<EMI ID=1.1>
PHARMACEUTIQUEMENT ACTIFS
La présente invention concerne des 1-(oméga-aminoalcoxy)benzènes substitués en position 2 qui sont pharmaceutiquement actifs à titre d'agents anti-dépression.
L.C. Cheney et ses collaborateurs ont décrit dans "J. Am. Chem. Soc." Volume 71, 60-64 (1949) plusieurs diphényl-méthanes contenant un substituant en position 2, y compris les suivants : 2-diméthylaminoéthoxy, 2-diéthylaminoéthoxy, 2-morpholinoéthoxy,
<EMI ID=2.1>
propoxy, 3-diméthylaminopropoxy et 3-dibutylaminopropoxy.
Cette référence indique également que les 2-(2-aminoéthoxy)diphénylméthanes et les 2-(3-aminopropoxy) diphénylméthanes présentent une activité anti-histaminique et anesthésique locale chez les animaux.
Il convient toutefois de noter que les 2-(4-aminobutoxy) di-
<EMI ID=3.1>
la présente invention, ne sont pas décrits dans cette référence.
Il convient également de noter qu'il n'y a aucune indication dans cette référence selon laquelle les 2-oméga-aminoalcoxydiphénylméthanes possèdent une activité anti-dépression.
A vrai dire, le 2-(3-diméthylaminopropoxy) diphénylmétane qui est décrit dans cette référence, ne possède pas d'activité anti-dépression d'après l'étude pharmacologique.
La présente invention concerne des composés de formule (I)
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
pipéridyle, 4-méthyl-l-pipérazinyle et 1-pyrrolidinyle; R2 est choisi parmi les radicaux benzyle, phénoxy, phénylthio, 1-phényléthyle et phényle; et n représente un nombre entier égal à 3,4 ou 5, aux conditions que n soit égal à 4 ou 5 lorsque R2 représente
<EMI ID=6.1>
amino lorsque R2 représente un radical benzyle et il est un nombre entier égal à 3; ainsi que les sels d'addition avec, des acides pharmaceutiquement acceptables, de ces composés.
La présente invention concerne également un procédé pour pallier les conditions de dépression chez des animaux à sang-chaud, lequel procédé comporte l'administration, à l'animal d'une quantité efficace en tant qu'agent anti-dépression d'un composé de formule (1), et un procédé de production de ce composé qui comprend la réaction de l-(oméga-halogéno-alcoxy) benzène substitué en position 2 de la formule (11) :
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
Ainsi qu'il a été résumé ci-dessus, la présente invention concerne un groupe de composés utiles en tant qu'agents pharmaceutiques qui sont représentés par la formule (1) précédente.
Des exemples illustratifs des composés selon la présente invention sont les suivants :
2-(4-aminobutoxy)diphénylméthane
2-(4-méthylaminobutoxy)diphénylméthane
<EMI ID=9.1>
2-(4-diméthylaminobutoxy)diphénylméthane 2-(5-méthylaminopentyloxy)diphénylméthane 2-(5-diméthylaminopentyloxy) diphénylméthane 2-(4-morpholinobutoxy)diphénylméthane
<EMI ID=10.1>
éther de 2-(3-méthylaminopropoxy)diphényle
éther de 2-(3-diméthylaminopropoxy)diphényle
éther de 2-(4-aminobutoxy)diphényle
éther de 2-(4-méthylaminobutoxy)diphényle
éther de 2-(4-diméthylaminobutoxy)diphényle
éther de 2-(4-morpholinobutoxy)diphényle
<EMI ID=11.1>
éther de 2-(5-méthylaminopentyloxy)diphényle
éther de 2-(5-diméthylaminopentyloxy)diphényle
<EMI ID=12.1>
Sulfure de 2- ( 3-diméthyl aminopropoxy ) diphényl e
Sulfure de 2-(4-aminobutoxy)diphényle Sulfure de 2-(4-méthylaminobutoxy)diphényle
Sulfure de 2-(4-diméthylaminobutoxy)diphényle
<EMI ID=13.1>
Sulfure de 2-(5-méthylaminopentyloxy)diphényle Sulfure de 2-(5-diméthylaminopentyloxy)diphényle
<EMI ID=14.1>
2-(3-méthylaminôpropoxy)diphénylméthane 2-(3-éthylaminopropoxy)diphénylméthane 2-(3-méthylaminopropoxy)diphénylméthylméthane 2-(3-diméthylaminopropoxy)diphénylméthylméthane 2-(4-aminobutoxy)diphénylméthylméthane 2-(4-méthylaminobutoxy)diphénylméthylméthane 2-(4-diméthylaminobutoxy)diphénylméthylméthane
<EMI ID=15.1>
2-(5-diméthylaminopentyloxy)diphénylméthylméthane 2-(4-aminobutoxy)diphényle
<EMI ID=16.1>
2-(4-éthylaminobutoxy)diphényle
2-(4-isopropylaminobutoxy)diphényle 2-(4-diméthylaminobutoxy)diphényle
2-(5-aminopentyloxy)diphényle
2-(5-diméthylaminopentyloxy)diphényle 2-(4-morpholinobutoxy)diphényle
<EMI ID=17.1>
Les sels d'addition avec des acides, pharmaceutiquement acceptables des composés ci-dessus sont évidemment englobés dans le ca-, dre de la.présente invention..
