priorité Conventionnelle des demandes de brevet Nos 484.841
et 574.202 déposées aux Etats-Unis d'Amérique les 1er juillet 1974
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utilisables comme agents antiviraux.
Le nombre de maladies des voies respiratoires supérieures dues auxvirus est très grand. On a estimé que près d'un milliard
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Des études effectuées en Grande-Bretagne par Tyrell et Bynoe, en
1966, indiquent que 74 % des personnes enrhumées sont infectés par des rhinovirus. Comme plus de 80 souches de rhinovirus ont déjà été identifiées, la création d'un vaccin utilisable contre les rhinovirus n'est pas possible. Pour cette raison, la chimiothérapie semble être la solution la plus désirable.
L'aptitude de composés chimiques à supprimer la croissance de virus in vitro est facilement démontrée en utilisant un essai de suppression de virus sur plaques, similaire à celui décrit par Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1), 66 (1961).
C'est le but de cette invention de fournir de nouveaux dérivés de sulfonylbenzimidazole qui inhibent la croissance de certains virus, comprenant 25 souches de rhinovirus, les virus polio (types I, II, III), les virus Coxsackie (19, A21, B5), les virus ECHO
(souches 1, 2, 3, 4) et le virus Mengo. On sait que les rhinovirus sont associés au rhume de cerveau. Les composés de cette invention sont potentiellement utilisables dans le traitement de ces infections à virus chez les animaux à sang chaud et chez l'homme.
Certains dérivés antifongiques de 1-diméthylaminosulfonyl-2aminobenzimidazole ont été décrits dans-la demande de brevet allemande publiée, N[deg.] 2.206.010, publiée le 16 août 1973 et dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.853.908.
Cette invention concerne de nouveaux dérivés de sulfonylbenzimidazole utiles sur le plan pharmacologique, de formule I
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dans laquelle :
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phényle, furyle, thiényle, thiazol -2-yle, 2-acétamido-4méthylthiazol-5-yle, 1,3,4-thiadiazol-2-yle, 2-méthyl-1,3,4- <EMI ID=6.1>
ils sont liés, forment un groupement pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ;
R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, amine,
acétamido ou méthylamine ;
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carboxyle, carboxamido, N-(alkyl en C1-C4)carboxamido, N-
(alcoxy en C1-C4)carboxamido, hydroxyméthyle, cyano, méthylsulfonyl ou trifluorométhyle ; et R3 est en position 5 ou 6.
La présente invention fournit également un procédé de préparation des composés de formule I qui consiste à faire réagir un composé de benzimidazole tautomère, de formule II
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L'expression "benzimidazole tautomère" désigne un réactif de benzimidazole qui peut être substitué sur l'un ou l'autre des atomes d'azote par un atome d'hydrogène. Le benzimidazole réactif, non-substitué sur l'azote et portant un groupement substituant en position 5 de la partie benzène, a une forme tautomère correspondante où le substituant est placé en position 6. Le mélange isomère peut être indiqué en numérotant les deux positions possibles 5(6). En raison de cette tautomérie, la réaction d'un benzimidazole substituant en position 5(6) avec un chlorure de sulfonyle donne des mélanges isomères de sulfonylbenzimidazole substitué en position 5(6).
Les définitions suivantes se réfèrent aux différents termes utilisés dans cette description. Le terme "furan" désigne le radical du furanne fixé dans la position 2 ou 3. Le terme <EMI ID=11.1>
attaché par la position 2. Le terme "1,3,4-thiadiazole-2-yle" ou "thiadiazole-2-yle" désigne le radical 1,3,4-thiadiazole fixé par la position 2. Le terme "2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle" ou
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thiadiazole substitué en position 2 et fixé par sa position 5.
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à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, comprenant les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, amyle, isoamyle, s-amyle, s-isoamyle (1,2-diméthylpropyle), t-amyle (1,1-diméthylpropyle),
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pentyle), 2-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 2,2-diméthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, 1,2-diméthylbutyle, 1,3diméthylbutyle, 1,2,2-triméthylpropyle, 1,1,2-triméthylpropyle, heptyle, isoheptyle (5-méthylhexyle), s-heptyle (1-méthylhexyle), 2,2-diméthylpentyle, 3,3-dimëthylpentyle, 4,4-diméthylpentyle, 1,2-diméthylpentyle, 1,3-diméthylphényle, 1,4-diméthylpentyle, 1,2,3-triméthylbutyle, 1,1,2-triméthylbutyle, 1,1,3-triméthylbutyle, octyle, isooctyle (6-méthylheptyle), s-octyle (1-méthylheptyle),
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ramifiée, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, le radical de l'alcool
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carbone dont le radical est désigné par l'expression "alkyle en
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méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, amyloxy, isoamyloxy, 1,2-diméthylpropoxy, t-amyloxy, néopentyloxy, hexyloxy, (2-méthyl-1-pentyl)oxy, (4-méthyl-2-pentyl)oxy, (2-éthyll-butyl)oxy, heptyloxy, 2-heptyloxy, octyloxy, 2-octyloxy, (2éthylhexyl)oxy, isooctyloxy et (2,2,4-triméthyl-1-pentyl)oxy. Le
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cycliques saturés ayant de 3 à 7 atomes de carbone, comme les cycles cyclo-propyle, méthylcyclopropyle; cyclobutyle, cyclopentyle, <EMI ID=19.1> méthyle substitué par des cycles alicycliques saturés ayant de 3 à 7 atomes de carbone tels que définis par l'expression
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le cyclopropanol, le cyclobutanol, le cyclopentanol, le cyclo-
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méthanols" se rapporte au méthanol substitué sur le carbone par des cycles alicycliques saturés de 3 à 7 atomes de carbone, comme le cyclopropaneméthanol, le cyclobutaneméthanol, le cyclopentaneméthanol, le cyclohexaneméthanol et le cycloheptaneméthanol. Ces
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substitués sur l'atome de carbone en position 1 par des cycles alicycliques saturés de 3 à 7 atomes de carbone, comme le cyclopropane-éthanol, le 1-cyclopentane-éthanol ou le 1-cycloheptaneéthanol. Ces éthanols peuvent être obtenus à partir des 1(cyclo-
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sur l'atome de carbone en position 1 par des cycles alicycliques saturés de 3 à 7 atomes de carbone. L'expression "alkylamine en
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comme la mêthylamine, l'êthylamine, la propylamine, l'isopropylamine, la butylamine ou la s-butylamine. Le terme "alcoxyamine en C1-C4" se rapporta la mêthoxyamine, l'éthoxyamine, la propoxyamine, l'isopropoxyamine ou la butoxyamine.
Les réactifs préférés sont les dérivés de benzimidazole portant des substituants en position 5 (6) qui sont chimiquement inertes au réactif chlorure de sulfonyle. Le dérivé de benzimidazole et le chlorure de sulfonyle sont normalement utilisés en quantités approximativement équimolaires, bien qu'un excès de l'un ou l'autre puisse être utilisé si on le désire sans effet nuisible sur les rendements en produit. La réaction peut être effectuée dans un certain nombre de solvants non réactifs, comprenant l'acétone, le tétrahydrofurane (THF) , les amides tertiaires comme le N,N-diméthylformamide (DMF), et les hydrocarbures chlorés comme le dichlorométhane, le dichloroéthane et-le chloroforme. Le milieu <EMI ID=25.1>
d'agent de fixation d'acide. Certains exemples de base appropriée dans ce but sont la pyridine, la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, le bicarbonate de sodium et l'hydrure de sodium. Un milieu solvant préféré pour la réaction est l'acétone contenant de
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l'hydrure de sodium comme base.
On réalise pour le mieux la réaction à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du système de solvants utilisé. De préférence, on effectue la réaction à la température de reflux, et à cette température la réaction est pratiquement terminée en 1 à 48 heures.
Le produit de la réaction est un dérivé de 1-sulfonylbenzimidazole, appelé ci-après le dérivé de sulfonylbenzimidazole. On peut séparer le produit en filtrant le mélange réactionnel et en concentrant le filtrat pour amorcer la cristallisation. Ou bien, on peut évaporer le mélange réactionnel à siccité et traiter le résidu par un solvant approprié comme l'acétone ou le méthanol pour séparer et éliminer toutes les matières insolubles. On concentre la solution contenant le dérivé de sulfonylbenzimidazole pour faire cristalliser le produit ou bien on l'évapore pour obtenir un second résidu que l'on dissout dans du méthanol, par exemple. On recueille le dérivé de sulfonylbenzimidazole à partir de la solution dans le méthanol par cristallisation.
La réaction du dérivé de benzimidazole tautomère et du chlorure de sulfonyl fournit généralement un mélange 1:1 de� isomères de sulfonylbenzimidazole substitués en 5 et 6. Les isomères sont séparables par cristallisation fractionnée ou par chromatographie sur colonne. En général l'isomère en position 6 cristallise le premier dans une solution du mélange. Par exemple, quand on fait réagir le 2-amino-5-benzimidazolecarboxylate d'éthyle avec le chlorure de diméthylsulfamoyle dans l'acétone
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6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle cristallise le premier dans
le mélange réactionnel. Les liqueurs mères acétoniques contiennent
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carboxylate d'éthyle et des quantités résiduelles de l'isomère
en position 6. On peut identifier les isomères par leur spectre de résonance magnétique nucléaire dans la région des protons phényliques (7,0 à 8,3 ppm).
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effectuant des opérations chimiques comme l'acétylation, l'hydrolyse ou la réduction sur le précurseur correspondant de sulfonylbenzimidazole. Quand les réactions sont effectuées sur un précurseur qui est un mélange isomère des sulfonylbenzimidazoles, on peut séparer les produits isomères par des procédés comme la cristallisation fractionnée ou la chromatographie.
On peut préparer les. 2-acétamidosulfonylbenzimidazoles de préférence en acétylant le 2-aminosulfonylbenzimidazole correspondant à l'aide de l'anhydride acétique. Par exemple, on agite un mélange des 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylates d'éthyle isomères avec de l'anhydride acétique à la température ambiante pour obtenir sous forme d'un mélange les
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d'éthyle. On peut séparer les 2-acétamidosulfonylbenzimidazoles isomères par cristallisation fractionnée dans l'acétone, ou de préférence dans le méthanol ou l'éthanol.
On peut séparer les mélanges de dérivés ester isomères de sulfonylbenzimidazole par hydrolyse sélective des groupements
ester plus labiles. Par exemple, on peut hydrolyser dans l'hydroxyde de potassium aqueux un mélange des 1-diéthylaminosulfonyl-2-amino5(6)-benzimidazolecarboxylates d'éthyle isomères. L'isomère en position 6 n'ayant pas réagi et qui est insoluble est séparé par filtration. Le filtrat aqueux basique contient essentiellement le
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potassium et une petite quantité du sel de l'isomère en position
6. On neutralise le filtrat par de l'acide dilué ce qui fait précipiter l'acide 1-diéthylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylique que l'on récupère. On peut transformer les composés acides sulfonylbenzimidazole-carboxyliquesen leurs esters par réaction avec le chlorure de thionyle en présence d'un alcool en
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bien connus dans la technique. Les hydrolysats d'esters portant des groupements amine en position 2 doivent être précipités à un pH compris entre 5,0 et 7,0.
