BE837320A - Derives ethers de 3-amino-1,2-propanodiol - Google Patents
Derives ethers de 3-amino-1,2-propanodiolInfo
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Description
<EMI ID=1.1> La présente invention concerne des dérivés éthers de 3-amino-l,2-propanodiol sous forme de sels d'addition à bonne tolérance physiologique. <EMI ID=2.1> pr�panodiol, qui contiennent des rentes aliphatiques inférieurs ramifiés, liés au groupe amino, et jouissent de propriétés pharmacologiques intéressantes, sont décrits par exemple dans <EMI ID=3.1> <EMI ID=4.1> adrénergiques et s'emploient pour cette raison comme moyens <EMI ID=5.1> On admet,d'après les relations existant entre la constitution chimique et l'activité pharmacodynamique des <EMI ID=6.1> propanodiol est absolument nécessaire pour conférer à ces corps des propriétés thérapeutiques. Il s'ensuit que des dérivés de 3-amino-l,2-propanodiol qui contiennent des restes d'éthers non aromatiques en position 1, doivent être dépourvus d'effets physiologiques et il était donc imprévisible que les dérivés éthers hydro-aromatiques ou arylaliphatiques de 3-amino-l,2propanodiol se révéleraient comme étant des inhibiteurs 8 adrénergiques. La présente invention a comma objet la préparation de nouveaux dérivés de 3-amino-le2-propanodiol sous forme de sels d'addition, qui se distinguent par une bonne tolérance <EMI ID=7.1> et peuvent faire office d'inhibiteurs 8-adrénergiques à très faible degré de toxicité. <EMI ID=8.1> vention, qui sont des sels d'addition répondant à la for- <EMI ID=9.1> physiologique: <EMI ID=10.1> où R représente un radical cyclohexyle, cyclopentyle ou benzyle, R' représente un radical isopropyle, butyle tertiaire, cyclohexyle ou benzyle et HX représente un acide <EMI ID=11.1> teurs actifs des récepteurs 0-adrénergiques et sont sensiblement moins toxiques que les préparations analogues connues. C'est grâce à ces propriétés que les composés selon l'invention se prêtent à l'emploi comme produits pharmaceutiques dans la pratique clinique. Les composés selon l'invention contiennent des noyaux cyclopentylé ou cyclohexyle non polaires tridimensionnels au lieu des noyaux phényle ou naphtyle plans et partiellement polaires, présents dans les groupes de composés connus. Les composés IVa et IVb-XVb s'obtiennent selon l'invention par un procédé caractérisé par le fait qu'un cyclo-alkyloxy-époxy ou un arylalkyloxy-époxyde répondant à la formule générale <EMI ID=12.1> (I-III), où R est un radical cyclohexyle, cyclopentyle ou benzyle, réagit <EMI ID=13.1> la formule générale R'NH2, où R' est un radical isopropyle, butyle tertiaire, cyclohexyle ou benzyle, dans un rapport <EMI ID=14.1> basique de 3-amino-l,2-propanodiol ainsi obtenu est transforme avec un acide organique ou inorganique dans une proportion de 1,0-1,S =le par mole de base, au sein d'un mélange réactionnel composé de dissolvants organiques à polarité faible ou modérée, en un sel qui se distingue par une bonne tolérance physiologique et répond à la formule générale précédente. Des composés de ce groupe sont les <EMI ID=15.1> et les tableaux ci-après . Les composés intermédiaires, à savoir les époxydes I-III, s'obtiennent à partir d'alcools répondant à la formule générale ROH, où R représente un radical cyclo- <EMI ID=16.1> 2,3-époxypropane (épichlorhydrine) en présence d'éthërate de trifluorure de bore comme catalyseur, le mélange réactionnel étant ensuite traité, sans élimination du dérivé halogène ainsi formé, avec une solution aqueuse de soude caustique (50%) à 20-25[deg.]C en vue de la séparation de l'époxyde correspondant. Tous les composés en question ont été préparés