Dérivés de substitution de 2H-pyrane-2,6(3H)dione et leurs utilisations.
<EMI ID=1.1>
tions pharmaceutiques contenant de tels dérivés qui inhibent la réaction antigène-anticorps ainsi qu'à des procédés d'inhibition de la réaction antigène-antitorps par administration des compositions pharmaceutiques en question.
Les dérivés de substitution de la 2H-pyrane-2,6(3H)dione qui forment les ingrédients actif? des compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention qui les contiennent en association avec un diluant ou excipient pharmaceutique non toxique, peuvent se représenter par la formule de structure générale suivante :
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, halophényle tel que chlorophényle, bromophényle ou fluorophényle, hydroxyphényle, méthoxyphényle, alcanoyloxyphényle dont la partie alcanoyle contient de 2 à 7 atomes de carbone, un groupe carbamoyloxyphényle, N-méthyl- carbamoyloxyphényle, N-benzylcarbamoyloxyphényle, N,N-dimé-
<EMI ID=4.1>
uréidophényle.
Les compositions conformes à la présente invention contiennent avantageusement un composé répondant à la formule
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
p-pentanoyloxyphényle, p-aminophényle ou p-uréidophényle.
De préférence, R représente un groupe p-hydroxyphényle.
La demanderesse présumait que l'ingrédient actif
des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention
était un acide carbamyldéshydroacétique substitué en position
5. La demanderesse a également lu que Kiang A.K. et coll.,
J. Chem. Soc. (c) pages 2721-6 (1971) avait examiné la struc-
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
dérivés carbamylés de celui-ci. Ainsi, Kiang et coll. ont relaté que la réaction d'acide acétonedicarboxylique sur de l'anhydride acétique donnait le composé de structure II et que ce dernier réagissait ensuite sur de l'aniline pour engendrer le composé de structure III :
<EMI ID=9.1>
En raison de ces faits, la demanderesse a pensé
que l'on ne pouvait escompter que les acides carbamyldéshydroacétiques substitués en position 5 possédassent la structure isomère leur attribuée par Kiang et coll.
Des recherches supplémentaires qui ont compris des études faites à l'aide de spectres de résonance magnétique
<EMI ID=10.1>
la demanderesse est à présent arrivée aux conclusions suivantes : la réaction d'acide acétonedicarboxylique sur de l'anhydride acétique engendre un produit qui possède la structure tautomère représentée ci-dessous :
<EMI ID=11.1>
Pour des raisons de commodité, on a appelé ce pro-
<EMI ID=12.1>
sent mémoire. Cette appellation s'accorde à la structure globale de Kiang et coll. représentée par la formule II ci-des-
<EMI ID=13.1>
ci-dessus est affectée, parmi d'autres facteurs, par le sol- <EMI ID=14.1> <EMI ID=15.1>
produit possédant des structures tautomères telles que représentées ci-dessous :
<EMI ID=16.1>
dans lesquelles R est tel que défini à propos de la formule I.
Ceci s'accorde également avec la structure globale de Kiang et coll. représentée par la formule III susmentionnée.
Bien que le spectre de résonance magnétique nucléai-
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
lographique aux rayons X du composé sous forme solide dans lequel R est un groupe p-hydroxyphényle a permis de constater qu'en raison de l'intense conjugaison, les liaisons carbonecarbone dans toute la molécule étaient devenues hybrides et que, par conséquent, les longueurs des liaisons se situaient quelque part entre les valeurs correspondant aux doubles et simples liaisons. Cependant, étant donné que l'un des hydrogènes échangeables dans ce composé est situé sur l'atome d'azote, pour des raisons de commodité, la demanderesse a choisi d'utiliser une forme tautomère, à savoir la structure énamine pyrane-2,6-dione intermédiaire, pour représenter tous
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
Il apparaîtra cependant de toute évidence aux spécialistes de la technique que la représentation la plus complète des
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Comme, indiqué plus haut, la matière de départ repré-
<EMI ID=23.1>
carboxylique sur de l'anhydride acétique, réalisée dans de l'acide sulfurique à température élevée. Cette matière et
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1> toluène ou le méthanol, pendant une période variant de 2 à
12 heures, afin d'engendrer les composés de formule I. Les sels de mono- et di- métal alcalin des composés de formule I, tels que les sels mono- et di- sodiques ou potassiques peuvent aisément être obtenus par traitement à l'aide de l'alcoolate de métal alcalin convenable, par exemple le méthylate, dans un solvant du type alcanol, tel que le méthanol.
