<EMI ID=1.1>
carboxylique utiles comme agents antibactériens.
L'invention concerne de nouveaux esters d'acide
<EMI ID=2.1>
carboxylique ainsi que leur utilisation dans le traitement d'infections bactériennes chez les êtres vivants à sang chaud. Le
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
res chimiques utiles.
Le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.287.458 décrit de
<EMI ID=5.1>
à la formule :
<EMI ID=6.1>
dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, ou
un groupe cycloalcoyle, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle, ou un groupe alcényle inférieur, par exemple allyle ou vinyle, ainsi que leurs sels alcalins. R peut aussi être un groupe alcoyle inférieur substitué, par exemple hydroxyalcoyle inférieur, carboxyalcoyle inférieur ou aralcoyle= par exemple phényl-alcoyle inférieur, les groupes alcoyle répondant à la définition déjà donnée.
Le composé acide de la présente invention diffère structuralement du composé du brevet précité qui porte un radical éthyle en position 1, en ce que trois atomes de fluor remplacent les atomes d'hydrogène sur l'atome de carbone 2 du groupe éthyle. Le composé 1-éthylé du brevet précité est appelé acide oxolinique et sera ainsi désigné ci-après.
On a besoin de nouveaux agents antibactériens étant donné qu'il peut se développer des souches de bactéries qui sont plus résistantes ou immunisées contre les agents antibactériens utilisés.
L'invention a pour objet certains nouveaux
esters d'acide 6,7-méthylène-dioxy-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(1H)-quinolone-3-carboxylique utiles pour le traitement d'infections bactériennes. Ces composés répondent à la formule :
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
tertiaire de 1 à 10 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle de 3 à 10 atomes de carbone, ou un radical phényle.
Des composés préférés sont ceux où R2 est un groupe alcoyle tertiaire, spécialement butyle tertiaire.
On peut formuler les composés ci-dessus sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant un véhicule pharmaceutique et un composé de la formule ci-dessus.
L'invention comprend aussi le nouvel acide 6,7-
<EMI ID=9.1>
carboxylique et ses sels et esters d'alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone. Ces composés sont des intermédiaires chimiques utiles et répondent à la formule :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone.
Les compositions pharmaceutiques appropriées qui contiennent un ou plusieurs des esters de l'invention présentent une activité antibactérienne puissante, particulièrement contre des bactéries gram comme celles du groupe Escherichia et du groupe Proteus. En outre, les composés présentent aussi une grande activité antibactérienne contre des bactéries gram+ telles que celles du groupe Staphylococus et du groupe Bacillus. Cela, joint à leur faible toxicité, donne des agents thérapeutiques utiles pour le traitement d'infections causées par des organismes sensibles chez les êtres à sang chaud, y compris l'homme, en particulier pour le traitement des infections causées par les bactéries sus-mentionnées. Comme exemples particuliers d'infections pouvant être traitées, on peut citer les infections des
<EMI ID=13.1>
par des: bactéries gram+ comme les staphilocoques.
Dans une infection générale par Escherichia coli chez la souris à deux niveaux d'infection bactérienne, un com-
<EMI ID=14.1>
trifluoroéthyl)-4(1H)-quinolone-3-carboxylate de triméthylacétoxyméthyle présente une activité antibactérienne notablement plus grande'que l'acide oxolinique.
<EMI ID=15.1>
atome d'hydrogène commence par la réaction entre la 3,4méthylènedioxyaniline et le trichlorométhanesulfonate de 2,2,2trifluoroéthyle (J. Med. Chem., 16, 1360 (1973)) en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine ou la pyridine. On conduit la réaction dans un solvant inerte comme le toluène ou le benzène, à une température élevée de 50 à 200[deg.]C, de préférence de 80 à 130[deg.]C. On isole la trifluoroéthylaniline obtenue, sous forme pure, par distillation :
<EMI ID=16.1>
On fait alors réagir la trif luoroéthylaniline ci-dessus avec de l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle entre
100 et 200[deg.]C, de préférence entre 140 et 150[deg.]C, pendant 1 à 10 heures. Le produit d'addition obtenu, le 3,4-méthylènedioxyN-(2,2,2-trifluoroéthyl)-anilino-méthylènemalonate de diéthyle, est habituellement une huile visqueuse mais assez pure pour servir à la réaction suivante sans autre purification :
<EMI ID=17.1>
Pour réaliser la cyclisation du produit d'addition malonate obtenu ci-dessus, on peut le mélanger à de l'acide polyphosphorique et chauffer entre 100 et 140[deg.]C, habituellement entre 115 et 120[deg.]C, pendant 20 à 60 minutes. On peut utiliser l'oxychlorure de phosphore et un ester polyphosphate à la place de l'acide polyphosphorique. On dilue le mélange avec de l'eau en refroidissant en dessous de 40[deg.]C pour précipiter
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
le produit d'addition malonate ci-dessus par du pentachlorure de phosphore dans du nitrobenzène, ou par de l'éthérate de trifluorure de bore. On obtient alors l'ester en éliminant le solvant entre 25 et 60[deg.]C sous une pression réduite de 10 à 100 mm de Hg.
