SYNTEX (U.S.A.) INC.
à Palo Alto, Californie
(Etats-Unis d'Amérique)
La présente invention qui est due à
Monsieur Colin C.Beard lequel a cédé ses droits à la demanderesse, se rapporte à un procédé de préparation du 5(6)-phénylsulfinyl-2-benzimidazol-carbamate de méthyle
(III), agent anthelmintique connu qui est décrit dans
le brevet américain No 3.929.821. Le procédé consiste
à faire réagir du 1,2-diamino-5-phénylsulfinylbenzène (I)
avec un réactif (II) préparé en faisant réagir de la S-méthyl-isothiourée ou un sel de celle-ci et un chloro-formiate d'alcoyle conformément à la réaction suivante :
<EMI ID=1.1>
Les matières premières pour cette réaction sont le 1,2-diamino-4-phénylsulfinylbenzène (I) et le réactif (II) qui est un produit de réaction de la
S-méthyl-isothiourée
<EMI ID=2.1>
avec un chloroformiate
<EMI ID=3.1>
préparée par là méthode enseignée dans le brevet belge
No 809.234.
Le réactif (ci-après "réactif" ou "produit de réaction") peut être préparé en faisant réagir la thiourée avec des quantités environ équimolaires de sulfate de diméthyle ou, de préférence, de chloroformiate de méthyle à des températures élevées, par exemple d'environ
20 à 100[deg.]C, pour former la S-méthyl-isothiourée (ou son
sel de H2S04 ou de HCl). On préfère l'utilisation de chloroformiate-de méthyle parce que le sulfate de diméthyle est un produit chimique extrêmement dangereux à manipuler.
La S-méthyl-isothiourée, de préférence sous forme de son sel chlorure, est alors mise à réagir avec un excès molaire de chloroformiate de méthyle (c'est-à-dire plus de 1 mole mais de préférence moins de 2,5 moles de chloroformiate de méthyle par mole de S-méthyl-isothiourée) en présence d'une base aqueuse appropriée comme de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, etc., à des tempéra-
<EMI ID=4.1>
pour former le produit de réaction désiré qui est supposé être un mélange de composés pouvant être représentés par
<EMI ID=5.1>
où X est H ou -COOCH3. De préférence le produit de réaction est préparé en faisant réagir 1 mole de S-méthyl-isothiourée (ou de son sel) avec 1,9 à 2,5 moles de chloroformiate de méthyle. Le produit résultant est substantiellement insoluble dans l'eau et peut ainsi être séparé par filtration et utilisé dans le procédé de la présente invention. Ou bien, on peut extraire le produit désiré avec un solvant organique approprié comme un hydrocarbure chloré tel que
le chlorure de méthylène, etc., le benzène, le toluène
ou d'autres solvants hydrocarbonés et l'isoler par évaporation du solvant. D'un autre côté le produit de réaction
est de préférence utilisé in situ pour la mise en oeuvre
du procédé de la présente invention.
Le procédé de la présente invention est exécuté en faisant réagir le réactif (II) dans un solvant protique comme l'eau ou un alcool dans des conditions acides
(pH de 2 à 7) avec le l,2-diamino-5-phénylsulfinylbenzène
<EMI ID=6.1>
reflux pendant environ 2 à 4 heures. Dans la méthode préférée, le réactif (II) est préparé in situ, le pH de la solution est ajusté à une valeur comprise entre 2 et 7 en utilisant de l'acide acétique ou tout autre acide approprié non perturbateur, on ajoute une solution du composé (I) dans un alcool comme le méthanol et on chauffe le mélange à reflux pendant environ 2 à 3 heures.
Le présent procédé sera plus complètement compris en se rapportant aux exemples suivants .
Exemple 1
Ceci est un exemple du procédé de la présente invention dans lequel le réactif (II) est formé et mis à réagir in situ.
On traite un mélange de 2,2 g (0,029 mole) de thiourée et de 3 ml d'eau avec 2,5 ml (0,033 mole)
de chloroformiate de méthyle à la température ambiante. Après que la réaction a baissé et que le mélange est devenu
<EMI ID=7.1>
30 minutes. Puis on refroidit la solution dans de la glace et on la traite avec 3 ml (0,039 mole) de chloroformiate
de méthyle, traitement immédiatement suivi de l'addition d'une solution de 3,3 g d'hydroxyde de sodium et de 10 ml d'eau à 0-10[deg.]C. Quand l'addition est terminée, on agite
le mélange à 15-20[deg.]C pendant 2 heures et l'on ajoute un mélange de 15 ml de méthanol, 2,3 g de l,2-diamino-4phénylsulfinylbenzène (0,010 mole) et 2 ml d'acide acétique. On chauffe à reflux le mélange résultant pendant 2 à
3 heures. On refroidit le mélange, on le filtre et on lave le produit avec de l'eau et du méthanol pour obtenir du
<EMI ID=8.1>
essentiellement pur.