On peut préparer des esters autres que les esters éhtyliques des acides 5(6)-sulfonylbenzimidazolecarboxyliques en faisant réagir les acides 5(6)-sulfonylbenzimidazolecarboxyliques correspondants avec des équivalents molaires d'un alcanol en
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dazole en présence d'une trace d'un anion alcool. On peut préparer les esters préférés en faisant réagir l'acide sulfonylbenzimidazolecarboxylique approprié avec le propanol, l'isopropanol, l'alcool
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sulfonylbenzimidazolecarboxyliques nécessaires peuvent être
obtenus à partir des précurseurs à groupement ester éthylique correspondant par hydrolyse basique. De même, on peut préparer les sulfonylbenzimidazolecarboxamides N-substituês par réaction des mêmes acides sulfonylbenzimidazolecarboxyliques avec des équivalents
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et de 1,1'-carbonyldiimidazole dans le diméthylformamide. Quand on utilise comme réactif l'acide 2-acétamidosulfonylbenzimidazolecarboxylique correspondant, on peut obtenir l'amide ou l'ester 2-aminé par hydrolyse basique du groupement 2-acétyle après estérification ou amidation. Par exemple, quand on fait réagir
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fonyl-2-acétamido-5(6)-N-méthoxybenzimidazolecarboxamide.On peut obtenir les amides primaires quand on fait réagir un acide 5(6)sulfonylbenzimidazolecarboxylique avec l'ammoniac et le 1,1'carbonyldiimidazole.
Des exemples des esters et amides dès dérivés d'acide sulfonylbenzimidazolecarboxylique de formule I sont les suivants :
1-cyclopropylsulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cyclopropyle,
1-(2-furan)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cyclopentyle,
1-(2-thiophène)sulfonyl-2-méthylamino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cyclohexyle,
1-(2-thiazole)sulfonyl-2-acétamido-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cycloheptyle,
1-cyclopentylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate <EMI ID=38.1>
cycloheptylmêthyle,
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate
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te de 1-(cyclobutyl)éthyle,
1-pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 1-(cyclopentyl)éthyle,
1-diéthylaminosulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 1-(cyclohexyl)éthyle,
<EMI ID=40.1>
de 1-(cycloheptyl)éthyle,
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 2-méthylcyclohexyle,
1-diéthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 3-méthylcyclohexyle,
<EMI ID=41.1>
d'isoporpyle,
1-(2-thiazole)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de néopentyle,
<EMI ID=42.1>
1-diméthylaminosulfonyl-2-acétamido-5(6)-benzimidazolecarboxylate de néopentyle,
1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'isopropyle,
<EMI ID=43.1>
de cyclohexyle,
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate <EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
de cyclohexyle,
1-pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'isopropyle,
1-pipéridinosulfonyl-2-acétamido-5(6)-benzimidazolecarboxylate de néopentyle,
<EMI ID=46.1>
de 4-méthylcyclohexyle,
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 1-méthylcyclohexyle,
<EMI ID=47.1>
zolecarboxamide,
1-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-méthyl-5(6)-Néthylbenzimidazolecarboxamide,
1-pyrrolidinosulfonyl-2-méthylamino-5(6)-N-propylbenzimidazolecarboxamide,
<EMI ID=48.1>
zolecarboxamide,
1-dipropylaminosulfonyl-5(6)-N-butylbenzimidazolecarboxamide,
<EMI ID=49.1>
zolecarboxamide,
1-diéthylaminosulfonyl-2-acétamido-5(6)-N-isopropoxybenzimidazolecarboxamide, <EMI ID=50.1>
carboxamide,
1-pipéridinosulfonyl-5(6)-N-isobutoxybenzimidazolecarboxamide,
<EMI ID=51.1>
(6)-N-s-butoxybenzimidazolecarboxamide, et
1-cyclopropylsulfonyl-2-acétamido-5(6)-N-t-butoxybenzimidazolecarboxamide.
On peut faire réagir-les esters éthyliques des acides sulfonylbenzimidazolecarboxyliques ou leurs mélanges isomères avec l'hydrazine dans un solvant alcoolique pour obtenir les hydrazides correspondants. Par exemple, on peut chauffer à reflux le 1-
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carboxylique. Les hydrazides ou leurs mélanges isomères sont utiles pour préparer les dérivés de sulfonylbenzimidazolecarboxamide correspondants par coupure de la fonction hydrazide avec du nickel de Raney. l'hydrazide 1-diméthylaminosulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylique peut être chauffé à reflux avec du nickel de Raney dans de l'éthanol pour former le 1-diméthylaminosulfonyl-2méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxamide. On peut séparer les mélanges d'amides par cristallisation fractionnée.
On peut préparer de plusieurs manières les dérivés de 5(6)hydroxyméthyl sulfonylbenzimidazole. On peut réduire chimiquement les esters éthyliques des acides 1-sulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxyliques 2-substitués pour obtenir les composés hydroxyméthylés correspondants. Par exemple, on peut réduire le 1-diméthyl-
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à l'aide de l'hydrure de sodium et de bis (2-méthoxyéthoxy) aluminium dans le tétrahydrofurane pour obtenir le 1-diméthylaminosulfonyl-
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le 5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole 2-substitué approprié. Le 5(6)hydroxyméthylbenzimidazole nécessaire peut être préparé à partir du 5(6)-benzimidazolecarboxylate d'éthyle 2-substitué correspondant par réduction avec l'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans un solvant aprotique comme décrit précédemment. Le procédé préféré pour préparer de grandes quantités des intermédiaires d'hydroxyméthylsulfonylbenzimidazole part de l'alcool 4-chloro-3-nitrobenzylique. On fait réagir l'alcool <EMI ID=56.1>
benzylique. Le nitro alcool est hydrogéné par voie catalytique pour obtenir la 4-hydroxyméthyl-o-phénylènediamine. On cyclise
la phénylènedia-mine pour obtenir le 5(6) -hydroxyméthylbenzimidazole 2-substitué intermédiaire recherché, par des procédés connus dans le domaine de la chimie des benzimidazoles.
En général, les acides sulfonylbenzimidazolecarboxiliques et leurs hydrazides sont utiles seulement comme intermédiaires que l'on peut transformer en esters ou carboxamides correspondants. Cependant, l'acide l-dimêthylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylique inhibe le virus Polio I à 100 �g/ml (Voir le Tableau I).
Les o-phénylènediamines substitués de manière appropriée sont nécessaires pour la préparation du réactif de benzimidazole. On peut traiter par l'ammoniac le 3-nitro-4-chlorobenzotrifluorure et le réduire pour obtenir le 3,4-diaminobenzotrifluorure. On peut préparer l'acide 2-(3,4-diaminophényl)acétique par acétylation du 2-(4-aminophényl)acétonitrile à l'aide d'anhydride acétique dans
la pyridine . Le 2-(4-acétamidophényl)acétonitrile obtenu est nitré dans l'acide acétique pour former le 2-(3-nitro-4-acétamidophényl)acétonitrile. On hydrolyse le nitrile avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir l'acide 2-(3-nitro-4-aminophényl)acétique après neutralisation. On hydrogène l'acide nitré sous 4 atmosphères à la température ambiante sur du palladium-surcharbon pour obtenir l'acide 2-(3,4-diaminophényl)acétique. On
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catalyseurs d'acides. De même, la préparation de l'acide 2-(3,4diaminophényl)propionique partdu 2-(4-aminophényl)propionitrile comme décrit précédemment pour la préparation de l'acide diaminophénylacétique.
On peut préparer la 4-cyano-o-phénylènediamine à partir du 4-aminobenzonitrile par (a) acétylation pour former le 4-acétamidobenzonitrile, (b) nitration pour former le 3-nitro-4-acétamido-
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pyridine pour former le 3-nitro-4-aminobenzonitrile et (d) hydrogénation du groupement nitro à 4 atmosphères avec du nickel de Raney pour former le 3,4-diaminobenzonitrole(4-cyano-o-phénylènediamine).
On peut préparer la 4-méthylsulfonyl-o-phénylènediamine en nitrant la (4-chlorophênyl) méthyl sulfone pour obtenir la (3nitro-4-chlorophényl) méthyl sulfone. On traite par l'ammoniac .......
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sulfone. On hydrogène la nitro sulfone avec du ruthénium-surcharbon, pour obtenir la 4-méthylsulfonyl-o-phénylènediamine.
On prépare selon l'un quelconque de divers procédés les dérivés de benzimidale qui sont nécessaires comme substances de départ dans le procédé précédent. On prépare les dérivés de 2-(H)-et 2méthylbenzimidazole nécessaires en cyclisant les dérivés de ophénylènediamine appropriés, à l'aide d'acide formique ou d'acide acétique, selon le procédé de Philips, J. Chem. Soc. 2398 (1928). On prépare les dérivés de 2-aminobenzimidazole en cyclisant les ophénylènediamines à l'aide du bromure de cyanogène comme décrit
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brevet britannique N[deg.] 551.524. Le 2-amino-5-benzimidazolecarboxy-
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(1969). On peut préparer les 2-méthylaminobenzimidazoles par désulfurisation cyclique des 1-(2-aminophényl)-3-méthyl-2-thiourées appropriées à l'aide d'oxyde mercurique selon le brevet des .E.U.A. N[deg.] 3.455.948. On prépare les 2-acétamidobenzimidazoles par acylation des 2-aminobenzimidazoles correspondants. Des exemples des benzimidazoles que l'on peut faire réagir avec les chlorures de sulfonyle appropriés sont les 2-(H)-, 2-amino-, 2-méthyl-, 2-mêthylamino- et 2-acétamidobenzimidazoles substitués en position 5(6) par des groupements alcoxycarbonyle en C1-C8, <EMI ID=62.1>
cyano, méthylsulfonyle ou trifluorométhyle.-
Parmi les chlorures de sulfonyle qui sont nécessaires comme réactifs, le chlorure de méthanesulfonyle (chlorure de mësyle),
le chlorure d'isopropylsulfonyle, le chlorure de diméthylsulfamoyle, le chlorure de benzènesulfonyle, le chlorure de 2-thiophènesulfonyle et le chlorure de 2-acétamido-4-mêthyl-5-thiazolesulfonyle sont disponibles dans le commerce. La préparation du chlorure de 3thiophènesulfonyle et du chlorure de 2 (ou 3)-furansulfonyle est décrite par Arcoria et al., [Voir J. Org. Chem., 39, 1689 et 3595
(1974)]. On obtient le chlorure de 2-thiazolesulfonyle, le chlorure de 2-thiadiazolesulfonyle, le chlorure de 2-méthyl-5thiadiazolesulfonyle et le chlorure de 2-méthylamino-5-thiadiazolesulfonyle à partir du 2-thiazolethiol, du 2-thiadizolethiol, du 2méthyl-5-thiadiazolethiol et du 2-méthylamino-5-thiadiazolethiol respectivement, par oxydation de la fonction thiol avec le brome
ou le chlore en solution aqueuse. On peut préparer d'autres <EMI ID=63.1>
par chloration de l'alkyl thiol approprié ou en faisant réagir le chlorure/de sulfuryle avec des alkyl sulfonates de sodium, provenant des alcools correspondants et de l'acide sulfurique. On peut
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Bindely et al., J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939), en faisant réagir un sel d'amine secondaire avec le chlorure de sulfuryle. Ou bien, on peut les préparer en faisant réagir une chloramine de formule :
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avec l'anhydride sulfureux à une température de -5[deg.] à + 30[deg.]C. On prépare les chloramines en faisant réagir les amines secondaires correspondantes avec le pentachlorure d'antimoine, l'hypochlorite de sodium ou le chlorure de sulfuryle.
