<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
La présente invention concerne une nouvelle céphalo-
sporine, ainsi que son procédé de préparation. Plus particulièrement,
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dans laquelle A, R et X ont les significations indiquées ci-après ; l'in-
vention concerne également les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de cette nouvelle céphalosporine, ainsi que leur procédé de préparation.
On sait que des composés de la série des céphalosporines tels que la céphalothine et la céphazoline, sont très efficaces et largement utilisés comme agents chimiothérapeutiques pour les maladies infectieuses provoquées par les bactéries gram-positives ou gram-négatives.
Toutefois, ces composés de la série des céphalosporines n'exercent aucun effet sur les maladies infectieuses provoquées par la souche Pseudomonas aeruginosa qui s'est de plus en plus répandue au cours des dernières années et dont le traitement est souvent très difficile. Actuellement, il n'existe pas encore dans le commerce des composés de la série des céphalosporines efficaces contre la souche Pseudomonas aeruginosa .
En conséquence, dans une de ses formes de réalisation, la présente invention fournit des composés répondant à la formule (1) :
<EMI ID=5.1>
dans laquelle A représente un noyau hétéro-aromatique monocyclique ou polycyclique contenant au moins un atome d'azote comme hétéro-atome et pouvant être substitué une ou plusieurs fois, R représente un groupe phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi le groupe comprenant un groupe amino, un groupe hydroxy, un groupe uréido et un groupe hydroxyméthyle, tandis que X représente un groupe -OCOCH3 ou un groupe -S-Het où Het représente un
noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le groupe comprenant les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, ce noyau pouvant être substitué une ou plusieurs fois, de même que les sels non toxiques et pharmateutiquement acceptables de ces composés, utiles comme agents antimicrobiens.
Sous un. autre aspect, l'invention fournit une com-
<EMI ID=6.1>
ou un sel non toxique et pharmaceutiquement acceptable de ce composé (I) comme ingrédient actif.
Sous un autre aspect encore, l'invention fournit un
<EMI ID=7.1>
sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
Dans la formule (I), A représente un noyau hétéroaromatique monocyclique ou polycyclique contenant au moins un atome d'azote comme hétéro-atome ; on mentionnera, par exemple, la quinoléine, l'isoquinoléine, la cinnoline, la naphtyridine, la quinoxaline, la pyrazolopyridine, la pyridopyrazine, la thiazolopyrimidine, la pyridopyrimidine, la pyridine, la pyrimidine, la pyridazine, la triazine, la pyrazine et analogues . Ces noyaux hétérocycliques peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur-carbonyle, un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe mercapto, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur -méthyle, un groupe cyano, un. groupe nitro, un groupe alkyl inférieur-sulfonyle,
un groupe arylsulfonyle, un groupe sulfamoyle, un groupe carbamoyle,
un groupe aryloxycarbonylamino, un groupe acétoacétylarnino, un
groupe alkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un
<EMI ID=8.1>
férence, un groupe phényle substitué de formule :
<EMI ID=9.1>
dans laquelle R, représente un groupe uréido, un groupe hydroxy,
<EMI ID=10.1>
sentent chacun un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor, un atome d'iode, un groupe nitro, un groupe di-alkyl inférieur-amino, un groupe alcanoyl inférieuramino, un groupe amino, un groupe hydroxy, un groupe alcanoyl inférieur-oxy, un grcupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe sulfamyle ou analogues.
<EMI ID=11.1>
ou un groupe -S-Het dans lequel -Het représente un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant 1 à 4 hétéro-atomes choisis parmi le groupe comprenant les atomes d'azote, d'oxygène
et de soufre . Le noyau hétérocyclique peut être substitué par un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe mercapto ou un groupe hydroxyméthyle . Parmi les noyaux hétérocycliques appropriés, il y a, par
<EMI ID=12.1>
thiadiazol-5-yle, le groupe 1, 2, 3-triazol-5-yle, le groupe 1,2,4triazol-3-yle, le groupe tétrazol-5-yle, le groupe 2-méthyl-tétrazol5-yle, le groupe 2-mercapto-l,3,4-thiadiazol-5-yle, le groupe 2hydroxyméthyl-l,3,4-oxadiazol-5-yle, le groupe 2-hydroxyméthyll,3,4-thiadiazol-5-yle, le groupe 2-aminométhyl- 1, 3, 4-thiadiazol5-yle, le groupe 3-hydroxypyridazin-6-yle, le groupe 1,3,4thiadiazol-5-yle, le groupe 2-méthylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yle et analogues.
Parmi les sels non toxiques et pharmaceutiquement
<EMI ID=13.1>
de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, de triéthylamine, de diéthanolamine, de morpholine, de procaihe, de L-arginine, de
L -lysine et analogues.
<EMI ID=14.1>
carbone asymétrique et, par conséquent, il y a deux isomères optiquement actifs . Ces deux isomères (diastéréoisomère dextrogyre et diastéréoisomère lévogyre), de même que la forme dextrogyrelévogyre rentrent dans le cadre de la présente invention, mais le diastéréoisomère dextrogyre est préféré.
Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "groupe alkyle inférieur ", désigne, de préférence, une fraction alkyle ou un groupe alkyle à chaule droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone.
L'expression "groupe alcoxy inférieur" désigne, de préférence, une fraction ou un groupe alcoxy à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone.
L'expression "groupe alcanoyle inférieur" désigne, de préférence, une fraction ou un groupe alcanoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone.
L'expression "atome d'halogène" désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
L'expression "groupe aryle" englobe, de préférence, un groupe phényle et un groupe pyridyle, tandis que l'expression "groupe arylsulfonyle" englobe, de préférence, un groupe phénylsulfonyle et un groupe pyridylsulfonyle .
L'expression "groupe aryloxycarbonylamino" englobe,
<EMI ID=15.1>
L'expression "groupe haloalkyle" désigne un groupe alkyle substitué par un. atome d'halogène et contenant 1 à 4 atomes de carbone.
L'expression "groupe alcényle inférieur" englobe, de préférence, un groupe alcényle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone.
L'expression "groupe cycloalkyle" désigne un groupe cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone.
<EMI ID=16.1>
HO-A-COOH (II)
dans laquelle A a la signification définie ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs,
avec un composé de formule (III)
<EMI ID=17.1>
dans laquelle R et X ont les significations définies ci-dessus, ou
encore un de ses sels ou dérivés et, lorsque X représente un groupe
-OCO.CH3, en soumettant, au besoin, le produit obtenu à une réaction complémentaire avec un composé de formule SH.-Het dans laquelle Het a la signification définie ci-dessus, pour transformer X en un groupe -S-Het.
En ce qui concerne plus particulièrement le procédé,
parmi les solvants inertes pouvant être utilisés dans la réaction entre
<EMI ID=18.1>
polaires tels que le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile, la méthyi-isobutyl- cétone, l'alcool éthylique, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, le nitrométhane, le triamide hexaméthylphospho- rique, le sulfolane et analogues, les solvants non polaires tels que
le benzène, le toluène, l'éther de pétrole, le n-hexane et analogues, ainsi que leurs mélanges. Ces solvants peuvent être utilisés en combinaison avec l'eau.
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
réactifs d'un groupe carboxy, par exemple, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, un azolide d'acide, un ester actif, un azide d'acide et analogues. En ce qui concerne plus particulièrement ces dérivés réactifs, on mentionnera, par exemple, les anhydrides d'acides mixtes ou les anhydrides d'acides symétriques avec des acides tels que les acides dialkyl-phosphoriques, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphényl-phosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, les acides phosphoriques halogénés, les acides dialkylphosphoreux, l'acide méthane-sulfonique, l'acide toluène-sulfonique, l'acide naphtalène-sulfonique, les carbonates d'alkyle, les acides carboxyliques aliphatiques (par exemple, l'acide pivalique, l'acide pentanoique, l'acide isopentanoique, l'acide 2-éthylbutanoique), les azolides d'acides avec l'imidazole, les imidazoles substitués, le diméthylpyrazole,
le triazole et analogues, de même que les ,esters actifs tels que l'ester cyanométhylique, l'ester méthoxyméthylique, l'ester vinylique, l'ester propargylique, l'ester p-nitrophénylique,
<EMI ID=21.1>
pentachlorophénylique, l'ester méthane-sulfonylphénylique, le thioester p-nitrophénylique, le thioester carboxyméthylique, l'ester pyridylique, l'ester pipéridylique, le thioester 8-quinolylique, ainsi
<EMI ID=22.1>
succinimide ou le N-hydroxyphtalimide.
