TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES ,
La présente invention est relative à des procédés nouveaux et pouvant être mis en oeuvre à l'échelle industrielle pour la production de dérivés d'aminotétraline nouveaux, de formule
<EMI ID=1.1>
dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
l'invention vise également leurs sels physiologiquement accepta-
<EMI ID=4.1>
par exemple dans le traitement de l'asthme ou de l'arhythmie chez l'être humain par exemple. En outre, la présente invention est relative à une partie du composé I, c'est-à-dire à de nouveaux dérivés d'aminotétraline de formule
<EMI ID=5.1>
dans laquelle le symbole R possède la même signification que ci-
<EMI ID=6.1>
ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, qui sont avantageux également comme produits intermédiaires dans la production du composé de formule (I) dans laquelle les symboles Z et
<EMI ID=7.1>
En tant que médicaments pour le traitement de l'asthme, l'isoprotérénol et le métaprotérénol, qui possèdent tous deux
une action stimulante des récepteurs P-adrénergiques, ont été largement utilisés. Toutefois, alors que l'isoprotérénol possède une
est
<EMI ID=8.1>
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son de la forte stimulation cardiaque qui est associée avec les récepteurs (31-adrénergique; par ailleurs, le métaprotérénol ne possède que des effets secondaires modérés du type ci-dessus mais est nettement inférieur en ce qui concerne l'activité bronchodi- <EMI ID=10.1>
latatrice. Par conséquent, aucun de ces produits n'est estimé satisfaisant comme bronchodilatateur sélectif.
En raison de ce qui précède, la demanderesse a procédé à des recherches poussées qui ont permis de réussir à synthétiser le composé (I), qui possède une forte activité bronchodilatatrice mais ne possède que des effets secondaires faibles ou même nuls par comparaison avec ceux qui sont provoqués par la stimulation
(3,-adrénergique; en outre, la demanderesse a réussi à mettre au point des procédés pouvant être mis en oeuvre industriellement pour la production du composé (I).
Ainsi, la présente invention a pour principal objet des procédés pouvant être mis en oeuvre à l'échelle industrielle pour produire le composé (I) et ses sels physiologiquement acceptables. Un autre objet de la présente invention réside dans le ncuvcau
<EMI ID=11.1>
vente être utilisés comme médicaments pour le traitement de l'asthme
<EMI ID=12.1>
ressortiront à la lecture de la description et des revendications.
Les nouveaux procédés de la présente invention peuvent être représentés comme suit :
Procédé 1
Ce procédé permet d'obtenir un composé de formule
<EMI ID=13.1>
dans laquelle le symbole R est un atome d'hydrogène, un groupe hydrocarboné qui peut être substitué ou un groupe acyle, et les
<EMI ID=14.1>
protecteur, ou bien des sels d'un tel composé, et il consiste à hydrolyser un composé de formule
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
dans laquelle R, Z et Z ont les mêmes significations que cidessus.
Procédé 2
Ce procédé permet d'obtenir un composé de formule
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
et R* est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné qui peut être substitué, ou bien ses sels, et il consiste à réduire un composé de formule
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
le symbole A est un groupe qui peut être couverti en un groupe
-NHR' (où R' a la même signification que ci-dessus) par réduction <EMI ID=21.1>
Procédé 3
Ce procédé permet d'obtenir un composé de formule
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
lequel R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
conjointement avec l'atome de carbone voisin), ou bien les sels d'un tel composé, et il consiste à réduire un composé de formule
<EMI ID=28.1>
dans laquelle les symboles Z , Z et X ont les mêmes significa-
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
sé carbonyle de formule
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
que ci-dessus.
Procédé 4
Ce procédé permet d'obtenir un composé de formule
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
tions que ci-dessus, ou bien les sels d'un tel composé, et il
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
dans laquelle le symbole R a la même signification que ci-dessus
<EMI ID=37.1>
gène ou un groupe protecteur, à condition qu'au moins l'un des ces symboles représente un groupe protecteur, une réaction conduisant à l'élimination du ou des groupes protecteurs.
Dans les procédés susmentionnés, il est entendu que tous les composés (la), (Ib) et (Ic) sont apparentés au composé (I).
En ce qui concerne les formules (I), (Il), (Ia), (le), <EMI ID=38.1>
hydrocarboné acyclique peut être un groupe hydrocarbcné à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou insaturé, dont les exemples avan-
<EMI ID=39.1>
contenant deux ou plus de deux hétéroatomes identiques ou diffé-
<EMI ID=40.1>
de carbone (méthoxy, éthoxy, propoxy, etc.), un groupe arylcx.y
(phénoxy, naphtoxy, etc.), un atome d'halogène (par exemple un atcme de chlore, de fluor, de brome, d'iode, etc.), un groupe <EMI ID=41.1>
méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, etc.), un groupe acyle (par exemple acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, etc.), un groupe amino ou amino substitué (le ou les substituants pouvant être un groupe alkyle, acyle ou un groupe d'un autre genre), un groupe nitro, un groupe cyano et d'autres groupes. Les groupes cycloalkyle, cycloalcényle, aryle et hétérocycliques susmentionnés peuvent contenir en outre un ou plusieurs substituants appropriés comme un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone
<EMI ID=42.1>
inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthoxy,
<EMI ID=43.1>
de chlore, de brome, d'iode ou de fluoré Des exemples typiques de tels groupes hydrocarbonés acyliques substitués comprennent les
<EMI ID=44.1>
3-cyclohexyl-l-méthylpropyle, 4-méthylcyclohexylméthyle, 1-cyciohexénylméthyle, 1-cyclopenténylméthyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, 4-hydroxybenzyle,a-méthylbenzyle, 3,4-diméthoxybenzyle, a-méthyl-
<EMI ID=45.1>
etc.
Le groupe hydrocarboné cyclique mentionné ci-dessus à
<EMI ID=46.1>
est par exemple un groupe cycloalkyle, ayant avantageusement un
<EMI ID=47.1>
cyclcpentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, etc.), cyclcalcényle ayant avantageusement 3 à 7 chaînons dans le noyau (par exemple cyclo-
<EMI ID=48.1>
naphtyle, etc.) etc. Parmi ces groupes hydrocarbonés, le plus avantageux est un groupe cycloalkyle dont le noyau comporte 3 à <EMI ID=49.1>
alkyle inférieur, hydroxyle, alcoxy inférieur, un halogène et d'autres groupes mentionnés précédemment pour le ou les substituants des groupes cycloalkyle, cycloalcényle, aryle et hétérocycliques mentionnés au sujet du groupe hydrocarboné acylique substitué. Parmi des exemples typiques des groupes hydrocarbonés cycliques
<EMI ID=50.1>
pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, 2-méthylcyclopropyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-méthylcyclobutyle, 2,2-diméthylcyclobutyle, 3,3diméthylcyclobutyle, 4-méthylcyclohexyle, 4-hydroxycyclohexyle.