Il est bien entendu que l'expression "sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables��telle que présentement utilisée entend englober des sels non toxiques des composés selon l'invention avec un anion. Des exemples représentatifs de ces sels sont les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates,
les phosphates, les'nitrates,
les acétates, les succinates, les adipates, les propionates, les tartrates, les maléates, les citrates, les benzoates, les toluènesulfonates et les méthane-sulfonates.
Parmi les composés selon la présente invention, il est bien entendu que l'on préfère plus particulièrement les composés suivants en raison de leur taux élevé d'activité en tant qu'agents anti-dépression, et de leur faible taux de toxicité.
2-t4-méthylaminobutoxy)diphénylméthane 2-(4-éthylaminobutoxy)diphénylméthane 2-(5-méthylaminopentyloxy) diphénylméthane éther de 2-t4-méthylaminobutoxy)diphényle
éther de 2-(4-diméthylaminobutoxy)diphényle éther de . 2-(S-méthylaminopentyloxy)diphényle Sulfure de 2-(3-méthylaminopropoxy)diphényle
Sulfure de .2-(4-méthylaminobutoxy)diphényle
Sulfure de 2-(4-diméthylaminobutoxy)diphényle Sulfure de 2-(5-méthylaminopentyloxy)diphényle
2-(3-méthylaminopropoxy)diphénylméthane 2-(4-méthylaminobutoxy)diphénylméthylméthane
<EMI ID=18.1>
2-(4-méthylaminobutoxy)diphényle
2-(4-aminobutoxy)diphényle
2-(4-diméthylaminobutoxy)diphényle.
On prépare les composés selon la présente invention par réaction de l-(oméga-halogénoalcoxy)benzène substitué en position 2, avec une amine. Les matières de départ du type l-(oméga-halogénoalcoxy)-benzène substitué en position 2 qui sont représentées par la formule (11) précédente peuvent se préparer par réaction d'un phénol substitué en position 2 avec un 1,3-dihalogéno-propane, un 1,4-dihalogénobutane ou un 1,5-dihalogéno-pentane en présence d'un alcali.
Les amines de départ, qui sont représentées par la formule
(111) comprennent l'ammoniaque, des amines primaires telles que la méthyl-amine, l'éthylamine, l'isopropylamine et analogues; des amines secondaires telles que la diméthylamine, la diéthylamine, la N-méthyl-éthylamine et analogues; la morpholine, la pipéridine, la 4-méthyl-pipérazine et la pyrrolidine.
L'amine réagit avec une quantité équimoléculaire de l-(omégahalogéno-alcoxy)benzène sbstitué en position 2. Cependant, l'utilisation d'un excès d'amine accélère la réaction. Normalement, la quantité de l'amine à utiliser est comprise entre 1 et 100 moles par mole de l-(oméga-halogéno-alcoxy)benzène substitué en position
2.
La réaction peut se faire sans addition de solvant, Cependant, l'utilisation d'un solvant inerte vi-à-vis de la réaction rend possible une réaction homogène.
<EMI ID=19.1>
tétra-hydrofuranne, le diméthyl-sulfoxyde, des alcools aliphatiques inférieurs, et des mélanges d'au moins deux telles substances.
La température réactionnelle n'est pas rigoureuse mais elle est normalement comprise entre la température ambiante et 150[deg.]C.
La durée de la réaction varie largement en fonction de la température réactionnelle et de la réactivité des matières dé départ, mais elle est normalement comprise entre 10 minutes et
40 heures.
