produits pharmaceutiques à action hémostatique comprenant des
<EMI ID=1.1>
La présente invention se rapporte à des produits pharma-
<EMI ID=2.1>
mitates.
On connaît de nombreuses plantes naturelles qui ont un
effet styptique ou hémostatique, et on considère que cet effet est
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
manière inespérée que les composants efficaces de ces extraits, bien que connus en soi, sont les composés ayant la formule générale suivante
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
palmitoyle.
Une étude ultérieure de ces composants efficaces a conduit à découvrir que ces composés, qu'ils soient utilisés seuls ou en mélange, ont non seulement un fort effet hémostatique jamais réalisé jusque présent, mais aussi des effets extraordinaires
de prévention de choc et de stabilisation vasculaire. La demanderesse est arrivée à la présente invention sur la base de ces découverte s.
Les composés mentionnés précédemment peuvent être ex- traits de divers genres de plantes naturelles ou synthétisés à
<EMI ID=8.1>
cholestérol. Quand on les extrait des plantes, ces composés sont obtenus sous forme d'un mélange des trois premiers des stérols mentionnés précédemment. Les teneurs en ces stérols varient selon le genre de plantes d'où les composés sont extraits. On indique ci-dessous quelques exemples.
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
extraction à partir de l'une quelconque des plantes mentionnées ci-dessus ou d'autres plantes semblables en utilisant un solvant organique convenable, tel que, par exemple l'hexane, le méthanol
ou l'acétone et, si cela est nécessaire, par hydrolyse de l'extrait ainsi obtenu avec un alcali caustique ou un carbonate alcalin.
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
ne et le composant de lécithine obtenu par traitement à l'eau de
la solution d'hexane est sorti par fournée et additionné de 2 litres de méthanol et de 200 g de potasse; puis le mélange est alors chauffé et soumis au reflux pendant 4 heures. Ensuite, on ajoute en plus au mélange 8 litres de solution aqueuse de méthanol et puis on le laisse reposer tel qu'il est jusqu'à ce que les cristaux se séparent. Ces cristaux sont séparés par filtration et recristallisés dans du méthanol. on obtient en conséquence 20 g de cristaux incolores ayant un point de fusion de 300 à 310[deg.]C (décomposition) . Ces cristaux sont solubles dans la pyridine et le dioxane mais insolubles dans d'autres solvants organiques et dans l'eau.
<EMI ID=13.1>
ge est agité à la température ambiante pendant 7 heures et demie. Ensuite, le solvant est retiré par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. La substance raffi-
<EMI ID=14.1>
un point de fusion de 162 à 163[deg.]C. Ce composé est dissous dans
200 ml de solution ammoniacale de méthanol et on le laisse reposer pendant 20 heures. Ensuite, on y. ajoute de l'eau et les cristaux <EMI ID=15.1>
(décomposition). Les propriétés physico-chimiques de la matière ainsi obtenue sont entièrement les mêmes que celles de la matière obtenue dans l'exemple de production 1.
<EMI ID=16.1>
composé désiré. Ce composé a un point de fusion de 300[deg.]C (décompo- sition) et a entièrement les mêmes propriétés que la matière obte- nue dans].' exemple de production 1.
<EMI ID=17.1>
le réacteur pendant une période de 5 minutes dans l'intervalle de 2 heures et le méthanol produit est retiré par distillation. Apres
20 heures de réaction, le solvant est enlevé par distillation, le résidu est additionné de 1 litre de benzène et refroidi, et les cristaux résultants qui se séparent sont retirés par filtration.
On fait passer la solution benzénique des cristaux séparés à travers une colonne de gel de silice et on la raffine, puis les cristaux résultants sont recristallisés dans l'éthanol pour obtenir
<EMI ID=18.1>
198 à 200[deg.]C et est facilement soluble dans les solvants organiques non polaires, tels que le benzène, mais seulement à peine soluble dans l'eau.
<EMI ID=19.1> ques de 6-monopalmitate de p-sitostéryl-, campestéryl., stigmasté-
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
Les composés mentionnés ci-dessus, c'est-à-dire:
Point de fusion
<EMI ID=22.1>
ne sont tous pas très. différents les uns des autres du point de vue action pharmacologique et, de ce fait, sensiblement le même effet est produit indépendamment du taux suivant lequel ils sont mélangés. Par exemple, les tableaux suivants donnent des comparaisons de leur effet de stabilisation vasculaire, que l'on décrira. en détail ultérieurement.