En outre, lorsqu'on utilise les composés de formule
<EMI ID=23.1> <EMI ID=24.1>
Comme on l'a indiqué ci-dessus, suivant la présente invention, on peut utiliser les agents d'amidation que l'on emploie généralement dans le domaine de la chimie des peptides, des pénicillines et des céphalosporines .
Parmi les sels des composés de formule (III), il y a, par exemple, les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux
<EMI ID=25.1>
calcium, etc .) d'acides de formule (III), les sels d'amines organiques
(par exemple, les sels de triméthylamine, de triéthylamine, de quinoléine, de collidine, etc.) des acides de formule (III), de même que les sels d'acides sulfoniques organiques (par exemple, les sels de l'acide toluène -sulfonique, de l'acide naphtalène-sulfonique, de l'acide tétraline-sulfonique, etc.) des acides de formule (III). Parmi les dérivés des composés de formule (III), il y a, par exemple, les dérivés carboxy dans lesquels le groupe carboxy est protégé par estérification ou par amidation ou dans lesquels ce groupe se présente sous forme de son anhydride.
<EMI ID=26.1>
la réaction d'acylation dans des conditions modérées, par exemple, par une solvolyse telle qu'une hydrolyse et une alcoolyse, une hydrogénàtion catalytique, une réduction, une oxydation, une réaction de substitution nucléophile, une réaction photochimique ou une réaction enzymatique.
Parmi les groupes formés par des groupes carboxy protecteurs appropriés, il y a, par exemple, un ester silylique, un ester d'étain organique, un ester toluène -sulfonyl-éthylique, un ester p-nitrobenzylique, un ester benzylique, un ester phénacylique, un ester 2-furylméthylique, un ester diphénylméthylique, un ester diphénylméthylique substitué, un ester p-méthoxybenzylique, un ester tritylique, un ester benzoyloxyméthylique, un ester alcanoyl inférieuroxyméthylique, un ester diméthylméthylène-amino, un ester p-nitro-phénylique, un ester méthylsulfonylphénylique, un ester méthylthiophénylique, , un ester t-butylique, un ester 4-picolylique, un ester iodoéthylique, un ester trichloréthylique, un ester phtalimidométhylique, un ester 3,4-diméthoxybenzylique, un ester 3, 5-diméthylber_zylique, un ester 2-nitrobenzylique, un ester 2,2'-dinitrobenzylique,
un groupe acétyloxycarbonyle, un ester trichloréthylique,
un groupe
<EMI ID=27.1>
, un groupe -COON=CHR' (dans lequel
R' représente un groupe alkyle ou un groupe aryle), un groupe
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
chimie des peptides, des pénicillines et des céphalosporines.
Dans le cas de l'ester silylique, on peut soumettre d'autres substituants éventuels du composé de formule (III), par exemple, un groupe hydroxy ou un groupe amino, à une sylylation.
Dans le cas de ces dérivés des composés de formule
(III), on peut également utiliser leurs sels d'acide chlorhydrique, d'acide p-toluène-sulfonique, d'acide naphtalène-sulfonique ou d'acide tétraline-sulfonique .
<EMI ID=31.1>
ou son dérivé réactif et une. 7-a-amino-acylamido-céphalosporine répondant à la formule (III) ou un de ses dérivés peut être effectuée
à n'importe quelle température et habituellement en dessous d'environ
<EMI ID=32.1>
En outre, on peut également préparer les composés de formule (I) dans laquelle X représente S-Het suivant la présente invention en faisant réagir une N-acylamino-a-arylacétamido-céphalosporine de formule (IV)
<EMI ID=33.1>
dans laquelle A et R ont chacun les significations définies ci-dessus, avec un thiol répondant à la formule (V)
<EMI ID=34.1>
dans laquelle Het a la signification définie ci-dessus.
Lors de la préparation, on peut adopter différents procédés bien connus (comme décrit dans les publications de Brevets
<EMI ID=35.1>
acylamino-carboxylique de formule (VI)
<EMI ID=36.1>
dans laquelle A et R ont chacun les significations définies ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé de formule (VII)
<EMI ID=37.1>
dans laquelle X a la signification définie ci-dessus, ou un de ses
<EMI ID=38.1>
soumettre, au besoin, le produit réactionnel obtenu à une réaction complémentaire avec un thiol hétérocyclique de formule (V)
<EMI ID=39.1>
dans laquelle Het a la signification définie ci-dessus.
On peut aisément préparer les composés de formule (III) par les procédés décrits, par exemple, dans les Brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.634.416 et 3.634.418, le Brevet Hollandais n[deg.] 70/05519, le Brevet Canadien n[deg.] 873869, la publication de Brevet Japonais n[deg.] 14457/1971 et les demandes de Brevets Japonais n[deg.] 49983/1974, 1.2579/1972, 31689/1974, 54393/ 1974 et
49984/1974.
A présent, on a trouvé que les nouvelles céphalo-
<EMI ID=40.1>
antimicrobienne contre les bactéries gram-positives et gramnégatives avec d'excellentes propriétés pharmacocinétiques et qu'elles étaient utiles comme agents chimiothérapeutiques pour les maladies infectieuses chez les êtres humains et les animaux, y compris la volaille et le bétail. Par exemple, les composés
<EMI ID=41.1>
contre des bactéries vis-à-vis desquelles les composés connus
de la série des céphalosporines ne sont guère efficaces, par exemple, Pseudomonas aeruginosa, de même que Enterobacter aerogeneus, Serratia et Proteus indole-positifs . Les céphalosporines de formule (I) qui, d'une manière caractéristique, comportent un groupe phényle substitué par au moins un groupe uréido, un groupe amino, un groupe hydroxyméthyle ou un groupe hydroxy représenté par R, sont beaucoup mieux réparties dans le sérum
et l'urine que des composés semblables ne comportant pas ces substituants .
Les composés de formule générale (1) peuvent être administrés par voie intramusculaire ou intraveineuse, par exemple, sous forme d'une solution, d'une suspension et analogues .
On peut préparer des compositions ou des préparations contenant le composé de formule générale (I) comme ingrédient actif en mélangeant le composé de formule (I) avec un ou plusieurs supports ou diluants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau.
Une dose habituelle du composé de formule (I) se situe entre environ 400 mg et 20 g/jour, de préférence, entre environ
<EMI ID=42.1>
doses multiples, pour un adulte (poids du corps : environ 60 kg).
Les exemples suivants sont donnés afin d'illustrer la préparation des composés de l'invention, mais ils ne limitent nullement le cadre de cette dernière. Sauf indication contraire, toutes les parties, tous les pourcentages, tous les rapports et analogues sont en poids.
EXEMPLE 1
<EMI ID=43.1>
a-p-uréidophénylacétamido ] -céphalosporanique.
<EMI ID=44.1>
Tout en agitant, à une solution de 4,63 g d'acide
<EMI ID=45.1>
2,02 g de triéthylamine dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine3-carboxylique. Après avoir fait réagir le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, on y ajoute 1,66 g de 2-éthylhexanoate de. sodium et, après 10 minutes, on y ajoute encore 200 ml de dichlorométhane et 100 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux.
On recueille les cristaux par filtration et on les lave avec de l'éther diéthylique. On dissout le produit obtenu dans l'eau et, tout en refroidissant à la glace, on règle la solution à un pH de 2 en y ajoutant une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N avec agitation. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. De la sorte, on obtient 2,6 g du composé repris sous rubrique.