Plusieurs produits de la réaction d' "acide 5-carboxydéshydroacétique" que l'on sait à présent posséder la
<EMI ID=26.1>
par Wiley et coll. (supra) et, de manière similaire, Kiang et coll. (supra) ont décrit ces produits de réaction comme étant des "aniles". Cependant, on n'a attribué d'intérêt biologique à aucun de ces composés.
Certains des composés de formule I sont nouveaux et forment, à ce titre, une des caractéristiques de la présente invention. Ces composés peuvent se représenter par la formule de structure générale suivante :
<EMI ID=27.1>
FORMULE IV
dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, contenant de 3 à 6 atomes
<EMI ID=28.1>
Les composés dans lesquels R est un groupe alcanoyloxyphényle se préparent commodément à partir du dérivé hydroxyphénylique correspondant par réaction sur le chlorure d' alcanoyle convenable, de préférence dans une base organique, comme la triéthylamine et un solvant non réactif, tel que le tétrahydrofuranne.
<EMI ID=29.1>
présente invention inhibent la libération et/pu la formatior
de cellules .
<EMI ID=30.1>
effecteur excitées par l'interaction de l'antigène et d'un anticorps spécifique fixé à la surface de la cellule. Ainsi, les compositions sont intéressantes pour le traitement de maladies allergiques, comme l'asthme, la rhinite et l'urticaire.
L'activité inhibitrice des compositions conformes à la présente invention sur la libération de médiateurs dans des tissus sensibilisés est mesurée par l'aptitude du médicament actif à inhiber la réaction d'anaphylaxie cutanée passive
(ACP) chez des rats. Dans ce système d'essai, du sérum titré et dilué de manière appropriée (provenant de rats préalablement immunisés par l'injection intrapéritonéale d'hydroxyde
<EMI ID=31.1>
pharmacopée des E.U.A. i.p.- et N-Brasiliensis i.p.) contenant des anticorps réaginiques dirigés contre l'ovalbumine, est administré par injection intradermique à quatre endroits des dos rasés de rats mâles adultes normaux. 48 heures plus tard, les animaux reçoivent une injection intraveineuse de 0,5 ml de solution saline isotonique contenant 5 mg d'antigène d'ovalbumine et 5 mg du colorant bleu d'Evans. Des médiateurs chimiques comme l'histamine et la sérotonine qui sont libérés aux endroits sensibilisés, par suite d'une anaphylaxie cellulaire locale, provoquent un accroissement de la perméabilité capillaire avec fuite concomitante de plasma et formation d'une papule. La papule est visualisée par le colorant bleu d'Evans lié aux protéines du plasma. Dans les conditions de l'essai, la papule témoin moyenne a les dimensions d'approxi-
<EMI ID=32.1>
ne, on tue les animaux, on rabat la peau dorsale et on note le diamètre des papules. On administre un composé d'essai par la voie intraveineuse, initialement 0,5 minute avant de procéder à l'attaque avec l'antigène (des périodes de prétraitement plus longues et d'autres modes d'administration du médicament, c'est-à-dire par la voie orale ou intrapéritonéale, peuvent être utilisés). On. calcule le pourcentage d'inhibition par la différence existant entre le diamètre principal moyen des papules chez un groupe traité et celui obtenu chez des
<EMI ID=33.1>
Les composés de formule I, administrés par la voie intraveineuse à des rats, en doses variant de 0,5 à 10 mg/kg, engendrent une inhibition marquée de la réaction de ACP. Un composé préféré, à savoir la 5-acétyl-4-hydroxy-3-�'1-(p-
<EMI ID=34.1>
la
a engendré une inhibition de 73 % de /papule due à la réaction d'ACP, à la dose de 5,0 mg/kg par la voie intraveineuse. Un autre composé préféré, à savoir la 5-acétyl-4-hydroxy-3-
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
d'ACP chez le rat, à la dose de 0,5 mg/kg par la voie intraveineuse.
Lors du test du mécanisme d'action, on a constaté que les composés de formule I n'engendraient pas d'inhibition comparable des papules d'égale gravité produites chez des rats par l'administration intracutanée d'histamine et de sérotonine après administration par la voie intraveineuse du composé soumis à l'essai, à la même dose et à la même durée de prétraitement qui faisaient preuve d'une inhibition importante de la réaction d'ACP de 48 heures chez le rat.
Après administration par la voie orale, la 5-acétyl-
<EMI ID=37.1>
2,6(3H)-dione a engendré une inhibition de 58 % de la réaction d'ACP de 48 heures chez le rat, à la dose de 25 mg/kg et pour une période de prétraitement de 15 minutes. Ce com-
<EMI ID=38.1>
libération de médiateur induit par l'antigène à partir de poumon et de peau de singe et de poumon de rat, en concentra-
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
de 48 heures chez le rat, à la dose de 25 mg/kg et pour une durée de prétraitement de 5 minutes.
