrochloric acid (about 11N). The mixture was heated under reflux for 7 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and to the residue was added a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and was concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by thin layer chromatography (sili-

  
 <EMI ID = 167.1>

  
ethyl phenyl) acetate as a pale yellow oil, with a yield of 88%.

  

 <EMI ID = 168.1>

Example 32.

  
Process A of Example 27 was repeated except that

  
 <EMI ID = 169.1>

  
peridinyl-l) phenyl_7ethylene instead of 1-methylsulfinyl-1methylthio-2- (p-dimethylaminophenyl) ethylene, in order to obtain

  
 <EMI ID = 170.1>

  
methyl dinyl-l) phenyl_7acetate:

  
A solution of hydrochloric acid in 1.1N methanol was added to 64.1 mg. 1-methylsulfinyl-1-methylthio-

  
 <EMI ID = 171.1>

  
was heated under reflux for 30 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added. To me-

  
 <EMI ID = 172.1>

  
been separated and purified by thin layer chromatography
(silica gel, hexane) to give 32 mg. alpha-methylthio

  
 <EMI ID = 173.1>

  
oil and with a yield of 52%.

  

 <EMI ID = 174.1>
 

  
 <EMI ID = 175.1>

  
4.48 g. 1-methylsulfinyl-1-methylthio-2- (m-benzoylphenyl) -ethylene was dissolved in 20 ml. of methylene chloride and 3 ml was added. of pyridine. With stirring while cooling with ice, 3 ml was added dropwise over a period of 5 minutes. a solution of chlo-

  
 <EMI ID = 176.1>

  
While cooling with ice, the mixture was again stirred for 30 minutes. Methylene chloride was added
(20 ml.) And the mixture was washed three times with 10 ml. of water.

  
 <EMI ID = 177.1>

  
hydra, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. The residue was chromatographed on a Florisil column using hexane / benzene as eluent, to

  
 <EMI ID = 178.1>

  
phenyl) ethylene in the form of colorless crystals, with a yield of 75%.

  

 <EMI ID = 179.1>

Example 34.

  
20 ml. of anhydrous methanol was added to 3.429 g.

  
 <EMI ID = 180.1>

  
0.3 ml was added. of methanol saturated with hydrochloric acid. The mixture was heated under reflux for 7 hours. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and the residue was chromatographed on a silica gel column using benzene / methylene as eluent, to obtain 2.474 g. dthalpha-methylthio (m-benzoylphenyl) acetate

  
 <EMI ID = 181.1>

  

 <EMI ID = 182.1>
 

  

 <EMI ID = 183.1>


  
Reference example 2.

  
This example presents the synthesis of a new cephalo-

  
 <EMI ID = 184.1>

  
acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.

  
One millimole of alpha-methylthio (2-thienyl) acetic acid was dissolved in 10 ml. of anhydrous etrahydrofuran and to this solution were added 1.1 millimoles of triethylamine and 1.1 millimoles of pivaloyl chloride, at -15 [deg.] C. The mixture was stirred for 1 hour and cooled to -40 [deg.] C. with acetone and dry ice. A solution obtained by stirring 1 millimole of 7-ACA and one millimole of hexamethyldisilazane in

  
 <EMI ID = 185.1>

  
the solution cooled and the resulting mixture was stirred at a temperature between -40 and -30 [deg.] C. for 90 minutes and then at room temperature for 90 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was [deg.] Added to the residue and the mixture was washed with

  
 <EMI ID = 186.1>

  
saturated with sodium chloride. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and was concentrated under reduced pressure. The residue was solidified from petroleum ether to give the final product.

  

 <EMI ID = 187.1>


  
In thin layer chromatography, it was used as

  
carrying a silica gel plate (20 cm plate) and a solvent consisting of benzene / dioxane / acetic acid was used.

  
 <EMI ID = 188.1> methyl were dissolved in 5 ml. of anhydrous dimethylformamide and with stirring while cooling with ice, 75 mg was added. (content 65%) of sodium hydride. Hydrogen immediately evolved. By stirring the mixture for about 10 minutes, the generation of hydrogen continued. 0.25 ml was added. of methyl iodide and the mixture was stirred, cooling with ice, for 30 minutes and then at room temperature for 40 minutes. Then, an aqueous solution of ammonium chloride (0.5 g / 30 ml.) Was added and the mixture was extracted three times with 20 ml. of diethyl ether. The organic layer was washed twice with
10 ml. of water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.

   The residue was chromatographed on a silica gel column using hexane / benzene as eluent, to obtain 422 mg. alpha- (p-isobutylphenyl) - &#65533; '-
Methyl (methyl &#65533; hio) propionate as a colorless oil, with a yield of 85%.