On hydrolyse l'ester éthylique dans un acide minéral aqueux tel que de l'acide chlorhydrique 6N ou de l'acide
<EMI ID=20.1>
carboxylique.
<EMI ID=21.1>
Un autre procédé de synthèse de l'acide cidessus comporte la trifluoroéthylation d'un 6,7-méthylènedioxy4(1H)-quinone-3-carboxylate d'alcoyle de 1 à 3 atomes de
<EMI ID=22.1>
méthanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle. On utilise une base forte telle que l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, le tert-butylate de sodium ou de potassium pour engendrer l'anion et on conduit la réaction dans un solvant polaire, de préférence le tétrahydro-furanne, le 1,2-diméthoxyéthane, le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle. On hydrolyse à nouveau l'ester éthylique résultant pour obtenir le produit final.
Pour préparer les esters désirés, on fait réagir
<EMI ID=23.1>
quinolone-3-carboxylique avec un carboxylate de chlorométhyle approprié comme le triméthylacétate de chlorométhyle, en présence d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium. Des solvants appropriés pour cette réaction sont le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle :
<EMI ID=24.1>
EXEMPLE 1 .
3,4-méthylènedioxy-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-aniline
On chauffe au reflux pendant 3 1/2 heures un mélange de 7 g (0,051 mole) de 3,4-méthylènedioxyaniline, de
14,5 g (0,051 mole) de trichlorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle et de 5,2 g (0,052 mole) de triéthylamine dans
60 ml de toluène. On lave à l'eau le mélange refroidi, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, et on le concentre sous pression réduite. On distille le résidu huileux (point d'ébullition 103-105[deg.]C sous 1,9 mm) pour obtenir la 3,4méthylènedioxy-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-aniline pure.
EXEMPLE 2 :
3,4-méthylènedioxy-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-anilino-méthylènemalonate de diéthyle
<EMI ID=25.1>
(0,0823 mole) de l'aniline obtenue dans l'exemple 1 et de 17,8 g
(0,0823 mole) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle jusqu'à
ce que le dégagement d'éthanol cesse (environ 3 à 4 heures). Le produit huileux visqueux est assez pur pour servir sans autre purification.
EXEMPLE 3 :
<EMI ID=26.1>
agitant un mélange de 10 g du malonate obtenu dans l'exemple 2 et de 50 g d'acide polyphosphorique. On verse ensuite le mélange dans 500 ml d'eau glacée. On ajuste le pH à environ 2 en ajoutant une solutionne soude à 50% et on recueille le solide par filtration. On recristallise le solide, qui est l'ester de l'acide, dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique.puis dans de l'éthanol, point de fusion 204-206[deg.]C.
<EMI ID=27.1>
ne-3-carboxylique
On chauffe au reflux pendant 1 1/2 heure un mélange de 1 g de l'ester éthylique obtenu dans l'exemple 3 et
<EMI ID=28.1>
recueille le produit solide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite, point de fusion 323-325[deg.]C
(décomposition).
<EMI ID=29.1>
Analyse trouvée : C 49,44; H 2,58; N 4,49. EXEMPLE 5 :
<EMI ID=30.1>
On chauffe à 80-90[deg.]C pendant 0,5 heure, en agitant, un mélange de 15,6 g (0,06 mole) de 4-hydroxy-6,7méthylène-dioxy-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4(1H)-quinolone-3carboxylate d'éthyle [ J. Med. Chem. 11, 160 (1968)] et de 1,5 g
(0,062 mole) d'hydrure de sodium en poudre dans 250 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite goutte à goutte 17,5 g
(0,62 mole) de trichlorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle. On maintient la température à 80-90[deg.]C pendant 2 heures de plus. On verse le mélange refroidi dans de l'eau glacée et on isole
le produit solide par filtration. On le recristallise dans
de l'éthanol. Ce produit est identique à celui de l'exemple 4.