<EMI ID=41.1>
par la formule I, en association avec un diluant ou excipient
<EMI ID=42.1>
excipient pharmaceutique dépendent bien évidemment du mode d'administration souhaité, c'est-à-dire de l'administration par la voie orale, parentérale ou par inhalation. De préférence, on administre le médicament actif à un animal dans une composition qui en contient une quantité suffisant à engendrer une inhibition de la réaction antigène-anticorps. Lorsqu'on l'utilise de cette manière, la dose de la composition est telle que l'on administre de 0,5 mg à 500 mg d'ingrédient actif à chaque administration. On administre avantageusement des doses égales de 1 à 4 fois par jour, le régime quotidien variant d'environ 0, 5 mg à environ 2000 mg.
En général, en particulier pour le traitement prophylactique de l'asthme, on présentera les compositions selon l'invention sous une forme convenant à l'administration par inhalation. Ainsi, les compositions peuvent comprendre une suspension ou une solution de l'ingrédient actif dans de l'eau, que l'on peut ensuite administrer par l'intermédiaire d'un nébuliseur classique. Les compositions peuvent aussi se présenter sous la forme d'une suspension ou d'une solution de l'ingrédient actif dans un propulseur liquéfié classique, comme le dichlorodifluorométhane ou le chlorotrifluôréthane,
à administrer à partir d'un récipient où elle se trouve sous pression. Les compositions peuvent également se présenter sous la forme de l'ingrédient actif solide, dilué à l'aide d'un excipient solide, par exemple du lactose, afin de les administrer à l'aide d'un dispositif d'inhalation de poudre.
Dans les compositions susmentionnées, la quantité d'excipient ou de diluant peut varier mais, de préférence, cet excipient ou ce diluant constitue la proportion principale de la suspension ou de la solution de l'ingrédient actif. Lorsque le diluant est un solide, il peut être présent en quantités inférieures, égales ou supérieures à celles de l'ingrédient actif solide.
On peut se servir de très diverses formes pharmaceu- tiques conformes à l'invention. Ainsi, si l'on utilise un <EMI ID=43.1>
forme de comprimés, être introduite dans une capsule en gélatine dure, sous la forme d'une poudre ou de granules, ou bien encore la préparation peut se présenter sous la forme d'une pastille ou d'un comprimé. à sucer pour l'administration par la voie orale. La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges limites mais fluctue, de préférence, d'environ
25 mg à environ 1 g. Si l'on fait appel à un excipient liquide, la préparation peut se présenter sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule en gélatine molle, d'un liquide injectable stérile, tel qu'introduit dans une ampoule, ou d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse.
Comme exemples d'excipients solides, on peut citer le lactose, la terra alba, le saccharose, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme d'acacia, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues. Comme exemples d'excipients liquides, on peut citer le sirop, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'eau et analogues. De manière similaire, l'excipient ou le diluant peuvent comprendre n'importe quelle matière retardatrice de la libération de la substance active, bien connue des pharmaciens, comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seule ou en mélange à une cire.
Le procédé conforme à la présente invention comprend également l'inhibition des effets de la réaction antigèneanticorps, caractérisé en ce que l'on applique préalablement à la zone ou surface du mécanisme antigène-anticorps, une quantité thérapeutiquement efficace d'une 2H-pyrane-2,6(3H)dione substituée telle que définie par la formule I. Une application particulière réside dans un procédé pour soulager ou prévenir l'obstruction allergique des voies respiratoires, caractérisé en ce que l'on administre à un animal une quantité thérapeutiquement efficace d'une 2H-pyrane-2,6(3H)-dione substituée telle que définie par la formule I, à des intervalles convenables.
Les compositions pharmaceutiques se préparent selon des techniques classiques bien connues des pharmaciens, comprenant le mélange, la granulation et la compression lorsque cela se révèle nécessaire, ou encore, divers mélanges et dissolutions des ingrédients, selon qu'il convient au produit <EMI ID=44.1>
Les exemples qui suivent illustrent la préparation, des composés de formule I ainsi que leur incorporation à des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention et il
<EMI ID=45.1>
aucune manière.
EXEMPLE 1
A une solution bouillante de 4,2 g (0,02 mole) de 3,5-diacétyl-4,6-dihydroxy-2H-pyrane-2-one dans 150 ml de
<EMI ID=46.1>
amine et on a chauffé le mélange ainsi obtenu au reflux jusqu'au lendemain. On a concentré le mélange réactionnel, on l'a filtré et on a traité le solide ainsi obtenu par de l'eau
<EMI ID=47.1>
148[deg.]C..
De manière similaire, on a chauffé au reflux jus-
<EMI ID=48.1>
P.F. 112-114[deg.]C.