  

 <EMI ID = 189.1>


  
2nd step.

  
2 ml. water and 4 ml. of methanol were added to 420

  
 <EMI ID = 190.1>

  
The initially heterogeneous reaction mixture became uniform. 30 ml was added. of water and the mixture was extracted with 10 ml. methylene chloride. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 1, and was extracted three times with 20 ml. of diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to remove diethyl ether. Thus, we obtained 394

  
 <EMI ID = 191.1> in the form of an oil, with a yield of 99%. The oil was crystallized again and recrystallization from water / methanol gave colorless crystals having a melting point of 89-92 [deg.] C.

  

 <EMI ID = 192.1>


  
Step 3.

  
 <EMI ID = 193.1>

  
propionic were dissolved in 3 ml. of ketic acid and 200 mg was added. zinc powder. The mixture was heated under reflux for 2 hours. Further, 200 mg was added. powder

  
 <EMI ID = 194.1>

  
res. The powder of inc which agglomerated was pulverized

  
and the mixture was again heated under reflux for 20 h. 30 ml was added. of water and 20 ml. ether, and the insoluble material was filtered off. Then concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH of the mixture.

  
 <EMI ID = 195.1>

  
tion with 20 ml. of diethyl ether. The organic layer was washed with 10 ml. of water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, to remove the di-

  
 <EMI ID = 196.1>

  
alpha- (p-isobutylphenyl) propionic cide as an oil which crystallized rapidly. The gross product yield

  
 <EMI ID = 197.1>

  
The IR and NMR spectra of this product were identical to those of the control sample.

  
Reference example 4.

  
 <EMI ID = 198.1>

  
methyl were dissolved in anhydrous dimethylformamide and while cooling with ice, 280 mg was added. (content
65%) sodium hydride. The mixture was stirred for 10 min.

  
 <EMI ID = 199.1>

  
was stirred while cooling with ice for 5 minutes and then at room temperature for 30 minutes. After adding an aqueous solution of ammonium chloride (500 mg / 40 ml.), The reaction mixture was extracted three times with 20 ml. of diethyl ether and was washed three times with
10 ml. of water. The product was dried over anhydrous sodium sulfate and was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column using hexane / benzene as eluent, to obtain 1.930 g. alpha-

  
 <EMI ID = 200.1>

  

 <EMI ID = 201.1>


  
2nd step.

  
4 ml. of methanol and 2 ml. of water were added to 663

  
 <EMI ID = 202.1>

  
Ie, and then 300 mg was added. of sodium hydroxide. The . mixture was heated under reflux for 2 hours. The mixture was diluted with 30 ml. of water and extracted with 10 ml. of diethyl ether. The aqueous layer was acidified with about 1 ml. of concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 20 ml. of diethyl ether. The organic layer was washed with 10 ml. of water and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration under reduced pressure gave

  
 <EMI ID = 203.1>

  
product was crystallized by allowing it to stand at room temperature. Recrystallization from hexane / carbon tetrachloride gave colorless crystals with a melting point.

  
 <EMI ID = 204.1>

  

 <EMI ID = 205.1>


  
Step 3.

  
1.5 ml. of water and 1.5 ml. concentrated hydrochloric acid

  
 <EMI ID = 206.1>

  
xyphenyl) propionic and: then 300 mg were added. of zinc powder. With stirring, the mixture was heated under reflux of

  
 <EMI ID = 207.1>

  
of water and 30 ml. of diethyl ether. Insoluble material was separated by filtration. The filtrate was subjected three times to

  
 <EMI ID = 208.1>

  
was washed with 10 ml. of water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure.

  
 <EMI ID = 209.1>

  
Reference example 5.

  
Synthesis of Indoprofen. - Step 1.

  
760 mg. alpha-methylthio (p-aminophenyl) acetate

  
 <EMI ID = 210.1>

  
ml. of acetic acid and the solution was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and 100 ml was added. an aqueous solution of sodium bicarbonate. The mixture was extracted once with 20 ml. of methylene chloride and then twice with 10 ml. of methylene chloride each time. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and was concentrated under reduced pressure to give 1.222 g.

  
 <EMI ID = 211.1>

  
colorless crystal form with a yield of 99.5%.

  

 <EMI ID = 212.1>
 

  

 <EMI ID = 213.1>


  
Epate 2.