TEMPLE 6 :
<EMI ID=31.1>
de 35 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,4 g de triéthylamine.
On chauffe le mélange à 55[deg.]C et on l'y maintient pendant 1/2 heure. On ajoute alors 2,8 g de triméthylacétate de chlorométhyle
<EMI ID=32.1>
solution refroidie avec 150 ml d'acétate d'éthyle et on la lave à l'eau. On sèche la solution à l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on la concentre. On recristallise le résidu solide de 6,7-méthylènedioxy-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-
(1H)-quinolone-3-carboxylate de triméthylacétoxyméthyle dans un mélange de CH2C12 et d'éther, point de fusion 19C-191[deg.]C.
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
On trouve que l'ester ainsi obtenu est la forme cristalline métastable. Ainsi, quand on recristallise ce composé dans un solvant à point d'ébullition élevé comme l'acétonitrile ou l'acétate d'éthyle, ou quand on le laisse longtemps à la température ambiante, on obtient un ester cristallin différent
(plus stable), point de fusion 199-200[deg.]C.
<EMI ID=35.1>
Les spectres de résonance magnétique nucléaire des deux esters sont identiques. Biologiquement, on trouve que La forme stable est moins active que la métastable, probablenent à cause d'une absorption médiocre.
On peut répéter le procédé de l'exemple 6 en utilisant l'ester de chlorométhyle indiqué ci-dessous au lieu du triméthylacétate de chlorométhyle de l'exemple 6, pour obtenir les produits indiqués.
Ester chlorométhylique Produits
6A) isobutyrate ester d'isobutyryloxyméthyle, point
<EMI ID=36.1>
6C) n-hexanoate ester de n-hexanoyloxyméthyle, point
de fusion 113-115[deg.]C Ester chlorométhylique Produits
6D) n-décanoate ester de n-décanoyloxyméthyle, point de
<EMI ID=37.1>
6E) cyclohexanecarboxylate ester de cyclohexanecarbonyloxy-
<EMI ID=38.1>
6F) benzoate ester de benzoyloxyméthyle, point
de fusion 192-194[deg.]C.
EXEMPLE 7 :
Pour préparer les sels de l'acide 6,7-méthylène-
<EMI ID=39.1>
on mélange une solution de l'acide dans du diméthylformamide avec une quantité équivalente de base aqueuse (ammoniaque ou autre hydroxyde de métal alcalin). On dilue alors le mélange obtenu avec de l'éthanol et on isole par filtration les sels solides. Cette réaction est réversible; on peut donc obtenir l'acide à partir du sel.
EXEMPLE 8 :
A un mélange de 2,6 g d'acide 6,7-méthylènedioxy-
<EMI ID=40.1>
35 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,4 g de carbonate de potassium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1/2 heure et on ajoute 3 g de triméthylacétate de chlorométhyle. On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 jours et on le verse dans 200 ml d'eau. On recueille par filtration le précipité solide et on le dissout dans du CH2C12. On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre pour obtenir un produit solide qui est identique à celui de l'exemple 6.
EXEMPLE A :
Comme exemple de l'utilisation des esters de l'invention comme agents antibactériens, on donne des résultats concernant le 6,7-méthylènedioxy-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4(1H)quinolone-3-carboxylate de triméthylacétoxyméthyle. On effectue des déterminations in vivo de l'activité antibactérienne sur
la souris.
On cultive la bactérie d'essai dans un milieu bactériologique, à partir de cultures-mères congelées. On centrifuge la culture, on la remet en suspension, on la centri-
<EMI ID=41.1> appropriée d'infection. On infecte des souris par injection intrapéritonéale ou intraveineuse de 0,2 ml de la culture bactérienne diluée.
On dissout ou on met en suspension les composés à l'essai dans de l'eau contenant 0,01% de "Tween 80", soit au moyen d'ultrasons soit au broyeur à billes pour diviser les matières de manière à les dissoudre ou à former une suspension fine pour les composés insolubles. On prépare des concentrations telles que lorsqu'on administre à des souris par voie buccale, par intubation, 0,2 ml de la solution ou suspension, cela donne la quantité correcte de composé en mg/kg de souris.