EXEMPLE 2- .
A une solution bouillante de 4,2 g (0,02 mole) de
<EMI ID=49.1>
benzène, on a ajouté 2,0 g (0,02 mole) de n-hexylamine et on a concentré le mélange, puis on a trituré le résidu huileux avec de l'éther de pétrole de façon à obtenir de la
<EMI ID=50.1>
2,6(3H)-dione-, P.F. 80-82[deg.]C.
EXEMPLE 3
On a dissous de la 3,5-diacétyl-4,6-dihydroxy-2Hpyrane-2-one (5,3 g) dans 200 ml de toluène bouillant et on
y a ajouté une quantité équimolaire de p-chloraniline. On a chauffé le mélange au reflux pendant 12 heures, on l'a refroi-
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
On a ajouté de l'o-chloraniline (2,55 g, 0,02 mole) à 4,24 g (0,02 mole) de 3,5-diacétyl-4,6-dihydroxy-2H-pyrane2-one dans 150 ml de méthanol et on a chauffé le mélange au reflux jusqu'au lendemain. On a concentra le mélange réactionnel, on l'a refroidi et filtré de façon à obtenir de la
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
quantités équimolaires de m-chloraniline et de 3,5-diacétyl4,6-dihydroxy-2H-pyrane-2-one dans du méthanol pour obtenir,
<EMI ID=55.1>
dione, P.F. 163-164[deg.]C.
EXEMPLE 5
A une solution bouillante de 4,24 g (0,02 mole) de
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
On a chauffé le mélange ainsi obtenu au reflux jusqu'au lendemain et on l'a ensuite soumis à une filtration de façon à
<EMI ID=58.1>
paré les sels mono- et di-sodiques par traitement de la dione à l'aide de méthylate de sodium dans du méthanol.
De manière similaire, on a fait réagir de la m-hydroxyaniline et de la o-hydroxyaniline sur une quantité
<EMI ID=59.1>
EXEMPLE 6
On a ajouté de la p-fluoroaniline (2, 2 g, 0,02 mole) à une solution chaude de 4,24 g (0,02 mole) de 3,5-diacétyl-
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
On a chauffé un mélange de 2,12 g de 3,5-diacétyl4,6-dihydroxy-2H-pyrane-2-one, de 1,25 g de p-aminothiophénol et de 75 ml de méthanol au reflux pendant 2 heures, on l'a refroidi et filtré de façon à obtenir de la 5-acétyl-4-hydroxy-
<EMI ID=62.1>
dione, P.F. 207-210[deg.]C..
<EMI ID=63.1>
A une solution bouillante de 3,0 g (0,014 mole) de 3,5-diacétyl-4,6-dihydroxy-2H-pyrane-2-one dans 25 ml de benzène, on a ajouté 1,4 g (0,015 mole) d'aniline et on a chauffé le mélange ainsi obtenu-au reflux jusqu'au lendemain.
On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a filtré de façon
<EMI ID=64.1>
De manière similaire, on a-chauffé des quantités équimolaires de p-méthoxyaniline et de 3,5-diacétyl-4,6-dihydroxy-2H-pyrane-2-one au reflux dans du méthanol de façon à obtenir, après le traitement susmentionné, de la 5-acétyl-
<EMI ID=65.1>
EXEMPLE 9
On a ajouté de l'o-phénylènediamine (2,1 g, 0,02 mole) à une solution chaude de 4,2 g (0,02 mole) de'3,5-di-
<EMI ID=66.1>
a porté le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 2 heures.
On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a filtré de façon
<EMI ID=67.1>
De manière similaire, la réaction d'une quantité équimolaire de p-phénylènediamine, réalisée de la façon dé-
<EMI ID=68.1>
dione correspondante, P.F. 215-218[deg.]C.
EXEMPLE 10
A une solution de 3,03 g (0,01 mole) de 5-acétyl-
<EMI ID=69.1>
de chlorure d'acétyle. On a porté le mélange ainsi obtenu au <EMI ID=70.1>
canoyle approprié, de façon à obtenir les dérivés alcanoyloxy suivants :
<EMI ID=71.1>
hydroxy-2H-pyrane-2,6(3H)-dione, P.F. 147-148[deg.]C.
EXEMPLE 11
-Aune solution bouillante de 2,1 g (0,01 mole) de 3,5-diacétyl-4,6-dihydroxy-2H-pyrane-2-one dans 150 ml de méthanol, on a ajouté 2,4 g (0,01 mole) de p-(N-benzylcarbamoyloxy)aniline et on a chauffé le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 1 heure. Or. a filtré le mélange réactionnel refroidi et on a recristallisé le produit solide de façon à <EMI ID=72.1>
195-197[deg.]C.