  
 <EMI ID = 214.1>

  
dre, and cooling with ice, 120 mg was added.
(content 65%) of sodium hydride. The mixture was stirred for 10 minutes. Then, 0.25 ml was gradually added. of methyl iodide. The temperature was adjusted to room temperature, and the mixture was stirred for 5 minutes. An aqueous solution of ammonium chloride (500 mg / 30 ml) was added and the mixture was extracted four times with
20 ml. methylene chloride. The organic layer was washed with 10 ml. of water, dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was washed with 20 ml. of hexane to give 788 mg. alpha-methyl-

  
 <EMI ID = 215.1>

  
colorless with a yield of 77%.

  

 <EMI ID = 216.1>


  
Step 3.

  
1 ml. of methanol and 1 ml. of water were added to 178

  
 <EMI ID = 217.1>

  
methyl and then 80 mg was added. of sodium hydroxide. The mixture was stirred at room temperature for one hour and then at 50-60 [deg.] C. for 30 minutes. Concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH of the mixture to 1, which caused the precipitation of colorless crystals. The crystals were collected by filtration, washed with 15 ml. of water and dried. The amount of dry crystals obtained was 152 mg.

Claims (1)

130 mg. de ces cristaux, 300 mg. de poudre de zinc et 130 mg. of these crystals, 300 mg. zinc powder and 20 mg. de sulfate de cuivre anhydre ont été ajoutés à 1,5 ml. d'acide acétique et le mélange résultant a été chauffé sous reflux durant 5 heures, en agitant. Après refroidissement, on a ajouté 30 ml. de chlorure de méthylène et 20 ml. d'eau. Le précipité insoluble a été séparé par filtration. Le filtrat a 20 mg. of anhydrous copper sulfate was added to 1.5 ml. of acetic acid and the resulting mixture was heated under reflux for 5 hours, with stirring. After cooling, 30 ml was added. of methylene chloride and 20 ml. of water. The insoluble precipitate was filtered off. The filtrate has été acidifié jusqu'à un pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et a été soumis trois fois à extraction avec 60 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été lavée avec was acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and was extracted three times with 60 ml. methylene chloride. The organic layer was washed with 20 ml. d'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite <EMI ID=218.1> 20 ml. of water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed by distillation under reduced pressure <EMI ID = 218.1> 1. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide alpha- (alkylthio)-acétique de formule : 1. Process for preparing an alpha- acid derivative (alkylthio) -acetic of formula: <EMI ID=219.1> <EMI ID = 219.1> (dans laquelle R représente un groupe thiényle, furyle (in which R represents a thienyl, furyl <EMI ID=220.1> <EMI ID = 220.1> caractérisé en ce qu'on fait réagir un alpha-chlorocétène mercaptal de formule : characterized in that an alpha-chlorocetene mercaptal of formula is reacted: <EMI ID=221.1> <EMI ID = 221.1> <EMI ID=222.1> <EMI ID = 222.1> avec un alcool de formule : with an alcohol of formula: <EMI ID=223.1> <EMI ID = 223.1> <EMI ID=224.1> <EMI ID = 224.1> en présence d'un catalysuer acide. in the presence of an acid catalyst. 2. Procédé suivant la revendiction 1, caractérisé en 2. Method according to claim 1, characterized in <EMI ID=225.1> <EMI ID = 225.1> 150[deg.]C. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant une quantité en excès de l'alcool et effectue la réaction dans celui-ci. 150 [deg.] C. 3. Process according to claim 1, characterized in that an excess amount of alcohol is used as solvent and the reaction is carried out therein. 4. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide alpha- 4. Process for preparing an alpha- acid derivative <EMI ID=226.1> <EMI ID = 226.1> <EMI ID=227.1> <EMI ID = 227.1> (dans laquelle R représente un groupe thiényle, furyle (in which R represents a thienyl, furyl <EMI ID=228.1> <EMI ID = 228.1> caractérisé en ce qu'on fait réagir un cétène mercaptal S-oxyde de formule : characterized in that a ketene mercaptal S-oxide of formula is reacted: <EMI ID=229.1> <EMI ID = 229.1> (dans laquelle R et R sont comme définis ci-dessus),, (where R and R are as defined above) ,, avec un chlorure d'acide pour former un alpha-chlorocétène mercaptal de formule ; with an acid chloride to form an alpha-chlorocetene mercaptal of the formula; <EMI ID=230.1> <EMI ID = 230.1> <EMI ID=231.1> <EMI ID = 231.1> et on fait réagir l'alpha-chlorocétène mercaptal avec un alcool de formule : and the alpha-chlorocetene mercaptal is reacted with an alcohol of the formula: <EMI ID=232.1> <EMI ID = 232.1> <EMI ID=233.1> <EMI ID = 233.1> en présence d'un catalyseur acide. in the presence of an acid catalyst. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction entre le cétène mercaptal S-oxyde et le chlo rure d'acide est effectuée à une température comprise entre 5. Method according to claim 4, characterized in that the reaction between the ketene mercaptal S-oxide and the acid chloride is carried out at a temperature between -100[deg.]C. et la température ambiante. -100 [deg.] C. and ambient temperature. 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction entre le cétène mercaptal S-oxyde et le chlorure d'acide est effectuée en présence d'une base comme accepteur d'acide. 6. Method according to claim 4, characterized in that the reaction between the ketene mercaptal S-oxide and the acid chloride is carried out in the presence of a base as acid acceptor. 7. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le chlorure d'acide est le chlorure de thionyle ou l'oxy chlorure de phosphore. 7. The method of claim 4, characterized in that the acid chloride is thionyl chloride or phosphorus oxychloride. 8. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide salpha- (alkylthio)-acétique de formule : 8. Process for the preparation of a derivative of salpha- (alkylthio) -acetic of formula: <EMI ID=234.1> <EMI ID = 234.1> (dans laquelle R représente un groupe thiényle, furyle ou aryle et R représente un groupe alkyle), caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule : (in which R represents a thienyl, furyl or aryl group and R represents an alkyl group), characterized in that a compound of formula is hydrolyzed: <EMI ID=235.1> <EMI ID = 235.1> <EMI ID=236.1> <EMI ID = 236.1> <EMI ID=237.1> <EMI ID = 237.1> (dans laquelle IL représente un groupe thiényle, furyle (in which IL represents a thienyl, furyl <EMI ID=238.1> <EMI ID = 238.1> mule-: mule-: <EMI ID=239.1> (dans laquelle R, R<1> et R<2> sont comme définis ci-dessus), caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule : <EMI ID = 239.1> (in which R, R <1> and R <2> are as defined above), characterized in that a compound of formula is oxidized: <EMI ID=240.1> <EMI ID = 240.1> <EMI ID=241.1> <EMI ID = 241.1> avec un agent oxydant en une quantité d'environ 1 équivalent molaire pour la préparation du dérivé de formule (IIIc), et d'au moins 2 'équivalents molaires pour la préparation du dérivé de formule (IIId). with an oxidizing agent in an amount of about 1 molar equivalent for the preparation of the derivative of formula (IIIc), and at least 2 'molar equivalents for the preparation of the derivative of formula (IIId). 10. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide alpha- 10. Process for preparing an alpha- acid derivative <EMI ID=242.1> <EMI ID = 242.1> <EMI ID=243.1> <EMI ID = 243.1> (dans laquelle R représente un groupe thiényle, furyle (in which R represents a thienyl, furyl <EMI ID=244.1> <EMI ID = 244.1> ou d'un dérivé d'acide alpha-(alkylsulfonyl)acétique de formule : or an alpha- (alkylsulfonyl) acetic acid derivative of formula: <EMI ID=245.1> <EMI ID = 245.1> <EMI ID=246.1> <EMI ID = 246.1> caractérisé en ce qu'on hydrolyse et oxyde, dans un ordre quelconque, un composé de formule : characterized in that hydrolyses and oxidizes, in any order, a compound of formula: <EMI ID=247.1> <EMI ID = 247.1> <EMI ID=248.1> l'oxydation étant effctuée en utilisant un agent oxydant en une quantité d'environ 1 équivalent molaire pour la préparation du dérivé de formule (IIIe), et d'au moins 2 équivalents molaires pour la préparation du dérivé de formule (IIIf). <EMI ID = 248.1> the oxidation being carried out using an oxidizing agent in an amount of about 1 molar equivalent for the preparation of the derivative of formula (IIIe), and of at least 2 molar equivalents for the preparation of the derivative of formula (IIIf). 11. Nouveau dérivé d'acide acétique ayant un atome de soufre à la position alpha-, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule : 11. New derivative of acetic acid having a sulfur atom at the alpha- position, characterized in that it is represented by the formula: <EMI ID=249.1> <EMI ID = 249.1> <EMI ID=250.1> <EMI ID = 250.1> phénoxyphényle, isobutylphényle ou benzoylphényle, ou le groupe de formule : phenoxyphenyl, isobutylphenyl or benzoylphenyl, or the group of the formula: <EMI ID=251.1> <EMI ID = 251.1> <EMI ID=252.1> <EMI ID = 252.1> ou un groupe alkyle, ou forment ensemble un groupe alky- or an alkyl group, or together form an alkyl group <EMI ID=253.1> <EMI ID = 253.1> d'hydrogène ou un groupe alkyle; et il est un nombre entier, égal à 0, 1 ou 2). hydrogen or an alkyl group; and it is an integer, equal to 0, 1 or 2).
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