suivant ce schéma. Les composés selon l'invention exercent les effets physiologiques suivants: ils ont une influence sur <EMI ID=17.1> teurs et exercent un effet antispasmodique. C'est surtout l'effet exercé par ces composés sur les récepteurs <EMI ID=18.1> <EMI ID=19.1> Un des avantages de l'invention consiste en ce <EMI ID=20.1> de sels à bonne tolérance physiologique, dont la molécule contient des noyaux cyclopentyliques ou cyclohexyliques non polaires, exercent un effet inhibiteur prononcé sur les <EMI ID=21.1> particulièrement faible. L'invention est illustrée par la description détaillée des exemples suivants, dans lesquels est également <EMI ID=22.1> arylalkyloxy-époxydes, à partir desquels s'effectue la synthèse des composés en question. <EMI ID=23.1> <EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1> dans un ballon à trois tubulures, équipé d'un agitateur, d'un condenseur à reflux, d'un thermomètre et d'un entonnoir séparateur, de telle manière que la température du mélange réactionnel ne s'élève pas au-dessus de 55[deg.]C. L'addition dure trois heures, après quoi le mélange réactionnel cet encore agité pendant 3 heures à la température donnée. On <EMI ID=26.1> goutte a goutte à température ordinaire 28 g d'une solution <EMI ID=27.1> agiter pendant 4 heures à la température donnée et on'laisse le mélange réactionnel au repos jusqu'au lendemain. Le précipité de chlorure de sodium ainsi formé est éliminé par filtration et le filtrat est lavé avec de l'eau distillée <EMI ID=28.1> tillé sous vide (15mm de Hg). On obtient ainsi 70,30 g d'une <EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1> condenseur à reflux et d'un entonnoir séparateur. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 15 heures à une température <EMI ID=32.1> à la fin de la réaction. L'excès d'isopropylamine est éliminé par distillation et le produit est fractionné sous vide. On recueille après la première distillation une fraction dont le point d'ébullition s'élève à 137[deg.]C à 6 mm de Hg. On obtient 9,93 g d'un liquide huileux incolore (77% de la <EMI ID=33.1> de produit pur (rendement: 61,3% de la quantité théorique). La base se sépare par cristallisation après 2 heures (point <EMI ID=34.1> Formule brute: C12H25N02. Poids moléculaire: 215,34 Teneurs mesurées : 67,10% de C - 11,65% de H - 6,61% de N <EMI ID=35.1> c) Chlorhydrate de l-cyclohexyloxy-2-hydroxy-3-isopropyl- <EMI ID=36.1> On dissout 2,58 g (0,012 mole) de 1-cyclohexyloxy2-hydroxy-3-isopropylaminopropane (base) (IV), obtenu par le procédé décrit ci-dessus (lb), dans 1 ml d'éther anhydre et on ajoute à la solution ainsi obtenue 0,48 g (0,0132 mole) d'acide chlorhydrique (4,74 ml d'une solution d'acide <EMI ID=37.1> 100 ml de solution) en de petites portions successives en agitant et en refroidissant. On obtient ainsi un produit huileux, qui cristallise par trituration. On laisse la masse au repos jusqu'au lendemain, après quoi on isole le <EMI ID=38.1> propane, qui s'est séparé sous forme de minces cristaux, on le lave avec de l'éther absolu et on le sèche par évaporation sous vide. <EMI ID=39.1> après recristallisation du produit brut à partir de sa solution dans un mélange d'éther absolu et de dioxane (60:1). <EMI ID=40.1> 5,18% de N <EMI ID=41.1> 5,56 <EMI ID=42.1> On ajoute graduellement, en de petites portions, 0,25 g (0,0022 mole) d'acide maléique, dissous dans de <EMI ID=43.1> dans de l'éther absolu, ce qui donne un liquide huileux, qui cristallise rapidement. Le produit cristallisé est séparé par filtration du mélange réactionnel, lavé avec de <EMI ID=44.1> tion à partir de solution dans un volume 50 fois plus