EXEMPLE 12 . On a ajouté une solution de 1,88 g (0,01 mole) de <EMI ID=73.1>
obtenu au reflux pendant 2 heures, on l'a refroidi et on a recristallisé le solide obtenu par filtration de façon à re-
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
méthylcarbamoyloxy)-aniline ou de la p-(N,N-diméthylcarba-
<EMI ID=76.1>
ple 11, a permis d'obtenir les produits correspondants, à sa-
<EMI ID=77.1>
hydroxy-2H-pyrane-2,6(3H)-dione.
EXEMPLE 13
On a ajouté une solution de 1,5 g (0,01 mole) de
<EMI ID=78.1>
one dans 150 ml de méthanol. Un solide se forma immédiatement et on a porté le mélange au reflux pendant 12 heures. On a recristallisé le solide filtré de façon à obtenir de la
<EMI ID=79.1>
2H-pyrane-2,6(3H)-dione-, P.F. 250-253[deg.]C.
Pour l'obtention d'une composition pharmaceutique intéressante conforme à l'invention, on dissout un ingrédient
<EMI ID=80.1>
l'aide d'un nébuliseur opérant avec un débit d'air ajusté pour délivrer le poids souhaité de substance active sous forme d'aérosol.
Pour l'administration par la voie orale, on peut préparer des compositions telles que celles illustrées dans les exemples qui suivent.
EXEMPLE 14
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
calcium et l'ingrédient actif et on les transforme en granules avec une solution à 10 % de gélatine chaude. On fait passer la masse humide à travers un tamis à mailles de 3,36 mm afin de faire tomber directement les granules sur les plateaux de séchage. On sèche ensuite les granules à 49[deg.]C et on les fait
<EMI ID=84.1>
mélange à l'amidon, au talc et à l'acide stéarique et on les soumet ensuite à compression afin d'obtenir des comprimés. EXEMPLE 15
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
on les mélange
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
Substitution derivatives of 2H-pyrane-2,6 (3H) dione and their uses.
<EMI ID = 1.1>
Pharmaceutical preparations containing such derivatives which inhibit the antigen-antibody reaction as well as methods of inhibiting the antigen-antitorps reaction by administration of the pharmaceutical compositions in question.
Substitute derivatives of 2H-pyrane-2,6 (3H) dione which form the active ingredients? pharmaceutical compositions in accordance with the present invention which contain them in association with a non-toxic pharmaceutical diluent or excipient, can be represented by the following general structural formula:
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
in which R represents a lower alkyl group, straight chain or branched chain, containing from 3 to 6 carbon atoms, a phenyl, halophenyl group such as chlorophenyl, bromophenyl or fluorophenyl, hydroxyphenyl, methoxyphenyl, alkanoyloxyphenyl, the alkanoyl part of which contains 2 to 7 carbon atoms, a carbamoyloxyphenyl, N-methyl-carbamoyloxyphenyl, N-benzylcarbamoyloxyphenyl, N, N-dim-
<EMI ID = 4.1>
ureidophenyl.
The compositions in accordance with the present invention advantageously contain a compound corresponding to the formula
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
p-pentanoyloxyphenyl, p-aminophenyl or p-ureidophenyl.
Preferably, R represents a p-hydroxyphenyl group.
The plaintiff assumed that the active ingredient
pharmaceutical compositions in accordance with the invention
was a carbamyldehydroacetic acid substituted in position
5. The Applicant has also read that Kiang A.K. et al.,
J. Chem. Soc. (c) pages 2721-6 (1971) had examined the structure
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
carbamyl derivatives thereof. Thus, Kiang et al. reported that the reaction of acetonedicarboxylic acid with acetic anhydride yielded the compound of structure II and the latter then reacted with aniline to generate the compound of structure III:
<EMI ID = 9.1>
On account of these facts, the plaintiff thought
that the 5-substituted carbamylddehydroacetic acids could not be expected to possess the isomeric structure assigned to them by Kiang et al.
Additional research which included studies done using magnetic resonance spectra
<EMI ID = 10.1>
the applicant has now reached the following conclusions: the reaction of acetonedicarboxylic acid with acetic anhydride generates a product which has the tautomeric structure shown below:
<EMI ID = 11.1>
For convenience, we have called this pro-
<EMI ID = 12.1>
feels memory. This designation accords with the overall structure of Kiang et al. represented by formula II below
<EMI ID = 13.1>
above is affected, among other factors, by soil- <EMI ID = 14.1> <EMI ID = 15.1>
product with tautomeric structures as shown below:
<EMI ID = 16.1>
where R is as defined in connection with formula I.