On dissout l'acide libre ainsi obtenu dans du diméthylformamide et on y ajoute une quantité équimolaire de 2-éthylhexanoate de sodium, puis de l'éther diéthylique, afin de déposer des cristaux. De la sorte, on obtient le sel de sodium du composé repris sous rubrique .
De la même manière qu'à l'exemple 1, on effectue la synthèse des composés suivants :
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
EXEMPLE 10
<EMI ID=48.1>
et de 2,02 g de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane puis, tout en agitant, on y ajoute 2, 45 g du chlorhydrate de chlorure d'acide
<EMI ID=49.1>
dant 20 minutes, on ajoute 1,01 g de triéthylamine et 30 ml de diméthylformamide, puis on fait réagir le mélange pendant 15 heures à la même température et avec agitation, On sépare la matière insoluble par filtration et on extrait le filtrat avec trois portions de 30 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On refroidit l'extrait aqueux avec de la glace et, tout en agitant, on le règle à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. De la sorte, on obtient 2,4 g du composé repris sous rubrique. En outre, on transforme le produit en son sel de sodium en adoptant un procédé classique.
EXEMPLE 11
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
Tout en agitant à la température ambiante (environ
<EMI ID=52.1>
ajoute 1, 78 g de carbonyl-diimidazole et on agite le mélange pendant
30 minutes. Ensuite, on y ajoute 4, 63 g d'acide 7-(D-a-amino-puréidophénylacétamido)-céphalosporanique et 2 g de triéthylamine, puis on fait réagir le mélange pendant 3 heures à la température ambiante avec agitation. A la solution réactionnelle, on ajoute 3,64 g d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium à 50% dans du n-butanol et on agite le mélange pendant 10 minutes . On verse la solution réactionnelle dans de l'acétone et, par filtration, on recueille les cristaux déposés. On dissout les cristaux dans l'eau et on refroidit la solution obtenue avec de la glace puis, tout en agitant, on la règle à. un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N.
Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. De la sorte, on obtient 3 g du composé repris sous rubrique. On transforme le composé en son sel de sodium en adoptant un procédé classique.
EXEMPLE 12
Préparation d'acide 7- [D-a-(4-hydroxypyridine-3-carboxyamido)-a-
(p-uréidophényl)-acétamido]-3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.
<EMI ID=53.1>
A un mélange de 5,35 g d'acide 7-(D-a-amino-p-uréido-
<EMI ID=54.1>
céphem-4-carboxylique, de 2,02 g de triéthylamine et de 80 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique. Après avoir fait réagir le mélange pendant 3 heures à la température ambiante avec agitation, on y ajoute 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium et, après 10 minutes, on y ajoute encore 200 ml d'acétone et 100 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on
<EMI ID=55.1>
en refroidissant à la glace, on règle la solution obtenue à un pH de
2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. De la sorte, on obtient 3,2 g du composé repris sous rubrique. En outre,
<EMI ID=56.1>
classique.
EXEMPLE 13
<EMI ID=57.1>
3-céphem-4-carboxylique .
De la même manière qu'à l'exemple 12, on obtient le composé repris sous rubrique en utilisant l'acide 7-(D-a-amino-p- uréidophénylacétamido)-3-(l-méthyltétrazol-5-yl)-thiométhyl-3- céphem-4-carboxylique .
De la même manière, on effectue la synthèse des composés suivants :
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
EXEMPLE 30
<EMI ID=62.1>
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique .
<EMI ID=63.1>
Pendant 6 heures, on agite, à 60 [deg.]C, un mélange de
<EMI ID=64.1>
phényl)-acétamido ]-céphalosporanate de sodium, de 0, 20 g de bicarbonate de sodium, de 0,36 g de 2-méthyl-5-mercapto-1,3,4-thia-
<EMI ID=65.1>
NaHPO, 0, 1 N ; 2:1 en volume ; pH - 6, 3). Ensuite, on refroidit la solution avec de la glace et on l'acidifie à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. De la sorte, on obtient 0, 62 g du composé repris sous rubrique . En outre, on transforme le composé en son sel de sodium en adoptant un procédé classique.
Les composés des exemples 15, 16, 20, 22 et 26 sont également obtenus de la même manière qu'à l'exemple 30.
De la même manière que celle décrite dans les exemples 1 à 12, on obtient les composés suivants :
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
EXEMPLE 50
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
A un mélange de 4,20 g d'acide 7-(D-a-p-aminophényl-
<EMI ID=72.1>
le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On sépare
la matière insoluble par filtration et, au filtrat, on ajoute 100 ml de dichlorométhane et 300 ml d'éther diéthylique . Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite . De la sorte, on obtient 4,7 g du sel de triéthylamine du composé repris sous rubrique.
On dissout ce composé dans du diméthyüormamide et,
à la solution obtenue, on ajoute du 2-éthylhexanoate de sodium en une quantité molaire égale à 1,1 fois celle du composé repris sous rubrique.
En ajoutant encore de l'acétone à la solution, le sel de sodium
du composé repris sous rubrique se sépare sous forme de cristaux.
EXEMPLE 51
<EMI ID=73.1>
m-aminophénylacétamido ]-céphalosporanique.
<EMI ID=74.1>
A un mélange de 4,20 g d'acide 7-[D-a-m-amino-
<EMI ID=75.1>
et de 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante.
Ensuite, on ajoute 1, 66 g de 2-éthylhexanoate de sodium et, après 10 minutes, on ajoute encore 100 ml de dichlorométhane et 200 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. De la sorte, on obtient 4,5 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique.
EXEMPLE 52
<EMI ID=76.1>
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique .
<EMI ID=77.1>
On obtient le composé repris sous rubrique de la même manière que celle décrite à l'exemple 1, avec cette excep-
<EMI ID=78.1>
xylique .
Comme décrit dans les exemples 50 à 52, on effectue la synthèse des composés suivants :
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
EXEMPLE 64
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
céphalosporanique, , de 0,368g de bicarbonate de sodium, de 0, 32 g de 2-mercapto-l,3,4-thia-
<EMI ID=84.1>
20 ml d'éthanol et on maintient le mélange à 0-5[deg.]C pendant une nuit. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'éthanol et on les sèche sur du gel de silice et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 1,05 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique.
Comme décrit dans les exemples 50 à 52 et 64, on obtient les composés suivants :
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
EXEMPLE 88
Préparation d'acide 7-[DL-a-(4-hydroxypyridine-3-carbonamido)-ap-hydroxyméthylphénylacétamido ]-céphalosporanique.
<EMI ID=89.1>
Tout en refroidissant à la glace et en agitant, à une
<EMI ID=90.1>
céphalosporanique et de 2,02 g de triéthylamine dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique et 40 ml de diméthylformamide, puis on agite le mélange pendant 30 minutes à la même température.
Après avoir soumis le mélange à une réaction complémentaire pendant 2 heures à la température ambiante et avec agitation, on ajoute 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium et, après 10 minutes, on y ajoute encore 100 ml de dichlorométhane et 200 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite . De la sorte, on obtient
4 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique.
EXEMPLE 89
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
A une solution de 4,35 g d'acide 7-[DL-a-p-hydroxyméthylphénylacétamido]-céphalosporanique et de 2,02 g de triéthylamine dans 60 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,87 g d'ester de
<EMI ID=93.1>
xylique et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On sépare la matière insoluble par filtration et, au filtrat, on ajoute 100 ml de dichlorométhane et 350 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 4,2 g du sel de triéthylamine du composé repris sous rubrique.
On transforme ce composé en son sel de sodium en adoptant un procédé classique.
EXEMPLE 90
Préparation d'acide 7-[DL-a-(4-hydroxypyridine-3-carbonamido)-
<EMI ID=94.1>
5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.
