Procédé de préparation d'un complexe peu soluble de céphalexine.
La présente invention se rapporte à un
procédé de préparation de monohydrate de céphalexine cris-
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carboxylique, lequel est un antibiotique semi-synthétique
connu pour être efficace dans le combat des maladie� infectieuses causées par un large spectre de microorganismes gram
positifs et gram négatifs.
La céphalexine exerce un effat particuliè-
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que le composé soit préparé sous une forme cristalline chimiquement stable, non hygroscopique et convenant pour la production de formulations phamaceutiques de préparations pour l'administration orale, dont des capsules et des tablettes.
Dans une méthode de l'art antérieur de préparation de monchydrate de céphalexine, on forme le dihydrate
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Dans une autre méthode de ltart antérieur
<EMI ID=7.1>
pérature d'au moins 50[deg.]C.
Ces méthodes de l'art antérieur souffrent toutes deux d'inconvénients. Ainsi la première méthode souffre entre autres de l'inconvénient que le séchage à basse température est techniquement incommode et prend beaucoup
de temps, la seconde méthode de l'inconvénient que la céphalexine est un composé labile et que ses solutions aqueuses sont instables aux plus hautes températures. Ceci a pour effet de réduire le rendement des cristaux.
La spécification du brevet belge
No. 823*503 décrit un procédé de récupération de céphalexine de grande pureté avec des rendements élevés à partir d'une solution de celle-ci, ce procédé consistant à faire réagir la solution avec un composé aromatique comportant 2. noyaux aromatiques, à isoler le complexe ainsi formé et à décomposer ce complexe pour récupérer la céphalexine ou un sel de celle-ci.
La décomposition est effectuée de préférence en suspension aqueuse en ajoutant soit un acide ou
une base. On peut alors ajouter un solvant, miscible à l'eau
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de céphalexine ainsi formée, en sorte de réduire la solubili-
<EMI ID=9.1>
du mélange au point isoélectrique de la céphalexine (environ 4,5) en sorte de précipiter de la céphalexine cristallisée
à la température ambiante.
Avec surprise, on vient maintenant de découvrir que si la solution de céphalexine après addition du solvant miscible à l'eau, si ceci a lieu, mais préalablement au réglage de la valeur de pH du point isoélectrique, est
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plus aisément filtrables que les cristaux préparés par le procédé mentionné plus haut, qui est divulgué dans le
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dans la production de la substance pure. En outre, on a trouvé que la forme des cristaux obtenus par le procédé de l'invention convient particulièrement bien pour la fabrication de préparations formulées pharmaceutiquement.
On se propose maintenant de décrire l'invention plus en détail en se référant aux exemples suivants.
EXENPIEJL.
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tate de n-butyle, pois l'on règle la valeur du pH à 1,5 avec de l'acide sulfurique 6 n pour dissoudre le complexe. On sépare la phase aqueuse et on la secoue deux fois avec 50 ml
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mélange à une température de 38[deg.]C et l'on ajuste la valeur
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même temps la solution avec du monohydrate de céphalexine. On enlève le précipité formé par filtration, on le lave avec un mélange is�propanol-eau (1 : 1 ) et on le sèche* Rendement : 9,lgde monohydrate de céphalexine ayant des
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nohydrate de céphalexine authentique.
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On met en suspension 16,1 g de complexe
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avec de l'acide sulfurique 6 n en sorte de dissoudre le complexe. On sépare la phase aqueuse et: on la secoue deux
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à 80 ml avec de l'eau et l'on chauffe le mélange à une tem-
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<EMI ID=23.1>
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Process for the preparation of a sparingly soluble complex of cephalexin.
The present invention relates to a
process for the preparation of cephalexin monohydrate cris-
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
carboxylic acid, which is a semi-synthetic antibiotic
known to be effective in fighting disease � infectious diseases caused by a broad spectrum of gram microorganisms
positive and gram negative.
Cephalexin exerts a particular effect
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that the compound is prepared in a chemically stable crystalline form, non-hygroscopic and suitable for the production of pharmaceutical formulations of preparations for oral administration, including capsules and lozenges.
In a method of the prior art for the preparation of cephalexin monhydrate, the dihydrate is formed
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<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
In another method of the prior art
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temperature of at least 50 [deg.] C.
These prior art methods both suffer from drawbacks. Thus the first method suffers among other things from the drawback that drying at low temperature is technically inconvenient and takes a lot.
of time, the second method of the disadvantage that cephalexin is a labile compound and that its aqueous solutions are unstable at higher temperatures. This has the effect of reducing the yield of the crystals.
The specification of the Belgian patent
No. 823 * 503 discloses a process for recovering high purity cephalexin in high yields from a solution thereof, which process comprises reacting the solution with an aromatic compound having 2.aromatic rings, to be isolated the complex thus formed and to decompose this complex to recover the cephalexin or a salt thereof.
The decomposition is preferably carried out in aqueous suspension by adding either an acid or
a base. We can then add a solvent, miscible with water
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of cephalexin thus formed, so as to reduce the solubil-
<EMI ID = 9.1>
mixing at the isoelectric point of the cephalexin (approximately 4.5) so as to precipitate crystallized cephalexin
at room temperature.
Surprisingly, it has now been discovered that if the cephalexin solution after addition of the water-miscible solvent, if this takes place, but prior to the adjustment of the pH value of the isoelectric point, is
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<EMI ID = 11.1>
more easily filterable than crystals prepared by the process mentioned above, which is disclosed in
<EMI ID = 12.1>
in the production of the pure substance. In addition, it has been found that the shape of the crystals obtained by the process of the invention is particularly suitable for the manufacture of pharmaceutically formulated preparations.
It is now proposed to describe the invention in more detail with reference to the following examples.
EXENPIEJL.
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<EMI ID = 14.1>
n-butylate, where the pH value is adjusted to 1.5 with 6 n sulfuric acid to dissolve the complex. Separate the aqueous phase and shake it twice with 50 ml.
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mixture at a temperature of 38 [deg.] C and the value is adjusted
<EMI ID = 17.1>
at the same time the solution with cephalexin monohydrate. The precipitate formed is removed by filtration, washed with an is � propanol-water mixture (1: 1) and dried * Yield: 9.1g of cephalexin monohydrate having
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authentic cephalexin nohydrate.
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16.1 g of complex are suspended
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with 6 n sulfuric acid to dissolve the complex. The aqueous phase is separated and: it is shaken two
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to 80 ml with water and the mixture is heated to a temperature
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