On administre aux souris des doses du composé
à l'essai, par voie buccale par intubation, à des intervalles appropriés après l'infection et on enregistre la mortalité jusqu'au troisième jour inclus. On calcule par la méthode Reed-
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
Le Tableau I indique les résultats d'un essai sur la souris infectée par Escherichia coli par voie intrapéritonéale. On administre le composé par voie buccale par intubation immédiatement après l'infection et à nouveau 4 heures après l'infection.
De façon similaire, les doses efficaces d'autres composés préparés comme décrit, dans les exemples 6A à 6F, sont
<EMI ID=44.1>
La détermination du dosage à prescrire pour combattre une infection bactérienne chez un être à sang chaud particulier rentre dans la compétence d'un praticien ordinaire. Par exemple, pour la souris, le dosage recommandé pour combattre l'infection est de 10 à 400 mg/kg par jour, de préférence de
100 à 200 mg/kg. Pour l'homme, le dosage permettant de combattre l'infection est de 5 à 100 mg/kg par jour, de préférence de 5 à
10 mg/kg.
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
TABLEAU 2
DE 50 d'autres esters pour la souris infectée par E. coli
<EMI ID=47.1>
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques, par exemple sous forme de compositions injectables, sous des
formes buccales comme celles de comprimés, capsules de gélatine dure, capsules de gélatine molle, suspensions, sirops et élixirs; sous forme de topiques tels que des onguents et lotions; sous forme de gouttes ou pommades nasales; de suppositoires ou mousses rectales; d'ovules ou mousses vaginales; et on peut pulvériser des solutions pour le traitement par inhalation. L'ingrédient actif est présent à raison d'au
<EMI ID=48.1>
Outre l'ingrédient actif, les formes de dosage pharmaceutique contiennent un véhicule pharmaceutique solide, semi-solide ou liquide et peuvent aussi contenir d'autres additifs tels que des lubrifiants, liants, mouillants, agents de désagrégation, conservateurs, colorants et aromatisants qui sont usuels dans la technique.
Dans un type de compositions pharmaceutiques de l'invention, le véhicule est une capsule qui peut être du type ordinaire en gélatine. Les capsules contiennent environ 5 à
90% en poids d'un composé de l'invehtion et 95 à 10% d!un véhicule. Dans un autre mode de réalisation, l'ingrédient actif est converti en comprimés avec un diluant approprié. Ces
<EMI ID=49.1>
5 à 90% en poids d'ingrédient actif. Ces formes de dosage peuvent contenir 5 à 500 mg 'environ d'ingrédient actif, de préférence 20 à 250 mg environ.
Le véhicule pharmaceutique peut être un liquide stérile tel que l'eau ou une huile, y compris les huiles de pétrole, les huiles animales, végétales ou synthétiques, par exemple les huiles d'arachide, de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame, etc.. En général, l'eau, le soluté physiologique, le dextrose (glucose) aqueux et les solutions de sucre apparentées, les glycols comme le propylèneglycol ou les polyéthylèneglycols sont des véhicules liquides préférés, particulièrement pour des solutions injectables. Des solutions injectables stériles telles qu'au soluté physiologique contien-
<EMI ID=50.1>
1 à 10%, en poids d'ingrédient actif.
L'administration orale à l'état liquide peut se
faire dans une suspension, un sirop ou un élixir appropriés dont
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
composition, le véhicule pharmaceutique peut être un véhicule aqueux tel qu'une eau aromatique, un sirop, un mucilage pharmaceutique, ou un élixir hydro-alcoolique.
Des véhicules, diluants et additifs pharmaceutiques appropriés sont décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin, ouvrage de référence bien connu dans ce domaine.
Les exemples suivants illustrent davantage la préparation de compositions pharmaceutiques de l'invention. EXEMPLE I
Pour préparer un grand nombre de gélules unités, on prend des gélules classiques en deux parties et on introduit dans chacune 100 mg du composé de l'exemple 6, 200 mg de lactose, 50 mg d'amidon, 30 mg de talc, et 10 mg de stéarate de magnésium.
EXEMPLE II :
On prépare un mélange du composé de l'exemple 6 et d'huile de soja et on le place dans des capsules de gélatine molle contenant 100 mg de l'ingrédient actif.