<EMI ID=95.1>
Tout en agitant, à une solution de 5,07 g d'acide
<EMI ID=96.1>
de triéthylamine dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute 2, 36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3carboxylique et on fait réagir le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et avec agitation. Ensuite, on ajoute 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium et, après 10 minutes, on y ajoute encore 200 ml d'acétone et 100 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 4,8 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique.
De la même manière que celle décrite dans les exemples 88 à 90, on effectue la synthèse des composés suivants :
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
EXEMPLE 101
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
Pendant 5,5 heures, à une température de 50 à
60" C, on agite un mélange de 3,03 g d'acide 7-[DL-a-(4-hydroxy-
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=101.1>
céphalosporaniqùe, de 0, 92 g de bicarbonate de sodium, de 0, 90 g de 2-méthyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazole et de 60 ml d'un tampon de
recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'éthanol et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 2, 5 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique .
Les composés des exemples 91, 94 et 98 sont obtenus de la même manière que celle décrite à l'exemple 101.
De la même manière que celle décrite dans les exemples 88 à 90, on obtient les composés suivants :
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
EXEMPLE 113
<EMI ID=106.1>
p-hydroxyphénylacétamido ]-céphalosporanique .
<EMI ID=107.1>
Tout en refroidissant à la glace et en agitant, à un
mélange de 4,21 g d'acide 7-[D-a-p-hydroxyphénylacétamido]-céphalosporanique, de 60 ml de dichlorométhane et de 2,02 g de triéthylamine,
on ajoute 2,36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique et 30 ml de diméthylformamide, puis on agite
le mélange pendant 30 minutes à la même température . Après avoir
soumis le mélange à une réaction complémentaire pendant 2 heures à
la température ambiante et avec agitation, on ajoute 1, 66 g de 2-éthyl- hexanoate de sodium et, après 10 minutes, on y ajoute encore 200 ml j de dichlorométhane et 100 ml d'éther diéthylique pour déposer des :; cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les laye
<EMI ID=108.1> on refroidit la solution obtenue avec de la glace et, tout en agitant, on l'acidifie à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 2,1 g du composé repris sous rubrique. On ajoute l'acide libre ainsi obtenu à 13 ml de diméthylformamide et on y ajoute 1, 1 équivalent molaire de 2-éthylhexanoate de sodium. En ajoutant encore du dichlorométhane et de l'acétone pour déposer des cristaux, on obtient 1, 9 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique sous forme de cristaux.
De la même manière que celle décrite à l'exemple
113, on obtient les composés suivants :
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
EXEMPLE 120
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
A une solution de 4, 21 g d'acide 7-[D-a-p-hydroxy- phénylacétamido]-céphalosporanique et de 1,975 g de triéthylamine dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,87 g d'ester de N-
<EMI ID=113.1>
xylique, puis on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On sépare la Entière insoluble par filtration et, au
1 filtrat, on ajoute 80 ml de dichlorométhane et 350 ml d'éther diéthylique. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 4, 4 g du sel de triéthylamine du composé repris sous rubrique. On transforme ce composé en son sel de sodium en adoptant un procédé classique.
EXEMPLE 121
<EMI ID=114.1>
namido)- a-p -hydroxyphénylacétamido ] -céphalosporanique.
Tout en agitant, à une solution refroidie à la glace et constituée de 4, 21 g d'acide 7-[D-a-p-hydroxyphénylacétamido]céphalosporanique et de 2,02 g de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute 2, 45 g du chlorhydrate de chlorure d'acide 4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-carboxylique, puis on agite le mélange pendant 20 minutes . Ensuite, on ajoute 1,01 g de triéthylamine et on fait réagir le mélange pendant 3 heures à la même température. On sépare la matière insoluble par filtration et on extrait le filtrat avec trois portions de 20 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On refroidit l'extrait aqueux avec de la glace et, tout en agitant, on l'acidifie à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N.
Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau, avec du méthanol, puis avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 2, 2 g du composé repris sous rubrique . On transforme ce composé en son sel de sodium en utilisant du 2-éthylhexanoate de sodium.
De la même manière que celle décrite à l'exemple
120, on effectue la synthèse des composés suivants :
<EMI ID=115.1>
EXEMPLE 124
<EMI ID=116.1>
a-p-hydroxyphénylacétamido ]-céphalosporanique.
<EMI ID=117.1>
Tout en agitant à la température ambiante, on dissout 1,90 g d'acide 4-hydroxycinnoline-3-carboxylique dans 60 ml de diméthylformamide sec puis, tout en agitant pendant 30 minutes, on y ajoute 1, 78 g de carbonyldiimidazole. Ensuite, on y ajoute 4,21 g
<EMI ID=118.1> 1,8 g de triéthylamine, puis on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. Ensuite, tout en agitant pendant 10 minutes, on ajoute 3,64 g d'une solution de 2-éthylhexanoate de
<EMI ID=119.1>
nelle dans de l'acétone et, par filtration, on recueille les cristaux déposés . On dissout les cristaux dans de l'eau, on refroidit la solution obtenue avec de la glace et, tout en agitant, on la règle
à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N.
Par filtration, on recueille les cristaux déposés et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 3,2 g du composé repris sous rubrique. On transforme le composé obtenu en son sel de sodium en utilisant du 2-éthylhexanoate de sodium.
EXEMPLE 125
<EMI ID=120.1>
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.
<EMI ID=121.1>
Tout en refroidissant à la glace et en agitant, à
<EMI ID=122.1>
xylique, de 2,02 g de triéthylamine et de 80 ml de diméthylformamide , on ajoute 2,36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique et on agite le mélange pendant 30 minutes à la même température. Après avoir soumis le mélange à une réaction complémentaire pendant 2 heures à la température ambiante avec agitation, on ajoute 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium et, après 10 minutes, on y ajoute encore 200 ml d'acétone et 100 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les lave avec de l'éther diéthylique. On dissout les cristaux dans l'eau, on refroidit la solution obtenue avec de la glace et on l'acidifie à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N.
Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 2,6 g du composé repris sous rubrique.
A la température ambiante, on agite un mélange
<EMI ID=123.1>
2, 02 g de triéthylamine et de 80 ml de diméthyl-sulfoxyde, puis on y ajoute 2, 36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique. Après avoir agité le mélange pendant
30 minutes, on ajoute 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium à la solution réactionnelle et, après 10 minutes, on y ajoute encore
2 litres d'acétone pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'acétone et de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 5,2 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique.
EXEMPLE 126
<EMI ID=124.1>
3-céphem-4-carboxylique .
De la même manière que celle décrite à l'exemple 125, on obtient le composé repris sous rubrique en utilisant l'acide
<EMI ID=125.1>
De la même manière, on obtient les composés suivants :
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
EXEMPLE 135
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
Pendant 5,5 heures, à une température de 50 à
60[deg.]C, on agite un mélange de 1,18 g d'acide 7-[D-a-(4-hydroxy-
<EMI ID=130.1>
tion, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'éthanol et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite . De la sorte, on obtient 1 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique.
Les composés des exemples 125, 127 et 128 sont obtenus de la même manière que celle décrite à l'exemple 135.
De la même manière que celle décrite à l'exemple
120, on effectue la synthèse des composés suivants :
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
V
De la même manière que celle décrite à l'exemple
125, on effectue la synthèse des composés suivants :
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
On effectue des essais d'activité antimicrobienne sur les composés obtenus dans les exemples précités . Les résultats obtenus sont repris dans le tableau ci-après.
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
Bien que l'invention ait été décrite en détail et en se référant à ses formes de réalisation spécifiques, l'homme de métier comprendra que diverses modifications peuvent y être apportées sans se départir de son esprit et de son cadre.
REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I)
<EMI ID=152.1>
dans laquelle A représente un noyau hétéro-aromatique monocyclique ou polycyclique contenant un ou plusieurs atomes d'azote comme hétéro-atome, ce noyau pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants en plus du groupe hydroxy, R représente un groupe phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi le groupe comprenant un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe hydroxyméthyle et un groupe uréido, tandis que X représente un groupe -OCOCH3 ou un groupe -5-Het où Het représente un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant 1 à 4 hétéro-atomes choisis parmi le groupe comprenant les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, ce noyau pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants, de même que les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de ce composé.
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
The present invention relates to a novel cephalo-
sporin, as well as the process for its preparation. More particularly,
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
in which A, R and X have the meanings indicated below; linen-
The invention also relates to the non-toxic and pharmaceutically acceptable salts of this new cephalosporin, as well as their preparation process.
It is known that compounds of the cephalosporin series, such as cephalothin and cephazolin, are very effective and widely used as chemotherapeutic agents for infectious diseases caused by gram-positive or gram-negative bacteria.
However, these compounds of the cephalosporin series do not exert any effect on infectious diseases caused by the Pseudomonas aeruginosa strain which has become more and more widespread in recent years and the treatment of which is often very difficult. At present, compounds of the cephalosporin series which are effective against the Pseudomonas aeruginosa strain are not yet commercially available.
Accordingly, in one of its embodiments, the present invention provides compounds of formula (1):
<EMI ID = 5.1>
in which A represents a monocyclic or polycyclic heteroaromatic ring containing at least one nitrogen atom as heteroatom and which may be substituted one or more times, R represents a phenyl group substituted by at least one substituent chosen from the group comprising a amino group, hydroxy group, ureido group and hydroxymethyl group, while X represents -OCOCH3 group or -S-Het group where Het represents a
5-membered or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms chosen from the group comprising nitrogen, oxygen and sulfur atoms, this ring possibly being substituted one or more times, as well as the non-toxic and pharmaceutically acceptable salts of these compounds, useful as antimicrobial agents.
Under one. Another aspect, the invention provides a com-
<EMI ID = 6.1>
or a non-toxic and pharmaceutically acceptable salt of this compound (I) as an active ingredient.
In yet another aspect, the invention provides a
<EMI ID = 7.1>
non-toxic and pharmaceutically acceptable salts.
In formula (I), A represents a monocyclic or polycyclic heteroaromatic ring containing at least one nitrogen atom as heteroatom; for example, quinoline, isoquinoline, cinnoline, naphthyridine, quinoxaline, pyrazolopyridine, pyridopyrazine, thiazolopyrimidine, pyridopyrimidine, pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, pyrazine and the like . These heterocyclic rings may be substituted by one or more substituents chosen from the group comprising a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxy-carbonyl group, a lower alkyl-thio group. , a mercapto group, a hydroxy group, a lower alkoxy -methyl group, a cyano group, a. nitro group, lower alkyl sulfonyl group,
an arylsulfonyl group, a sulfamoyl group, a carbamoyl group,
an aryloxycarbonylamino group, an acetoacetylamino group, an
lower alkylamino group, lower dialkylamino group,
<EMI ID = 8.1>
ference, a substituted phenyl group of the formula:
<EMI ID = 9.1>
in which R represents a ureido group, a hydroxy group,
<EMI ID = 10.1>
each smells a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, an iodine atom, a nitro group, a di-lower alkyl-amino group, a lower alkanoyl amino group, an amino group , a hydroxy group, a lower alkanoyl-oxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, a hydroxymethyl group, a sulfamyl group or the like.
<EMI ID = 11.1>
or a group -S-Het in which -Het represents a five-membered or six-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms chosen from the group comprising the nitrogen and oxygen atoms
and sulfur. The heterocyclic ring may be substituted with an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a mercapto group or a hydroxymethyl group. Among suitable heterocyclic rings are, for example
<EMI ID = 12.1>
thiadiazol-5-yl, 1, 2, 3-triazol-5-yl group, 1,2,4-triazol-3-yl group, tetrazol-5-yl group, 2-methyl-tetrazol5-yl group, 2-mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl group, 2-hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl group, 2-hydroxymethyll, 3,4-thiadiazol-5-yl group, 2-aminomethyl- 1,3,4-thiadiazol5-yl group, 3-hydroxypyridazin-6-yl group, 1,3,4thiadiazol-5-yl group, 2-methylamino-1,3,4- group thiadiazol-5-yl and the like.
Among the non-toxic and pharmaceutically
<EMI ID = 13.1>
sodium, potassium, calcium, magnesium, triethylamine, diethanolamine, morpholine, procaihe, L-arginine,
L -lysine and the like.
<EMI ID = 14.1>
asymmetric carbon and, therefore, there are two optically active isomers. These two isomers (dextrorotatory diastereoisomer and levorotatory diastereoisomer), as well as the dextrorotatory form fall within the scope of the present invention, but the dextrorotatory diastereoisomer is preferred.
As used in this specification, the term "lower alkyl group" preferably refers to an alkyl moiety or a straight or branched chain alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms.
The term "lower alkoxy group" preferably denotes a straight or branched chain alkoxy moiety or group containing 1 to 4 carbon atoms.
The term "lower alkanoyl group" preferably denotes an alkanoyl moiety or group containing 2 to 5 carbon atoms.
The expression "halogen atom" denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
The term "aryl group" preferably embraces a phenyl group and a pyridyl group, while the term "arylsulfonyl group" preferably embraces a phenylsulfonyl group and a pyridylsulfonyl group.
The term "aryloxycarbonylamino group" embraces,
<EMI ID = 15.1>
The term "haloalkyl group" denotes an alkyl group substituted with a. halogen atom and containing 1 to 4 carbon atoms.
The term "lower alkenyl group" preferably embraces an alkenyl group containing up to 4 carbon atoms.
The term "cycloalkyl group" denotes a cycloalkyl group containing 3 to 6 carbon atoms.
<EMI ID = 16.1>
HO-A-COOH (II)
in which A has the meaning defined above, or one of its reactive derivatives,
with a compound of formula (III)
<EMI ID = 17.1>
in which R and X have the meanings defined above, or
also one of its salts or derivatives and, when X represents a group
-OCO.CH3, by subjecting, if necessary, the product obtained to a complementary reaction with a compound of formula SH.-Het in which Het has the meaning defined above, to transform X into a group -S-Het.
As regards more particularly the process,
among the inert solvents which can be used in the reaction between
<EMI ID = 18.1>
polar such as dichloromethane, chloroform, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, methyl isobutyl ketone, ethyl alcohol, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, nitromethane, triamide hexamethylphospho - rique, sulfolane and the like, non-polar solvents such as
benzene, toluene, petroleum ether, n-hexane and the like, as well as mixtures thereof. These solvents can be used in combination with water.
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
reactants of a carboxy group, for example, an acid halide, an acid anhydride, an acid azolide, an active ester, an acid azide and the like. As regards more particularly these reactive derivatives, there will be mentioned, for example, the anhydrides of mixed acids or the anhydrides of acids symmetrical with acids such as dialkyl-phosphoric acids, phenylphosphoric acid, diphenyl acid. phosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acids, dialkylphosphorous acids, methanesulfonic acid, toluenesulphonic acid, naphthalenesulphonic acid, alkyl carbonates, aliphatic carboxylic acids (e.g. , pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutanoic acid), acid azolides with imidazole, substituted imidazoles, dimethylpyrazole,
triazole and the like, as well as active esters such as cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester,
<EMI ID = 21.1>
pentachlorophenyl, methanesulfonylphenyl ester, p-nitrophenyl thioester, carboxymethyl thioester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolyl thioester, as well
<EMI ID = 22.1>
succinimide or N-hydroxyphthalimide.
In addition, when using the compounds of formula
<EMI ID = 23.1> <EMI ID = 24.1>
As indicated above, according to the present invention, it is possible to use the amidating agents which are generally employed in the field of peptide, penicillin and cephalosporin chemistry.