Effets du p-sitostéryl-, campestéryl-, stigmastéryl- et cholestéryl-p-D-glucoside sur la stabilité vasculaire chez les souris
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
de sur la stabilité vasculaire chez les souris
<EMI ID=25.1>
A. Toxicité aiguë
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
B. Effet hémostatique
1) Effets du stéryl-p-D-glucoside (GS) et du monopalmitate de
<EMI ID=28.1>
des bouts de queue chez les souris.
La dose de chaque produit pharmaceutique expérimenté e gée pour réduire de moitié le temps de saignements (ou d'écouleme
<EMI ID=29.1>
a été calculée selon le procédé de Motohashi et collaborateurs, <EMI ID=30.1>
nettement un bout de 1 cm de longueur de la queue de chacune de s souris divisées en groupes de 10 et en mesurant le temps qui s'est écoulé jusque ce que le saignement filiforme provenant de l'ex-
<EMI ID=31.1>
Effets du GS et du GSP sur le saignement induit par l'amputation
d'extrémités de queue chez les souris
<EMI ID=32.1>
Note : a) Marque déposée Adona AC-17 b) Marque déposée Premalin
Comme cela apparaît d'après le tableau indiqué ci-dessus,
<EMI ID=33.1>
tions intraveineuse et intrapéritonéale, et approximativement 22 fois plus élevé, lors de l'administration per os, que le produit pharmaceutique de contrôle, le sulfonate de carbazochromesodiuc
<EMI ID=34.1>
177 fois plus élevé lors de l'administration intraveineuse que l'oestrogène conjugé (produit connu sous la marque déposée Premalin) (extrait d'urine de jument enceinte) (référence de litté-
<EMI ID=35.1>
plus élevé dans les administrations intraveineuse et intrapérito-
<EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1>
le sulfonate de carbazo chrome sodium, et un effet approximative-
<EMI ID=38.1>
l'oestrogène conjugué.
<EMI ID=39.1>
de la veine de l'oreille chez les lapins
La durée du saignement après perforation des veines de l'oreille chez les lapins a été prise comme indice, et le temps de saignement à partir des veines d'oreille de lapin perforées
trois heures après l'administration de chaque produit pharmaceuti- que expérimental a été mesuré et exprimé par le taux de réduction
de temps, en fonction du temps de saignement à partir de veines d'oreilles de lapins non traités, selon le procédé de Duke
<EMI ID=40.1>
TABLEAU 2
Effet du SG et du SGP sur le saignement induit par la perforation
de veines de l'oreille chez les lapins
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
vé d'arrêt de saignement, plus de 100 fois plus élevé que pour le produit pharmaceutique de contrôle, ou le sulfonate de carbazochromesodium et l'oestrogène conjugué.
3) Effet d'inhibition sur l'hémorragie induite par la résection
de muqueuse vésicale chez des chiens
L'effet d'inhibition sur l'hémorragie induite par la résection de la muqueuse vésicale chez des chiens a été exprime par le taux d'inhibition par rapport au saignement (calculé à partir de la quantité de pigments sanguins) dans des produits pharma-
<EMI ID=43.1>
teurs (Arch. int. pharmacodyn. Vol. le 5179 1963).
TABLEAU 3
<EMI ID=44.1>
muqueuse vésicale chez les chiens
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
viron 50 fois plus élevé que le produit pharmaceutique de contrôlé)
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
le sulfonate de carbazochromesodium et l'oestrogène conjugué, respectivement.
4) Effet d'inhibition sur l'hémorragie de la muqueuse gastrique
induite par électrochoc chez les rats
L'hémorragie de la muqueuse de l'estomac (muqueuse
<EMI ID=50.1>
a été prise comme indice, et la dose de chaque produit pharmaceutique expérimental exigée pour inhiber l'hémorragie de la muqueuse
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
Le SG et le SGP présentaient un effet important d'arrêt
<EMI ID=55.1>
et de 66 mg/kg, respectivement, mais aucun effet remarquable n'a été produit par une dose de 200 mg/kg dans le cas du sulfonate
<EMI ID=56.1>
l'oestrogène conjugué.