EXEMPLE III
On prépare un grand nombre de comprinés par des procédés classiques, l'unité de dosage étant de 250 mg du composé de l'exemple 6, 50 mg de cellulose microcristalline, 40 mg d'amidon, 5 mg de pôlyvinylpyrrolidone, 155 mg de lactose, 5 mg de stéarate de magnésium. On peut appliquer des revêtements appropriés pour améliorer le goût ou retarder l'absorption. EXEMPLE IV
On prépare par des techniques classiques une composition parentérale convenant à l'administration par in-
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
EXEMPLE V :
Une forme de dosage en suppositoires contient
<EMI ID=56.1>
théobrome.
EXEMPLE VI :
On prépare une suspension aqueuse pour administration par voie orale contenant, par 5 ml, 100 mg du composé de l'exemple 6 finement divisé, 500 mg de gomme arabique, 5 mg de benzoate de sodium, 1,0 g de solution de sorbitol, 5 mg de saccharine sodique, et 0,025 ml de teinture de vanille.
REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone.
2. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :
<EMI ID=60.1>
dans laquelle R2 est un radical alcoyle primaire, secondaire ou tertiaire de 1 à 10 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle de 3 à 10 atomes de carbone, ou un radical phényle.
<EMI ID = 1.1>
carboxylic acid useful as antibacterial agents.
The invention relates to novel acid esters
<EMI ID = 2.1>
carboxylic acid as well as their use in the treatment of bacterial infections in warm-blooded living beings. The
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
useful chemical res.
The U.S. patent N [deg.] 3,287,458 described from
<EMI ID = 5.1>
to the formula:
<EMI ID = 6.1>
where R is a lower alkyl group, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, or
a cycloalkyl group, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, or a lower alkenyl group, for example allyl or vinyl, as well as their alkali salts. R can also be a substituted lower alkyl group, for example lower hydroxyalkyl, lower carboxyalkyl or aralkyl = for example phenyl-lower alkyl, the alkyl groups corresponding to the definition already given.
The acidic compound of the present invention differs structurally from the compound of the aforementioned patent which bears an ethyl radical in position 1, in that three fluorine atoms replace the hydrogen atoms on the 2 carbon atom of the ethyl group. The 1-ethyl compound of the aforementioned patent is called oxolinic acid and will be so designated hereinafter.
There is a need for new antibacterial agents since strains of bacteria can grow which are more resistant or immune to the antibacterial agents used.
The invention relates to certain new
6,7-methylene-dioxy-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4- (1H) -quinolone-3-carboxylic acid esters useful for the treatment of bacterial infections. These compounds correspond to the formula:
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
tertiary from 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl radical from 3 to 10 carbon atoms, or a phenyl radical.
Preferred compounds are those where R2 is tertiary alkyl, especially tertiary butyl.
The above compounds can be formulated as pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutical carrier and a compound of the above formula.
The invention also includes the novel 6,7-
<EMI ID = 9.1>
carboxylic acid and its salts and alkyl esters of 1 to 3 carbon atoms. These compounds are useful chemical intermediates and have the formula:
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
Suitable pharmaceutical compositions which contain one or more of the esters of the invention exhibit potent antibacterial activity, particularly against gram bacteria such as those of the Escherichia group and the Proteus group. In addition, the compounds also exhibit high antibacterial activity against gram + bacteria such as those of the Staphylococus group and the Bacillus group. This, together with their low toxicity, gives therapeutic agents useful for the treatment of infections caused by susceptible organisms in warm-blooded beings, including humans, in particular for the treatment of infections caused by the suspected bacteria. mentioned. Particular examples of infections that can be treated include infections of the
<EMI ID = 13.1>
by: gram + bacteria such as staphilococci.
In a general infection with Escherichia coli in mice with two levels of bacterial infection, a com-
<EMI ID = 14.1>
Trimethylacetoxymethyl trifluoroethyl) -4 (1H) -quinolone-3-carboxylate exhibits significantly greater antibacterial activity than oxolinic acid.