D'autres exemples des chlorures de sulfonyle que l'on peut faire réagir avec les dérivés de benzimidazole sont les chlorures d'éthyl-, de propyl-, d'isopropyl-, de butyl-, d'isobutyl-, de s-butyl-, de t-butyl-, d'amyl -1, d'isoamyl-,de s-isoamyl- et de t-amylsulfonyle.
D'autres chlorures de sulfamoyle que l'on peut utiliser sont
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N-propyl-, N-éthyl-N-propyl-, N-méthyl-N-isopropyl-, N-éthyl-Nisopropyl-, N-propyl-N-isopropyl-, diisopropyl-, pyrrolidino-, pipéridino- et morpholino-sulfamoyle.
Pour des raisons de cohérence de nomenclature, on appellera les dérivés de sulfonyl-benzimidazoles comme des dérivés de sulfonyle. Par exemple, le produit de la réaction du chlorure de diméthylsulfamoyleet du 2-amino-5-benzimidazole-
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(6)-benzimidazolecarboxylate plutôt que 1-diméthylsulfamoyl-2amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'éthyle.
On teste les composés de formule I par les méthodes suivantes:
Méthodes d'essai
On cultive des cellules de rein de singe vert d'Afrique
(Cercopithecus sabaeus) (BSC-1) ou des cellules Hela (5-3) dans des flacons de Falcon de 25 ml à 37[deg.] C dans le milieu 199, avec
5 % de sérum de foetus de bovin inactivé (FBS), de la pénicilline
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se forme des couches monocellulaires confluentes, on enlève le milieu de culture surnageant et on ajoute dans chaque flacon 0,3 ml '. ' .' : : .' ': :
<EMI ID=69.1>
ou rhinovirus). Après adsorption pendant une heure à la température ambiante, on recouvre la couche de cellules infectées par le virus par un milieu comprenant une partie de 1 % de Ionagar N[deg.] 2 et une partie d'une double concentration du milieu 199 avec du FBS, de la pénicilline et de la streptomycine, qui contient le médicament à des concentrations de 100, 50, 25, 12, 6, 3 et 0 microgrammes par millilitre (Lg/ml). Le flacon ne contenant pas de médicament sert de témoin pour l'essai. Les solutions mères de dérivés de sulfonylbenzimidazole sont faites dans le diméthylsulfoxyde à une concentration de 10 �g/ml. On fait incuber les flacons pendant 72 heures à 37[deg.]C pour les virus polio, Coxsackie, ECHO et Mengo et 120 heures à 32[deg.]C pour le rhinovirus.
On distingue des plaques dans des zones où les virus ont infecté les cellules et se sont reproduits dans les cellules. On ajoute à chaque flacon une solution de 10 % de formaline et de 2 % d'acétate de sodium pour inactiver le virus et fixer la couche cellulaire à la surface du flacon. On compte les plaques de virus quelle que soit leur taille, après avoir coloré les zones cellulaires qui les entourent à l'aide de violet cristallisé. On compare le nombre de plaques obtenues au nombre de plaques témoins pour chaque concentration de médicament. L'activité du composé d'essai est exprimée par le pourcentage de réduction du nombre de plaques, ou pourcentage d'inhibition. Ou bien, on peut utiliser comme mesure de l'activité une concentration en médicament qui inhibe de 50 % la formation des plaques. L'inhibition à 50 %
<EMI ID=70.1>
Les résultats des essais sont exprimés en termes d'inhibition du virus polio type I, parce que le virus est facile à cultiver et que l'on obtient des résultats d'essai cohérents. Cependant, l'activité des composés préférés a été confirmée vis-à-vis d'autres cultures de virus. Par exemple, le 1-diméthylaminosulfonyl-2amino-6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle à une concentration de 3,Opg/ml inhibe les virus Coxsackie (A9, A21, B5), ECHO (souches
1 à 4), le rhinovirus Mengo (25 souches) et le virus polio (type I, II, III). Les résultats des essais pour divers dérivés de sulfonylbenzimidazole sont résumés dans le tableau I ci-dessous .
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
les esters éthyliques qui inhibent la formation des plaques de
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
cament en microgramme par millilitre.
<EMI ID=84.1>
carboxylique
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
est un mélange isomère. �g/ml désigne la concentration du médicament en microgramme par millilitre.
Les dérivés de sulfonylbenzimidazole sont testés sous forme de composés purs et sous forme de mélanges d'isomères. Les deux isomères inhibent la croissance des virus, l'isomère en position 6 étant généralement plus actif que l'isomère en position 5. Par exemple, le 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle inhibe totalement le virus Polio I, à une concen-
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
Parmi les composés préférés de Formule I, citons les esters
<EMI ID=89.1>
fère très nettement les esters éthylique, propylique, isopropylique, néopentylique , cyclobutylique, cyclohexylique et 1-(cyclopropyl)-
<EMI ID=90.1> <EMI ID=91.1>
préférés par rapport aux isomères en position 5.
Les composés venant dans le champ de la formule précédente peuvent supprimer la croissance de plusieurs virus lorsqu'on les ajoute à un milieu dans lequel le virus se développe. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en solution aqueuse, de préférence avec un surfactif, pour décontaminer les surfaces sur lesquelles les virus polio, Coxsackie, rhinovirus et d'autres virus sont présents, ces surfaces comprenant la verrerie des hôpitaux et les surfaces de travail des hôpitaux, et les surfaces similaires dans la préparation des aliments.
En outre, les composés peuvent être administrés par voie orale à des animaux à sang chaud et à l'homme, à des doses de 1 à 300 mg/ kg de poids corporel. L'administration peut être répétée de manière périodique si nécessaire. Selon la pratique générale, le composé anti-viral peut être administré toutes les quatre à six heures.
De préférence, les composés sont utilisés en combinaison avec un ou plusieurs adjuvants convenant à la voie particulière d'administration. Ainsi, dans le cas de l'administration par voie orale, le composé est modifié par des diluants ou supports pharmaceutiques comme le lactose, le saccharose, l'amidon en poudre, la cellulose, le talc, le stéarate de magnésium, l'oxyde de magnésium, le sulfate de calcium, la gomme arabique en poudre, la gélatine, l'alginate de sodium, le benzoate de sodium et l'acide stéarique. Ces compositions peuvent être formulées sous forme de comprimés ou encapsulées pour une administration appropriée. En outre, les composés peuvent être administrés par voie parentérale.
Les composés peuvent également être mélangés avec un liquide et administrés sous forme de gouttes nasales ou sous forme de pulvérisations intra-nasales.
Des exemples des dérivés de sulfonylbenzimidazole fournis par cette invention sont les suivants :
<EMI ID=92.1>
benzimidazole,
1-butylsulfonyl-5(6)-trifluorométhylbenzimidazole,
<EMI ID=93.1> <EMI ID=94.1>
hydrazide 1-(t-butylsulfonyl)-2-méthylamino-5(6)-benzimidazolecarboxylique,
1-cyclopentylsulfonyl-2-acétamido-5(6)-benzimidazolecarboxylate de néopentyle,
<EMI ID=95.1>
N-méthoxybenzimidazolecarboxamide,
1-dipropylaminosulfonyl-2-acétamido-5(6)-N-éthylbenzimidazolecarboxamide,
1-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate d' a-méthylbenzyle,
1-(N-méthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-N-isopropoxybenzimidazolecarboxamide,
<EMI ID=96.1>
dazole,
1-(2-acétamido-4-méthylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-méthyl-5(6)hydroxyméthylbenzimidazole,
<EMI ID=97.1>
zole,
1-(N-méthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole,
<EMI ID=98.1>
te de néopentyle,
1-cyclohexylfulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de propargyle,
<EMI ID=99.1>
carboxylate de phényle,
1-cyclopropylsulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de phényle,
<EMI ID=100.1>
carboxylate de phényle,
Acide 1-amylsulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxylique,
<EMI ID=101.1> <EMI ID=102.1>
benzimidazole,
1-(N-méthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-trifluorométhylbenzimidazole,
<EMI ID=103.1>
1-(N-éthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-méthyl-5(6)-trifluorométhylbenzimidazole,
<EMI ID=104.1>
dazolecarboxylique,
Acide 1-(N-propyl-N-isopropylaminosulfonyl)-5(6)-benzimidazolecarboxylique,
<EMI ID=105.1>
benzimidazole,
1-benzènesulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de phényle,
<EMI ID=106.1>
1-(3-furan)sulfonyl-2-acétamido-5(6)-benzimidazolecarboxylate de phényle,
1-(2-acétamido-4-méthylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-méthyl-5(6)benzimidazolecarboxylate de 1-(cyclopropyl)-éthyle,
<EMI ID=107.1>
5(6)-benzimidazolecarboxylate d'allyle, <EMI ID=108.1>
dazolecarboxylate de propargyle,
1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-méthylamino-5(6)-Npropylbenzimidazolecarboxamide,
1-isopropylsulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cyclobutylméthyle,
1-diméthylaminosulfonyl-2-acétamido-S(6)-benzimidazolecarboxylate de 1-(cyclohexyl)éthyle,
<EMI ID=109.1>
triméthyl-1-pentyle,
1-éthylsulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'isooctyle,
1-propylsulfonyl-2-amino-S(6)-benzimidazolecarboxylate de 2éthylhexyle,
<EMI ID=110.1>
late de 2-octyle,
1-butylsulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 2-heptyle,
<EMI ID=111.1>
d'octyle,
1- (s-butylsulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate d'heptyle,
1-(t-butylsulfonyl)-2-méthylamino-S(6)-benzimidazolecarboxylate d'heptyle,
<EMI ID=112.1>
de propyle,
1-pyrrolidinosulf onyl-2-acétamido-5 (6) -benzimidazolecarboxylate de propargyle,
<EMI ID=113.1>
benzimidazolecarboxylate de cyclobutyle, <EMI ID=114.1>
carboxamide,
1-(2-thiazole)sulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate
<EMI ID=115.1>
d'allyle,
1-(2-méthylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-sulfonyl-2-méthyl-5(6)benzimidazolecarboxylate de néopentyle,
<EMI ID=116.1>
carboxylate de phényle,
1-(2-acétamido-4-méthylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-amino-5(6)benzimidazolecarboxylate de phényle,
1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de phényle,
1-cyclopropylsulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 1-(cyclopropyl)éthyle,
<EMI ID=117.1>
carboxylate d'isopropyle,
1- (N-méthyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate de butyle,
<EMI ID=118.1> <EMI ID=119.1>
carboxylate d'isobutyle,
1-(N-propyl-N-isopropylaminosulfonyl)-5(6)-benzimidazolecarboxylate de propyle,
<EMI ID=120.1>
de butyle,
1-pyrrolidinosulfonyl-2-méthylamino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 2-octyle,
<EMI ID=121.1>
benzimidazolecarboxylate de néopentyle,
1-benzènesulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cycloheptylméthyle,
<EMI ID=122.1>
carboxylate d'allyle,
l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'allyle,
<EMI ID=123.1>
(6)-benzimidazolecarboxylate de cyclobutyle,
1-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-méthyl-5(6)benzimidazolecarboxylate de néopentyle,
<EMI ID=124.1>
benzimidazolecarboxylate de propargyle, <EMI ID=125.1>
1-cyclobutylsulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de l-(cyclopropyl)éthyle,
<EMI ID=126.1>
1-isopropylsulfonyl-2-acétamido-5(6)-cyanobenzimidazole, 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-S(6)-cyanobenzimidazole, 1-pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole, 1-(N-éthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-acétamido-5(6)-cyanobenzimidazole,
<EMI ID=127.1>
dazolecarboxylate de néopentyle,
1-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-5(6)-benzimidazole-
<EMI ID=128.1>
1-(N-méthyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-acétamido-5(6)benzimidazolecarboxylate de propargyle,
<EMI ID=129.1>
carboxylique,
1-(2-thiophène)sulfonyl-2-méthylamino-5(6)-benzimidazole- <EMI ID=130.1>
méthylamino-5(6)-benzimidazolecarboxylique,
1-(2-acétamido-4-méthylthiazol-5-yl)-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxamide,
Hydrazide 1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-méthyl-5(6)benzimidazolecarboxylique,
1-dipropylaminosulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de phényle,
Hydrazide 1-diméthylaminosulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxylique,
Hydrazide 1-(2-acétamido-4-méthylthiazol-5-yl)sulfonyl-2acétamido-5(6)-benzimidazolecarboxylique,
1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-méthylamino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 1-(cyclopropyl)éthyle,
1-butylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'allyle, 1-benzènesulfonyl-2-amino-5(6)-cyanobenzimidazole, 1-benzènesulfonyl-2-méthylamino-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole,
<EMI ID=131.1>
midazole,
1-diméthylaminosulfonyl-2-acétamido-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole,
<EMI ID=132.1>
zimidazole� et
1-(N-éthyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)benzimidazolecarboxylate de méthyle.