La présence de bases qui neutralisent l'halogénure d'hydro.gène formé en cours de réaction accélère la réaction. Des exemples de ses bases sont des bases minérales telles que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, la carbonate de potassium, le carbonate de sodium et analogues; et des bases organiques du
type amines tertiaires telles que la pyridine, la triéthylamine et analogues.
La quantité de base à utiliser est normalement comprise entre 1 et 5 moles par mole de l-(oméga-nalogénoalcoxy)-benzène substitué en position 2.
Lorsque la base est absente, les 1-(oméga-aminoalcoxy)benzènes substitués en position 2 réagissent avec l'halogénure d'hydrogène formé en cours de réaction, et sont transformés en leurs sels d'addition avec l'acide correspondant.
On peut commodément préparer dessels d'addition, avec des acides de l-(oméga-aminoalcoxy)-benzènes substitués en position 2 par mise en contact des composés avec un acide approprié.
On peut purifier les 1-(oméga-aminoalcoxy)-benzènes substitués on position 2 et leurs sels d'addition avec des acides, par recristallisation en appliquant un solvant approprié tel qu'un mélange éther-alcool.
Des études pharmacologiques de 1-(oméga-aminoalcoxy)-benzènes substitués en position 2 ont montré qu'ils sont utiles en tant qu'agent anti-dépression ainsi que ceci est mis en évidence par leur aptitude à inverser l'hypothermie due à la réserpine chez
la souris.
On a également constaté une activité anti-convulsions dans les composés selon la présente invention.
On a étudié les composés pour leur activité chez la souris
<EMI ID=20.1> anti-cholinergique. On administre les composés par voie intrapéritonéale et on compare les activités des composés avec celles
<EMI ID=21.1>
On évalue l'activité anti-dépression par l'antagonisme de l'hypothermie induite par la réserpine (5mg/kg i.p.) (P.S.J. Spencer dans "Antidepressant Drugs", S. Garattinni et M.N.G. Duhes, éd. Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, pages 194-204
(1967) et on exprime l'activité anti-réserpine en puissance relative (Amitriptyline =1).
<EMI ID=22.1>
On définit l'activité anti-dépression du système nerveux central par l'aptitude des composés à provoquer un déficit neurologique tel que mesuré par l'expérience de traction (S. Courvoisier, R. Ducrot, L. Julou, "Psycho-tropic Drugs", éd. par S. Garrattini, V. Chetti, page 373 (1957), et par l'activité motrice
<EMI ID=23.1>
de l'extension tonique induite par l'électro-choc (L.S. Goodman, M. Singh Grewal, W.C. Brown et E.A. Swinyard, "J. Pharmacol ,
<EMI ID=24.1>
On évalue l'effet anticholinergique central par le tremblement induit par la trémorine chez la souris (G.M. Everett,
<EMI ID=25.1>
Les résultats sont résumés dans les tableaux I et Il,-dans lesquels la DE 50 est définie comme étant la dose des composés expérimentés qui empêchent une réponse à 50% à chaque fois.
Tableau I : activité anti-réserpine chez la souris.
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
Tableau II : Activité de sédation du système nerveux centrai anti-convulsion et anticholinergique centrale chez la souris.
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
xy)-benzènes substitués en position 2 présentent une activité anti-réserpine comparable à celle de l'Amotriptyline, alors qu'ils présentent une faible toxicité une faible action sédative sur le système nerveux central, et une faible action anticholinergique.
On peut administrer les composés selon la présente invention par l'une des voies qui pallient les conditions de la dépression chez des animaux à sang chaud.
Par exemple,l'administration peut se faire par voie parentérale, sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale. En variante ou concurremment,l'administration peut se faire par la voie orale. La dose administrée dépend de l'âge, de l'état de santé et du poids du patient, de l'ampleur de la dépression, du genre de traitement concurrent, s'il y en a un, de la fréquence du traitement et de la nature de l'effet désiré. En général, une dose quotidienne de composant actif est comprise entre environ 0,5 et 50 mg par kg de poids corporel. Normalement, entre 1 et 30mg par kg et par jour, en une ou plusieurs applica� tions quotidiennes, sont efficaces pour obtenir le résultat désiré.