4- méthoxycyclohexyle, 2-chlorocyclopentyle, 2-cyclohexényle, ?cyclopentényle, phényle, a-naphtyle, 4-chlorophényle, 4-méthoxy-
<EMI ID=51.1>
etc. En ce qui concerne les formules (I),(I') et (II), le groupe désigné par le symbole R peut être par exemple un groupe acyle dérivé des acides carboxyliques, des acides carboniques, etc., comme par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, 2-méthyl-2-buténoyle, monochloracétyle, dichl o r acétyle,
<EMI ID=52.1>
alkyle à chaîne droite ou ramifiée, possédant avantageusement ,jusqu'à six atomes de carbone, comme un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, sec-
<EMI ID=53.1>
etc. Le groupe hydrocarboné désigné par le symbole R<2> est par par exemple le groupe hydrocarboné décrit précédemment au sujet des symboles R ou R'.
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, etc.), un groupe cyclealcène dont le cycle.comporte avantageusement 3 à 7 chaînons
<EMI ID=58.1>
Parmi ces groupes, le plus avantageux est un groupe cycloalkane dont le cycle comporte 3 à 7 chaînons. **
<EMI ID=59.1>
(le), (II), (III�, (IV) et (VI), le groupe protecteur désigné par
<EMI ID=60.1>
soit capable d'assurer la protection désirée du groupe hydroxyle
ou amino. Ainsi, on peut mentionner les groupes alkyle inférieur ayant avantageusement jusqu'à 4 atomes de carbore (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc.), un groupe alcényle
ayant
inférieur/ avantageusement jusqu'à 4 atomes de carbone (par exemple vinyle, allyle, etc.), un groupe alcynyle inférieur ayant avantageusement jusqu'à 4 atomes de carbone (par exemple propargyle, etc.),
<EMI ID=61.1>
trytyle, etc.),un groupe phénacyle (par exemple phénacyle, p-bromophénacyle, etc.), un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique, d'un acide sulfonique, d'un acide carbonique ou d'un acide carbamique (par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, 2-méthyl-
<EMI ID=62.1>
xanthène-9-carbonyle, benzènesulfonyle,.toluènesulfonyle, méthanesulfonyle, trifluorométhanesulfonyle, benzyloxycarbonyle, tertbutyloxy-carbonyle, isobornyloxycarbonyle, carbamoyle, trichlorométhylimidcyle, etc.), silyle (par exemple triméthylsilyle, etc.), un reste d'un ester d'acide minéral (par exemple un reste d'
ester d'acide nitreux, un reste d'ester d'acide sulfurique, un reste d'ester d'acide borique, les groupes dibenzylphosphoryle, p-nitrobenzylphosphoryle, p-bromobenzylphosphoryle, etc.), pyranyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, thiopyranyle, 4-méthoxy-
<EMI ID=63.1>
gnent tous deux des groupes protecteurs, ils peuvent être réunis
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
on peut mentionner, entre autres, les groupes alkylidène inférieur, ayant avantageusement jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple méthylidène, éthylidène, propylidène, iscpropylidène, butylidène, pentylidène, hexylidène, etc.) les groupes alkylidène en C.C6 substitués (par exemple 1-méthoxyéthylidéne, 1-éthoxyétnylidène, benzylidène (phénylméthylidène), diphénylméthylidène, phénéthylidène, 1-phényléthylidène, acétylisopropylidène, oxométhylidène, iminométhylidène, thiométhylidène, etc. et des groupes <EMI ID=66.1>
09 00 au 0.06 00 .0 analogues.
<EMI ID=67.1>
ainsi réuni est donné ci-dessous :
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
tions que plus haut et le symbole R"' désigne un groupe divalent fixé à l'atome de carbone a du groupe R' susmentionné. Dans ce
<EMI ID=70.1>
à l'exception d'un groupe alkyle inférieur. En particulier, un groupe benzyle est plus avantageux.
<EMI ID=71.1>
former des structures données ci-dessous à titre d'exemples:
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
significations que ci-dessus et le symbole Z5 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, etc.), aryle (par exemple phényle, etc.), aralkyle (par exemple
<EMI ID=75.1> <EMI ID=76.1> et ces groupes pewert porter un ou plusieurs groupes de substitution facultatifs (par exemple. un.groupe hydroxyle, alcoxy inférieur un atome d'halogène, etc.) en uneou plusieurs positions facultatives.
Parmi les groupes protecteurs susmentionnés, un groupe
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
chacun un atome d'hydrogène.
<EMI ID=79.1>
a-méthylbenzyle, p-méthoxy-benzyle, etc. Parmi ceux-ci, le groupe benzyle est spécialement avantageux.
En ce qui concerne la formule (III), le groupe qui peut être converti en -NHR' par réduction, tel que représenté par A , est par exemple, entre autres, un groupe nitro, nitroso, isonitroso (oxyimino), hydroxylamino, imino, acyloxyimino, diazo, azido, phénylhydrazono, =N-R' (R' ayant la signification donnée plus haut), etc.
Parmi ces groupes, les plus avantageux sont les groupes nitro, nitroso ou isonitroso. Lorsque le composé de départ de for-
<EMI ID=80.1>
troso est utilisé dans le procédé 2, on obtient le composé (Ia) dans lequel R' est un atome d'hydrogène.
En ce qui concerne la formule (IV), le groupe qui peut être converti en groupe amino par réduction, tel que représenté par A<2>, peut être un groupe quelconque capable n'être converti en un groupe amino par n'importe quel mode de réduction dans le procédé 3. Ainsi, par exemple, on peut mentionner les groupes nitro, nitroso, isonitroso (oxyimino), hydroxylamino, imino, acyloxyimino, diazo, azido, phénylhydrazono, etc.
Parmi ces groupes, les plus avantageux sont les groupes nitro, nitroso ou isonitroso.
Comme on le comprendra à la lecture de la description
1 qui va suivre, les symboles susmentionnés, tels que R, R', R , R ,
<EMI ID=81.1>
et les composés obtenus dans ces procédés signifient uniquement que chaque groupe appartient au domaine de la même définition et ne signifient pas nécessairement que chaque groupe reste tel qu'il était avant la réaction.
<EMI ID=82.1>
qui suit.
<EMI ID=83.1>
Procédé 1
Le procédé 1 de la présente invention comprend l'hydrolyse du composé (II) qui donne sélectivement le composé (I). Cette hydrolyse est normalement opérée dans de l'eau, un solvant organique (par exemple le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, le benzène, le tétrahydrofurane, l'éther éthylique, l'acétone, le dioxane, le dichlorométhane, etc.) ou un mélange de tels solvants et, si nécessaire, en présence d'un catalyseur approprié. Comme catalyseur dans une telle opération, on peut utiliser un acide ou une base
de façon avantageuse et un acide' spécialement avantageux. En ce
qui concerne l'acide, on peut mentionner les acides minéraux (par exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, etc.), les acides organiques (par exemple les acides formique, acétique, propionique, trifluoracétique, méthanesulfonique, toluènesulfonique, etc.) ou les acides de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, le chlorure de zinc, le chlorure ferrique, etc.) à titre d'exemple. La base peut être
<EMI ID=84.1>
l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le sulfite de sodium, etc.) ou une base organique (par exemple la triéthylamine, la pyridine, la pipéridine,
la N-méthylaniline, la triéthanolamine, etc.). Bien que la réaction d' hydrolyse selon l'invention progresse de façon convenable à température ambiante, on neut l'accélérer ou la ralentir en chauffant
<EMI ID=85.1>
est normalement .emprise entre environ -40[deg.]C et environ 150[deg.]C, spécialement entre 20 et 100[deg.]C. Le temps de la réaction est virtuellement facultatif mais il est habituellement avantageusement compris entre environ 5 minutes et 40 heures.