5) Effet d'inhibition sur l'hémorragie cutanée abdominale induite
par du venin de serpent
L'effet d'inhibition du SG et du SGP sur l'hémorragie locale induite par administration intracutanée abdominale de venin de serpent (cobra dit Naja Naja) chez les rats a été déterminé en fonction du taux d'inhibition par rapport au contrôle non traité.
TABLEAU 5
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
par le venin du serpent dit Naja Naja chez les rats
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
gène conjugué ne présentaient qu'un léger effet pour une dose respectivement égale à 100 mg/kg et 50 mg/kg.
C. Effet de stabilisation vasculaire
1. Effet sur la résistance vasculaire pulmonaire chez les souris.
Le degré d'hémorragie pulmonaire chez les souris, sous
<EMI ID=62.1>
duit pharmaceutique expérimental a été calculée à partir du taux d'inhibition par rapport au groupe de contrôle, selon le procédé
<EMI ID=63.1>
1, 1944).
TABLEAU 6
<EMI ID=64.1>
les souris
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
7 fois plus efficace, lors de l'administration per os, que le pro-duit pharmaceutique de contrôle, le sulfonate de carbaxochrome-
<EMI ID=67.1>
intrapéritonéale, que l'oestrogène conjugué. D'autre part, le SGP
<EMI ID=68.1>
ministration intraveineuse, une action environ 20 fois plus importante lors de l'administration intrapéritonéale et une action plus
<EMI ID=69.1>
le sulfonate de carbazochromesodium et une action environ 19 fois plus importante, lors de l'administration intraveineuse, que l'oestrogène conjugué.
2. Effet sur la résistance vasculaire cutanée abdominale chez les
cochons d'Inde
Le temps d'apparition des pétéchies sur la peau abdominale de cochons d'Inde, sous pression réduite de 250 à 260 mm Hg,
a été pris comme indice, et l'effet de retard de l'apparition des pétéchies pour chaque produit pharmaceutique expérimental par comparaison avec les produits pharmaceutiques de contrôle, a été déterminé en fonction du taux de prolongement du temps d'apparition des pétéchies, selon le procédé de V. Borbély et collaborateurs
<EMI ID=70.1>
Effet du SG sur la résistance vasculaire cutanée abdominale chez
les cochons d'Inde
<EMI ID=71.1>
Le SQ présentait un effet puissant de renforcement de
<EMI ID=72.1>
pharmaceutiques de contrôle, le sulfonate de carbazochromesodium et l'oestrogène conjugué.
3. Effet d'inhibition sur la perméabilité vasculaire augmentée,
provoquée par diverses substances
La perméabilité vasculaire augmentée, provoquée par
<EMI ID=73.1>
cithinase A et de formaline, a été mesurée par le procédé de fuite de matière colorante, et l'effet d'inhibition de chaque produit pharmaceutique expérimenté a été exprimé en fonction du taux d'inhibition par rapport au groupe de contrôle, selon le procédé de
<EMI ID=74.1>
Effet du SG et du SGP sur la perméabilité vasculaire augmentée,
provoquée par l'histamine chez les rats et les lapins
<EMI ID=75.1>
b. Effet antihyaluronidase TABLEAU 9
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
c. Effet antilécithinase A
TABLEAU 10 <EMI ID=78.1>
Effet du SG et du SGP sur la perméabilité vasculaire augmentée, induite par la lécithinase A chez les lapins
<EMI ID=79.1>
d. effet antiformaline
TABLEAU 11 <EMI ID=80.1>
Effet du SG et du SGP sur la perméabilité vasculaire augmentée, induite par la formaline chez les lapins
<EMI ID=81.1>
On a trouvé que le SG a un effet d'inhibition narqué contre la perméabilité vasculaire augmentée provoquée par l'hista-
<EMI ID=82.1>
l'oestrogène conjugué. Le SGP présentait également un effet d'inhibition marqué sur la perméabilité vasculaire augmentée provoqué
<EMI ID=83.1>
obtenus étant environ 100 fois plus importants que pour le sul-
<EMI ID=84.1>
que pour l'oestrogène conjugué. En ce qui concerne l'hyaluronidase, le SGP présentait un effet environ 5 fois plus important que pour
<EMI ID=85.1>
4. Effet d'inhibition sur la réaction d'Arthus
La perméabilité vasculaire augmentée en cinq heures après avoir provoqué la réaction a été mesurée par la fuite d'hémoglobine prise comme indice, selon le procédé de B. Benacerral
<EMI ID=86.1>
chaque produit pharmaceutique expérimental en fonction du groupe de contrôle a été présenté, en étant exprimé par le taux d'inhibition.