Exemple 2
Dans cet exemple le réactif (II) est isolé et séché avant d'entrer en réaction avec le 1,2-diamino- 4-phénylsulfinylbenzène.
On ajoute goutte à goutte 43,6 ml
(0,564 mole) de chloroformiate de méthyle à 40 g (0,525 mole) de thiourée tout en agitant dans 50 ml d'eau désionisée.
On laisse la température monter à environ 45[deg.]C. Quand l'addition est achevée, on chauffe le récipient de réaction à reflux et le maintient ainsi pendant 45 minutes. On re- froidit le mélange résultant à 10[deg.]C et l'on y ajoute
81,5 ml de chloroformiate de méthyle. Par la suite on
ajoute goutte à goutte une solution de 67,0 g d'hydroxyde
de sodium dans 275 ml d'eau désionisée dans le récipient à environ 10[deg.]0. Quand l'addition est terminée, on laisse
la température remonter à la température ambiante et l'on agite le mélange pendant 1/2 heure. Par la suite on ajoute
300 ml de chlorure de méthylène et l'on agite le mélange pendant environ 10 minutes pour extraire le réactif (II) dans le chlorure de méthylène. On décante la couche organique de chlorure de méthylène et on extrait la couche
aqueuse avec 75 ml de chlorure de méthylène. On combine les deux couches organiques et on les lave deux fois avec
100 ml d'eau désionisée. On chasse le chlorure de méthylène jusqu'à un faible volume et on le déplace atmosphériquement dans du méthanol. Puis on enlève le méthanol par évapora- tion jusqu'environ un reste de 150 ml et on refroidit le mélange.à-la température ambiante, on le noie avec 670 ml d'eau et on le laisse reposer pendant environ 1/2 heure. Puis on sépare le produit par filtration et on le sèche
<EMI ID=9.1>
A 40,0 g de l,2-diamino-4-phénylsulfinylbenzène (0,172 mole) dans 186 ml de méthanol et 300 ml d'eau désionisée, on ajoute 45,5 g de réactif (II) purifié tout en agitant. Par la suite on ajoute 45 ml d'acide acétique et l'on chauffe le mélange à reflux et le maintient ainsi pendant 3 heures. Puis on refroidit le mélange à environ 15[deg.]C et on le laisse reposer pendant environ
1/2 heure, on sépare par filtration le 5(6)-phénylsulfinyl2-benzimidazol-carbamate de méthyle résultant et on le lave bien avec de l'eau. On lave la matière avec du méthanol et on la sèche sous vide à 60[deg.]C.
Exemple 3
Dans ce procédé on isole le réactif (II) simplement par filtration et on ne l'extrait pas comme
à l'exemple II.
Dans un récipient de réaction approprié
on ajoute 42,5 ml (0,55 mole) de chloroformiate de méthyle à 38 g (0,499 mole) de thiourée tout en agitant dans 35 ml d'eau désionisée. On laisse la température monter à environ
<EMI ID=10.1>
le mélange de réaction pendant 45 minutes. Puis on refroidit
<EMI ID=11.1>
73,4 ml (0,949 mole) de chloroformiate de méthyle. Par la suite on ajoute une solution de 65,1 g d'hydroxyde de sodium et de 230 ml d'eau désionisée en une période d'environ une heure tout en maintenant la température du réci-
<EMI ID=12.1>
laisse la température remonter à la température ambiante et on la maintient pendant environ 1/2 heure. On filtre le mélange de réaction et on le lave à l'eau jusqu' à ce que les liquides de lavage soient essentiellement neutres.
On ajoute alors le gâteau humide dans un récipient de réaction approprié et on y ajoute 186 ml de méthanol, 200 ml d'eau désionisée et 59,1 ml d'acide acétique. Puis on ajoute 40 g (0,17 mole) de l,2-diamino-4phénylsulfinylbenzène au récipient de réaction et l'on chauffe le mélange à reflux et le maintient ainsi pendant
3 heures. On refroidit le mélange de réaction à environ
<EMI ID=13.1>
On sépare le produit brut par filtration et on le lave
bien avec de l'eau, puis avec du méthanol, et on le sèche sous vide à 60[deg.]C pour obtenir un bon rendement en le 5(6)-phénylsulfinyl-2-benzimidazol-carbamate de méthyle désiré.
Exemple 4
Cet exemple mentionne un procédé de préparation du réactif (II) par réaction de la thiourée et du sulfate de diméthyle et réaction du sel de S-méthyl-isothiouranium ainsi obtenu avec du chloroformiate de méthyle.