This also accords with the overall structure of Kiang et al. represented by Formula III above.
Although the nuclear magnetic resonance spectrum
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
X-ray lography of the compound in solid form in which R is a p-hydroxyphenyl group found that due to the intense conjugation, the carbon-carbon bonds throughout the molecule had become hybrid and, therefore, the lengths bonds were somewhere between the values corresponding to double and single bonds. However, given that one of the exchangeable hydrogens in this compound is located on the nitrogen atom, for reasons of convenience, the Applicant has chosen to use a tautomeric form, namely the enamine pyrane-2 structure, 6-dione intermediary, to represent all
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
However, it will be evident to those skilled in the art that the most complete representation of
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
As indicated above, the starting material represents
<EMI ID = 23.1>
carboxylic acid on acetic anhydride, carried out in sulfuric acid at elevated temperature. This material and
<EMI ID = 24.1> <EMI ID = 25.1> toluene or methanol, for a period varying from 2 to
12 hours, in order to generate the compounds of formula I. The mono- and di-alkali metal salts of compounds of the formula I, such as the mono- and di-sodium or potassium salts can easily be obtained by treatment with water. using a suitable alkali metal alcoholate, for example, methoxide, in an alkanol type solvent, such as methanol.
Several reaction products of "5-carboxidehydroacetic acid" which are now known to possess the
<EMI ID = 26.1>
by Wiley et al. (supra) and, similarly, Kiang et al. (supra) described these reaction products as "aniles". However, no biological interest has been attributed to any of these compounds.
Some of the compounds of formula I are new and, as such, form one of the characteristics of the present invention. These compounds can be represented by the following general structural formula:
<EMI ID = 27.1>
FORM IV
where R represents a lower alkyl group, straight chain or branched chain, containing from 3 to 6 atoms
<EMI ID = 28.1>
Compounds in which R is an alkanoyloxyphenyl group are conveniently prepared from the corresponding hydroxyphenyl derivative by reaction with the suitable alkanoyl chloride, preferably in an organic base, such as triethylamine and a non-reactive solvent, such as tetrahydrofuran.
<EMI ID = 29.1>
present invention inhibit the release and / or the formatior
cells.
<EMI ID = 30.1>
effector excited by the interaction of antigen and a specific antibody attached to the cell surface. Thus, the compositions are useful for the treatment of allergic diseases, such as asthma, rhinitis and urticaria.
The inhibitory activity of the compositions according to the present invention on the release of mediators in sensitized tissues is measured by the ability of the active drug to inhibit the reaction of passive cutaneous anaphylaxis.
(PCR) in rats. In this test system, appropriately titrated and diluted serum (from rats previously immunized by intraperitoneal injection of hydroxide
<EMI ID = 31.1>
pharmacopoeia of the United States of America i.p.- and N-Brasiliensis i.p.) containing reaginic antibodies to ovalbumin, is administered by intradermal injection into four areas of the shaved backs of normal adult male rats. 48 hours later, the animals are injected intravenously with 0.5 ml of isotonic saline containing 5 mg of ovalbumin antigen and 5 mg of Evans blue dye. Chemical mediators such as histamine and serotonin which are released at sensitized areas as a result of local cell anaphylaxis cause increased capillary permeability with concomitant plasma leakage and papule formation. The papule is visualized by Evans blue dye bound to plasma proteins. Under the conditions of the test, the average control papule has the dimensions of approximately
<EMI ID = 32.1>
ne, we kill the animals, we fold back the dorsal skin and note the diameter of the papules. A test compound is administered intravenously, initially 0.5 minutes before attacking with the antigen (longer pretreatment periods and other modes of drug administration, i.e. i.e. orally or intraperitoneally, can be used). We. calculates the percentage inhibition by the difference between the mean main diameter of the papules in a treated group and that obtained in
<EMI ID = 33.1>
The compounds of formula I, administered intravenously to rats, in doses varying from 0.5 to 10 mg / kg, cause marked inhibition of the PCR reaction. A preferred compound, namely 5-acetyl-4-hydroxy-3 - � '1- (p-
<EMI ID = 34.1>
the
produced 73% inhibition of / papule due to PCR reaction at 5.0 mg / kg intravenously. Another preferred compound, namely 5-acetyl-4-hydroxy-3-
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
of PCR in rats at a dose of 0.5 mg / kg intravenously.
When testing the mechanism of action, it was found that the compounds of formula I did not elicit a comparable inhibition of papules of equal severity produced in rats by the intracutaneous administration of histamine and serotonin following administration by intravenously of the test compound at the same dose and duration of pretreatment which demonstrated significant inhibition of the 48 hour PCR reaction in rats.