Les exemples suivants illustrent encore la préparation des composés de formule I.
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
d'éthyle
On dissout 4,8 g (25,0 mmoles) de 5-benzimidazolecarboxylate d'éthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane, en agitant. On ajoute
<EMI ID=136.1>
sodium sous forme d'une dispersion à 50 % dans de l'huile minérale, puis on ajoute 5 ml de diméthyl-formamide sec. On ajoute 25 mmoles
(3,6 g) de chlorure de diméthylsulfamoyle dans 10 ml de THF sec et l'on chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 16 heures. On évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide, ce qui laisse une huile. On traite l'huile par 200 ml d'eau et on la verse dans un volume égal d'eau. Par repos, l'huile se solidifie et on décante l'eau. On reprend le solide cireux dans de l'acétate d'éthyle et on décolore la solution à l'aide de charbon. On filtre le charbon et on concentre le filtrat à un tiers du volume initial. Le produit cristallise pendant une nuit de repos. On lave le produit cristallisé avec une petite quantité de tétrachlorure de carbone et on le recueille.
On obtient 5,0 g de 1-(diméthylaminosulfonyl)-5-benzimidazolecarboxylate.
<EMI ID=137.1>
Calculé : C, 48,48 ; H, 5,09 ; N, 14,13
Trouvé : C, 48,42 ; H, 5,20 ; N, 14,14
EXEMPLE 2
Préparation du 1-diméthylaminosulfonyl-2-méthyl-6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle
On agite 5,1 g (25 mmoles) de 2-méthylbenzimidazole-5-carboxylate d'éthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane sec. On ajoute au mélange réactionnel 1,3 g d'hydrure de sodium sous forme d'une suspension à 50 % dans de l'huile minérale, puis on ajoute 5 ml
de diméthylformamide (DMF). On ajoute 25 mmoles (3,6 g) de chlorure de diméthylsulfamoyle dns 10 ml de THF et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures en agitant. On évapore le mélange à siccité sous vide. On traite ensuite le résidu par du n-hexane pour éliminer l'huile minérale et on décante l'hexane. On triture le résidu avec du méthanol. On recueille le produit qui cristallise dans le méthanol et on l'obtient 300 mg de 1-diméthylaminosulfonyl-2-méthyl-6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle, p.f. environ 124-126[deg.]C. La structure de l'isomère en position 6 incolore est confirmée par RMN dans le diméthylsulfoxyde.
<EMI ID=138.1>
Trouvé : C, 49,97 ; H, 5,67 ; N, 13,23
EXEMPLE 3
Préparation du 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarbo-
<EMI ID=139.1>
On agite avec 150 ml d'acétone 5 g (25,0 mmoles) de 2-amino5-benzimidazolecarboxylate d'éthyle et 3 ml de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel agité 3,6 g (25,0 mmoles) de chlorure d'isopropylsulfonyle dissous dans 10 ml d'acétone. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous vide. On reprend le résidu dans une quantité minimale de méthanol et on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le produit cristallisé et on lave le matériau obtenu avec une petite quantité de méthanol froid et d'éther. On obtient une seconde récolte à partir des produits de lavage réunis et l'on obtient 280 mg de 1-isopropylsulfonyl)-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle, sous forme de cristaux incolores, p.f. environ 165-167[deg.]C.
On établit que le matériau est l'isomère en position 6 par résonance magnétique nucléaire (RMN) dans le diméthylsufoxyde.
On recueille l'isomère en position 5 à partir du filtrat de méthanol initial, et l'on obtient 365 mg de 1-isopropylsulfonyl-2amino-5-benzimidazolecarboxylate d'éthyle, sous forme de cristaux oranges, p.f. environ 166-168[deg.]C. La structure est confirmée par
RMN dans le diméthylsulfoxyde.
<EMI ID=140.1>
Calculé : C, 50,15 ; H, 5,50 ; N, 13,50
Trouvé :
isomère 5 : C, 49,86 ; H, 5,48 ; N, 13,24
isomère 6 : C, 49,92 ; H, 5,26 ; N, 13,44
EXEMPLE 4
Préparation du 1-(N-méthyl-N-éthylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)benzimidazolecarboxylate d'éthyle
On agite dans 40 ml d'acétone sèche 10 g (50,0 mmoles) de
<EMI ID=141.1>
amine. On ajoute 8 g (50,0 mmoles) de chlorure de N-méthyl-Néthylsulfamoyle et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 48 heures. On filtre le mélange réactionnel- après refroidissement et <EMI ID=142.1>
Le mélange d'isomères cristallise dans la solution par repos d'une nuit. On recueille le mélange obtenu et on le lave avec une petite quantité de méthanol froid.
Analyse : C12H28N404S MM 326
<EMI ID=143.1>
Trouvé : C, 49,92 ; H, 5,26 ; N, 13,44
EXEMPLE 5
<EMI ID=144.1>
benzimidazolecarboxylate d'éthyle par hydrolyse basique
On chauffe à reflux pendant 45 minutes en agitant 4,6 g
(14 mmoles) d'un mélange isomère de 1-(N-méthyl-N-éthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'éthyle, 1,7 g
(30 mmoles) d'hydroxyde de potassium et 50 ml d'eau. Après refroidissement, on recueille par filtration l'ester éthylique insoluble de l'isomère en position 6. On obtient 450 mg de 1-(N-méthyl-Néthylaminosulfonyl)-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle, p.f. environ 170-171[deg.]C.
Analyse : C13H18N404S MM 3<2>6
Calculé : C, 47,84 ; H, 5,56 ; N, 17,17
Trouvé : C, 47,76 ; H, 5,66 ; N, 16,95
<EMI ID=145.1>
basique. On recueille le solide qui précipite, ce qui donne 2 g d'acide 1-(N-méthyl-N-éthylaminosulfonyl)-2-amino-5-benzimidazolecarboxylique sous forme monohydratée, p.f. environ 197-199[deg.]C.
Analyse : C11H14N404S.H20 MM 316
Calculé : C, 41,77 ; H, 5,07 ; N, 17,72
Trouvé : C, 42,62 ; H, 4,49 ; N, 17,89
Une acidification ultérieure du filtrat neutre fournit un mélange des acides carboxyliques en position 5 et 6, en faible quantité.
EXEMPLE 6
Préparation du 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole
(A) 2-amino-5(6)-hydroxymêthylbenzimidazole
On met 24,6 g de 2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'éthyle en suspension dans 600 ml de tétrahydrofurane (THF) sous azote. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel agité
96 ml (0,36 mole) d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxyaluminium) (RED-AL) dans 400 ml de THF, à une vitesse telle que la <EMI ID=146.1>
pendant environ 20 heures. On décompose l'excès de RED-AL par addition de 30 ml d'eau. On filtre le mélange et l'on évapore le filtrat à siccité sous vide. On traite le résidu mousseux par
150 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. On sépare la phase émulsifiée aqueuse. On filtre la phase aqueuse pour obtenir un solide jaune. On évapore le filtrat aqueux s�us vide pour obtenir une deuxième récolte. Le rendement total est de 65 % (12,3 g) de 2-amino-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole brut. On prépare un échantillon analytique du mélange isomère.
<EMI ID=147.1>
Calculé . C, 58,88 ; H, 5,56 ; N, 25,75
Trouvé : C, 58,65 ; H, 5,48 ; N, 25,54
(B) 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole
<EMI ID=148.1>
benzimidazole dans 40 ml d'acétone. On ajoute 30 mmoles (3,03 g)
de triéthylamine à la solution acétoniqué, puis 4,32 g (30 mmoles) de chlorure de diméthylsulfamoyle. On chauffe le mélange à reflux pendant environ 17 heures. On verse le mélange dans 25 ml d'eau. On extrait le mélange aqueux avec du chloroforme. On lave l'extrait chloroformique successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On filtre et on sèche la solution chloroformique. On évapore le chloroforme à siccité sous vide, et on obtient 5;5 g (66 %) du produit brut sous forme de mélange d'isomères.
On chromatographie 7 g du mélange d'isomères brut sur du gel de silice Woelm en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant.
On recueille l'isomère en position 6 après avoir fait passer 6 1 d'éluant sur la colonne. On obtient 1,02 g de 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-6-hydroxyméthylbenzimidazole, p.f. 182-183[deg.]C
(acétate d'éthyle-méthanol).
<EMI ID=149.1>
Calculé : C, 44,43 ; H, 5,22 ; N, 20,73
Trouvé : C, 44,37 ; H, 5,18 ; N, 20,44
On prépare les composés suivants par le procédé des exemples 1-6 en utilisant les benzimidazoles appropriés comme substances de départ.
EXEMPLE 7
Hydrazide 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylique p.f. 229-230[deg.]C déc,
Calculé : C, 40,30 ; H, 4,70 ; N, 28,20 <EMI ID=150.1>
EXEMPLE 8
Hydrazide 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylique hydraté, p.f. 205-206[deg.]C
<EMI ID=151.1>
Trouvé : C, 38,40 ; H, 4,41 ; N, 26,15 EXEMPLE 9
<EMI ID=152.1>
hydraté, 208-209[deg.]C
Calculé : C, 39,87 ; H, 4,98 ; N, 23,25
Trouvé : C, 40,05 ; H, 4,78 ; N, 22,81
EXEMPLE 10
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxamide, p.f. 206-208[deg.]C
Calculé : C, 42,40 ; H, 4,63 ; N, 24,72
Trouvé : C, 43,56 ; H, 4,53 ; N, 24,60
EXEMPLE 11
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5-N-éthylbenzimidazolecarboxamide, p.f. 155-160[deg.]C
Calculé : C, 46,29 ; H, 5,50 ; N, 22,49
Trouvé : C, 46,54 ; H, 5,24 ; N, 21,93
EXEMPLE 12
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-6-N-éthylbenzimidazolecarboxamide, p.f. 215-216[deg.]C
Calculé : C, 46,29 ; H, 5,50 ; N, 22,49
Trouvé : C, 46,11 ; H, 5,35 ; N, 22,25
EXEMPLE 13
<EMI ID=153.1>
d'éthyle
Calculé : C, 47,85 ; H, 3,73 ; N, 11,96 Trouvé : C, 47,67 ; H, 3,84 ; N, 11,76 EXEMPLE 14
<EMI ID=154.1>
benzimidazolecarboxylate d'éthyle, p.f. 190-202[deg.]C déc.