On peut appliquer le composé de formule (I) sous la forme
de doses telles que des comprimés, des capsules, des paquets de poudres ou des solutions, des suspensions ou des élixirs liquides, pour l'administration orale, ou sous forme de liquides stériles tels que des solutions ou suspensions pour l'administration parentérale. Dans ces compositions, le composant actif est ordinairement toujours présent en une quantité d'au moins 0,5% en poids par rapport au poids total de la composition et non supérieur à
90% en poids.
Outre le composant actif selon la présente invention, la composition contient un véhicule pharmaceutique du composant actif solide ou liquide, non toxique.
Selon l'une des formes de mise en oeuvre d'une composition, le véhicule solide peut être une capsule du type ordinaire en gélatine. Dans la capsule, il y a entre environ 30 et 60% en poids d'un composé de formule (I) et 70 à 40% de véhicule. Selon une
<EMI ID=30.1>
lé avec ou sans adjuvants, ou bien mis dans des paquets de poudres. Ces capsules, comprimés et poudres constituent générale-ment entre environ 5% et environ 95%, et de préférence entre 25 et 90%, du poids du composant actif. Ces formes de présentation de doses contiennent de préférence entre environ 5 et environ
500 mg de composants actifs, avec environ 25 à environ 250 mg
en préférence particulière.
Le véhicule pharmaceutique peut être un liquidé stérile, tel que l'eau et des huiles, comprenant celles du pétrole, d'origine animale, végétale ou synthétique, telles que l'huile d'arachide, l'huile de soja, une huile minérale, l'huile de sésame et analogues.
En général, les liquides préférés à titre de véhicules sont des solutions aqueuses salines, une solution aqueuse de dextrose et autres solutions de sucres apparentés et des glycols tels que l'éthylène-glycol, le prolène-glycol et le polyéthylène-glycol,
en particulier des solutions injectables telles que les solutions salines ordinairement contiennent entre environ 0,5 et 20% et de préférence entre environ 1 et 10% en poids de composant actif.
Ainsi qu'il est précédemment indiqué, l'administration orale peut se faire en suspension ou en sirop appropriés, dans lesquels le composant actif constitue normalement entre environ 0,5 et 10% en poids. Le véhicule pharmaceutique dans une telle composition peut être un véhicule aqueux telle qu'une eau aromatisée, un sirop ou un mucilage pharmaceutique.
Les exemples suivants, bien entendu non limitatifs, servent
à illustrer plus amplement la préparation des composés selon la présente invention.
EXEMPLE 1.
On laisse reposer pendant 8 heures à la température ambiante une solution de 5,0 g d'éther 2-(4-bromobutoxy)diphénylique dans
30ml d'une solution aqueuse à 40% de diméthylamine et 100 ml d'éthanol. On distille sous vide l'éthanol et l'excès de diméthylamine, on ajoute une solution aqueuse 2 N de NaOH et on extrait le produit réactionnel à l'éther. On distille la solution éthérée, on ajoute une solution 2 N de HCI et on évapore la solution à siccité.
On recristallise la résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther pour fournir 4,6 g (rendement de 89%) de chlorhydrate de
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
Après avoir décrit la présente invention, il apparaît au spécialiste de cette question que de nombreuses variantes et modifications peuvent être apportées sans pour autant s'écarter 4 de l'esprit ni du cadre de la présente invention.
REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
si parmi les radicaux benzyle, phénoxy, phénylthio, 1-phényléthyle et phényle et n est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, aux conditions que n représente un nombre entier égal à 4 ou 5 lorsque
<EMI ID=46.1>
zyle et n est un nombre entier égal à 3 ; ainsi que les sels d'addition, avec des acides pharmaceutiquement acceptables, de ce composé.
<EMI ID = 1.1>
PHARMACEUTICALLY ACTIVE
The present invention relates to 2- (omega-aminoalkoxy) benzenes substituted in position 2 which are pharmaceutically active as anti-depression agents.
L.C. Cheney et al have described in "J. Am. Chem. Soc." Volume 71, 60-64 (1949) several diphenyl-methanes containing a substituent in position 2, including the following: 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-morpholinoethoxy,
<EMI ID = 2.1>
propoxy, 3-dimethylaminopropoxy and 3-dibutylaminopropoxy.
This reference also indicates that 2- (2-aminoethoxy) diphenylmethanes and 2- (3-aminopropoxy) diphenylmethanes exhibit local antihistamine and anesthetic activity in animals.
However, it should be noted that 2- (4-aminobutoxy) di-
<EMI ID = 3.1>
the present invention are not described in this reference.