grand d'un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) donne <EMI ID=45.1> <EMI ID=46.1> Teneurs mesurées : 57 , 81% de C - 9,07% de H - 3,95% de N <EMI ID=47.1> <EMI ID=48.1> On ajoute graduellement, en de petites portions, 1,26 g (0,0055 mole) d'acide picrique, dissous dans 1 ml <EMI ID=49.1> hexyloxy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane (base) (IV), préparé par le procédé décrit ci-dessus (lb). Cela donne un liquide huileux, qui cristallise lentement. On agite le produit cristallisé pendant 2 heures dans la solution-mère <EMI ID=50.1> <EMI ID=51.1> <EMI ID=52.1> On ajoute goutte à goutte en 3 heures 111,00 g (1,2 mole) d'épichlorhydrine à un mélange de 103,20 g (1,2 mole) de cyclopentanol (point de fusion: 137[deg.]C) et de <EMI ID=53.1> tubulures, équipé d'un condenseur à reflux, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un entonnoir séparateur, après quoi <EMI ID=54.1> de �oude caustique à 50% et de nouveau laissé au repos jusqu'au lendemain, après quoi on en sépare par filtration le chlorure de sodium (53 g) précipité pendant la réaction. Le produit liquide est lavé avec de l'eau distillée jusqu'à ce qu'il accuse un pH de 7 et puis séché sur du sulfate de sodium et fractionné sous vide. La première fraction <EMI ID=55.1> <EMI ID=56.1> <EMI ID=57.1> point de fusion s'élève à 80-84[deg.]C à 14 mm de Hg. b) l-cyclopentyloxy-2-hydroxy-3-benzylaminopropane (base)(XI) <EMI ID=58.1> mole) de l-cyclopentyloxy-2,3-époxypropane, préparé par le procédé décrit ci-dessus (4a), à 9,64 g (0,09 mole) de benzyl- <EMI ID=59.1> on élimine l'excès de benzylamine par distillation et on <EMI ID=60.1> la quantité théorique) de l-cyclopentyloxy-2-hydroxy-3-benzylamino-propane à point d'ébullition de 172-175[deg.]C à 3 mm de Hg. <EMI ID=61.1> Teneurs mesurées: 72,80% de C - 8,90% de H - 5,95% de N <EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1> pane (XIb) On ajoute en agitant 1,30 g (0,011 mole) d'acide <EMI ID=64.1> préparé par le procédé décrit ci-dessus (4b). Il se forme un précipité blanc, qui est isolé par filtration après 5-6 heures, lavé trois fois avec 10 ml d'éther et séché à 70[deg.]C. On obtient <EMI ID=65.1> point de fusion de 86-91[deg.]0. Ce produit brut est recristallisé deux fois, d'abord à partir de sa solution dans de l'acétate d'éthyle (1:25) et puis à partir de sa solution dans un volume 30 fois plus grand d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (1:1), ce qui donne 3,00 g de produit pur à <EMI ID=66.1> <EMI ID=67.1> Teneurs mesurées: 62,17% de C - 7,90% de H - 3,90% de K <EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1> propane (XVb) a) l-benzyloxy-2,3-époxypropane (III) On ajoute goutte à goutte 111,60 g (1,2 mole) <EMI ID=70.1> le mélange réactionnel au repos jusqu'au lendemain. On ajoute alors goutte à goutte 90 g (2,3 mole) d'une solution <EMI ID=71.1> On continue à agiter pendant 5 heures à cette même tempéra- <EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1> avec de l'eau distillée pour ramener le pH à 7. On sèche sur du sulfate de sodium et on purifie par fractionnement sous vide. On obtient ainsi comme deuxième fraction 78 g (39% de la valeur théorique) de 1-benzyloxy-2,3-époxypropane à point <EMI ID=74.1> décrit ci-dessus (5a), en agitant à 19,20 g (0,18 mole) de benzylamine dans un ballon à trois tubulures, équipé d'un agitateur,d'un condenseur à reflux, d'un entonnoir séparateur et d'un thermomètre. On continue à agiter pendant 15 <EMI ID=75.1> benzylamine est éliminé par distillation et le produit liquide est purifié par fractionnement sous vide. On obtient <EMI ID=76.1> quide huileux,dont