1 2
Dans ce procédé, lorsque le symbole Z , Z ou R par exemple, représente un groupe hydrolysable, il peut être concurremment hydrolysé par la réaction d'hydrolyse de ce procédé en donnant le composé constituant le produit de formule (I) dans laquelle le groupement correspondant a été hydrolysé. Par exemple, lorsque le
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présentent un groupe benzyle, le produit obtenu peuc être un compo-
<EMI ID=87.1>
d'hydrogène; lorsque le symbole R du composé de départ (II) est un groupe acyle, le groupe acyle peut être éliminé de manière que le produit obtenu qui est le composé (I) comporte un groupe amino;
<EMI ID=88.1>
lorsque R du composé de départ (II) est un groupe acyloxyalkyle, on peut obtenir comme produit un composé (I) contenant un groupe hydroxyalkylamino. Une telle hydrolyse peut être exécutée progressivement.
Le composé de départ (II) dans ce procédé peut être préparé, par exemple, par le procédé représenté ci-dessous.
<EMI ID=89.1>
Dans ces formules R, Z <1> et Z2 ont les mêmes significations que ci- dessus et NBS représente le N-bromosuccinimidE .
Le procède 1 est caractérisé par l'hydrolyse du composé
(II) et l'obtention du composé envisagé (I) dans lequel le groupe hydroxyle est introduit en position 1 du oyau de tétraline et un groupe amino ou amino substitué est introduit en position 2. Ainsi, cette réaction est une réaction inconnue jusqu'à ce jour, convenant spécialement pour produire le composé (I) dans lequel le symbole R est un groupe hydrocarboné se ramifiant à sa position a.
Procédés 2 et 3
La réduction dans le procédé 2 ou 3 est ordinairement opérée par un procédé réducteur convenablement choisi, selon la substance utilisée au départ, parmi des procédés tels que (1) une
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du nickel ou un métal analogue comme catalyseur, (2) une réduction au moyen d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithiumaluminium, le borohydrure de lithium, le cyanoborohydrure de lithium, le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, etc., (3) une réduction de Meerwein-Ponndorf-Verley utilisant un alcoxyde d'aluminium tel que l'isopropoxyde d'aluminium, (4) une réduction au moyen de sodium métallique, de magnésium métallique, ou d'un composé analogue avec, par exemple, un alcool, (5) une réduction au moyen de poudre de zinc avec une base telle qu'un alcali caustique, (6) une réduction au moyen d'un métal tel que le fer ou le zinc avec un acide tel que l'acide chlorhydrique ou
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<EMI ID=92.1>
(1) et (2) sont les plus avantageux. Il est bien entendu qu'en plus des procédés qui sont mentionnés ci-dessus, on peut appliquer n'importe quel procédé à condition qu'il permette d'atteindre l'objet de la présente invention. Bien que la temperature de réaction qui est avantageuse varie selon les matières de départ et les procédés de réduction choisis., elle est ordinairement comprise entre environ -20[deg.]C et 100[deg.]C. Cette réaction est ordinairement exécutée sous la pression atmosphérique mais, si on le désire, on peut l'exécuter sous une pression supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique. La réduction est habituellement opérée en présence d'un solvant approprié.
Le type du solvant est facultatif, à condition qu'il soit capable de dissoudre à un degré plus ou moins important le produit de départ et qu'il ne modifie pas fâcheusement la réaction, ce solvant étant par exemple de l'eau,
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le propanol, etc.), un éther (par exemple l'éther diméthylique, l'éther diéthylique, l'éther méthyléthylique, le tétrahydrofurane,
le dioxane, etc.),un ester (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, etc.), une cétone (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone etc.), un hydrocarbure aromatique (par exemple le
<EMI ID=94.1>
exemple l'acide acétique, l'acide propionique, etc.) et des composés analogues ou bien un mélange de deux ou plusieurs composés de ce genre.
Lors de la réduction selon le procédé 3, il est possible d'exécuter la réaction en utilisant un excès du composé carbonyle
(V) à la place du solvant.
La réduction dans le procédé 2 ou le procédé 3 peut être exécutée progressivement, par exemple quand la matière de départ comporte plus de deux groupements qui peuvent être réduits, il est <EMI ID=95.1>
pements progressivement.
Dans le procédé 2 ou 3 de la présente invention, les matières de départ comprennent divers composés, donnant respectivement les composés recherchés correspondants. Ainsi, selon la matière
de départ et le composé désiré recherché, le mode de réduction et les conditions de réduction qui sont appropriés sont choisis parmi ceux qu'on a mentionna ci-dessus.
En ce qui concerne les composés de départ (III), (IV) et
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
des cas dans lesquels ces groupes sont simultanément réduits par la réaction de réduction du procédé 2 et du procédé 3, ce qui donne les composés recherchés correspondants dans lesquels les groupements précités ont été réduits. A titre d'exemple, lorsque le symbole R' ou R<2> dans le composé de départ représente un groupe insaturé, on peut obtenir un composé final comportant le groupe saturé correspondant et lorsque les symboles Z <1> et/ou Z2 du composé de départ sont des groupes benzyle, on peut obtenir un composé final comportant un groupe hydroxyle.
<EMI ID=98.1>
dans les procédés 2 et 3 peuvent être synthétisés par des procédés bien connus en eux-mêmes, par exemole par les procédés suivants.
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<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
dessus).
Les procédés 2 et 3 sont caractérisés par une réduction du nombre de stades dans les procédés de production des composés
<EMI ID=102.1>
sé de départ (III) ou (IV) comportant un groupe qui peut être converti en -NHR' ou en un groupe amino par réduction sous forme de
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qu'il permet de produire facilement les divers produits désirés
<EMI ID=104.1>
correspondants (V) qu'on peut facilement obtenir.