Calculé : C, 45,39 ; H, 4,02 ; N, 16,54 Trouvé : C, 45,52 ; H, 4,43 ; N, 15,94
EXEMPLE 15
<EMI ID=155.1>
(6)-benzimidazolecarboxylate d'éthyle
Calculé : C, 40,83 ; H, 3,69 ; N, 21,98 <EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
Trouvé . C, 49,30 ; H, 6,13 ; N, 16,37 EXEMPLE 17
<EMI ID=159.1>
d'éthyle, p.f. 142-143[deg.]C
Calculé : C, 49,40 ; H, 5,92 ; N, 16,46 Trouvé : C, 49,73 ; H, 5,90 ; N, 16,18 EXEMPLE 18
<EMI ID=160.1>
d'éthyle
Calculé : C, 55,64 ; H, 4,38 ; N, 12,17 Trouvé : C, 55,86 ; H, 4,48 ; N, 12,22
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
phénoxycarbonyle.
5. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le
<EMI ID=167.1>
d'isopropyle.
7. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le
<EMI ID=168.1>
néopentyle.
8. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le
<EMI ID=169.1>
cyclobutyle.
9. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cyclohexyle.
10. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le
<EMI ID=170.1>
1-(cyclopropyl)éthyle.
11. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le 1-(N-
<EMI ID=171.1>
d'éthyle.
12. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le 1-(N-
<EMI ID=172.1>
d'éthyle.
13. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le
<EMI ID=173.1>
d'éthyle.
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
oxycarbonyle, (cycloalkyl en C3-C7)méthyloxycarbonyle, 1-(cyclo-
<EMI ID=178.1>
benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle.
15. Composé selon la revendication 1 ou 14, qui est le 1-benzènesulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'éthyle.
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
Conventional priority of patent applications Nos. 484,841
and 574.202 filed in the United States of America on July 1, 1974
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
usable as antiviral agents.
The number of diseases of the upper respiratory tract caused by viruses is very large. It has been estimated that nearly a billion
<EMI ID = 3.1>
Studies carried out in Great Britain by Tyrell and Bynoe, in
1966, indicate that 74% of people with colds are infected with rhinoviruses. As more than 80 rhinovirus strains have already been identified, the creation of a usable vaccine against rhinoviruses is not possible. For this reason, chemotherapy seems to be the most desirable solution.
The ability of chemical compounds to suppress virus growth in vitro is easily demonstrated using a virus plaque suppression assay, similar to that described by Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1), 66 (1961).
It is the aim of this invention to provide novel sulfonylbenzimidazole derivatives which inhibit the growth of certain viruses, including rhinovirus strains, polio viruses (types I, II, III), Coxsackie viruses (19, A21, B5 ), ECHO viruses
(strains 1, 2, 3, 4) and the Mengo virus. We know that rhinoviruses are associated with the common cold. The compounds of this invention are potentially useful in the treatment of these virus infections in warm blooded animals and in humans.
Certain antifungal derivatives of 1-dimethylaminosulfonyl-2aminobenzimidazole have been described in published German patent application, No. [deg.] 2,206,010, published August 16, 1973 and in U.S. Patent No. N [deg.] 3,853,908.
This invention relates to novel pharmacologically useful sulfonylbenzimidazole derivatives of formula I
<EMI ID = 4.1>
in which :
<EMI ID = 5.1>
phenyl, furyl, thienyl, thiazol -2-yl, 2-acetamido-4methylthiazol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 2-methyl-1,3,4- <EMI ID = 6.1>
they are linked, form a pyrrolidino, piperidino or morpholino group;
R2 is a hydrogen atom or a methyl or amine group,
acetamido or methylamine;
<EMI ID = 7.1>
carboxyl, carboxamido, N- (C1-C4 alkyl) carboxamido, N-
(C1-C4 alkoxy) carboxamido, hydroxymethyl, cyano, methylsulfonyl or trifluoromethyl; and R3 is in position 5 or 6.
The present invention also provides a process for the preparation of compounds of formula I which comprises reacting a tautomeric benzimidazole compound of formula II
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
The term "tautomeric benzimidazole" denotes a benzimidazole reagent which may be substituted on either nitrogen atom by a hydrogen atom. The reactive benzimidazole, unsubstituted on nitrogen and carrying a substituent group in position 5 of the benzene part, has a corresponding tautomeric form where the substituent is placed in position 6. The isomeric mixture can be indicated by numbering the two possible positions. 5 (6). Due to this tautomerism, reaction of a 5 (6) substituted benzimidazole with a sulfonyl chloride results in isomeric mixtures of 5 (6) substituted sulfonylbenzimidazole.
The following definitions refer to the various terms used in this description. The term "furan" denotes the furan radical fixed in position 2 or 3. The term <EMI ID = 11.1>
attached at position 2. The term "1,3,4-thiadiazol-2-yl" or "thiadiazol-2-yl" denotes the 1,3,4-thiadiazole radical attached at position 2. The term "2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl "or
<EMI ID = 12.1>
thiadiazole substituted in position 2 and fixed at position 5.
<EMI ID = 13.1>
straight or branched chain, having from 1 to 8 carbon atoms, comprising the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, amyl, isoamyl, s-amyl, s-isoamyl radicals ( 1,2-dimethylpropyl), t-amyl (1,1-dimethylpropyl),
<EMI ID = 14.1>
pentyl), 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3dimethylbutyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1,1 , 2-trimethylpropyl, heptyl, isoheptyl (5-methylhexyl), s-heptyl (1-methylhexyl), 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 4,4-dimethylpentyl, 1,2-dimethylpentyl, 1,3 -dimethylphenyl, 1,4-dimethylpentyl, 1,2,3-trimethylbutyl, 1,1,2-trimethylbutyl, 1,1,3-trimethylbutyl, octyl, isooctyl (6-methylheptyl), s-octyl (1-methylheptyl) ,
<EMI ID = 15.1>
branched, having 1 to 8 carbon atoms, the alcohol radical
<EMI ID = 16.1>
carbon, the radical of which is designated by the expression "alkyl in
<EMI ID = 17.1>
methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, amyloxy, isoamyloxy, 1,2-dimethylpropoxy, t-amyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, (2-methyl-1-pentyl) oxy, (4-methyl- 2-pentyl) oxy, (2-ethyl-butyl) oxy, heptyloxy, 2-heptyloxy, octyloxy, 2-octyloxy, (2ethylhexyl) oxy, isooctyloxy and (2,2,4-trimethyl-1-pentyl) oxy. The
<EMI ID = 18.1>
saturated cyclics having 3 to 7 carbon atoms, such as cyclo-propyl, methylcyclopropyl rings; cyclobutyl, cyclopentyl, <EMI ID = 19.1> methyl substituted with saturated alicyclic rings having 3 to 7 carbon atoms as defined by the expression
<EMI ID = 20.1>
cyclopropanol, cyclobutanol, cyclopentanol, cyclo-
<EMI ID = 21.1>
methanols "refers to methanol substituted on carbon by saturated alicyclic rings of 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropanemethanol, cyclobutanemethanol, cyclopentanemethanol, cyclohexanemethanol and cycloheptanemethanol.
<EMI ID = 22.1>
substituted on the carbon atom in position 1 by saturated alicyclic rings of 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropane-ethanol, 1-cyclopentane-ethanol or 1-cycloheptaneethanol. These ethanols can be obtained from the 1 (cyclo-
<EMI ID = 23.1>
on the carbon atom in position 1 by saturated alicyclic rings of 3 to 7 carbon atoms. The expression "alkylamine in
<EMI ID = 24.1>
such as methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine or s-butylamine. The term "C1-C4 alkoxyamine" referred to methoxyamine, ethoxyamine, propoxyamine, isopropoxyamine or butoxyamine.
Preferred reagents are those benzimidazole derivatives bearing substituents in the 5 (6) position which are chemically inert to the sulfonyl chloride reagent. The benzimidazole derivative and the sulfonyl chloride are normally used in approximately equimolar amounts, although an excess of either can be used if desired without detrimental effect on product yields. The reaction can be carried out in a number of non-reactive solvents, including acetone, tetrahydrofuran (THF), tertiary amides such as N, N-dimethylformamide (DMF), and chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and -chloroform. The middle <EMI ID = 25.1>
acid binding agent. Some examples of a suitable base for this purpose are pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, sodium bicarbonate and sodium hydride. A preferred solvent medium for the reaction is acetone containing
<EMI ID = 26.1>
sodium hydride as the base.
The reaction is best carried out at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent system used. Preferably, the reaction is carried out at reflux temperature, and at this temperature the reaction is substantially complete in 1 to 48 hours.
The reaction product is a 1-sulfonylbenzimidazole derivative, hereinafter referred to as the sulfonylbenzimidazole derivative. The product can be separated by filtering the reaction mixture and concentrating the filtrate to initiate crystallization. Alternatively, the reaction mixture can be evaporated to dryness and the residue treated with a suitable solvent such as acetone or methanol to separate and remove any insolubles. The solution containing the sulfonylbenzimidazole derivative is concentrated to crystallize the product or else it is evaporated to obtain a second residue which is dissolved in methanol, for example. The sulfonylbenzimidazole derivative is collected from the solution in methanol by crystallization.
Reaction of the tautomeric benzimidazole derivative and sulfonyl chloride generally yields a 1: 1 mixture of � 5- and 6-substituted sulfonylbenzimidazole isomers. The isomers can be separated by fractional crystallization or by column chromatography. Usually the isomer at position 6 crystallizes first in a solution of the mixture. For example, when ethyl 2-amino-5-benzimidazolecarboxylate is reacted with dimethylsulfamoyl chloride in acetone
<EMI ID = 27.1>
Ethyl 6-benzimidazolecarboxylate crystallizes first in
the reaction mixture. Acetone mother liquors contain
<EMI ID = 28.1>
ethyl carboxylate and residual amounts of the isomer
at position 6. Isomers can be identified by their nuclear magnetic resonance spectrum in the phenyl proton region (7.0 to 8.3 ppm).
<EMI ID = 29.1>
performing chemical operations like acetylation, hydrolysis or reduction on the corresponding precursor of sulfonylbenzimidazole. When the reactions are carried out on a precursor which is an isomeric mixture of sulfonylbenzimidazoles, the isomeric products can be separated by processes such as fractional crystallization or chromatography.
We can prepare them. 2-acetamidosulfonylbenzimidazoles, preferably by acetylating the corresponding 2-aminosulfonylbenzimidazole using acetic anhydride. For example, a mixture of the isomeric ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylates is stirred with acetic anhydride at room temperature to obtain as a mixture the
<EMI ID = 30.1>
ethyl. The isomeric 2-acetamidosulfonylbenzimidazoles can be separated by fractional crystallization from acetone, or preferably from methanol or ethanol.