TABLEAU 12
<EMI ID=87.1>
Effet du SG et du SGP sur la réaction d'Arthus chez les cochons
d'Inde
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
fois plus puissant que l'oestrogène conjugué, alors que le SGP présentait un effet 10 fois plus puissant que le sulfonate de car- bazochromesodium et 5 fois plus puissant que l'oestrogène conjugué.
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
(8 mg/kg) d'endotoxine a été pris comme indice, et l'effet de chaque produit expérimental pharmaceutique a été exprimé par la dose effi-
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
Le 8G et le SGP présentaient un excellent effet d'inhi-
<EMI ID=97.1>
et, également, amélioraient nettement les symptômes dus aux chocs chez les survivants Le sulfonate de carbazochromesodium et l'oes- trogène conjugué étaient bien inférieurs par leur effet au SG et au SGP, et aucun effet remarquable n'a été produit pour des doses respectivement inférieures à 200 mg/kg et 50 mg/kg.
2. Effet préventif contre l'anaphylaxie systémique passive <EMI ID=98.1>
voie intraveineuse à des cochons d'Inde sensibilisés par un antisérum, et la mortalité résultante due à la PSA (anaphylaxie systémique passive) a été exprimée par le taux d'inhibition par rapport au groupe de contrôle, selon le procédé de J. Munoz et collabora-
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
cochons d'îhde
<EMI ID=101.1>
Le SG et le SGP pouvaient soulager les symptômes marqués dus à la PAS (tel que le fait de sauter et les convulsions chroniques) et réduisaient considérablement la mortalité due à la PSA.
<EMI ID=102.1>
gué présentait un effet comparable à ceux du SG et du SGP, seule-
<EMI ID=103.1>
Comme cela est évident d'après les résultats expérimen-
<EMI ID=104.1>
lent effet de stabilisation vasculaire et un excellent effet antihémorragique contre le saignement induit par diverses causes et agissent également spécifiquement sur les parois vasculaires pour
<EMI ID=105.1>
Ainsi, ces substances peuvent être employées comme excellent hémostatique avec une faible toxicité et sont efficaces pour arrêter le saignement (écoulement de sang) induit par diverses causes
et également servent d'agent de renforcement vasculaire à titre
de remède ou de prévention de diverses lésions vasculaires, par exemple, à titre de remède des troubles fonctionnels vasculaires périphériques provoqués par une perméabilité vasculaire augmentée, due à des vaisseaux sanguins fragiles. Egalement, les résultats expérimentaux pharmacologiques montraient qu'un excellent effet des présentes substances contre les chocs rapides et intenses assure une utilisation efficace de ces substances comme agents antichoc, fortement efficaces pour divers symptômes de choc.
Ces composés peuvent être utilisés sous forme d'injections ou sous forme de produits pharmaceutiques (solides) à utilisation orale. Par exemple, pour l'utilisation comme injection, le mélange des substances suivantes :
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
additionné d'eau distillée pour l'injection, afin que le volume total de la solution soit de 100 ml. Cette solution est utilisée
<EMI ID=108.1>
par jour.
<EMI ID=109.1>
tes
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
additionné d'eau distillée pour l'injection, afin que le volume total de la solution soit de 100 ml. Cette solution est utilisée
<EMI ID=112.1>
jour.
Pour l'utilisation comme poudre, par exemple 300 mg à 1 g du mélange des substances suivantes :
<EMI ID=113.1>
est absorbé en plusieurs parties par jour.
Pour l'utilisation comme tablettes, ou comme comprimés par exemple, les substances suivantes :
<EMI ID=114.1>
sont mélangés suivant les quantités indiquées respectivement, pour former un comprimé, et 2 à 6 tablettes sont prises en plusieurs parties par jour.
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire
<EMI ID=115.1>
l'honnie de l'art.
pharmaceutical preparations with hemostatic action comprising
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to pharmaceutical products.
<EMI ID = 2.1>
mitates.
Many natural plants are known which have a
styptic or haemostatic effect, and this effect is considered to be
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
Unexpectedly, the effective components of these extracts, although known per se, are the compounds having the following general formula
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
palmitoyl.