<EMI ID = 15.1>
hydrogen atom begins with the reaction between 3,4methylenedioxyaniline and 2,2,2trifluoroethyl trichloromethanesulfonate (J. Med. Chem., 16, 1360 (1973)) in the presence of an acid acceptor such as triethylamine or pyridine. The reaction is carried out in an inert solvent such as toluene or benzene, at an elevated temperature of 50 to 200 [deg.] C, preferably 80 to 130 [deg.] C. The trifluoroethylaniline obtained, in pure form, is isolated by distillation:
<EMI ID = 16.1>
The above trifluoroethylaniline is then reacted with diethyl ethoxymethylenemalonate between
100 and 200 [deg.] C, preferably between 140 and 150 [deg.] C, for 1 to 10 hours. The resulting adduct, diethyl 3,4-methylenedioxyN- (2,2,2-trifluoroethyl) -anilino-methylenemalonate, is usually a viscous oil but pure enough to be used in the following reaction without further purification:
<EMI ID = 17.1>
To effect cyclization of the malonate adduct obtained above, it can be mixed with polyphosphoric acid and heated to 100 to 140 [deg.] C, usually 115 to 120 [deg.] C, for 20. at 60 minutes. Phosphorus oxychloride and a polyphosphate ester can be used in place of polyphosphoric acid. The mixture is diluted with water while cooling below 40 [deg.] C to precipitate.
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
the above malonate adduct with phosphorus pentachloride in nitrobenzene, or with boron trifluoride etherate. The ester is then obtained by removing the solvent between 25 and 60 [deg.] C under a reduced pressure of 10 to 100 mm Hg.
The ethyl ester is hydrolyzed in an aqueous mineral acid such as 6N hydrochloric acid or acid
<EMI ID = 20.1>
carboxylic.
<EMI ID = 21.1>
Another method of synthesizing the above acid involves the trifluoroethylation of a 6,7-methylenedioxy4 (1H) -quinone-3-carboxylate of 1 to 3 alkyl atoms.
<EMI ID = 22.1>
2,2,2-trifluoroethyl methanesulfonate. A strong base such as sodium hydride, sodium amide, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium or potassium tert-butoxide is used to generate the anion and the reaction is carried out in a polar solvent, preferably tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. The resulting ethyl ester is hydrolyzed again to obtain the final product.
To prepare the desired esters, we react
<EMI ID = 23.1>
quinolone-3-carboxylic with a suitable chloromethyl carboxylate such as chloromethyl trimethylacetate, in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate. Suitable solvents for this reaction are dimethylformamide or dimethyl sulfoxide:
<EMI ID = 24.1>
EXAMPLE 1.
3,4-methylenedioxy-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -aniline
A mixture of 7 g (0.051 mol) of 3,4-methylenedioxyaniline, of 3 1/2 hours is refluxed for 3 1/2 hours.
14.5 g (0.051 mole) of 2,2,2-trifluoroethyl trichloromethanesulfonate and 5.2 g (0.052 mole) of triethylamine in
60 ml of toluene. The cooled mixture was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The oily residue was distilled (bp 103-105 [deg.] C under 1.9 mm) to obtain pure 3,4methylenedioxy-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -aniline.
EXAMPLE 2:
Diethyl 3,4-methylenedioxy-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -anilino-methylenemalonate
<EMI ID = 25.1>
(0.0823 mol) of the aniline obtained in Example 1 and 17.8 g
(0.0823 mol) of diethyl ethoxymethylenemalonate up to
that the evolution of ethanol ceases (about 3 to 4 hours). The viscous oily product is pure enough to be used without further purification.
EXAMPLE 3:
<EMI ID = 26.1>
stirring a mixture of 10 g of the malonate obtained in Example 2 and 50 g of polyphosphoric acid. The mixture is then poured into 500 ml of ice water. The pH is adjusted to about 2 by adding 50% sodium hydroxide solution and the solid is collected by filtration. The solid, which is the ester of the acid, is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and diethyl ether, then from ethanol, mp 204-206 [deg.] C.
<EMI ID = 27.1>
ne-3-carboxylic
A mixture of 1 g of the ethyl ester obtained in Example 3 is heated under reflux for 1 1/2 hours and
<EMI ID = 28.1>
collect the solid product by filtration, washed with water and dried under reduced pressure, melting point 323-325 [deg.] C
(decomposition).
<EMI ID = 29.1>
Analysis found: C 49.44; H 2.58; N 4.49. EXAMPLE 5:
<EMI ID = 30.1>
Heated to 80-90 [deg.] C for 0.5 hour, with stirring, a mixture of 15.6 g (0.06 mol) of 4-hydroxy-6,7methylene-dioxy-1- (2.2 , Ethyl 2-trifluoroethyl) -4 (1H) -quinolone-3carboxylate [J. Med. Chem. 11, 160 (1968)] and 1.5 g
(0.062 mol) of powdered sodium hydride in 250 ml of dimethylformamide. Then added dropwise 17.5 g
(0.62 mol) of 2,2,2-trifluoroethyl trichloromethanesulfonate. The temperature is maintained at 80-90 [deg.] C for an additional 2 hours. The cooled mixture is poured into ice water and isolated
the solid product by filtration. It is recrystallized in
ethanol. This product is identical to that of Example 4.