After oral administration, 5-acetyl-
<EMI ID = 37.1>
2,6 (3H) -dione produced 58% inhibition of the 48 hour PCR reaction in rats at a dose of 25 mg / kg and for a pretreatment period of 15 minutes. This com-
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antigen-induced mediator release from monkey lung and skin and rat lung, concentrated
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
48 hours in rats, at a dose of 25 mg / kg and for a pretreatment period of 5 minutes.
<EMI ID = 41.1>
by formula I, in association with a diluent or excipient
<EMI ID = 42.1>
pharmaceutical excipient obviously depend on the desired mode of administration, that is to say administration by the oral, parenteral or inhalation route. Preferably, the active drug is administered to an animal in a composition which contains an amount sufficient to cause inhibition of the antigen-antibody reaction. When used in this manner, the dosage of the composition is such that 0.5 mg to 500 mg of active ingredient is administered at each administration. Advantageously, equal doses are administered 1 to 4 times per day, the daily regimen varying from about 0.5 mg to about 2000 mg.
In general, in particular for the prophylactic treatment of asthma, the compositions according to the invention will be presented in a form suitable for administration by inhalation. Thus, the compositions can comprise a suspension or solution of the active ingredient in water, which can then be administered via a conventional nebulizer. The compositions can also be in the form of a suspension or a solution of the active ingredient in a conventional liquefied propellant, such as dichlorodifluoromethane or chlorotrifluorrethane,
to be administered from a container in which it is under pressure. The compositions can also be provided in the form of the solid active ingredient, diluted with a solid excipient, for example lactose, in order to administer them using a powder inhalation device.
In the aforementioned compositions, the amount of excipient or diluent may vary, but preferably this excipient or diluent constitutes the major proportion of the suspension or solution of the active ingredient. When the diluent is a solid, it may be present in amounts less than, equal to or greater than those of the solid active ingredient.
A wide variety of pharmaceutical forms according to the invention can be used. So, if we use an <EMI ID = 43.1>
tablet form, be introduced into a hard gelatin capsule, in the form of a powder or granules, or else the preparation may be in the form of a lozenge or a tablet. to suck for oral administration. The amount of solid excipient can vary between wide limits but preferably fluctuates from about
25 mg to about 1 g. If a liquid excipient is used, the preparation may be in the form of a syrup, an emulsion, a soft gelatin capsule, a sterile injectable liquid, as introduced into a ampoule, or an aqueous or non-aqueous liquid suspension.
As examples of solid excipients, there can be mentioned lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia gum, magnesium stearate, stearic acid and the like. As examples of liquid excipients, there may be mentioned syrup, peanut oil, olive oil, water and the like. Similarly, the excipient or the diluent can comprise any material delaying the release of the active substance, well known to pharmacists, such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or in admixture with a wax.
The method according to the present invention also comprises the inhibition of the effects of the antigen-antibody reaction, characterized in that there is applied beforehand to the zone or surface of the antigen-antibody mechanism, a therapeutically effective amount of a 2H-pyrane- 2,6 (3H) substituted dione as defined by formula I. A particular application resides in a method for relieving or preventing allergic obstruction of the airways, characterized in that an animal is administered a therapeutically effective amount a substituted 2H-pyran-2,6 (3H) -dione as defined by formula I, at suitable intervals.
The pharmaceutical compositions are prepared according to conventional techniques well known to pharmacists, comprising mixing, granulating and compressing when necessary, or alternatively, various mixtures and solutions of the ingredients, as appropriate for the product <EMI ID = 44.1>
The examples which follow illustrate the preparation of the compounds of formula I as well as their incorporation into pharmaceutical compositions in accordance with the invention and it
<EMI ID = 45.1>
no way.
EXAMPLE 1
Has a boiling solution of 4.2 g (0.02 mole) of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in 150 ml of
<EMI ID = 46.1>
amine and the resulting mixture was heated at reflux overnight. The reaction mixture was concentrated, filtered and the solid thus obtained was treated with water.
<EMI ID = 47.1>
148 [deg.] C ..
Similarly, reflux was heated until
<EMI ID = 48.1>
M.p. 112-114 [deg.] C.
EXAMPLE 2-.
To a boiling solution of 4.2 g (0.02 mole) of
<EMI ID = 49.1>
benzene, 2.0 g (0.02 mole) of n-hexylamine was added and the mixture was concentrated, then the oily residue was triturated with petroleum ether to obtain
<EMI ID = 50.1>
2.6 (3H) -dione-, m.p. 80-82 [deg.] C.
EXAMPLE 3
3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2Hpyran-2-one (5.3 g) was dissolved in 200 ml of boiling toluene and
has added an equimolar amount of p-chloraniline. The mixture was heated under reflux for 12 hours, cooled.