On ajoute 10,8 ml (0,116 mole) de sulfate de diméthyle goutte à goutte à un mélange de 13,5 g
(0,177 mole) de thiourée et de 6,75 ml d'eau. Lorsque l'addition est achevée et que la réaction initiale a baissé, on chauffe à reflux la solution pendant environ 2 heures.
On traite la suspension résultante de sulfate de S-méthyl-
<EMI ID=14.1>
de méthyle à 10-1500,puis on ajoute graduellement une solution de 22,6 g d'hydroxyde de sodium dans 93 ml d'eau à
15-22[deg.]C. On agite la suspension résultante de. réactif pen-
<EMI ID=15.1>
de l,2-diamino-4-phénylsulfinylbenzène comme montré. à l'exemple 1.
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation du 5(6)-phénylsulfinyl-2-benzimidazol-carbamate de méthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir du l,2-diamino-4-phénylsulfinylbenzène avec un produit de réaction de la S-méthyl-isothiourée ou d'un sel acide de celle-ci avec un excès molaire de chloroformiate de méthyle.
SYNTEX (U.S.A.) INC.
in Palo Alto, California
(United States of America)
The present invention which is due to
Mr. Colin C. Beard who has assigned his rights to the plaintiff, relates to a process for preparing methyl 5 (6) -phenylsulfinyl-2-benzimidazol-carbamate
(III), known anthelmintic agent which is described in
U.S. Patent No. 3,929,821. The process consists
reacting 1,2-diamino-5-phenylsulfinylbenzene (I)
with a reagent (II) prepared by reacting S-methyl-isothiourea or a salt thereof and an alkyl chloroformate according to the following reaction:
<EMI ID = 1.1>
The raw materials for this reaction are 1,2-diamino-4-phenylsulfinylbenzene (I) and reagent (II) which is a reaction product of
S-methyl-isothiourea
<EMI ID = 2.1>
with a chloroformate
<EMI ID = 3.1>
prepared by the method taught in the Belgian patent
No 809.234.
The reagent (hereinafter "reagent" or "reaction product") can be prepared by reacting thiourea with about equimolar amounts of dimethyl sulfate or, preferably, methyl chloroformate at elevated temperatures, e.g. 'about
20 to 100 [deg.] C, to form S-methyl-isothiourea (or its
H2SO4 or HCl salt). The use of methyl chloroformate is preferred because dimethyl sulfate is an extremely hazardous chemical to handle.
S-methyl-isothiourea, preferably in the form of its chloride salt, is then reacted with a molar excess of methyl chloroformate (i.e. more than 1 mole but preferably less than 2.5 moles of methyl chloroformate per mole of S-methyl-isothiourea) in the presence of a suitable aqueous base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., at tempera-
<EMI ID = 4.1>
to form the desired reaction product which is assumed to be a mixture of compounds which may be represented by
<EMI ID = 5.1>
where X is H or -COOCH3. Preferably the reaction product is prepared by reacting 1 mole of S-methyl-isothiourea (or its salt) with 1.9 to 2.5 moles of methyl chloroformate. The resulting product is substantially insoluble in water and can thus be separated by filtration and used in the process of the present invention. Or, the desired product can be extracted with a suitable organic solvent such as a chlorinated hydrocarbon such as
methylene chloride, etc., benzene, toluene
or other hydrocarbon solvents and isolate it by evaporation of the solvent. On the other hand the reaction product
is preferably used in situ for the implementation
of the method of the present invention.
The process of the present invention is carried out by reacting the reagent (II) in a protic solvent such as water or an alcohol under acidic conditions.
(pH 2 to 7) with 1,2-diamino-5-phenylsulfinylbenzene
<EMI ID = 6.1>
reflux for about 2 to 4 hours. In the preferred method, the reagent (II) is prepared in situ, the pH of the solution is adjusted to a value between 2 and 7 using acetic acid or any other suitable non-disturbing acid, a solution of compound (I) in an alcohol such as methanol and the mixture is heated under reflux for about 2 to 3 hours.
The present process will be more fully understood with reference to the following examples.
Example 1
This is an example of the process of the present invention in which the reagent (II) is formed and reacted in situ.
A mixture of 2.2 g (0.029 mole) of thiourea and 3 ml of water is treated with 2.5 ml (0.033 mole)
of methyl chloroformate at room temperature. After the reaction has subsided and the mixture has become
<EMI ID = 7.1>
30 minutes. Then the solution is cooled in ice and treated with 3 ml (0.039 mol) of chloroformate.
of methyl, treatment immediately followed by the addition of a solution of 3.3 g of sodium hydroxide and 10 ml of water at 0-10 [deg.] C. When the addition is complete, we shake
the mixture at 15-20 [deg.] C for 2 hours and a mixture of 15 ml of methanol, 2.3 g of l, 2-diamino-4phenylsulfinylbenzene (0.010 mole) and 2 ml of acetic acid is added . The resulting mixture is refluxed for 2 to
3 hours. The mixture is cooled, filtered and the product washed with water and methanol to obtain
<EMI ID = 8.1>
essentially pure.