TEMPLE 6:
<EMI ID = 31.1>
of 35 ml of dimethylformamide, 1.4 g of triethylamine are added.
The mixture is heated to 55 [deg.] C and held there for 1/2 hour. Then 2.8 g of chloromethyl trimethylacetate are added
<EMI ID = 32.1>
solution cooled with 150 ml of ethyl acetate and washed with water. The ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate and concentrated. The solid residue is recrystallized from 6,7-methylenedioxy-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4-.
Trimethylacetoxymethyl (1H) -quinolone-3-carboxylate in a mixture of CH2C12 and ether, melting point 19C-191 [deg.] C.
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
The ester thus obtained is found to be the metastable crystalline form. Thus, when this compound is recrystallized from a high boiling solvent such as acetonitrile or ethyl acetate, or when it is left at room temperature for a long time, a different crystalline ester is obtained.
(more stable), melting point 199-200 [deg.] C.
<EMI ID = 35.1>
The nuclear magnetic resonance spectra of the two esters are identical. Biologically, the stable form is found to be less active than the metastable, possibly due to poor absorption.
The process of Example 6 can be repeated using the chloromethyl ester given below instead of the chloromethyl trimethylacetate of Example 6, to obtain the products shown.
Chloromethyl Ester Products
6A) isobutyryloxymethyl ester isobutyrate, point
<EMI ID = 36.1>
6C) n-hexanoate ester of n-hexanoyloxymethyl, dot
of fusion 113-115 [deg.] C Chloromethyl ester Products
6D) n-decanoate ester of n-decanoyloxymethyl, point of
<EMI ID = 37.1>
6E) cyclohexanecarboxylate ester of cyclohexanecarbonyloxy-
<EMI ID = 38.1>
6F) benzoyloxymethyl benzoate ester, dot
of fusion 192-194 [deg.] C.
EXAMPLE 7:
To prepare 6,7-methylene acid salts
<EMI ID = 39.1>
mixing a solution of the acid in dimethylformamide with an equivalent quantity of aqueous base (ammonia or other alkali metal hydroxide). The mixture obtained is then diluted with ethanol and the solid salts are isolated by filtration. This reaction is reversible; we can therefore obtain the acid from salt.
EXAMPLE 8:
Has a mixture of 2.6 g of 6,7-methylenedioxy acid
<EMI ID = 40.1>
35 ml of dimethylformamide, 1.4 g of potassium carbonate are added. The mixture is stirred at room temperature for 1/2 hour and 3 g of chloromethyl trimethylacetate is added. The resulting mixture is stirred at room temperature for 3 days and poured into 200 ml of water. The solid precipitate is collected by filtration and dissolved in CH2Cl2. The solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain a solid product which was identical to that of Example 6.
EXAMPLE A:
As an example of the use of the esters of the invention as antibacterial agents, results are given concerning 6,7-methylenedioxy-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -4 (1H) quinolone-3-carboxylate of trimethylacetoxymethyl. In vivo determinations of antibacterial activity are performed on
the mouse.
The test bacteria are cultured in a bacteriological medium, from frozen stock cultures. The culture is centrifuged, resuspended, centrifuged.
<EMI ID = 41.1> appropriate infection. Mice were infected by intraperitoneal or intravenous injection of 0.2 ml of the diluted bacterial culture.
The test compounds are dissolved or suspended in water containing 0.01% "Tween 80", either by means of ultrasound or in a ball mill to divide the materials so as to dissolve them or to form a fine suspension for the insoluble compounds. Concentrations are prepared such that when mice are administered orally, by intubation, 0.2 ml of the solution or suspension, this gives the correct amount of compound in mg / kg of mouse.
Mice were administered doses of the compound
tested, orally by intubation, at appropriate intervals after infection and mortality recorded up to and including the third day. We calculate by the Reed- method
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
Table I shows the results of an assay on mice infected with Escherichia coli intraperitoneally. The compound is administered orally by intubation immediately after infection and again 4 hours after infection.