Further study of these effective components has led to the discovery that these compounds, whether used alone or in combination, not only have a strong hemostatic effect never achieved so far, but also extraordinary effects.
shock prevention and vascular stabilization. The Applicant arrived at the present invention on the basis of these findings.
The aforementioned compounds can be extracted from various genera of natural plants or synthesized at
<EMI ID = 8.1>
cholesterol. When extracted from plants, these compounds are obtained as a mixture of the first three of the sterols mentioned above. The contents of these sterols vary according to the kind of plants from which the compounds are extracted. Some examples are given below.
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
extraction from any of the plants mentioned above or other similar plants using a suitable organic solvent, such as, for example, hexane, methanol
or acetone and, if necessary, by hydrolysis of the extract thus obtained with a caustic alkali or an alkali carbonate.
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
ne and the lecithin component obtained by water treatment of
the hexane solution is taken out in batches and added 2 liters of methanol and 200 g of potassium hydroxide; then the mixture is then heated and subjected to reflux for 4 hours. Then, 8 liters of aqueous methanol solution were additionally added to the mixture and then allowed to stand as it was until the crystals separated. These crystals are separated by filtration and recrystallized from methanol. 20 g of colorless crystals having a melting point of 300 to 310 [deg.] C (decomposition) are consequently obtained. These crystals are soluble in pyridine and dioxane but insoluble in other organic solvents and in water.
<EMI ID = 13.1>
ge is stirred at room temperature for 7.5 hours. Then, the solvent is removed by distillation and the residue is purified by chromatography on silica gel. The substance refines
<EMI ID = 14.1>
a melting point of 162 to 163 [deg.] C. This compound is dissolved in
200 ml of ammoniacal methanol solution and allowed to stand for 20 hours. Then there we go. add water and crystals <EMI ID = 15.1>
(decomposition). The physicochemical properties of the material thus obtained are entirely the same as those of the material obtained in Production Example 1.
<EMI ID = 16.1>
desired compound. This compound has a melting point of 300 [deg.] C (decomposition) and has entirely the same properties as the material obtained in]. production example 1.
<EMI ID = 17.1>
the reactor for a period of 5 minutes within the 2 hour interval and the produced methanol is removed by distillation. After
20 hours of reaction, the solvent is removed by distillation, the residue is added with 1 liter of benzene and cooled, and the resulting crystals which separate are removed by filtration.
The benzene solution of the separated crystals was passed through a silica gel column and refined, then the resulting crystals were recrystallized from ethanol to obtain
<EMI ID = 18.1>
198-200 [deg.] C and is readily soluble in non-polar organic solvents, such as benzene, but only barely soluble in water.
<EMI ID = 19.1> p-sitosteryl-, campesteryl. 6-monopalmitate ques, stigmasté
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
The compounds mentioned above, that is to say:
Fusion point
<EMI ID = 22.1>
are not all very. pharmacologically different from each other and hence substantially the same effect is produced regardless of the rate at which they are mixed. For example, the following tables give comparisons of their vascular stabilizing effect, which will be described. in detail later.
Effects of p-sitosteryl-, campesteryl-, stigmasteryl- and cholesteryl-p-D-glucoside on vascular stability in mice
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
on vascular stability in mice
<EMI ID = 25.1>
A. Acute toxicity
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
B. Hemostatic effect
1) Effects of steryl-p-D-glucoside (GS) and monopalmitate
<EMI ID = 28.1>
tail tips in mice.
The dose of each drug tested is designed to halve the time of bleeding (or discharge)
<EMI ID = 29.1>
was calculated according to the method of Motohashi et al, <EMI ID = 30.1>
markedly a 1 cm long end of the tail of each of the mice divided into groups of 10 and measuring the time that elapsed until the threadlike bleeding from the ex-
<EMI ID = 31.1>
Effects of GS and GSP on bleeding induced by amputation
tail ends in mice
<EMI ID = 32.1>
Note: a) Trademark Adona AC-17 b) Trademark Premalin
As can be seen from the table shown above,
<EMI ID = 33.1>
intravenously and intraperitoneally, and approximately 22 times higher, when administered orally, than the control drug, carbazochromesodiuc sulfonate
<EMI ID = 34.1>
177 times higher when administered intravenously than conjugated estrogen (product known under the trademark Premalin) (pregnant mare urine extract) (literal reference
<EMI ID = 35.1>
higher in intravenous and intraperito-
<EMI ID = 36.1> <EMI ID = 37.1>
sodium carbazo chromium sulfonate, and an approximate effect-
<EMI ID = 38.1>
conjugated estrogen.