Among the salts of the compounds of formula (III), there are, for example, the salts of alkali metals or the salts of metals
<EMI ID = 25.1>
calcium, etc.) of acids of formula (III), salts of organic amines
(for example, the salts of trimethylamine, triethylamine, quinoline, collidine, etc.) of the acids of formula (III), as well as the salts of organic sulfonic acids (for example, the salts of toluene acid -sulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, tetralinsulfonic acid, etc.) acids of formula (III). Among the derivatives of the compounds of formula (III), there are, for example, the carboxy derivatives in which the carboxy group is protected by esterification or by amidation or in which this group is present in the form of its anhydride.
<EMI ID = 26.1>
acylation reaction under mild conditions, for example, by solvolysis such as hydrolysis and alcoholysis, catalytic hydrogenation, reduction, oxidation, nucleophilic substitution reaction, photochemical reaction or enzymatic reaction.
Among the groups formed by suitable protective carboxy groups there are, for example, a silyl ester, an organic tin ester, a toluene -sulfonyl-ethyl ester, a p-nitrobenzyl ester, a benzyl ester, a phenacyl ester. , a 2-furylmethyl ester, a diphenylmethyl ester, a substituted diphenylmethyl ester, a p-methoxybenzyl ester, a trityl ester, a benzoyloxymethyl ester, a lower alkanoyloxymethyl ester, a dimethylmethylene-phenyl ester, an amino-p-phenyl ester methylsulfonylphenyl ester, a methylthiophenyl ester,, a t-butyl ester, a 4-picolyl ester, an iodoethyl ester, a trichlorethyl ester, a phthalimidomethyl ester, a 3,4-dimethoxybenzyl ester, a 3, 5-dimethyl ester, dimethyl ester, 5-dimethyl ester, 2-nitrobenzyl, a 2,2'-dinitrobenzyl ester,
an acetyloxycarbonyl group, a trichlorethyl ester,
a group
<EMI ID = 27.1>
, a group -COON = CHR '(in which
R 'represents an alkyl group or an aryl group), a group
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
chemistry of peptides, penicillins and cephalosporins.
In the case of the silyl ester, other optional substituents of the compound of formula (III), for example, a hydroxy group or an amino group, can be subjected to sylylation.
In the case of these derivatives of the compounds of formula
(III), it is also possible to use their hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulphonic acid or tetralinsulphonic acid salts.
<EMI ID = 31.1>
or its reactive derivative and a. 7-a-amino-acylamido-cephalosporin corresponding to the formula (III) or one of its derivatives can be carried out
at any temperature and usually below about
<EMI ID = 32.1>
In addition, the compounds of formula (I) in which X represents S-Het according to the present invention can also be prepared by reacting an N-acylamino-a-arylacetamido-cephalosporin of formula (IV)
<EMI ID = 33.1>
in which A and R each have the meanings defined above, with a thiol corresponding to the formula (V)
<EMI ID = 34.1>
where Het has the meaning defined above.
During the preparation, one can adopt various well known methods (as described in the patent publications
<EMI ID = 35.1>
acylamino-carboxylic acid of formula (VI)
<EMI ID = 36.1>
in which A and R each have the meanings defined above, or one of its reactive derivatives, with a compound of formula (VII)
<EMI ID = 37.1>
in which X has the meaning defined above, or one of its
<EMI ID = 38.1>
subject, if necessary, the reaction product obtained to a complementary reaction with a heterocyclic thiol of formula (V)
<EMI ID = 39.1>
where Het has the meaning defined above.
The compounds of formula (III) can be readily prepared by the methods described, for example, in United States Patents Nos. 3,634,416 and 3,634,418, Dutch Patents No. [deg.] 70/05519, Canadian Patent No. [deg.] 873869, Japanese Patent Publication No. [deg.] 14457/1971 and Japanese Patent Applications No. [deg.] 49983/1974, 1.2579 / 1972, 31689/1974, 54393/1974 and
49984/1974.
Now it has been found that the new cephalo-
<EMI ID = 40.1>
antimicrobial against gram-positive and gram-negative bacteria with excellent pharmacokinetic properties and that they were useful as chemotherapeutic agents for infectious diseases in humans and animals, including poultry and livestock. For example, compounds
<EMI ID = 41.1>
against bacteria against which the known compounds
of the cephalosporin series are not very effective, for example, Pseudomonas aeruginosa, as are Enterobacter aerogeneus, Serratia, and indole-positive Proteus. Cephalosporins of formula (I) which typically have a phenyl group substituted by at least one ureido group, amino group, hydroxymethyl group or hydroxy group represented by R, are much better distributed in serum
and urine as similar compounds without these substituents.
The compounds of general formula (1) can be administered intramuscularly or intravenously, for example, in the form of a solution, a suspension and the like.
Compositions or preparations containing the compound of general formula (I) as an active ingredient can be prepared by mixing the compound of formula (I) with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents such as water.
A usual dose of the compound of formula (I) is between about 400 mg and 20 g / day, preferably between about
<EMI ID = 42.1>
multiple doses, for an adult (body weight: approximately 60 kg).
The following examples are given in order to illustrate the preparation of the compounds of the invention, but they in no way limit the scope of the latter. Unless otherwise indicated, all parts, percentages, ratios and the like are by weight.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 43.1>
a-p-ureidophenylacetamido] -cephalosporanic.
<EMI ID = 44.1>
While stirring, to a solution of 4.63 g of acid
<EMI ID = 45.1>
2.02 g of triethylamine in 80 ml of dimethylformamide, 2.36 g of 4-hydroxypyridine3-carboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester are added. After reacting the mixture for 3 hours at room temperature, 1.66 g of 2-ethylhexanoate is added thereto. sodium and, after 10 minutes, another 200 ml of dichloromethane and 100 ml of diethyl ether are added thereto to deposit crystals.
The crystals are collected by filtration and washed with diethyl ether. The product obtained is dissolved in water and, while cooling in ice, the solution is adjusted to a pH of 2 by adding thereto an aqueous solution of 3N hydrochloric acid with stirring. By filtration, the deposited crystals are collected, washed with water and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. In this way, 2.6 g of the compound listed under the heading are obtained.
The free acid thus obtained is dissolved in dimethylformamide and an equimolar amount of sodium 2-ethylhexanoate is added thereto, followed by diethyl ether, in order to deposit crystals. In this way, the sodium salt of the compound listed under the heading is obtained.
In the same way as in Example 1, the synthesis of the following compounds is carried out:
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
EXAMPLE 10
<EMI ID = 48.1>
and 2.02 g of triethylamine in 100 ml of dichloromethane and then, while stirring, 2.45 g of the acid chloride hydrochloride is added thereto.
<EMI ID = 49.1>
For 20 minutes, 1.01 g of triethylamine and 30 ml of dimethylformamide are added, then the mixture is reacted for 15 hours at the same temperature and with stirring, The insoluble material is separated by filtration and the filtrate is extracted with three portions 30 ml of an aqueous solution of sodium bicarbonate. The aqueous extract was cooled with ice and, while stirring, adjusted to pH 2 with 3 N aqueous hydrochloric acid solution. By filtration, the deposited crystals were collected, washed with water. water and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. In this way, 2.4 g of the compound listed under the heading are obtained. Further, the product is converted into its sodium salt by adopting a conventional process.
EXAMPLE 11
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
While stirring at room temperature (approximately
<EMI ID = 52.1>
1.78 g of carbonyl-diimidazole is added and the mixture is stirred for
30 minutes. Then, 4.63 g of 7- (D-α-amino-puréidophenylacetamido) -cephalosporanic acid and 2 g of triethylamine are added thereto, and the mixture is then reacted for 3 hours at room temperature with stirring. To the reaction solution, 3.64 g of a 50% solution of sodium 2-ethylhexanoate in n-butanol is added and the mixture is stirred for 10 minutes. The reaction solution is poured into acetone and, by filtration, the deposited crystals are collected. The crystals are dissolved in water and the resulting solution is cooled with ice and then, with stirring, adjusted to. a pH of 2 with an aqueous solution of 2N hydrochloric acid.