Similarly, effective doses of other compounds prepared as described in Examples 6A to 6F are
<EMI ID = 44.1>
Determination of the dosage to be prescribed for combating bacterial infection in a particular warm-blooded being is within the skill of an ordinary practitioner. For example, for mice, the recommended dosage to fight infection is 10 to 400 mg / kg per day, preferably
100 to 200 mg / kg. For humans, the dosage for combating infection is 5 to 100 mg / kg per day, preferably 5 to
10 mg / kg.
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
TABLE 2
DE 50 other esters for mice infected with E. coli
<EMI ID = 47.1>
The compounds according to the invention can be used in the form of pharmaceutical compositions, for example in the form of injectable compositions, in
mouth forms such as tablets, hard gelatin capsules, soft gelatin capsules, suspensions, syrups and elixirs; in the form of topicals such as ointments and lotions; in the form of nasal drops or ointments; suppositories or rectal foams; eggs or vaginal foams; and solutions can be sprayed for inhalation treatment. The active ingredient is present at a rate of at
<EMI ID = 48.1>
In addition to the active ingredient, pharmaceutical dosage forms contain a solid, semi-solid or liquid pharmaceutical carrier and may also contain other additives such as lubricants, binders, wetting agents, disintegrants, preservatives, colorants and flavorings which are customary in the art.
In one type of pharmaceutical compositions of the invention, the carrier is a capsule which may be of the ordinary gelatin type. The capsules contain approximately 5 to
90% by weight of a compound of the invention and 95-10% of a vehicle. In another embodiment, the active ingredient is converted into tablets with an appropriate diluent. These
<EMI ID = 49.1>
5 to 90% by weight of active ingredient. These dosage forms may contain about 5 to 500 mg of active ingredient, preferably about 20 to 250 mg.
The pharmaceutical carrier can be a sterile liquid such as water or an oil, including petroleum oils, animal, vegetable or synthetic oils, for example peanut, soybean, mineral oil, oil. sesame oil, etc. In general, water, physiological saline, aqueous dextrose (glucose) and related sugar solutions, glycols such as propylene glycol or polyethylene glycols are preferred liquid carriers, particularly for injectable solutions . Sterile injectable solutions such as physiological saline contain
<EMI ID = 50.1>
1 to 10%, by weight of active ingredient.
Oral administration in liquid form may be
make in a suitable suspension, syrup or elixir of which
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
composition, the pharmaceutical vehicle can be an aqueous vehicle such as an aromatic water, a syrup, a pharmaceutical mucilage, or a hydro-alcoholic elixir.
Suitable pharmaceutical carriers, diluents and additives are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, a well-known reference in the art.
The following examples further illustrate the preparation of pharmaceutical compositions of the invention. EXAMPLE I
To prepare a large number of unit capsules, conventional two-part capsules are taken and each introduced 100 mg of the compound of Example 6, 200 mg of lactose, 50 mg of starch, 30 mg of talc, and 10 mg. mg of magnesium stearate.
EXAMPLE II:
A mixture of the compound of Example 6 and soybean oil is prepared and placed in soft gelatin capsules containing 100 mg of the active ingredient.
EXAMPLE III
A large number of tablets are prepared by conventional methods, the dosage unit being 250 mg of the compound of Example 6, 50 mg of microcrystalline cellulose, 40 mg of starch, 5 mg of polyvinylpyrrolidone, 155 mg of lactose. , 5 mg of magnesium stearate. Appropriate coatings can be applied to improve taste or delay absorption. EXAMPLE IV
A parenteral composition suitable for intravenous administration is prepared by conventional techniques.
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
EXAMPLE V:
One suppository dosage form contains
<EMI ID = 56.1>
theobroma.
EXAMPLE VI:
An aqueous suspension for oral administration is prepared containing, per 5 ml, 100 mg of the compound of example 6 finely divided, 500 mg of gum arabic, 5 mg of sodium benzoate, 1.0 g of sorbitol solution, 5 mg of sodium saccharin, and 0.025 ml of vanilla tincture.
CLAIMS
1. Compounds characterized in that they correspond to the formula:
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
2. Compounds characterized in that they correspond to the formula:
<EMI ID = 60.1>
in which R2 is a primary, secondary or tertiary alkyl radical of 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl radical of 3 to 10 carbon atoms, or a phenyl radical.