It should also be noted that there is no indication in this reference that 2-omega-aminoalkoxydiphenylmethanes possess anti-depression activity.
Actually, 2- (3-dimethylaminopropoxy) diphenylmetane which is described in this reference, does not have anti-depression activity according to the pharmacological study.
The present invention relates to compounds of formula (I)
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
piperidyl, 4-methyl-1-piperazinyl and 1-pyrrolidinyl; R2 is chosen from benzyl, phenoxy, phenylthio, 1-phenylethyl and phenyl radicals; and n represents an integer equal to 3.4 or 5, under the conditions that n is equal to 4 or 5 when R2 represents
<EMI ID = 6.1>
amino when R2 represents a benzyl radical and it is an integer equal to 3; as well as the addition salts with, pharmaceutically acceptable acids, of these compounds.
The present invention also relates to a method for alleviating depressive conditions in warm-blooded animals, which method comprises administering to the animal an amount effective as an anti-depression agent of a compound of formula (1), and a process for producing this compound which comprises reacting 1- (omega-halo-alkoxy) benzene substituted at the 2-position of formula (11):
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
As has been summarized above, the present invention relates to a group of compounds useful as pharmaceutical agents which are represented by the foregoing formula (1).
Illustrative examples of the compounds according to the present invention are as follows:
2- (4-aminobutoxy) diphenylmethane
2- (4-methylaminobutoxy) diphenylmethane
<EMI ID = 9.1>
2- (4-dimethylaminobutoxy) diphenylmethane 2- (5-methylaminopentyloxy) diphenylmethane 2- (5-dimethylaminopentyloxy) diphenylmethane 2- (4-morpholinobutoxy) diphenylmethane
<EMI ID = 10.1>
2- (3-methylaminopropoxy) diphenyl ether
2- (3-dimethylaminopropoxy) diphenyl ether
2- (4-aminobutoxy) diphenyl ether
2- (4-methylaminobutoxy) diphenyl ether
2- (4-dimethylaminobutoxy) diphenyl ether
2- (4-morpholinobutoxy) diphenyl ether
<EMI ID = 11.1>
2- (5-methylaminopentyloxy) diphenyl ether
2- (5-dimethylaminopentyloxy) diphenyl ether
<EMI ID = 12.1>
2- (3-Dimethyl aminopropoxy) diphenyl sulfide
2- (4-Aminobutoxy) Diphenyl Sulfide 2- (4-Methylaminobutoxy) Diphenyl Sulfide
2- (4-Dimethylaminobutoxy) diphenyl sulfide
<EMI ID = 13.1>
2- (5-Methylaminopentyloxy) diphenyl sulfide 2- (5-Dimethylaminopentyloxy) diphenyl sulfide
<EMI ID = 14.1>
2- (3-methylaminopropoxy) diphenylmethane 2- (3-ethylaminopropoxy) diphenylmethane 2- (3-methylaminopropoxy) diphenylmethylmethane 2- (3-dimethylaminopropoxy) diphenylmethylmethane 2- (4-aminobutoxy) diphenylmethylmethane 2- (3-methylaminopropoxy) diphenylmethylmethane 2- (3-dimethylaminopropoxy) diphenylmethylmethane 2- (4-aminobutoxy) diphenyl-4methylmethane 2- (4-aminobutoxy) diphenyl-4-methyl-methyl-methyl-2- (4-dimethylaminobutoxy) diphenylmethylmethane
<EMI ID = 15.1>
2- (5-dimethylaminopentyloxy) diphenylmethylmethane 2- (4-aminobutoxy) diphenyl
<EMI ID = 16.1>
2- (4-ethylaminobutoxy) diphenyl
2- (4-isopropylaminobutoxy) diphenyl 2- (4-dimethylaminobutoxy) diphenyl
2- (5-aminopentyloxy) diphenyl
2- (5-dimethylaminopentyloxy) diphenyl 2- (4-morpholinobutoxy) diphenyl
<EMI ID = 17.1>
Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the above compounds are of course included within the scope of the present invention.
It is understood that the expression “addition salts with pharmaceutically acceptable acids � � as presently used is intended to encompass non-toxic salts of the compounds according to the invention with an anion. Representative examples of these salts are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates,
phosphates, nitrates,
acetates, succinates, adipates, propionates, tartrates, maleates, citrates, benzoates, toluenesulphonates and methanesulphonates.
Among the compounds according to the present invention, it is understood that the following compounds are more particularly preferred because of their high level of activity as anti-depression agents, and of their low level of toxicity.