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
O-chloraniline (2.55 g, 0.02 mole) was added to 4.24 g (0.02 mole) of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran2-one in 150 ml of methanol and the mixture was heated under reflux overnight. The reaction mixture was concentrated, cooled and filtered so as to obtain
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
equimolar amounts of m-chloraniline and 3,5-diacetyl4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in methanol to obtain,
<EMI ID = 55.1>
dione, m.p. 163-164 [deg.] C.
EXAMPLE 5
To a boiling solution of 4.24 g (0.02 mole) of
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
The resulting mixture was heated under reflux overnight and then subjected to filtration so as to
<EMI ID = 58.1>
pared the mono- and di-sodium salts by treating the dione with sodium methoxide in methanol.
Similarly, m-hydroxyaniline and o-hydroxyaniline were reacted with an amount
<EMI ID = 59.1>
EXAMPLE 6
P-Fluoroaniline (2.2 g, 0.02 mole) was added to a hot solution of 4.24 g (0.02 mole) of 3,5-diacetyl-
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
A mixture of 2.12 g of 3,5-diacetyl4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one, 1.25 g of p-aminothiophenol and 75 ml of methanol was heated under reflux for 2 hours, it was cooled and filtered so as to obtain 5-acetyl-4-hydroxy-
<EMI ID = 62.1>
dione, m.p. 207-210 [deg.] C ..
<EMI ID = 63.1>
To a boiling solution of 3.0 g (0.014 mole) of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in 25 ml of benzene was added 1.4 g (0.015 mole) aniline and the resulting mixture was heated under reflux overnight.
The reaction mixture was cooled and filtered.
<EMI ID = 64.1>
Similarly, equimolar amounts of p-methoxyaniline and 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one were heated under reflux in methanol so as to obtain, after the aforementioned treatment , 5-acetyl-
<EMI ID = 65.1>
EXAMPLE 9
O-Phenylenediamine (2.1 g, 0.02 mole) was added to a hot 4.2 g (0.02 mole) solution of'3,5-di-.
<EMI ID = 66.1>
brought the mixture thus obtained to reflux for 2 hours.
The reaction mixture was cooled and filtered.
<EMI ID = 67.1>
Similarly, the reaction of an equimolar amount of p-phenylenediamine, carried out as de-
<EMI ID = 68.1>
corresponding dione, m.p. 215-218 [deg.] C.
EXAMPLE 10
Has a solution of 3.03 g (0.01 mole) of 5-acetyl-
<EMI ID = 69.1>
acetyl chloride. The mixture thus obtained was brought to <EMI ID = 70.1>
appropriate canoyl, so as to obtain the following alkanoyloxy derivatives:
<EMI ID = 71.1>
hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione, m.p. 147-148 [deg.] C.
EXAMPLE 11
- To a boiling solution of 2.1 g (0.01 mol) of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one in 150 ml of methanol, 2.4 g (0 1.0 mole) of p- (N-benzylcarbamoyloxy) aniline and the resulting mixture was heated under reflux for 1 hour. Or. The cooled reaction mixture was filtered and the solid product was recrystallized so as to <EMI ID = 72.1>
195-197 [deg.] C.
EXAMPLE 12. A solution of 1.88 g (0.01 mol) of <EMI ID = 73.1> was added.
obtained under reflux for 2 hours, cooled and the solid obtained was recrystallized by filtration so as to re-crystallize.
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
methylcarbamoyloxy) -aniline or p- (N, N-dimethylcarba-
<EMI ID = 76.1>
ple 11, made it possible to obtain the corresponding products,
<EMI ID = 77.1>
hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dione.
EXAMPLE 13
A solution of 1.5 g (0.01 mole) of
<EMI ID = 78.1>
one in 150 ml of methanol. A solid immediately formed and the mixture was refluxed for 12 hours. The filtered solid was recrystallized so as to obtain
<EMI ID = 79.1>
2H-pyrane-2,6 (3H) -dione-, m.p. 250-253 [deg.] C.
To obtain an advantageous pharmaceutical composition in accordance with the invention, an ingredient is dissolved
<EMI ID = 80.1>
using a nebulizer operating with an air flow adjusted to deliver the desired weight of active substance in aerosol form.
For oral administration, compositions such as those illustrated in the examples which follow can be prepared.
EXAMPLE 14
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
calcium and the active ingredient and are made into granules with a 10% solution of hot gelatin. The wet mass is passed through a 3.36mm mesh sieve to drop the granules directly onto the drying trays. The granules are then dried at 49 [deg.] C and made
<EMI ID = 84.1>
mixture with starch, talc and stearic acid and then subjected to compression to obtain tablets. EXAMPLE 15
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
we mix them
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>