Mixtures of isomeric ester derivatives of sulfonylbenzimidazole can be separated by selective hydrolysis of the groups.
ester more labile. For example, a mixture of the isomeric ethyl 1-diethylaminosulfonyl-2-amino5 (6) -benzimidazolecarboxylates can be hydrolyzed in aqueous potassium hydroxide. The unreacted isomer at position 6 which is insoluble is separated by filtration. The basic aqueous filtrate contains essentially the
<EMI ID = 31.1>
potassium and a small amount of the salt of the isomer in position
6. The filtrate is neutralized with dilute acid, which precipitates 1-diethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylic acid which is recovered. The sulfonylbenzimidazole-carboxylic acid compounds can be converted into their esters by reaction with thionyl chloride in the presence of an alcohol in
<EMI ID = 32.1>
well known in the art. Ester hydrolysates bearing amine groups in position 2 must be precipitated at a pH between 5.0 and 7.0.
Esters other than ethyl esters of 5 (6) -sulfonylbenzimidazolecarboxylic acids can be prepared by reacting the corresponding 5 (6) -sulfonylbenzimidazolecarboxylic acids with molar equivalents of an alkanol in
<EMI ID = 33.1> <EMI ID = 34.1>
dazole in the presence of a trace of an alcohol anion. Preferred esters can be prepared by reacting the appropriate sulfonylbenzimidazolecarboxylic acid with propanol, isopropanol, alcohol
<EMI ID = 35.1>
necessary sulfonylbenzimidazolecarboxylics may be
obtained from precursors containing a corresponding ethyl ester group by basic hydrolysis. Likewise, N-substituted sulfonylbenzimidazolecarboxamides can be prepared by reacting the same sulfonylbenzimidazolecarboxylic acids with equivalents.
<EMI ID = 36.1>
and 1,1'-carbonyldiimidazole in dimethylformamide. When the corresponding 2-acetamidosulfonylbenzimidazolecarboxylic acid is used as reagent, the amide or the 2-amino ester can be obtained by basic hydrolysis of the 2-acetyl group after esterification or amidation. For example, when we react
<EMI ID = 37.1>
fonyl-2-acetamido-5 (6) -N-methoxybenzimidazolecarboxamide. The primary amides can be obtained when a 5 (6) sulfonylbenzimidazolecarboxylic acid is reacted with ammonia and 1,1'carbonyldiimidazole.
Examples of esters and amides of sulfonylbenzimidazolecarboxylic acid derivatives of formula I are as follows:
Cyclopropyl 1-cyclopropylsulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
Cyclopentyl 1- (2-furan) sulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
Cyclohexyl 1- (2-thiophene) sulfonyl-2-methylamino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
Cycloheptyl 1- (2-thiazole) sulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
1-Cyclopentylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate <EMI ID = 38.1>
cycloheptylmethyl,
1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate
<EMI ID = 39.1>
te of 1- (cyclobutyl) ethyl,
1- (cyclopentyl) ethyl 1-pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
1- (cyclohexyl) ethyl 1-diethylaminosulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 40.1>
1- (cycloheptyl) ethyl,
2-methylcyclohexyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
3-methylcyclohexyl 1-diethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 41.1>
isoporpyl,
Neopentyl 1- (2-thiazole) sulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 42.1>
Neopentyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
Isopropyl 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 43.1>
cyclohexyl,
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate <EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
cyclohexyl,
Isopropyl 1-pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
Neopentyl 1-piperidinosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 46.1>
4-methylcyclohexyl,
1-methylcyclohexyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 47.1>
zolecarboxamide,
1- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) sulfonyl-2-methyl-5 (6) -Nethylbenzimidazolecarboxamide,
1-pyrrolidinosulfonyl-2-methylamino-5 (6) -N-propylbenzimidazolecarboxamide,
<EMI ID = 48.1>
zolecarboxamide,
1-dipropylaminosulfonyl-5 (6) -N-butylbenzimidazolecarboxamide,
<EMI ID = 49.1>
zolecarboxamide,
1-Diethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -N-isopropoxybenzimidazolecarboxamide, <EMI ID = 50.1>
carboxamide,
1-piperidinosulfonyl-5 (6) -N-isobutoxybenzimidazolecarboxamide,
<EMI ID = 51.1>
(6) -N-s-butoxybenzimidazolecarboxamide, and
1-Cyclopropylsulfonyl-2-acetamido-5 (6) -N-t-butoxybenzimidazolecarboxamide.
The ethyl esters of sulfonylbenzimidazolecarboxylic acids or their isomeric mixtures can be reacted with hydrazine in an alcoholic solvent to obtain the corresponding hydrazides. For example, we can reflux the 1-
<EMI ID = 52.1>
carboxylic. The hydrazides or their isomeric mixtures are useful for preparing the corresponding sulfonylbenzimidazolecarboxamide derivatives by cleavage of the hydrazide function with Raney nickel. 1-Dimethylaminosulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylic hydrazide can be refluxed with Raney nickel in ethanol to form 1-dimethylaminosulfonyl-2methyl-5 (6) -benzimidazolecarboxamide. Mixtures of amides can be separated by fractional crystallization.
The 5 (6) hydroxymethyl sulfonylbenzimidazole derivatives can be prepared in several ways. The ethyl esters of 2-substituted 1-sulfonyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylic acids can be chemically reduced to obtain the corresponding hydroxymethyl compounds. For example, 1-dimethyl-
<EMI ID = 53.1>
using sodium hydride and bis (2-methoxyethoxy) aluminum in tetrahydrofuran to obtain 1-dimethylaminosulfonyl-
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
the appropriate 2-substituted 5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole. The necessary 5 (6) hydroxymethylbenzimidazole can be prepared from the corresponding 2-substituted ethyl 5 (6) -benzimidazolecarboxylate by reduction with sodium hydride and bis (2-methoxyethoxy) aluminum in an aprotic solvent as previously described. . The preferred process for preparing large quantities of the hydroxymethylsulfonylbenzimidazole intermediates starts from 4-chloro-3-nitrobenzyl alcohol. Alcohol is reacted <EMI ID = 56.1>
benzyl. The nitro alcohol is catalytically hydrogenated to obtain 4-hydroxymethyl-o-phenylenediamine. We cycle
phenylenediamine to obtain the desired intermediate 5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole 2-substituted, by methods known in the field of benzimidazole chemistry.
In general, sulfonylbenzimidazolecarboxilic acids and their hydrazides are useful only as intermediates which can be converted to the corresponding esters or carboxamides. However, 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylic acid inhibits Polio I virus at 100 g / ml (See Table I).
Appropriately substituted o-phenylenediamines are required for the preparation of the benzimidazole reagent. 3-nitro-4-chlorobenzotrifluoride can be treated with ammonia and reduced to give 3,4-diaminobenzotrifluoride. 2- (3,4-Diaminophenyl) acetic acid can be prepared by acetylating 2- (4-aminophenyl) acetonitrile with acetic anhydride in
pyridine. The 2- (4-acetamidophenyl) acetonitrile obtained is nitrated in acetic acid to form 2- (3-nitro-4-acetamidophenyl) acetonitrile. The nitrile is hydrolyzed with concentrated hydrochloric acid to obtain 2- (3-nitro-4-aminophenyl) acetic acid after neutralization. The nitrated acid was hydrogenated under 4 atmospheres at room temperature over palladium-carbon to give 2- (3,4-diaminophenyl) acetic acid. We
<EMI ID = 57.1>
acid catalysts. Likewise, the preparation of 2- (3,4diaminophenyl) propionic acid starts from 2- (4-aminophenyl) propionitrile as described previously for the preparation of diaminophenylacetic acid.
4-Cyano-o-phenylenediamine can be prepared from 4-aminobenzonitrile by (a) acetylation to form 4-acetamidobenzonitrile, (b) nitration to form 3-nitro-4-acetamido-
<EMI ID = 58.1>
pyridine to form 3-nitro-4-aminobenzonitrile and (d) hydrogenation of the nitro group at 4 atmospheres with Raney nickel to form 3,4-diaminobenzonitrole (4-cyano-o-phenylenediamine).
4-Methylsulfonyl-o-phenylenediamine can be prepared by nitrating (4-chlorophenyl) methyl sulfone to give (3nitro-4-chlorophenyl) methyl sulfone. We treat with ammonia .......
<EMI ID = 59.1>
sulfone. The nitro sulfone is hydrogenated with ruthenium-supercharged, to obtain 4-methylsulfonyl-o-phenylenediamine.
Benzimidal derivatives which are required as starting materials in the foregoing process are prepared according to any of various methods. The necessary 2- (H) -and 2-methylbenzimidazole derivatives are prepared by cyclizing the appropriate ophenylenediamine derivatives, using formic acid or acetic acid, according to the method of Philips, J. Chem. Soc. 2398 (1928). The 2-aminobenzimidazole derivatives are prepared by cyclizing the ophenylenediamines with cyanogen bromide as described.
<EMI ID = 60.1>
British patent N [deg.] 551,524. 2-amino-5-benzimidazolecarboxy-
<EMI ID = 61.1>
(1969). The 2-methylaminobenzimidazoles can be prepared by cyclic desulfurization of the appropriate 1- (2-aminophenyl) -3-methyl-2-thioureas using mercuric oxide according to the US patent. N [deg.] 3,455,948. The 2-acetamidobenzimidazoles are prepared by acylation of the corresponding 2-aminobenzimidazoles. Examples of benzimidazoles which can be reacted with suitable sulfonyl chlorides are the 2- (H) -, 2-amino-, 2-methyl-, 2-methylamino- and 2-acetamidobenzimidazoles substituted in the 5 (6 ) with C1-C8 alkoxycarbonyl groups, <EMI ID = 62.1>
cyano, methylsulfonyl or trifluoromethyl.-
Among the sulfonyl chlorides which are needed as reagents, methanesulfonyl chloride (mesyl chloride),
isopropylsulfonyl chloride, dimethylsulfamoyl chloride, benzenesulfonyl chloride, 2-thiophenesulfonyl chloride, and 2-acetamido-4-methyl-5-thiazolesulfonyl chloride are commercially available. The preparation of 3thiophenesulfonyl chloride and of 2 (or 3) -furansulfonyl chloride is described by Arcoria et al., [See J. Org. Chem., 39, 1689 and 3595
(1974)]. 2-Thiazolesulfonyl chloride, 2-thiadiazolesulfonyl chloride, 2-methyl-5thiadiazolesulfonyl chloride and 2-methylamino-5-thiadiazolesulfonyl chloride are obtained from 2-thiazolethiol, 2-thiadizolethiol, 2methyl- 5-thiadiazolethiol and 2-methylamino-5-thiadiazolethiol respectively, by oxidation of the thiol function with bromine
or chlorine in aqueous solution. We can prepare other <EMI ID = 63.1>
by chlorinating the appropriate alkyl thiol or by reacting the sulfuryl chloride with sodium alkyl sulfonates, derived from the corresponding alcohols and sulfuric acid. We can
<EMI ID = 64.1>
Bindely et al., J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939), by reacting a secondary amine salt with sulfuryl chloride. Or, they can be prepared by reacting a chloramine of formula:
<EMI ID = 65.1>
with sulfur dioxide at a temperature of -5 [deg.] to + 30 [deg.] C. Chloramines are prepared by reacting the corresponding secondary amines with antimony pentachloride, sodium hypochlorite or sulfuryl chloride.