2-t4-methylaminobutoxy) diphenylmethane 2- (4-ethylaminobutoxy) diphenylmethane 2- (5-methylaminopentyloxy) diphenylmethane 2-t4-methylaminobutoxy) diphenyl ether
2- (4-Dimethylaminobutoxy) diphenyl ether. 2- (S-methylaminopentyloxy) diphenyl 2- (3-methylaminopropoxy) diphenyl sulfide
.2- (4-Methylaminobutoxy) diphenyl sulfide
2- (4-Dimethylaminobutoxy) diphenyl sulfide 2- (5-methylaminopentyloxy) diphenyl sulfide
2- (3-methylaminopropoxy) diphenylmethane 2- (4-methylaminobutoxy) diphenylmethylmethane
<EMI ID = 18.1>
2- (4-methylaminobutoxy) diphenyl
2- (4-aminobutoxy) diphenyl
2- (4-dimethylaminobutoxy) diphenyl.
The compounds according to the present invention are prepared by reacting 1- (omega-haloalkoxy) benzene substituted in position 2 with an amine. The 2-substituted 1- (omega-haloalkoxy) -benzene starting materials which are represented by the foregoing formula (11) can be prepared by reacting a 2-substituted phenol with a 1,3-dihalo. propane, 1,4-dihalobutane or 1,5-dihalo-pentane in the presence of an alkali.
The starting amines, which are represented by the formula
(111) include ammonia, primary amines such as methylamine, ethylamine, isopropylamine and the like; secondary amines such as dimethylamine, diethylamine, N-methyl-ethylamine and the like; morpholine, piperidine, 4-methyl-piperazine and pyrrolidine.
The amine reacts with an equimolecular amount of 1- (omegahalo-alkoxy) benzene in position 2. However, the use of an excess of amine accelerates the reaction. Normally, the amount of the amine to be used is between 1 and 100 moles per mole of 1- (omega-halo-alkoxy) benzene substituted in the position.
2.
The reaction can take place without the addition of solvent. However, the use of a solvent inert to the reaction makes a homogeneous reaction possible.
<EMI ID = 19.1>
tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, lower aliphatic alcohols, and mixtures of at least two such substances.
The reaction temperature is not severe but is normally between room temperature and 150 [deg.] C.
The reaction time varies widely depending on the reaction temperature and the reactivity of the starting materials, but is normally between 10 minutes and
40 hours.
The presence of bases which neutralize the hydrogen halide formed during the reaction accelerates the reaction. Examples of its bases are inorganic bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like; and organic bases of
tertiary amine type such as pyridine, triethylamine and the like.
The amount of base to be used is normally between 1 and 5 moles per mole of 1- (omega-nalogenoalkoxy) -benzene substituted in position 2.
When the base is absent, the 1- (omega-aminoalkoxy) benzenes substituted in position 2 react with the hydrogen halide formed during the reaction, and are converted into their addition salts with the corresponding acid.
Addition salts can be conveniently prepared with 1- (omega-aminoalkoxy) -benzene acids substituted in the 2-position by contacting the compounds with a suitable acid.
The 2- (omega-aminoalkoxy) -benzenes and their addition salts with acids can be purified by recrystallization by applying a suitable solvent such as an ether-alcohol mixture.
Pharmacological studies of 2- (omega-aminoalkoxy) -benzenes substituted in position 2 have shown that they are useful as an anti-depression agent as evidenced by their ability to reverse hypothermia due to reserpine at
the mouse.
Anti-convulsion activity has also been observed in the compounds according to the present invention.
The compounds were studied for their activity in mice
<EMI ID = 20.1> anti-cholinergic. The compounds are administered intraperitoneally and the activities of the compounds are compared with those
<EMI ID = 21.1>
The anti-depression activity was evaluated by the antagonism of hypothermia induced by reserpine (5 mg / kg ip) (PSJ Spencer in "Antidepressant Drugs", S. Garattinni and MNG Duhes, ed. Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, pages 194-204
(1967) and the anti-reserpine activity is expressed in relative potency (Amitriptyline = 1).