Procédé 4
La réaction dans le procédé 4 est exécutée en soumettant le composé (VI) à une réaction aboutissant à l'élimination du ou des groupes protecteurs. Cette réaction peut être quelconque à condition qu'elle soit capable d'éliminer au moins l'un des groupes protecteurs. Des exemples avantageux de réactionsde ce genre comprennent une réduction, une oxydation, une solvolyse (par exemple une hydrolyse, une alcoolyse, etc.) et des réactions analogues. On va donner des exemples plus détaillés de ces réactions:
(1) réduction catalytique avec du platine, du palladium, du rhodium, du nickel de Raney ou un métal analogue à titre de catalyseur,
<EMI ID=105.1>
ou d'un composé analogue en utilisant de l'ammoniaque liquide ou un alcool tel que l'éthanol ou le butanol, (3) réduction au moyen d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium-aluminium, l' hydrure de sodium-ah minium, le borohydrure de sodium ou un hydrure analogue, (4) réduction au moyen d'un métal tel que le zinc, le fer ou un métal analogue avec un acide tel qu'un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, etc.), un acide minéral
(par exemple :acide chlorhydrique, acide sulfurique, etc.) ou des produits analogues, (5) une réaction au moyen d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le bromure d'alumium, le chlorure de zinc, l'iodure de magnésium, le chlorure farrique, le trichlorure de bore, le tribromure de bore ou un produit analogue, (6) une
<EMI ID=106.1>
que (par exemple acide fluorhydrique, acide bromhydrique concentré, un mélange d'acide bromhydrique et d'acide acétique, acide chlorhydrique, acide iodhydrique, etc.), l'acide sulfurique, l'acide
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acide telbqu'une solution aqueuse, une solution alcoolique ou une solution analogue, (7) une réaction au moyen d'un acide organique tel que l'acide trifluoracétique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide paratoluènesulfonique, l'acide formique ou un acide analogue, ou bien une solution aqueuse d'un tel acide organique, (8) une réaction au moyen d'une base minérale telle que 1 '.hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum, le carbonate de potassium, l'hydrogéno-carbonate de sodium, une solution aqueuse d'ammoniaque, l'hydrate d'hydrazine ou un produit analogue, ou d'une base organique telle que le chlorhydrate de pyridine, l'hydroxyde de tétraméthylammonium, l'iodure
de collidine-lithium ou un produit analogue, (9) une réaction au moyen d'un agent oxydant tel que l'acide nitrique concentré, l'anhydride chromique, le permanganate de potassium, l'ozone,
le peroxyde de benzoyle ou un produit analogue, (10) une réaction au moyen d'un substance chimique telle que la thiourée, un mercaptide, de l'acétate de plomb ou un produit analogue, (11) une réaction au moyen d'un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol ou un solvant analogue, (12) un traitement physique tel qu'une réduction électrolytique, une oxydation électrolytique, une irradiation par les rayons ultraviolets ou un traitement analogue,
(13) une réaction enzymatique, etc. La réaction est habituellement conduite en présence d'un solvant approprié. Le type de ce
<EMI ID=109.1>
à un degré plus ou moins important la matière de départ et qu'il n'ait pas d'effet nuisible sur la réaction, ce solvant étant par
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le méthanol, 'éthanol. oropanol, etc.', un éther (par exemple 'éther diméthylique� é�her diéthylique, éther méthyl�thylique, tétrahydrofurane, dioxane, etc.), un hydrocarbure halogéné
(par exemple chloroforme, dichlorométhane, etc.) et des solvants analogues ou un mélange de deux ou plusieurs d'entre eux. Bien que la température de réaction avantageuse varie selon les procédés utilisés, elle est ordinairement comprise entre environ
-40[deg.]C et 150[deg.]C. Cette réaction est ordinairement mise en oeuvre sous la pression atmosphérique, mais, sinon le désire, elle peut être mise en oeuvre à une pression supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique.
La réaction dans le procédé 4 peut être miss en oeuvre <EMI ID=111.1>
stade par stade; par exemple quand le composé de départ (VI) possède plus de deux groupes protecteurs, il est possible d'obtenir le composé (le) en éliminant ces groupes protecteurs de façon progressive.
<EMI ID=112.1>
avantageusement dans le composé envisagé un atome d'hydrogène.
<EMI ID=113.1>
exemple du type (1), (2), (3), (4), etc.7 comme réaction permettant d'éliminer le ou les groupes protecteurs, un groupe avan-
<EMI ID=114.1>
ou un groupe analogue, un groupe benzyle ou benzyloxy carbonyle, spécialement un groupe benzyle, étant plus avantageux.Dans le cas où l'on fait appel à une solvolyse /par exemple (5), (6), (7), (8),
<EMI ID=115.1>
/Z et/ou Z / groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aralkyle, acyle, silyle, un reste d'ester d'acide minéral, un groupe tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, thiopyranyle ou un groupe analogue et plus avantageusement un groupe méthyle, éthyle, benzyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou trifluoracétyle, un groupe protecteur Z avantageux est un groupe acyle, spécialement acétyle, benzyloxycarbonyle ou trifluoracétyle.
Parmi les procédés susmentionnés, des réactions spécialement avantageuses dans le procédé 4 sont les réaction:. (1),(5),
(6) et (7). Une température avantageuse dans ces réaction:; est comprise entre environ 0 et 100[deg.]C. que,
Il peut également se produire/ lorsque R', dans le composé de départ (VI) possède des substituants susceptibles de modifi tion dans -les réactions susmentionnées, ils peuvent être modifiés selon le procédé 4.-Par exemple, quand le symbole R' dans le composé de départ (VI) représente le groupe réductible, le composé envisagé (le) contenant le groupe réduit correspondant peut être
<EMI ID=116.1>
lorsque R' représente le groupe pouvant subir une solvolyse, le composé recherché (le) contenant le groupe solvolyse correspondant peut être obtenu en utilisant la solvolyse comme réaction du procédé 4.
Le composé de départ (VI) pour le procédé 4 peut être synthétisé par exemple par las procédés suivants.
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
Dans les procédés (a) et (b) susmentionnés, la réaction du stade A est choisie de façon appropriée parmi'les réactions connues en elles-mêmes selon la nature de chaque groupe Z et Z ;
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
un groupe aralkyle halogéné ou alkyle halogéné correspondants,
<EMI ID=122.1>
présentent un groupe acyle, on utilise un halogénure d'acide correspondant ou un anhydride d'acide correspondant. La réaction du stade B est illustrée par une réaction de réduction après acylation, une alkylation réductrice avec un composé carbonyle, c'est-à-dire le composé carbonyle (V),une réaction avec un compo- sé de formule R'-Q (où Q est un groupe actif qui peut remplacer
le groupe R' quand il représente un atome d'hydrogène dans un groupe amino; ce groupe actif est un atome d'halogène, un groupe alkyl�ulfonyloxy inférieur, arylsulfonyloxy, etc.) ou analogue.
La réduction et l'alkylation réductrice qui sont mentionnées ci-dessus sont pleinement illustrées par la réaction identique à celle qu'on a mentionnéeci-dessus pour le procédé 2 et le procédé
3. Les réactions des stades C, E et G sont illustrées par une réac- tion identique à celle du stade B, et les réactions du stade D et F sont illustrées par une réaction identique à celle du stade A.
Le procédé 4 est caractérisé par le fait qu'il est possible d'obtenir facilement un isomère désirable (par exemple un isomère trans ou cis) du composé (le) envisagé en utilisant un composé de départ (VI) qui possède la forme isomère correspondante. En outre, le procédé 4 convient pour produire le composé (le) dans
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obtenus par les procédés 1 à 4 de la présente invention peuvent <EMI ID=124.1>
être facilement isolés des mélanges réactionnels respectifs par des procédés de séparation et de purification qui sont bien connus en eux-mêmes, comme une concentration, une filtration, une recristallisation, une chromatographie sur colonne etc.
<EMI ID=125.1>
me de plusieurs stéréo-isomères tels que des isomères géométriques et des isomères optiques en raison de la présence de quelques atomes de carbone asymmétriques et, de ce fait, ils sont couramment obtenus sous forme de mélangesde tels isomères.