<EMI ID = 39.1>
of the ear vein in rabbits
The duration of bleeding after perforated ear veins in rabbits was taken as a clue, and the time of bleeding from perforated rabbit ear veins
three hours after the administration of each investigational pharmaceutical product was measured and expressed as the rate of reduction
time, as a function of bleeding time from ear veins of untreated rabbits, according to the Duke method
<EMI ID = 40.1>
TABLE 2
Effect of SG and SGP on perforation-induced bleeding
ear veins in rabbits
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
Stop bleeding, more than 100 times higher than the control drug, or carbazochromsodium sulfonate and conjugated estrogen.
3) Inhibitory effect on bleeding induced by resection
bladder lining in dogs
The effect of inhibition on bleeding induced by resection of the bladder lining in dogs was expressed as the rate of inhibition relative to bleeding (calculated from the amount of blood pigments) in pharmaceutical products.
<EMI ID = 43.1>
teurs (Arch. int. pharmacodyn. Vol. 5179 1963).
TABLE 3
<EMI ID = 44.1>
bladder lining in dogs
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
approximately 50 times higher than the controlled drug)
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
carbazochromesodium sulfonate and conjugated estrogen, respectively.
4) Inhibitory effect on bleeding from the gastric mucosa
induced by electroshock in rats
Hemorrhage from the lining of the stomach (mucous membrane
<EMI ID = 50.1>
was taken as a clue, and the dose of each investigational drug product required to inhibit mucosal bleeding
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
SG and SGP exhibited a strong arresting effect
<EMI ID = 55.1>
and 66 mg / kg, respectively, but no noticeable effect was produced by a dose of 200 mg / kg in the case of the sulfonate
<EMI ID = 56.1>
conjugated estrogen.
5) Inhibitory effect on induced abdominal skin hemorrhage
by snake venom
The inhibitory effect of SG and SGP on local hemorrhage induced by intracutaneous abdominal administration of snake venom (cobra known as Naja Naja) in rats was determined as a function of the rate of inhibition compared to the untreated control. .
TABLE 5
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
by the venom of the snake known as Naja Naja in rats
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
conjugated gene showed only a slight effect for a dose equal to 100 mg / kg and 50 mg / kg, respectively.
C. Effect of vascular stabilization
1. Effect on pulmonary vascular resistance in mice.
The degree of pulmonary hemorrhage in mice, under
<EMI ID = 62.1>
The experimental pharmaceutical product was calculated from the inhibition rate compared to the control group, according to the method
<EMI ID = 63.1>
1, 1944).
TABLE 6
<EMI ID = 64.1>
the mice
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
7 times more effective, when administered orally, than the control drug, carbaxochromic sulfonate
<EMI ID = 67.1>
intraperitoneally, as conjugated estrogen. On the other hand, the SGP
<EMI ID = 68.1>
intravenous administration, approximately 20 times greater in action when administered intraperitoneally and more effective
<EMI ID = 69.1>
carbazochromesodium sulfonate and approximately 19 times greater in action, when administered intravenously, than conjugated estrogen.
2. Effect on abdominal cutaneous vascular resistance in
Guinea pigs
The time of appearance of petechiae on the abdominal skin of guinea pigs, under reduced pressure from 250 to 260 mm Hg,
was taken as an index, and the effect of delaying petechiae onset for each investigational drug compared to control drugs was determined based on the rate of prolongation of petechiae onset time, according to the process of V. Borbély and collaborators
<EMI ID = 70.1>
Effect of SG on abdominal cutaneous vascular resistance in
guinea pigs
<EMI ID = 71.1>
SQ exhibited a potent strengthening effect of
<EMI ID = 72.1>
control pharmaceuticals, carbazochromesodium sulfonate and conjugated estrogen.