<EMI ID = 22.1>
The anti-depression activity of the central nervous system is defined by the ability of the compounds to cause neurological deficit as measured by the traction experiment (S. Courvoisier, R. Ducrot, L. Julou, "Psycho-tropic Drugs ", ed. by S. Garrattini, V. Chetti, page 373 (1957), and by motor activity
<EMI ID = 23.1>
electro-shock-induced tonic extension (L.S. Goodman, M. Singh Grewal, W.C. Brown and E.A. Swinyard, "J. Pharmacol,
<EMI ID = 24.1>
The central anticholinergic effect of the tremorin-induced tremor in mice was evaluated (G.M. Everett,
<EMI ID = 25.1>
The results are summarized in Tables I and II, in which ED 50 is defined as the dose of the compounds tested which prevent a 50% response each time.
Table I: Anti-reserpine activity in mice.
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
Table II: Sedation activity of the central anti-convulsion and central anticholinergic nervous system in mice.
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
xy) -benzenes substituted in position 2 exhibit anti-reserpine activity comparable to that of Amotriptyline, while they exhibit low toxicity, low sedative action on the central nervous system, and weak anticholinergic action.
The compounds according to the present invention can be administered by any of the routes which alleviate the conditions of depression in warm blooded animals.
For example, administration can be parenterally, subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intraperitoneally. Alternatively or concurrently, administration may be by the oral route. The dose administered depends on the age, state of health and weight of the patient, the extent of depression, the type of concurrent treatment, if any, the frequency of treatment and the nature of the desired effect. In general, a daily dose of the active component is between about 0.5 and 50 mg per kg of body weight. Normally between 1 and 30mg per kg per day, in one or more applications � daily, are effective in achieving the desired result.
The compound of formula (I) can be applied in the form
in doses such as tablets, capsules, packets of powders or solutions, suspensions or liquid elixirs, for oral administration, or in the form of sterile liquids such as solutions or suspensions for parenteral administration. In these compositions, the active component is ordinarily always present in an amount of at least 0.5% by weight based on the total weight of the composition and not greater than
90% by weight.
Besides the active component according to the present invention, the composition contains a pharmaceutical carrier of the solid or liquid, non-toxic active component.
According to one of the embodiments of a composition, the solid vehicle may be a capsule of the ordinary type made of gelatin. In the capsule there is between about 30-60% by weight of a compound of formula (I) and 70-40% vehicle. According to one
<EMI ID = 30.1>
with or without adjuvants, or put in powder packets. These capsules, tablets and powders generally constitute between about 5% and about 95%, and preferably between 25 and 90%, of the weight of the active component. These dosage forms preferably contain between about 5 and about
500 mg of active ingredients, with about 25 to about 250 mg
in particular preference.
The pharmaceutical vehicle can be a sterile liquid, such as water and oils, including petroleum, of animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil. , sesame oil and the like.
In general, the preferred liquids as vehicles are aqueous saline solutions, aqueous solution of dextrose and other solutions of related sugars and glycols such as ethylene glycol, prolene glycol and polyethylene glycol,
in particular injectable solutions such as saline solutions ordinarily contain between about 0.5 and 20% and preferably between about 1 and 10% by weight of active component.
As previously indicated, oral administration can be in a suitable suspension or syrup, in which the active component normally constitutes between about 0.5 and 10% by weight. The pharmaceutical carrier in such a composition can be an aqueous carrier such as flavored water, syrup or pharmaceutical mucilage.
The following examples, of course not limiting, serve
to illustrate more fully the preparation of the compounds according to the present invention.
EXAMPLE 1.
A solution of 5.0 g of 2- (4-bromobutoxy) diphenyl ether is left to stand for 8 hours at room temperature in
30ml of a 40% aqueous solution of dimethylamine and 100 ml of ethanol. Ethanol and excess dimethylamine are distilled off in vacuo, 2N aqueous NaOH solution is added and the reaction product is extracted with ether. The ethereal solution is distilled off, a 2N solution of HCl is added and the solution is evaporated to dryness.
The residue is recrystallized from a mixture of ethanol and ether to provide 4.6 g (89% yield) of hydrochloride.
<EMI ID = 31.1>
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Having described the present invention, it will be apparent to those skilled in this matter that many variations and modifications can be made without departing from the spirit or the scope of the present invention.
CLAIMS
1. Compound of formula (I)
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
if among the benzyl, phenoxy, phenylthio, 1-phenylethyl and phenyl radicals and n is an integer equal to 3, 4 or 5, under the conditions that n represents an integer equal to 4 or 5 when
<EMI ID = 46.1>
zyl and n is an integer equal to 3; as well as the addition salts, with pharmaceutically acceptable acids, of this compound.