Si on le désire, un isomère géométrique facultatif (par exemple isomère trans ou cis) peut être obtenu par des procédés appropriés rels que par exemple (1) une réaction stéréospécifique,
(2) une réaction avec utilisation du composé de départ ayant la même configuration que le composé recherché, (3) l'isolement de l'isomère optique d'un mélange d'isomères en utilisant des procédés choisis de façon appropriée parmi les procédés de séparation et de purification susmentionnés, comme par exemple une recristallisation, une chromatographie sur colonne, etc.
Si on le désire, un mélange racémique peut être résolu par des procédés classiques, par exemple en l'amenant à former un sel avec un acide ou une base ayant une activité optique ou, dans une variante, par adsorption physique sur une résine adsorbante poreuse.
Il est bien entendu que toutes ces formes isomèresindividuelles ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention.
Les composés envisagés (I), (Ia),(lb) et (le) selon la présente invention peuvent être isolés sous forme de sels qui comprennent des sels physiologiquement acceptables tels que des
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d'addition avec un acide de ce genre comprennent des sels d'addi-
<EMI ID=127.1>
drates, les sulfates, etc., les sels d'addition avec un acide organique tel que les maléates, les fumârates, les tartrates,
les toluène-sulfonates, les naphtalènesulfonates, les méthanesulfonates, etc., et des composés analogues.
Les produits selon la présente invention qui sont ainsi obtenus, c'est-à-dire les composés (I),(Ia), (Ib) et (Ic) et leurs sels acceptables physiologiquement, sont des composés nouveau : et possèdent des activités pharmacologiques telles qu'une activité de <EMI ID=128.1>
stimulation ou de blocage des récepteurs (3-adrénergiques, une activité vasodilatatrice de l'artère coronaire, une activité analgésique etc., vis-à-vis des mammifères et également vis-àde l'homme. Spécialement l'activité de stimulation des récepteurs
<EMI ID=129.1>
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(Ia),(lb) et (le) et de leurs sels, ils sont précieux dans le traitement et la prophylaxie de maladies telles que l'asthme,
<EMI ID=131.1>
Lors de l'usage pharmaceutique des composés envisagés
et de leurs sels selon la présente invention, on peut les administrer aux mammifères, ainsi qu'à l'homme, tels quels ou en mélange avec un ou plusieurs adjuvants convenant en pharmacie par voie orale ou d'une autre manière, sous des formes posologiques telles que des poudres, des granules, des tablettes, des capsules, des injections, des inhalations, etc.
Les compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des composés (I), (la), (Ib) et(Ic) ou leurs sels peuvent être préparés par des procédés classiques dans la préparation des poudres, des granules, tablettes, capsules, injections, inhalations et formes analogues. Le choix des adjuvants peut être déterminé par le mode d'administration, la solubilité des composés envisagés et leurs sels, etc.
<EMI ID=132.1>
culière et des symptômes à traiter, du mode d'administration, du type des mammifères et d'autres cône 1 tiens, des doses avantageuses dans le traitement de l'asthme chez 'homme adulte sont comprises entre environ 1 et 100 mg par jour pour une administration par voie orale, entre environ 0,01 et 1 mg par jour par voie intraveineuse et entre environ 0,1 et 10 mg par dose lors d'une administration topique sous des formes posologiques telles que des produits nébulisés (inhalations d'aérosols).
Les produits selon la présente invention sont également avantageux comme produits intermédiaires dans la production de divers médicaments.
Le composé de formule (Il) qui constitue une partie des composés (I), (la), (Ib) et (Ic) selon la présente invention, et les sels de ce composé, sont des produits nouveaux et sont également utiles comme composes intermédiaires, par exemple dans la pro-
<EMI ID=133.1> tous deux de l'hydrogène, au moyen du procédé 4.
Les exemples de référence et les exemples qu'on donne ci-après illustrent encore la présente invention. Il est bien entendu toutefois que la portée de cette dernière n'est pas limitée par de tels exemples.
Dans la description qui va suivre, l'abréviation "NMR" signifie "résonance magnétique nucléaire".
Exemple de référence 1
(a) Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute 6,0 g <EMI ID=134.1>
3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone dans 200 ml de méthanol, puis on agite le mélange pendant 30 minutes. Ensuite, après avoir ajouté
1 litre d'eau on extrait le mélange réactionnel par le chloroforme.
On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le benzène,
<EMI ID=135.1> 0,5 g de bisulfate de potassium en dissolution dans 100 ml de benzène, l'eau constituant le sous-produit étant éliminée sous forme d'un azéotrope avec le benzène.
On lave le mélange réactionnel à l'eau, on le sèche et
on le concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 13 g de 7,8-diméthoxy-l,2-dihydronaphtalène sous forme de d'aiguilles incolores fondant à 38-39[deg.]C.
(c) A une solution de 13 g de 7,8-diméthoxy-l,2-dihydronaphtalène dans 130 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 3 g d'eau et
18 g de N-bromosuccinimide, puis on agite le mélange à 10-15[deg.]C pendant 20 minutes. On dilue le mélange réactionnel avec 1 litre d'eau et on l'entrait par le benzène. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. Ensuite, on recristallise le résidu dans un mélange de benzène
et d'éther de pétrole, ce qui donne 11 g de 2-bromo-l-hydroxy-5,6-
<EMI ID=136.1>
(d) Dans un tube scellé, on chauffe 5,0 g du dérivé bromo obtenu dans (c) et 50 ml de tert-butylamine, à 110-120[deg.]C, pendant 1 heure et demie. On chasse la tert-butylamine par distillation et on lave le résidu à l'eau, puis on l'extrait par le benzène. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique alcoolique et, après traitement avec du charbon activé,
on ajoute de l'éther éthylique. On filtre pour récupérer les cristaux résultants, ce qui donne 3,1 g de chlorhydrate de 1-tertbutylamino-2-hydroxy-5,6-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène
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<EMI ID=138.1>
alcool obtenu dans d) et on rend la solution alcaline avec du bicarbonate de soude et on l'extrait par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche. On chasse le chloroforme par distillation et on dissout le résidu dans 100 ml de benzène anhydre. Après l'addition de 0,9g de sulfate de triéthylamine anhydre, on chauffe la solution pendant 1 heure. On ajoute ensuite 6,0 g de carbonate de potassium anhydre et on porte la solution au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec de l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On obtient ainsi 0,4 g de 1,2-tert-butylamino-
<EMI ID=139.1>
Exemple de référence 2
D'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 1-d et 1-e, on fait réagir 3g de 2-bromo-1-hydroxy-5,6-diméthoxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène avec 11 g de cyclohexylamine et on déshydrate le produit, ce qui donne le 1,2-cyclohexylimino-5,6diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une huile.