la température d'ébullition s'élève à 210-212[deg.]C à 2,5 mm de Hg. <EMI ID=77.1> <EMI ID=78.1> <EMI ID=79.1> (XVb) On ajoute goutte à goutte en agitant 1,28 g (0,11 <EMI ID=80.1> après 5-6 heures par filtration, lavé deux fois chaque fois avec 20 ni d'éther et sèche à 70[deg.]C. Rendement: 3,30 g <EMI ID=81.1> Le produit brut est recristallisé à partir de sa solution dans un volume 30 fois plus grand d'un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,56 g de cristaux aciculaires blancs à point de fusion de 89-91[deg.]C. <EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1> Les éthers de 3-amino-l,2-propandiol, mentionnés <EMI ID=84.1> décrits dans les exemples 1,4 et 5 ci-dessus. <EMI ID=85.1> <EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1> <EMI ID=89.1> <EMI ID=90.1> Remarques (1) Le rapport molaire époxyde: amine est égal à 1:1,5.% (2) L'intervalle de température est caractérisé par deux va- <EMI ID=91.1> terminale du mélange réactionnel. Ce dernier est, dans les présents cas, maintenu à la température d'ébullition pendant toute la durée de la réaction. Dans certains cas, la température a été maintenue aussi constante que possible. <EMI ID=92.1> une seule valeur de température. (3) Le mélange réactionnel a été chauffé pendant une durée totale de 16 heures, dont 9 heures à 100[deg.]C et 7 heures à <EMI ID=93.1> (4) Ces données on trait à la première fraction de distillation. (5) Après des fractionnements répétés, le rendement est égal à 58% de la valeur théorique. <EMI ID=94.1> <EMI ID=95.1> <EMI ID=96.1> <EMI ID=97.1> <EMI ID=98.1> Remarques (1) Les composés ont été étudiés au point de vue pharmacologique sous les numéros de code ici mentionnés. (2) La transformation de la base en maléate se fait avec 1,1 mole d'acide maléique; dissous dans de l'éther absolu, pour 1 mole de base. Dans les cas VIIIb-XIVb, on a employé de l'éther ordinaire. (3) Les dissolvants ont été employés soit à l'état pur, soit sous forme de mélanges dans les proportions indiquées. Il s'agit de n-hexane (hex.) et d'acétate d'éthyle. (4) Parties volumétriques ou mélanges volumétriques pour 1 partie pondérale de bimaléate. <EMI ID=99.1> <EMI ID=100.1> <EMI ID=101.1> REVENDICATIONS 1.- Dérivés éthers de 3-amino-l,2-propanodiol sous forme de sels d'addition à bonne tolérance physiologique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante: <EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1> <EMI ID=104.1> cyclohexyle ou benzyle, et HX représente un acide organique ou inorganique, monobasique ou dibasique. 2.- Procédé de préparation de dérives éthers de <EMI ID=105.1>
Claims (1)
- <EMI ID=106.1>en ce qu'on fait réagir des époxydes répondant à la formule générale<EMI ID=107.1><EMI ID=108.1><EMI ID=109.1>que les éthers basiques ainsi obtenus sont transformés en les sels d'addition correspondants jouissant d'une bonne tolérance physiologique.<EMI ID=110.1>substantiellement tels que décrits précédemment.
Priority Applications (1)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2479812A1 (fr) * | 1980-04-04 | 1981-10-09 | Fabre Sa Pierre | Cycloalcoyl propanol amines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
-
1976
- 1976-01-06 BE BE2054744A patent/BE837320A/fr unknown
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| FR2479812A1 (fr) * | 1980-04-04 | 1981-10-09 | Fabre Sa Pierre | Cycloalcoyl propanol amines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
| EP0037777A1 (fr) * | 1980-04-04 | 1981-10-14 | Pierre Fabre S.A. | Procédé de préparation de cycloalcoyl propanol amines utiles comme médicaments |
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