By filtration, the deposited crystals are collected, washed with water and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. In this way, 3 g of the compound listed under the heading are obtained. The compound is converted to its sodium salt by adopting a conventional process.
EXAMPLE 12
Preparation of 7- [D-a- (4-hydroxypyridine-3-carboxyamido) -a- acid
(p-ureidophenyl) -acetamido] -3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
<EMI ID = 53.1>
Has a mixture of 5.35 g of 7- (D-a-amino-p-ureido-
<EMI ID = 54.1>
cephem-4-carboxylic acid, 2.02 g of triethylamine and 80 ml of dimethylformamide, 2.36 g of 4-hydroxypyridine-3-carboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester are added. After reacting the mixture for 3 hours at room temperature with stirring, 1.66 g of sodium 2-ethylhexanoate are added thereto, and after 10 minutes, another 200 ml of acetone and 100 ml of ether are added thereto. diethyl to deposit crystals. The crystals are collected by filtration,
<EMI ID = 55.1>
while cooling with ice, the solution obtained is adjusted to a pH of
2 with a 2N aqueous hydrochloric acid solution. By filtration, the deposited crystals are collected, washed with water and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. In this way, 3.2 g of the compound listed under the heading are obtained. In addition,
<EMI ID = 56.1>
classic.
EXAMPLE 13
<EMI ID = 57.1>
3-cephem-4-carboxylic.
In the same manner as in Example 12, the compound listed under the heading is obtained using the acid 7- (Da-amino-p-ureidophenylacetamido) -3- (1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylic acid.
In the same way, the following compounds are synthesized:
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
EXAMPLE 30
<EMI ID = 62.1>
thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
<EMI ID = 63.1>
For 6 hours, stirred at 60 [deg.] C, a mixture of
<EMI ID = 64.1>
sodium phenyl) -acetamido] -cephalosporanate, 0, 20 g of sodium bicarbonate, 0.36 g of 2-methyl-5-mercapto-1,3,4-thia-
<EMI ID = 65.1>
NaHPO, 0.1N; 2: 1 by volume; pH - 6.3). Then, the solution was cooled with ice and acidified to pH 2 with a 3 N aqueous hydrochloric acid solution. By filtration, the deposited crystals were collected, washed with water and washed. dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. In this way, 0.62 g of the compound listed under the heading is obtained. Further, the compound is converted to its sodium salt by adopting a conventional method.
The compounds of Examples 15, 16, 20, 22 and 26 are also obtained in the same way as in Example 30.
In the same way as that described in Examples 1 to 12, the following compounds are obtained:
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
EXAMPLE 50
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
Has a mixture of 4.20 g of 7- (D-a-p-aminophenyl-
<EMI ID = 72.1>
mixing for 2 hours at room temperature. We separate
insoluble matter by filtration and to the filtrate 100 ml of dichloromethane and 300 ml of diethyl ether are added. By filtration, the crystals deposited are collected, washed with diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. In this way, 4.7 g of the triethylamine salt of the compound listed under the heading are obtained.
This compound is dissolved in dimethyüormamide and,
to the solution obtained, sodium 2-ethylhexanoate is added in a molar amount equal to 1.1 times that of the compound listed under the heading.
Adding more acetone to the solution, the sodium salt
of the compound mentioned under heading separated in the form of crystals.
EXAMPLE 51
<EMI ID = 73.1>
m-aminophenylacetamido] -cephalosporanic.
<EMI ID = 74.1>
Has a mixture of 4.20 g of 7- [D-a-m-amino- acid
<EMI ID = 75.1>
and 50 ml of dimethylformamide, 2.36 g of 4-hydroxypyridine-3-carboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester is added and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature.
Then, 1.66 g of sodium 2-ethylhexanoate are added, and after 10 minutes, another 100 ml of dichloromethane and 200 ml of diethyl ether are added to deposit crystals. The crystals are collected by filtration, washed with diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. In this way, 4.5 g of the sodium salt of the compound listed under the heading are obtained.
EXAMPLE 52
<EMI ID = 76.1>
thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
<EMI ID = 77.1>
The compound listed under the heading is obtained in the same manner as that described in Example 1, with this exception.
<EMI ID = 78.1>
xylic.
As described in Examples 50 to 52, the following compounds are synthesized:
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
EXAMPLE 64
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
cephalosporanic,, 0.368g sodium bicarbonate, 0.32g 2-mercapto-l, 3,4-thia-
<EMI ID = 84.1>
20 ml of ethanol and the mixture is kept at 0-5 [deg.] C overnight. By filtration, the crystals deposited are collected, washed with ethanol and dried over silica gel and under reduced pressure. In this way, 1.05 g of the sodium salt of the compound listed under the heading is obtained.
As described in Examples 50 to 52 and 64, the following compounds are obtained:
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
EXAMPLE 88
Preparation of 7- [DL-a- (4-Hydroxypyridine-3-carbonamido) -ap-hydroxymethylphenylacetamido] -cephalosporanic acid.
<EMI ID = 89.1>
While cooling with ice and stirring, at a
<EMI ID = 90.1>
cephalosporanic acid and 2.02 g of triethylamine in 80 ml of dichloromethane, 2.36 g of 4-hydroxypyridine-3-carboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester and 40 ml of dimethylformamide are added, then the mixture is stirred for 30 minutes at the same temperature.
After subjecting the mixture to further reaction for 2 hours at room temperature and with stirring, 1.66 g of sodium 2-ethylhexanoate are added and after 10 minutes another 100 ml of dichloromethane and 200 ml of dichloromethane are added thereto. diethyl ether to deposit crystals. The crystals are collected by filtration, washed with diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide and under reduced pressure. In this way, we obtain
4 g of the sodium salt of the compound listed under the heading.
EXAMPLE 89
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
To a solution of 4.35 g of 7- [DL-a-p-hydroxymethylphenylacetamido] -cephalosporanic acid and 2.02 g of triethylamine in 60 ml of dimethylformamide is added 2.87 g of ester of
<EMI ID = 93.1>
xylic and stirred for 2 hours at room temperature. Insoluble material is filtered off and to the filtrate 100 ml of dichloromethane and 350 ml of diethyl ether are added to deposit crystals. The crystals are collected by filtration, washed with diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide and under reduced pressure. In this way, 4.2 g of the triethylamine salt of the compound listed under the heading are obtained.
This compound is converted to its sodium salt by adopting a conventional process.
EXAMPLE 90
Preparation of 7- [DL-a- (4-hydroxypyridine-3-carbonamido) - acid
<EMI ID = 94.1>
5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
<EMI ID = 95.1>
While stirring, to a solution of 5.07 g of acid
<EMI ID = 96.1>
of triethylamine in 80 ml of dimethylformamide, 2.36 g of 4-hydroxypyridine-3carboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester are added and the mixture is reacted for 2 hours at room temperature with stirring. Then, 1.66 g of sodium 2-ethylhexanoate was added, and after 10 minutes, another 200 ml of acetone and 100 ml of diethyl ether were added thereto to deposit crystals. The crystals are collected by filtration, washed with diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide and under reduced pressure. In this way, 4.8 g of the sodium salt of the compound listed under the heading are obtained.
In the same manner as that described in Examples 88 to 90, the synthesis of the following compounds is carried out:
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
EXAMPLE 101
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
For 5.5 hours, at a temperature of 50 to
60 ° C, a mixture of 3.03 g of 7- [DL-a- (4-hydroxy-
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 101.1>
cephalosporaniqùe, 0.92 g of sodium bicarbonate, 0.90 g of 2-methyl-5-mercapto-l, 3,4-thiadiazole and 60 ml of a buffer of
collect the deposited crystals, wash them with ethanol and dry over phosphorus pentoxide and under reduced pressure. In this way, 2.5 g of the sodium salt of the compound listed under the heading are obtained.