<EMI ID=140.1>
Exemple de référence 3
D'une manière similaire à celle des exemples de référence 1-d et 1-e., on fait réagir 1,5g de 2-bromo-l-hydroxy-5,6-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène avec 20 ml d'isopropylamine et on déshydrate le produit, ce qui donne 0,15 g de 1,2-isopropylamino-
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
Exemple de référence 4
a) A 60 ml de benzène anhydre on ajoute 3 g de 5,6-diméthoxy3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone et 9 g de trichlorure d'aluminium, puis on porte le mélange au reflux pendant 2 heures. Après refroi- <EMI ID=143.1>
dissement, on ajoute graduellement 18 ml d'acide chlorhydrique 3N au mélange réactionnel et on filtre pour recueillir le précipité. Après recristallisation dans de l'eau, on obtient 2,3 g
<EMI ID=144.1> talénone. On agite le mélange pendant 5 minutes, puis on ajoute 0,25 ml de chlorure de benzyle et 332 mg d'iodure de potassium ,en poudre.. On porte le mélange/reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on élimine l'acétone par distillation et on dilue
<EMI ID=145.1>
On lave la couche chloroformique à l'eau, on la sèche et on la concentre. Après recristallisation dans du méthanol, on obtient la 5,6-dibenzyloxy-3,3-dihydro-1(2H)-naphtalénone fondant à 104-
106[deg.]C.
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
Exemple de référence 5
D'une manière similaire à celle des exemples de référence 1-a à 1-e, on obtient le 1,2-tert-butylimino-5,6-dibenzyloxy-1,2, 3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une huile à partir de la
<EMI ID=148.1>
Exemple de référence 6
(a) A du méthoxyde de sodium en poudre incolore, préparé à partir de 313 mg de sodium métallique, on ajoute goutte à goutte
12 ml d'une solution de 1,1 ml de formiate d'éthyle dans du benzène anhydre. On refroidit le mélange réactionnel à 0[deg.]C et, dans un courant d'azote gazeux, on ajoute graduellement 9 ml d'une so- <EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute de l'eau glacée au mélange réactionnel, puis on extrait ce dernier par le chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau,
on la sèche et on la concentre. On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice et on recristallise le produit obtenu dans du cyclohexane, ce qui donne la 2-hydroxy-
<EMI ID=151.1> <EMI ID=152.1>
(b) Dans un mélange comprenant 1 ml de dichlorométhane, 5 ml d'acide acétique et 0,25 ml d'eau, on dissout 84 mg du dérivé d'hydroxyméthylène obtenu dans (a) et on introduit goutte à goutte, à 1[deg.]C, une solution de 50 mg de nitrite de sodium dans de l'eau <EMI ID=153.1>
on l'extrait par le dichlorométhane. On lave soigneusement à l'eau la couche de dichlorométhane, on la sèche et on la concentre.
Après recritallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient
<EMI ID=154.1>
tion).
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
Exemple de référence 7
(a) D'une manière similaire à celle des exemples de référence 6-a à 6-b, on obtient la 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydrol(2H)-naphtalénone (fondant à 203-208[deg.]C, dans le benzène) à partir de la 5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone.
(b) Dans 10ml de tétrahydrofurane anhydre, on dissout 150 mg du dérivé isonitroso obtenu dans a) et, tout en refroidissant, on ajoute 70 mg de borohydrure de sodium par petites portions On
<EMI ID=157.1>
de l'eau et de l'acétone, on extrait le mélange par le dichlorométhane. On sèche la couche de dichlorométhane et on la concentre.
<EMI ID=158.1>
2-isonitroso-l-hydroxy-5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'aiguilles incolores fondant à l4l-l45[deg.]C.
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
Exemple de référence 8
; (a) Dans 300 ml de chloroforme, on dissout 10 g de 5,6-dimé-
thoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone, puis on ajoute 16 g de perbromure de bromhydrate de pyridinium. On fait réagir le mélange
à 60[deg.]C pendant 5 minutes et, après refroidissement, on le verse dans 200 ml d'eau glacée. On lave la couche chloroformique à l'eau, on la sèche et on la concentre. On recristallise les cristaux jaunes résultants dans un mélange de chloroforme et de n-hexane, <EMI ID=161.1>
ce qui donne la 2-bromo-5,6-diméthoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone,fondant à 108,5-109[deg.]C.
(b) Dans 30 ml de diméthylsulfoxyde, on dissout 2,7 g du déri- <EMI ID=162.1>
phloroglucine. On agite le mélange à température ambiante pendant
30 minutes, on le verse dans de l'eau et on l'extrait par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre. Après recristallisation du résidu dans alcool aqueux, on obtient la 2-nitro-5,6-diméthoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone,
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
Exemple de référence 9 <EMI ID=166.1>
(2H)-naphtalénone dans 60 ml de dichlorométhane, on introduit 1,7g de carbonate de calcium anhydre, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3,20 g de brome dans 40 ml de dichlorométhane. Après avoir agité à température ambiante pendant 4 heures �n
<EMI ID=167.1>
résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice et on recristallise le produit de l'élution benzénique dans du cyclo-
<EMI ID=168.1>
naphtalénone sous forme de cristaux incolores fondant à 106-108[deg.]C.
(b) Dans 20 ml de tétrahydrofurane, on dissout 875 mg du dérivé brcmé cbtenu dans (a) et 609 mg de benzylméthylamine puis on porte le mélange au reflux pendant 21 heures dans un courant d'azote gazeux. On ajoute 200 ml de benzène au mélange réactionnel et, après avoir lavé le mélange entier avec de l'acide chlo- <EMI ID=169.1>
dissout le résidu dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofurane
<EMI ID=170.1>
790 mg de borohydrure de sodium, tout en refroidissant avec de la glace. On ajoute de l'acide acétique au mélange réactionnel, tout en refroidissant avec de la glace, puis on ajoute encore 50 ml d'éthanol. On filtre pour recueillir les cristaux résultants et on extrait par le benzène. On lave la solution benzénique à l'e�u, on la sèche et on la concentre. Après recristallisation
<EMI ID=171.1>
205 mg de l-hydroxy-2-(N-benzyl-N-méthylamino)-5,6-dibenzyloxy-
<EMI ID=172.1>
de pétales jaunes fondant à 116-117[deg.]C.
le vu Exemple de référence 10
A une suspension de 2,0 g de bromhydrate de 1,5,6trihydroxy-2-amino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans 60 ml d'anhydride d'acide acétique, on ajoute 20 ml de pyridine et on agite le mélange pendant la nuit, à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et, après avoir ajouté 70 ml d'eau et quelques gouttes de pyridine, on l'extrait par le chloroforme. On lave l'extrait à l'eau,
on le sèche et on le concentre. Après avoir dissous le résidu dans l'acétone, on ajoute de l'éther. On filtre le précipité résultant, ce qui donne 2,03 g de 1,5,6-triacétoxy-2-acétylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène brut. On dissout ce produit dans 10 ml d'acétone, puis on ajoute 100 ml d'éther. Après avoir laissé reposer la nuit à température ambiante, on filtre pour séparer les cristaux résultants, ce qui donne 525 mg de
<EMI ID=173.1>
lène fondant à 196-197[deg.]C.
<EMI ID=174.1>
On ajoute 50 ml d'éther à la liqueur-mère et, après refroidissement, on filtre les cristaux résultants, ce qui donne
<EMI ID=175.1>
hydronaphtalène; ce composé fond tout d'abord à l40-l45[deg.]C, puis se solidifie et fond à nouveau à 183[deg.]C.