3. Inhibitory effect on increased vascular permeability,
caused by various substances
The increased vascular permeability, caused by
<EMI ID = 73.1>
cithinase A and formalin, was measured by the colourant leakage method, and the inhibitory effect of each drug tested was expressed as a function of the inhibition rate relative to the control group, according to the method of
<EMI ID = 74.1>
Effect of SG and SGP on increased vascular permeability,
caused by histamine in rats and rabbits
<EMI ID = 75.1>
b. Antihyaluronidase effect TABLE 9
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
vs. Antilecithinase A effect
TABLE 10 <EMI ID = 78.1>
Effect of SG and SGP on increased vascular permeability induced by lecithinase A in rabbits
<EMI ID = 79.1>
d. antiformaline effect
TABLE 11 <EMI ID = 80.1>
Effect of SG and SGP on formalin-induced increased vascular permeability in rabbits
<EMI ID = 81.1>
SG has been found to have a narcotic inhibitory effect against the increased vascular permeability caused by hista-.
<EMI ID = 82.1>
conjugated estrogen. SGP also exhibited a marked inhibitory effect on increased vascular permeability induced
<EMI ID = 83.1>
obtained being about 100 times greater than for the sul-
<EMI ID = 84.1>
than for conjugated estrogen. For hyaluronidase, SGP showed an effect about 5 times greater than for
<EMI ID = 85.1>
4. Effect of inhibition on the Arthus reaction
Vascular permeability increased in five hours after causing the reaction was measured by hemoglobin leakage taken as an index, according to the method of B. Benacerral
<EMI ID = 86.1>
each experimental drug product according to the control group was presented, expressed by the level of inhibition.
TABLE 12
<EMI ID = 87.1>
Effect of SG and SGP on the Arthus reaction in pigs
turkey
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
times more potent than conjugated estrogen, while SGP exhibited an effect 10 times more potent than carbazochromesodium sulfonate and 5 times more potent than conjugated estrogen.
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
(8 mg / kg) of endotoxin was taken as an index, and the effect of each investigational drug was expressed as the effective dose.
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
<EMI ID = 96.1>
8G and SGP exhibited an excellent inhibitory effect.
<EMI ID = 97.1>
and also markedly improved shock symptoms in survivors Carbazochromesodium sulfonate and conjugated estrogen were much inferior in effect to SG and SGP, and no remarkable effect was produced for doses respectively less than 200 mg / kg and 50 mg / kg.
2. Preventive effect against passive systemic anaphylaxis <EMI ID = 98.1>
intravenously to guinea pigs sensitized with antiserum, and the resulting mortality due to PSA (passive systemic anaphylaxis) was expressed as the level of inhibition relative to the control group, according to the method of J. Munoz et al. collaborate
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
ihde pigs
<EMI ID = 101.1>
SG and SGP could relieve marked symptoms of PAS (such as jumping and chronic seizures) and significantly reduced mortality from PSA.
<EMI ID = 102.1>
Ford had an effect comparable to those of SG and SGP, only
<EMI ID = 103.1>
As is evident from the experimental results
<EMI ID = 104.1>
slow vascular stabilization effect and excellent antihemorrhagic effect against bleeding induced by various causes and also act specifically on vascular walls to
<EMI ID = 105.1>
Thus, these substances can be employed as an excellent hemostatic with low toxicity and are effective in stopping bleeding (blood flow) induced by various causes.
and also serve as a vascular strengthening agent as
as a remedy or prevention of various vascular lesions, for example, as a remedy for peripheral vascular functional disorders caused by increased vascular permeability, due to fragile blood vessels. Also, the pharmacological experimental results showed that an excellent effect of the present substances against rapid and intense shocks ensures effective use of these substances as shock absorbers, highly effective for various symptoms of shock.
These compounds can be used as injections or as (solid) pharmaceuticals for oral use. For example, for use as an injection, the mixture of the following substances:
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
added with distilled water for injection, so that the total volume of the solution is 100 ml. This solution is used
<EMI ID = 108.1>
per day.
<EMI ID = 109.1>
your
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
added with distilled water for injection, so that the total volume of the solution is 100 ml. This solution is used
<EMI ID = 112.1>
day.
For use as a powder, for example 300 mg to 1 g of the mixture of the following substances:
<EMI ID = 113.1>
is absorbed in several parts per day.
For use as tablets, or as tablets, for example, the following substances:
<EMI ID = 114.1>
are mixed in the amounts indicated respectively to form a tablet, and 2 to 6 tablets are taken in several parts per day.
The present invention is not limited to the embodiments which have just been described, it is on the contrary
<EMI ID = 115.1>
the honor of art.