The compounds of Examples 91, 94 and 98 are obtained in the same manner as that described in Example 101.
In the same manner as that described in Examples 88 to 90, the following compounds are obtained:
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
EXAMPLE 113
<EMI ID = 106.1>
p-hydroxyphenylacetamido] -cephalosporanic acid.
<EMI ID = 107.1>
While cooling with ice and stirring, at a
mixture of 4.21 g of 7- [D-a-p-hydroxyphenylacetamido] -cephalosporanic acid, 60 ml of dichloromethane and 2.02 g of triethylamine,
2.36 g of 4-hydroxypyridine-3-carboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester and 30 ml of dimethylformamide are added, followed by stirring
mixing for 30 minutes at the same temperature. After having
subjected the mixture to an additional reaction for 2 hours at
at room temperature and with stirring, 1.66 g of sodium 2-ethylhexanoate are added and, after 10 minutes, a further 200 ml of dichloromethane and 100 ml of diethyl ether are added thereto to deposit:; crystals. The crystals are collected by filtration and layed.
<EMI ID = 108.1> the solution obtained is cooled with ice and, while stirring, it is acidified to a pH of 2 with an aqueous solution of 3N hydrochloric acid. By filtration, the deposited crystals are collected, they are washed with water and dried over phosphorus pentoxide and under reduced pressure. In this way, 2.1 g of the compound listed under the heading are obtained. The free acid thus obtained is added to 13 ml of dimethylformamide and there is added 1.1 molar equivalent of sodium 2-ethylhexanoate. By further adding dichloromethane and acetone to deposit crystals, 1.9 g of the sodium salt of the title compound are obtained as crystals.
In the same way as that described in the example
113, the following compounds are obtained:
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
EXAMPLE 120
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
To a solution of 4.21 g of 7- [D-a-p-hydroxy-phenylacetamido] -cephalosporanic acid and 1.975 g of triethylamine in 80 ml of dimethylformamide is added 2.87 g of N- ester.
<EMI ID = 113.1>
xyl, then the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The insoluble whole is separated by filtration and, at
1 filtrate, 80 ml of dichloromethane and 350 ml of diethyl ether are added. By filtration, the crystals deposited are collected, washed with diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide and under reduced pressure. In this way, 4.4 g of the triethylamine salt of the compound listed under the heading are obtained. This compound is converted to its sodium salt by adopting a conventional process.
EXAMPLE 121
<EMI ID = 114.1>
namido) - a-p -hydroxyphenylacetamido] -cephalosporanic.
While stirring, to an ice-cooled solution consisting of 4.21 g of 7- [Dap-hydroxyphenylacetamido] cephalosporanic acid and 2.02 g of triethylamine in 100 ml of dichloromethane are added 2.45 g of 4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxylic acid chloride hydrochloride, then the mixture was stirred for 20 minutes. Then, 1.01 g of triethylamine is added and the mixture is reacted for 3 hours at the same temperature. Insoluble material is filtered off and the filtrate is extracted with three 20 ml portions of aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous extract is cooled with ice and, while stirring, acidified to pH 2 with 1N aqueous hydrochloric acid solution.
By filtration, the crystals deposited are collected, washed with water, with methanol, then with diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide and under reduced pressure. In this way, 2.2 g of the compound listed under the heading are obtained. This compound is converted to its sodium salt using sodium 2-ethylhexanoate.
In the same way as that described in the example
120, the following compounds are synthesized:
<EMI ID = 115.1>
EXAMPLE 124
<EMI ID = 116.1>
α-p-hydroxyphenylacetamido] -cephalosporanic acid.
<EMI ID = 117.1>
While stirring at room temperature, 1.90 g of 4-hydroxycinnolin-3-carboxylic acid is dissolved in 60 ml of dry dimethylformamide and then, while stirring for 30 minutes, 1.78 g of carbonyldiimidazole is added thereto. Then we add 4.21 g
<EMI ID = 118.1> 1.8 g of triethylamine, then the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. Then, while stirring for 10 minutes, 3.64 g of a solution of 2-ethylhexanoate of
<EMI ID = 119.1>
nelle in acetone and, by filtration, the deposited crystals are collected. The crystals are dissolved in water, the resulting solution is cooled with ice and, while stirring, it is adjusted.
at pH 2 with 1N aqueous hydrochloric acid solution.
By filtration, the crystals deposited are collected and dried over phosphorus pentoxide and under reduced pressure. In this way, 3.2 g of the compound listed under the heading are obtained. The resulting compound is converted to its sodium salt using sodium 2-ethylhexanoate.
EXAMPLE 125
<EMI ID = 120.1>
thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
<EMI ID = 121.1>
While cooling with ice and stirring, to
<EMI ID = 122.1>
xylic acid, 2.02 g of triethylamine and 80 ml of dimethylformamide, 2.36 g of 4-hydroxypyridine-3-carboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester are added and the mixture is stirred for 30 minutes at the same temperature. After subjecting the mixture to further reaction for 2 hours at room temperature with stirring, 1.66 g of sodium 2-ethylhexanoate are added, and after 10 minutes, another 200 ml of acetone and 100 ml of sodium are added thereto. diethyl ether to deposit crystals. The crystals are collected by filtration and washed with diethyl ether. The crystals are dissolved in water, the resulting solution is cooled with ice and acidified to pH 2 with 2N aqueous hydrochloric acid solution.
By filtration, the crystals deposited are collected, washed with water and dried over phosphorus pentoxide and under reduced pressure. In this way, 2.6 g of the compound listed under the heading are obtained.
At room temperature, a mixture is stirred
<EMI ID = 123.1>
2.02 g of triethylamine and 80 ml of dimethyl sulfoxide, followed by 2.36 g of 4-hydroxypyridine-3-carboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester. After stirring the mixture for
30 minutes, 1.66 g of sodium 2-ethylhexanoate is added to the reaction solution and, after 10 minutes, more is added
2 liters of acetone to deposit crystals. The crystals are collected by filtration, washed with acetone and diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide and under reduced pressure. In this way, 5.2 g of the sodium salt of the compound listed under the heading are obtained.
EXAMPLE 126
<EMI ID = 124.1>
3-cephem-4-carboxylic.
In the same manner as that described in Example 125, the compound listed under the heading is obtained using the acid
<EMI ID = 125.1>
In the same way, the following compounds are obtained:
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
EXAMPLE 135
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
For 5.5 hours, at a temperature of 50 to
60 [deg.] C, a mixture of 1.18 g of 7- [D-a- (4-hydroxy-
<EMI ID = 130.1>
The crystals deposited are collected, washed with ethanol and dried over phosphorus pentoxide and under reduced pressure. In this way, 1 g of the sodium salt of the compound listed under the heading is obtained.
The compounds of Examples 125, 127 and 128 are obtained in the same manner as that described in Example 135.
In the same way as that described in the example
120, the following compounds are synthesized:
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
V
In the same way as that described in the example
125, the following compounds are synthesized:
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
Antimicrobial activity tests are carried out on the compounds obtained in the above-mentioned examples. The results obtained are shown in the table below.
<EMI ID = 139.1>
<EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
Although the invention has been described in detail and with reference to its specific embodiments, those skilled in the art will understand that various modifications can be made thereto without departing from its spirit and its scope.
CLAIMS
1. Compound corresponding to formula (I)
<EMI ID = 152.1>
in which A represents a monocyclic or polycyclic heteroaromatic ring containing one or more nitrogen atoms as a hetero atom, this ring possibly being substituted by one or more substituents in addition to the hydroxy group, R represents a phenyl group substituted by at least a substituent selected from the group consisting of a hydroxy group, an amino group, a hydroxymethyl group and a ureido group, while X represents a -OCOCH3 group or a -5-Het group where Het represents a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms chosen from the group comprising nitrogen, oxygen and sulfur atoms, this ring possibly being substituted by one or more substituents, as well as the non-toxic and pharmaceutically acceptable salts of this compound.