<EMI ID=176.1>
Exemple de référence 11
(a) A un mélange de 358 mg de 5,6-dibenzyloxy-3,4dihydro-l(2H)-naphtalénone, 117 mg de carbonate de potassium et 3 ml de méthanol, on ajoute une solution de 117 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 0,3 ml d'eau. On porte le mélange au reflux pendant 2 heures et après avoir\éliminé le solvant par distillation, on ajoute 50 ml d'eau et 50 ml de chloroforme. On lave la couche organique à l'eau, on la sèche et on la concentre, ce qui donne 350 mg de 5,6-dibenzyloxy-3,4dihydro-l(2H)-naphtalénone oxime fondant à 135-137[deg.]C (dans le méthanol).
(b) A une solution de 381 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 2 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte, à 2-4[deg.]C, une solution de 373 mg de l'oxime obtenu dans (a) dans 2 ml de pyridine. On agite le mélange pendant la nuit à 5[deg.]C et on le verse dans l'eau glacée, ce qui donne 500 mg de <EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
(c) A une solution de 8,2 g d'0-p-toluènesulfonyl oxime, on ajoute goutte à goutte à 4-5[deg.]C, une solution d'éthoxyde de potassium préparée à partir de 700 mg de potassium métallique et 7 ml d'éthanol anhydre. Après avoir ajouté 20 ml d'éthanol anhydre, on agite le mélange pendant la nuit à 5-7[deg.]C. On verse le mélange réactionnel dans 10 ml d'acide chlorhydrique 3N tout en refroidissant et on concentre à moitié du volume initial, ce qui détermine la séparation du chlorhydrate de 2-amino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone.
<EMI ID=179.1>
Exemple de référence]2
<EMI ID=180.1>
de 1,0 g de chlorhydrate de 2-amino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphtalénone et de 50 ml d'anhydride acétique. Après avoir évaporé l'anhydride acétique en excès sous pression réduite, on ajoute au résidu 20 ml d'éther éthylique et 50 ml d'éther de pétrole, puis on recueille les cristaux incolores résultants par filtration, ce qui donne 0,8 g de 2-acétylamino-
<EMI ID=181.1>
l84[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C26H2504N
<EMI ID=182.1>
Exemple de référence 13
<EMI ID=183.1>
et 20 ml de méthanol, on ajoute par portions 4 g de borohydrure de sodium, tout en agitant, à température ambiante. Après avoir agité pendant encore 1 heure, on ajoute 500 ml d'eau au mélange et on sépare la couche chloroformique. On extrait encore la couche aqueuse par du chloroforme. On sèche les solutions chloroformiques combinées et on les fait évaporer sous pression réduite. L'addition de 50 ml d'éther éthylique au résidu donne
<EMI ID=184.1>
tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant à
200-203[deg.]C.
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
Exemple de référence 14
A une solution de 7 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 150 ml de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de
<EMI ID=189.1>
tétrahydronaphtalène dans 200 ml de tétrahydrofurane et, tout en agitant le mélange, on le porte au reflux pendant 2 heures.
.Tout en refroidissant le mélange réactionnel avec de la glace, on y ajoute 300 ml d'éther et on introduit ensuite de l'eau goutte à goutte pour déterminer la précipitation d'un hydroxyde complexe qui est filtré et lavé avec 300 ml de chloroforme. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage. On sépare la couche organique, on la sèche et on la fait évaporer. On ajoute au résidu
100 ml d'éther. Après avoir laissé reposer, on filtre les cristaux résultants, ce qui donne 5,4 g de trans-5,6-dibenzyloxy2-éthylamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme
<EMI ID=190.1>
Analyse élémentaire pour C26H2903N
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
Exemple de référence 15
A un mélange de 100 ml de tétrahydrofurane et de 1,5 g d'hydrure de lithium-aluminium, on ajoute 0,8 g
<EMI ID=193.1>
tétrahydronaphtalène et on porte le tout au reflux pendant 3,5 heures. Après refroidissement, on ajoute 200 ml d'éther et un excès d'eau au mélange réactionnel et on sépare la couche organique. Après avoir séché la couche organique,
on la fait évaporer et on recristallise le résidu dans de l'éther, ce qui donne 0,35 g de cis-5,6-dibenzyloxy-2-éthylamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une poudre incolore fondant à 115-117[deg.]C.
<EMI ID=194.1>
On le transforme en fumarate par un procédé connu; cristaux incolores fondant à 192-195[deg.]C (décomposition).
..........
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
Exemple de référence 16
Dans un mélange comprenant 10 ml de méthanol anhydre et 5 ml de cyclopentanone, on dissout 377 mg de p-toluènesulf onate de l-hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène et, tout en refroidissant à 0[deg.]C, on ajoute par petites portions 400 mg d'un complexe de cyanoborohydrure de lithium
et de dioxane. On agite le mélange à 0[deg.]C pendant 2 heures et
on l'agite pendant la nuit à température ambiante. On chasse
le méthanol du mélange réactionnel par distillation et on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle au résidu. On lave la couche organique avec de l'eau, on la-sèche, on la fait évaporer sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther et on ajoute une solution éthérée de 77 mg d'anhydride d'acide oxa- lique. On filtre pour recueillir le précipité incolore résultant et, après recristallisation dans de l'éthanol à 95%, on obtient l'oxalate de 1-hydroxy-2-cyclopentylamino-5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène, fondant à 198-202[deg.]C
(décomposition).
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
Exemple de référence 17
A une suspension de 2,1 g de p-toluènesulfonate de
<EMI ID=199.1>
dans 30 ml de méthanol et 35 ml d'acétone, on ajoute par portions 2 g de cyanoborohydrure de lithium à 0-2[deg.]C, dans
un courant d'azote gazeux. On agite le mélange à une température de 0-2[deg.]C pendant 2 heures et ensuite à température ambiante pendant la nuit.
Après avoir ajouté 3 ml d'eau, on fait évaporer le mélange sous pression réduite et on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'hydroxyde de
<EMI ID=200.1>
Après avoir ajouté 0,3 ml d'acide acétique à l'extrait, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne <EMI ID=201.1>
amino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène en cristaux incolores fondant à 111-112[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
On fait évaporer la liqueur-mère ci-dessus provenant de la recristallisation dans le mélange d'éthanol et d'éther et, après avoir neutralisé le résidu avec de l'hydroxyde de sodium IN, on l'extrait par le chloroforme.
On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on le fait évaporer. La recristallisation du résidu dans le n-hexane donne 460 mg de trans-5,6-dibenzyloxy-l-hydroxy-2-isopropylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène en cristaux incolores fondant à 94-99[deg.]C.