Other examples of sulfonyl chlorides which can be reacted with the benzimidazole derivatives are ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, s-butyl chlorides. -, t-butyl-, amyl -1, isoamyl-, s-isoamyl- and t-amylsulfonyl.
Other sulfamoyl chlorides that can be used are
<EMI ID = 66.1>
N-propyl-, N-ethyl-N-propyl-, N-methyl-N-isopropyl-, N-ethyl-Nisopropyl-, N-propyl-N-isopropyl-, diisopropyl-, pyrrolidino-, piperidino- and morpholino- sulfamoyl.
For reasons of nomenclature consistency, the sulfonyl-benzimidazole derivatives will be referred to as sulfonyl derivatives. For example, the reaction product of dimethylsulfamoyl chloride and 2-amino-5-benzimidazole-
<EMI ID = 67.1>
(6) -benzimidazolecarboxylate rather than 1-dimethylsulfamoyl-2amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate.
The compounds of formula I are tested by the following methods:
Test methods
African green monkey kidney cells are grown
(Cercopithecus sabaeus) (BSC-1) or Hela (5-3) cells in 25 ml Falcon flasks at 37 [deg.] C in medium 199, with
5% inactivated fetal bovine serum (FBS), penicillin
<EMI ID = 68.1>
confluent single-cell layers formed, the supernatant culture medium was removed and 0.3 ml was added to each flask. '.' ::. ' '::
<EMI ID = 69.1>
or rhinovirus). After adsorption for one hour at room temperature, the layer of cells infected with the virus is covered with a medium comprising a part of 1% of Ionagar N [deg.] 2 and a part of a double concentration of medium 199 with FBS, penicillin and streptomycin, which contains the drug in concentrations of 100, 50, 25, 12, 6, 3 and 0 micrograms per milliliter (Lg / ml). The vial containing no drug serves as a control for the test. Stock solutions of sulfonylbenzimidazole derivatives are made in dimethylsulfoxide at a concentration of 10 & g / ml. The flasks are incubated for 72 hours at 37 [deg.] C for polio, Coxsackie, ECHO and Mengo viruses and 120 hours at 32 [deg.] C for rhinovirus.
There are plaques in areas where viruses have infected the cells and reproduced in the cells. A solution of 10% formalin and 2% sodium acetate is added to each vial to inactivate the virus and fix the cell layer to the surface of the vial. The virus plaques are counted regardless of their size, after staining the cellular areas surrounding them with crystalline violet. The number of plaques obtained is compared to the number of control plaques for each drug concentration. The activity of the test compound is expressed as the percent reduction in the number of plaques, or percent inhibition. Alternatively, a drug concentration which inhibits plaque formation by 50% can be used as a measure of activity. 50% inhibition
<EMI ID = 70.1>
The test results are expressed in terms of inhibition of polio virus type I, because the virus is easy to grow and consistent test results are obtained. However, the activity of preferred compounds has been confirmed against other virus cultures. For example, ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2amino-6-benzimidazolecarboxylate at a concentration of 3, Opg / ml inhibits Coxsackie viruses (A9, A21, B5), ECHO (strains
1 to 4), the Mengo rhinovirus (25 strains) and the polio virus (type I, II, III). The test results for various sulfonylbenzimidazole derivatives are summarized in Table I below.
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
ethyl esters which inhibit plaque formation
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
cament in micrograms per milliliter.
<EMI ID = 84.1>
carboxylic
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
is an isomeric mixture. � g / ml refers to the concentration of the drug in micrograms per milliliter.
The sulfonylbenzimidazole derivatives are tested as pure compounds and as mixtures of isomers. Both isomers inhibit virus growth, with the isomer at position 6 generally being more active than the isomer at position 5. For example, ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate completely inhibits Polio virus. I, at a concentration
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
Among the preferred compounds of Formula I are the esters
<EMI ID = 89.1>
clearly shows the esters of ethyl, propyl, isopropyl, neopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl and 1- (cyclopropyl) -
<EMI ID = 90.1> <EMI ID = 91.1>
preferred over isomers at the 5-position.
Compounds falling within the scope of the preceding formula may suppress the growth of several viruses when added to a medium in which the virus is growing. The compounds of the invention can therefore be used in aqueous solution, preferably with a surfactant, to decontaminate surfaces on which polio, coxsackie, rhinovirus and other viruses are present, these surfaces comprising hospital glassware and work surfaces in hospitals, and similar surfaces in food preparation.
In addition, the compounds can be administered orally to warm blooded animals and humans, at doses of 1 to 300 mg / kg body weight. Administration can be repeated periodically if necessary. According to general practice, the anti-viral compound can be administered every four to six hours.
Preferably, the compounds are used in combination with one or more adjuvants suitable for the particular route of administration. Thus, in the case of oral administration, the compound is modified by diluents or pharmaceutical carriers such as lactose, sucrose, starch powder, cellulose, talc, magnesium stearate, oxide. magnesium, calcium sulfate, gum arabic powder, gelatin, sodium alginate, sodium benzoate and stearic acid. These compositions can be formulated as tablets or encapsulated for proper administration. Further, the compounds can be administered parenterally.
The compounds can also be mixed with a liquid and administered as nasal drops or as intranasal sprays.
Examples of the sulfonylbenzimidazole derivatives provided by this invention are as follows:
<EMI ID = 92.1>
benzimidazole,
1-butylsulfonyl-5 (6) -trifluoromethylbenzimidazole,
<EMI ID = 93.1> <EMI ID = 94.1>
1- (t-butylsulfonyl) -2-methylamino-5 (6) -benzimidazolecarboxylic hydrazide,
Neopentyl 1-cyclopentylsulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 95.1>
N-methoxybenzimidazolecarboxamide,
1-dipropylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -N-ethylbenzimidazolecarboxamide,
Α-methylbenzyl 1- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) sulfonyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
1- (N-methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) -N-isopropoxybenzimidazolecarboxamide,
<EMI ID = 96.1>
dazole,
1- (2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl) sulfonyl-2-methyl-5 (6) hydroxymethylbenzimidazole,
<EMI ID = 97.1>
zole,
1- (N-methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole,
<EMI ID = 98.1>
you of neopentyl,
Propargyl 1-cyclohexylfulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 99.1>
phenyl carboxylate,
Phenyl 1-cyclopropylsulfonyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 100.1>
phenyl carboxylate,
1-Amylsulfonyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylic acid,
<EMI ID = 101.1> <EMI ID = 102.1>
benzimidazole,
1- (N-methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) -trifluoromethylbenzimidazole,
<EMI ID = 103.1>
1- (N-ethyl-N-propylaminosulfonyl) -2-methyl-5 (6) -trifluoromethylbenzimidazole,
<EMI ID = 104.1>
dazolecarboxylic,
1- (N-propyl-N-isopropylaminosulfonyl) -5 (6) -benzimidazolecarboxylic acid,
<EMI ID = 105.1>
benzimidazole,
Phenyl 1-benzenesulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 106.1>
1- (3-furan) sulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolecarboxylate, phenyl,
1- (2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl) sulfonyl-2-methyl-5 (6) benzimidazolecarboxylate 1- (cyclopropyl) -ethyl
<EMI ID = 107.1>
Allyl 5 (6) -benzimidazolecarboxylate, <EMI ID = 108.1>
propargyl dazolecarboxylate,
1- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) sulfonyl-2-methylamino-5 (6) -Npropylbenzimidazolecarboxamide,
Cyclobutylmethyl 1-isopropylsulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
1- (cyclohexyl) ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-S (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 109.1>
trimethyl-1-pentyl,
Isooctyl 1-ethylsulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
2ethylhexyl 1-propylsulfonyl-2-amino-S (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 110.1>
2-octyl late,
2-heptyl 1-butylsulfonyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 111.1>
octyl,
1- (s-butylsulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate heptyl,
1- (t-butylsulfonyl) -2-methylamino-S (6) -benzimidazolecarboxylate heptyl,
<EMI ID = 112.1>
propyl,
Propargyl 1-pyrrolidinosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 113.1>
cyclobutyl benzimidazolecarboxylate, <EMI ID = 114.1>
carboxamide,
1- (2-thiazole) sulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate
<EMI ID = 115.1>
allyl,
Neopentyl 1- (2-methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl) -sulfonyl-2-methyl-5 (6) benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 116.1>
phenyl carboxylate,
Phenyl 1- (2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl) sulfonyl-2-amino-5 (6) benzimidazolecarboxylate,
Phenyl 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
1- (cyclopropyl) ethyl 1-cyclopropylsulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 117.1>
isopropyl carboxylate,
1- (N-methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate butyl,
<EMI ID = 118.1> <EMI ID = 119.1>
isobutyl carboxylate,
1- (N-propyl-N-isopropylaminosulfonyl) -5 (6) -benzimidazolecarboxylate propyl,
<EMI ID = 120.1>
butyl,
2-octyl 1-pyrrolidinosulfonyl-2-methylamino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 121.1>
neopentyl benzimidazolecarboxylate,
Cycloheptylmethyl 1-benzenesulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 122.1>
allyl carboxylate,
allyl l-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 123.1>
(6) -cyclobutyl benzimidazolecarboxylate,
Neopentyl 1- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) sulfonyl-2-methyl-5 (6) benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 124.1>
propargyl benzimidazolecarboxylate, <EMI ID = 125.1>
1- (cyclopropyl) ethyl 1-cyclobutylsulfonyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 126.1>
1-isopropylsulfonyl-2-acetamido-5 (6) -cyanobenzimidazole, 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-S (6) -cyanobenzimidazole, 1-pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole, 1- (N- ethyl-N-propylaminosulfonyl) -2-acetamido-5 (6) -cyanobenzimidazole,
<EMI ID = 127.1>
neopentyl dazolecarboxylate,
1- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) sulfonyl-5 (6) -benzimidazole-
<EMI ID = 128.1>
Propargyl 1- (N-methyl-N-isopropylaminosulfonyl) -2-acetamido-5 (6) benzimidazolecarboxylate,
<EMI ID = 129.1>
carboxylic,
1- (2-thiophene) sulfonyl-2-methylamino-5 (6) -benzimidazole- <EMI ID = 130.1>
5 (6) -methylamino-benzimidazolecarboxylic,
1- (2-acetamido-4-methylthiazol-5-yl) -2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxamide,
1- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) sulfonyl-2-methyl-5 (6) benzimidazolecarboxylic hydrazide,
Phenyl 1-dipropylaminosulfonyl-2-methyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylate,
1-Dimethylaminosulfonyl-5 (6) -benzimidazolecarboxylic hydrazide,
Hydrazide 1- (2-Acetamido-4-methylthiazol-5-yl) sulfonyl-2acetamido-5 (6) -benzimidazolecarboxylic,
1- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) sulfonyl-2-methylamino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate de 1- (cyclopropyl) ethyl,
Allyl 1-butylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate, 1-benzenesulfonyl-2-amino-5 (6) -cyanobenzimidazole, 1-benzenesulfonyl-2-methylamino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole,
<EMI ID = 131.1>
midazole,
1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole,
<EMI ID = 132.1>
zimidazole � and
Methyl 1- (N-ethyl-N-isopropylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) benzimidazolecarboxylate.
The following examples further illustrate the preparation of compounds of formula I.