Example 2
In this example, reagent (II) is isolated and dried before entering into reaction with 1,2-diamino-4-phenylsulfinylbenzene.
43.6 ml are added dropwise
(0.564 mole) of methyl chloroformate to 40 g (0.525 mole) of thiourea while stirring in 50 ml of deionized water.
The temperature is allowed to rise to about 45 [deg.] C. When the addition is complete, the reaction vessel is heated to reflux and held there for 45 minutes. The resulting mixture is cooled to 10 [deg.] C and added thereto.
81.5 ml of methyl chloroformate. Then we
drop by drop a solution of 67.0 g of hydroxide
of sodium in 275 ml of deionized water in the container at about 10 [deg.] 0. When the addition is complete, we leave
the temperature return to room temperature and the mixture is stirred for 1/2 hour. Then we add
300 ml of methylene chloride and the mixture is stirred for about 10 minutes to extract the reagent (II) in methylene chloride. The organic layer of methylene chloride is decanted and the layer is extracted
aqueous with 75 ml of methylene chloride. The two organic layers are combined and washed twice with
100 ml of deionized water. Methylene chloride is removed to a small volume and displaced atmospheric in methanol. The methanol is then evaporated off to about 150 ml remainder and the mixture is cooled to room temperature, flooded with 670 ml of water and allowed to stand for about 1/2 hour. Then the product is separated by filtration and dried.
<EMI ID = 9.1>
To 40.0 g of 1,2-diamino-4-phenylsulfinylbenzene (0.172 mol) in 186 ml of methanol and 300 ml of deionized water, 45.5 g of purified reagent (II) are added while stirring. Subsequently, 45 ml of acetic acid are added and the mixture is heated to reflux and maintained thus for 3 hours. Then the mixture is cooled to about 15 [deg.] C and allowed to stand for about
1/2 hour, the resulting methyl 5 (6) -phenylsulfinyl2-benzimidazol-carbamate is filtered off and washed well with water. The material is washed with methanol and dried in vacuo at 60 ° C.
Example 3
In this process the reagent (II) is isolated simply by filtration and it is not extracted as
in Example II.
In a suitable reaction vessel
42.5 ml (0.55 mole) of methyl chloroformate is added to 38 g (0.499 mole) of thiourea while stirring in 35 ml of deionized water. The temperature is allowed to rise to approximately
<EMI ID = 10.1>
the reaction mixture for 45 minutes. Then we cool down
<EMI ID = 11.1>
73.4 ml (0.949 mol) of methyl chloroformate. Subsequently a solution of 65.1 g of sodium hydroxide and 230 ml of deionized water is added over a period of about one hour while maintaining the temperature of the vessel.
<EMI ID = 12.1>
allow the temperature to rise to room temperature and hold it for about 1/2 hour. The reaction mixture is filtered and washed with water until the washings are essentially neutral.
The wet cake is then added to a suitable reaction vessel and 186 ml of methanol, 200 ml of deionized water and 59.1 ml of acetic acid are added thereto. Then 40 g (0.17 mol) of 1,2-diamino-4phenylsulfinylbenzene is added to the reaction vessel and the mixture is heated to reflux and held there for.
3 hours. The reaction mixture is cooled to about
<EMI ID = 13.1>
The crude product is separated by filtration and washed.
well with water, then with methanol, and dried in vacuo at 60 [deg.] C to obtain a good yield of the desired methyl 5 (6) -phenylsulfinyl-2-benzimidazol-carbamate.
Example 4
This example mentions a process for preparing reagent (II) by reacting thiourea and dimethyl sulfate and reacting the S-methyl-isothiouranium salt thus obtained with methyl chloroformate.
10.8 ml (0.116 mol) of dimethyl sulfate is added dropwise to a mixture of 13.5 g
(0.177 mole) of thiourea and 6.75 ml of water. When the addition is complete and the initial reaction has subsided, the solution is refluxed for about 2 hours.
The resulting suspension of S-methyl sulfate is treated
<EMI ID = 14.1>
of methyl at 10-1500, then a solution of 22.6 g of sodium hydroxide in 93 ml of water is gradually added to
15-22 [deg.] C. The resulting suspension is stirred. reactive pen-
<EMI ID = 15.1>
of 1,2-diamino-4-phenylsulfinylbenzene as shown. in example 1.
CLAIMS
1. Process for the preparation of methyl 5 (6) -phenylsulfinyl-2-benzimidazol-carbamate, characterized in that l, 2-diamino-4-phenylsulfinylbenzene is reacted with a reaction product of S-methyl- isothiourea or an acid salt thereof with a molar excess of methyl chloroformate.