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
ethyl
4.8 g (25.0 mmol) of ethyl 5-benzimidazolecarboxylate are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, with stirring. We add
<EMI ID = 136.1>
sodium in the form of a 50% dispersion in mineral oil, then 5 ml of dry dimethylformamide are added. 25 mmoles are added
(3.6 g) of dimethylsulfamoyl chloride in 10 ml of dry THF and the reaction mixture is refluxed for 16 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, leaving an oil. The oil is treated with 200 ml of water and poured into an equal volume of water. On standing, the oil solidifies and the water is decanted. The waxy solid is taken up in ethyl acetate and the solution is decolorized with charcoal. The carbon is filtered and the filtrate is concentrated to one third of the initial volume. The product crystallizes overnight. The crystallized product is washed with a small amount of carbon tetrachloride and collected.
5.0 g of 1- (dimethylaminosulfonyl) -5-benzimidazolecarboxylate are obtained.
<EMI ID = 137.1>
Calculated: C, 48.48; H, 5.09; N, 14.13
Found: C, 48.42; H, 5.20; N, 14.14
EXAMPLE 2
Preparation of ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-methyl-6-benzimidazolecarboxylate
Stirred 5.1 g (25 mmol) of ethyl 2-methylbenzimidazole-5-carboxylate in 100 ml of dry tetrahydrofuran. 1.3 g of sodium hydride in the form of a 50% suspension in mineral oil are added to the reaction mixture, then 5 ml are added.
of dimethylformamide (DMF). 25 mmol (3.6 g) of dimethylsulfamoyl chloride in 10 ml of THF are added and the reaction mixture is heated under reflux for 6 hours with stirring. The mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is then treated with n-hexane to remove mineral oil and the hexane is decanted. The residue is triturated with methanol. The product which crystallizes in methanol is collected and 300 mg of ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-methyl-6-benzimidazolecarboxylate is obtained, m.p. about 124-126 [deg.] C. The structure of the isomer in the colorless 6 position is confirmed by NMR in dimethylsulfoxide.
<EMI ID = 138.1>
Found: C, 49.97; H, 5.67; N, 13.23
EXAMPLE 3
Preparation of 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarbo-
<EMI ID = 139.1>
5 g (25.0 mmol) of ethyl 2-amino5-benzimidazolecarboxylate and 3 ml of triethylamine are stirred with 150 ml of acetone. 3.6 g (25.0 mmol) of isopropylsulfonyl chloride dissolved in 10 ml of acetone are added dropwise to the stirred reaction mixture. The mixture is heated under reflux for 20 hours. After cooling, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in a minimum amount of methanol and left to stand overnight at room temperature. The crystallized product is filtered off and the material obtained is washed with a small amount of cold methanol and ether. A second crop was obtained from the combined washings and 280 mg of ethyl 1-isopropylsulfonyl) -2-amino-6-benzimidazolecarboxylate was obtained as colorless crystals, m.p. about 165-167 [deg.] C.
The material is determined to be the isomer at position 6 by nuclear magnetic resonance (NMR) in dimethylsufoxide.
The isomer is collected at position 5 from the initial methanol filtrate, and 365 mg of ethyl 1-isopropylsulfonyl-2amino-5-benzimidazolecarboxylate are obtained, as orange crystals, m.p. about 166-168 [deg.] C. The structure is confirmed by
NMR in dimethylsulfoxide.
<EMI ID = 140.1>
Calculated: C, 50.15; H, 5.50; N, 13.50
Find :
isomer 5: C, 49.86; H, 5.48; N, 13.24
isomer 6: C, 49.92; H, 5.26; N, 13.44
EXAMPLE 4
Preparation of ethyl 1- (N-methyl-N-ethylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) benzimidazolecarboxylate
10 g (50.0 mmol) of dry acetone are stirred in 40 ml
<EMI ID = 141.1>
amine. 8 g (50.0 mmol) of N-methyl-Nethylsulfamoyl chloride are added and the mixture is heated under reflux for 48 hours. The reaction mixture is filtered after cooling and <EMI ID = 142.1>
The mixture of isomers crystallizes from solution on standing overnight. The resulting mixture is collected and washed with a small amount of cold methanol.
Analysis: C12H28N404S MM 326
<EMI ID = 143.1>
Found: C, 49.92; H, 5.26; N, 13.44
EXAMPLE 5
<EMI ID = 144.1>
ethyl benzimidazolecarboxylate by basic hydrolysis
Heated to reflux for 45 minutes with stirring 4.6 g
(14 mmol) of an isomer mixture of ethyl 1- (N-methyl-N-ethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate, 1.7 g
(30 mmol) of potassium hydroxide and 50 ml of water. After cooling, the insoluble ethyl ester of the isomer in position 6 is collected by filtration. 450 mg of ethyl 1- (N-methyl-Nethylaminosulfonyl) -2-amino-6-benzimidazolecarboxylate are obtained, m.p. about 170-171 [deg.] C.
Analysis: C13H18N404S MM 3 <2> 6
Calculated: C, 47.84; H, 5.56; N, 17.17
Found: C, 47.76; H, 5.66; N, 16.95
<EMI ID = 145.1>
basic. The solid which precipitates is collected to give 2 g of 1- (N-methyl-N-ethylaminosulfonyl) -2-amino-5-benzimidazolecarboxylic acid as monohydrate, m.p. about 197-199 [deg.] C.
Analysis: C11H14N404S.H20 MM 316
Calculated: C, 41.77; H, 5.07; N, 17.72
Found: C, 42.62; H, 4.49; N, 17.89
Subsequent acidification of the neutral filtrate provides a mixture of the carboxylic acids at position 5 and 6, in small quantities.
EXAMPLE 6
Preparation of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole
(A) 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole
24.6 g of ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate are suspended in 600 ml of tetrahydrofuran (THF) under nitrogen. To the stirred reaction mixture is added dropwise.
96 ml (0.36 mol) of sodium bis (2-methoxyethoxyaluminum) hydride (RED-AL) in 400 ml of THF, at a rate such that <EMI ID = 146.1>
for about 20 hours. The excess RED-AL is decomposed by adding 30 ml of water. The mixture is filtered and the filtrate evaporated to dryness in vacuo. The sparkling residue is treated with
150 ml of ethyl acetate and 200 ml of water. The aqueous emulsified phase is separated. The aqueous phase is filtered to obtain a yellow solid. The aqueous filtrate is evaporated when empty to obtain a second crop. The total yield is 65% (12.3 g) of crude 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole. An analytical sample of the isomeric mixture is prepared.
<EMI ID = 147.1>
Calculated. C, 58.88; H, 5.56; N, 25.75
Found: C, 58.65; H, 5.48; N, 25.54
(B) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole
<EMI ID = 148.1>
benzimidazole in 40 ml of acetone. 30 mmoles (3.03 g) are added
of triethylamine in the acetonated solution, then 4.32 g (30 mmol) of dimethylsulfamoyl chloride. The mixture is heated under reflux for about 17 hours. The mixture is poured into 25 ml of water. The aqueous mixture is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed successively with water and saturated sodium chloride solution. The chloroform solution is filtered and dried. The chloroform is evaporated to dryness in vacuo, and 5.5 g (66%) of the crude product is obtained as a mixture of isomers.
7 g of the crude isomer mixture is chromatographed on Woelm silica gel using ethyl acetate as eluent.
The isomer is collected at position 6 after passing 6 L of eluent through the column. 1.02 g of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-hydroxymethylbenzimidazole is obtained, m.p. 182-183 [deg.] C
(ethyl acetate-methanol).
<EMI ID = 149.1>
Calculated: C, 44.43; H, 5.22; N, 20.73
Found: C, 44.37; H, 5.18; N, 20.44
The following compounds were prepared by the method of Examples 1-6 using the appropriate benzimidazoles as starting materials.
EXAMPLE 7
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylic hydrazide m.p. 229-230 [deg.] C dec,
Calculated: C, 40.30; H, 4.70; N, 28.20 <EMI ID = 150.1>
EXAMPLE 8
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylic hydrazide hydrate, m.p. 205-206 [deg.] C
<EMI ID = 151.1>
Found: C, 38.40; H, 4.41; N, 26.15 EXAMPLE 9
<EMI ID = 152.1>
hydrated, 208-209 [deg.] C
Calculated: C, 39.87; H, 4.98; N, 23.25
Found: C, 40.05; H, 4.78; N, 22.81
EXAMPLE 10
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxamide, m.p. 206-208 [deg.] C
Calculated: C, 42.40; H, 4.63; N, 24.72
Found: C, 43.56; H, 4.53; N, 24.60
EXAMPLE 11
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-N-ethylbenzimidazolecarboxamide, m.p. 155-160 [deg.] C
Calculated: C, 46.29; H, 5.50; N, 22.49
Found: C, 46.54; H, 5.24; N, 21.93
EXAMPLE 12
1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-N-ethylbenzimidazolecarboxamide, m.p. 215-216 [deg.] C
Calculated: C, 46.29; H, 5.50; N, 22.49
Found: C, 46.11; H, 5.35; N, 22.25
EXAMPLE 13
<EMI ID = 153.1>
ethyl
Calculated: C, 47.85; H, 3.73; N, 11.96 Found: C, 47.67; H, 3.84; N, 11.76 EXAMPLE 14
<EMI ID = 154.1>
Ethyl benzimidazolecarboxylate, m.p. 190-202 [deg.] C dec.
Calculated: C, 45.39; H, 4.02; N, 16.54 Found: C, 45.52; H, 4.43; N, 15.94
EXAMPLE 15
<EMI ID = 155.1>
(6) -benzimidazolecarboxylate ethyl
Calculated: C, 40.83; H, 3.69; N, 21.98 <EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
Find . C, 49.30; H, 6.13; N, 16.37 EXAMPLE 17
<EMI ID = 159.1>
ethyl, m.p. 142-143 [deg.] C
Calculated: C, 49.40; H, 5.92; N, 16.46 Found: C, 49.73; H, 5.90; N, 16.18 EXAMPLE 18
<EMI ID = 160.1>
ethyl
Calculated: C, 55.64; H, 4.38; N, 12.17 Found: C, 55.86; H, 4.48; N, 12.22
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
phenoxycarbonyl.
5. A compound according to claim 1 or 4, which is
<EMI ID = 167.1>
of isopropyl.
7. A compound according to claim 1 or 4, which is
<EMI ID = 168.1>
neopentyl.
8. A compound according to claim 1 or 4 which is
<EMI ID = 169.1>
cyclobutyl.
9. A compound according to claim 1 or 4 which is cyclohexyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate.
10. A compound according to claim 1 or 4, which is
<EMI ID = 170.1>
1- (cyclopropyl) ethyl.
11. A compound according to claim 1 or 4 which is 1- (N-
<EMI ID = 171.1>
ethyl.
12. A compound according to claim 1 or 4 which is 1- (N-
<EMI ID = 172.1>
ethyl.
13. A compound according to claim 1 or 4, which is
<EMI ID = 173.1>
ethyl.
<EMI ID = 174.1>
<EMI ID = 175.1>
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1>
oxycarbonyl, (C3-C7 cycloalkyl) methyloxycarbonyl, 1- (cyclo-
<EMI ID = 178.1>
benzyloxycarbonyl or phenoxycarbonyl.
15. A compound according to claim 1 or 14 which is ethyl 1-benzenesulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate.
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>