<EMI ID=205.1>
Exemple de référence 18
A une solution de 838 mg de trans-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et 1 g de cyclobutanone dans 30 ml de méthanol, on ajoute par portions 2 g d'un complexe cyanoborohydrure de lithium-dioxane et on agite
le mélange à 6-7[deg.]C pendant 2 heures. Après addition de 3 ml d'eau, on fait évaporer le solvant et on extrait le résidu
par l'acétate d'éthyle. On ajoute à l'extrait, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche, une solution de 89 mg d'acide fumarique dans 2 ml d'éthanol. Après recristallisation du précipité résultant dans l'éthanol, on obtient 480 mg de fumarate de trans 5,6-dibenzyloxy-2-cyclobutylamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène en cristaux incolores fondant à 174-175[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
Exemple de référence 19
A une solution de 1 g de p-toluènesulfonate de cis-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et 1 g de cyclobutanone dans 30 ml de méthanol, on ajoute <EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
on fait réagir et on traite le mélange d'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 18, ce qui donne 0,58 g
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
Exemple de référence 20
On fait réagir 1,2 g de p-toluènesulfonate de 2-ami-
<EMI ID=214.1>
1,7 g de 3-indolylacétone d'une manière similaire à celle de l'exemple de référence 16 et le produit est purifié sous forme d'un sel d'acide fumarique, ce qui donne 0,7 g de fumarate
<EMI ID=215.1>
éthylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une poudre incolore fondant à ll4-ll8[deg.]C.
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
Exemple 1
<EMI ID=218.1>
diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans 20 ml de dioxane
<EMI ID=219.1>
température ambiante pendant 10 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on le rend alcalin avec de l'hydroxyde de sodium à 20% et on l'extrait par le benzène. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche. On chasse ensuite le benzène par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu une solution éthérée d'acide fumarique et on recristallise le fumarate résultant dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique.
On obtient ainsi 0,2 g de fumarate de 2-tert.-butylamino-l-
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
\� -- - 0 et ..........
Exemple 2
Dans 5 ml de dioxane, on dissoit 0,25 g de 1,2-
<EMI ID=222.1>
après addition de 2 ml d'une solution aqueuse à 5% d'acide sulfurique, on laisse le mélange reposer pendant 1 heure. On neutralise le mélange réactionnel avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le distille sous pression réduite. On dissout le résidu dans une petite quantité d'éthanol � on ajoute une solution éthérée d'acide fumarique. On récupère les cristaux résultants par filtration. On obtient ainsi 0,1 g de fumarate
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
Exemples 3-5
Par hydrolyse des imino-5,6-diméthoxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalènes 1,2-substitués correspondants d'une manière similaire à celle de l'exemple 1, on obtient les composés du tableau 1.
Tableau 1
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
Exemple 6
Tout en refroidissant à une température de -70 à
-75[deg.]C,une solution de 1,5 g de tribromure de bore dans 10 ml de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte à une solution <EMI ID=227.1>
hydronaphtalène dans 50 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures, puis on le concentre sous pression réduite.
On dilue le résidu avec 5 ml d'eau et on agite
à température ambiante pendant 2 heures. On traite le mélange réactionnel avec du charbon activé et on le concentre à 40[deg.]C. On dissout le résidu dans une petite quantité d'éthanol, puis on ajoute de l'éther. On filtre pour récupérer les cristaux résultants. On obtient ainsi 472 mg de bromhydrate de 1,5,6-
<EMI ID=228.1>
fondant à l67-l69[deg.]C (décomposition).
Exemples 7 à 16
L'hydrolyse des 5,6-dibenzyloxy-1,2-imino(substitué)1,2,3,4-tétrahydronaphtalènes d'une manière similaire à celle de l'exemple 6 donne les composés portés dans le tableau 2.
Tableau 2
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
Exemple 17
A une solution de 1 g de 5,6-dibenzyloxy-1,2-cyclopentylimino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans 50 ml de dioxane,
<EMI ID=232.1>
100[deg.]C pendant environ 2 heures. Après refroidissement, on rend le mélange réactionnel alcalin avec de l'hydrogénocarbonate de sodium et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau l'extrait résultant, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On dissout l'huile ainsi obtenue dans de l'éther éthylique et on ajoute une solution éthérée d'acide oxalique. On filtre pour récupérer les cristaux résultants et on les recristallise dans de l'éthanol à 95%. On obtient ainsi 483 mg d'oxalate de 5,6-dibenzyloxy-2-cyclopentylamino-l-hydroxy-
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1>
Exemple 18
A une solution de 1 g de 5,6-dibenzyloxy-1,2-isopro-
<EMI ID=235.1>
ajoute un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon et on exécute la réduction catalytique à température et pression ordinaires jusqu'à absorption de 2 équivalents-moles d'hydrogène.
<EMI ID=236.1>
On filtre la solution résultante de 5,6-dihydroxy-l,2-isopropylimino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute au résidu 20 ml de dioxane
<EMI ID=237.1>
pérature ambiante pendant 10 heures. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et on l'extrait par le n-butanol. On ajoute à la couche butanolique une petite quantité d'acide bromhydrique et on concentre le mélange sous pression réduite, après quoi on ajoute de l'éther éthylique. On obtient ainsi 53 mg de bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. On constate que le point de fusion de ce produit ne s'abaisse pas après mélange avec le composé selon l'exemple 6.
Exemple 19
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exem-
<EMI ID=238.1>
156-159[deg.]C (décomposition).
Exemple 20
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 18, on obtient le fumarate de 1,5,6-trihydroxy-2-
<EMI ID=239.1>
tétrahydronaphtalène. Point de fusion : 150-153[deg.]C (décomposition).
Exemple 21
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exem-
<EMI ID=240.1>
2-yl)méthylimino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène jusqu'à absorption de 3 équivalents-moles d'hydrogène, après quoi une hydrolyse donne le bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy-2-(tétrahydropyran-2-yl)-méthylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Point de fusion : 155-158[deg.]C (décomposition).
Exemple 22
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 21, on obtient le bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy2-n-propylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène à partir du
<EMI ID=241.1>
Point de fusion : 167-168[deg.]C (décomposition).
Exemple 23
A une solution de 1,0 g de 5,6-diacétoxy-1,2-
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
mélange à la température ambiante pendant 10 heures. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et on l'extrait par le n-butanol. On ajoute à la couche butanolique une petite quantité d'acide bromhydrique et on concentre le mélange sous pression réduite. On ajoute de l'éther éthylique au résidu, ce qui donne 98 mg
de bromhydrate de l,5,6-trihydroxy-2-isopropylamino-l,2,3,4tétrahydronaphtalène. Ce produit ne montre pas d'abaissement
du point de fusion en mélange avec le composé selon l'exemple 6.
Exemple 24
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 23, on obtient 95 mg de bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy-
<EMI ID=244.1>
de l,2-isopropylimino-5,6-diméthoxyméthyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
Exemple 25
Dans 20 ml de dioxane, on dissout 0,5 g de 5,6-
<EMI ID=245.1>
puis on ajoute 5 ml d'acide sulfurique à 5%. On laisse le mélange reposer à température ambiante pendant 5 heures. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans une petite quantité d'éthanol et on ajoute ensuite goutte à goutte une solution éthérée d'acide fumarique. On obtient ainsi 0,2 g de fumarate de 5,6-dibenzyl-
<EMI ID=246.1>
fondant à 118-121[deg.]C.
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
Exemple 26
Dans 1 ml d'acétone, on dissout 150 mg de 1,2-
<EMI ID=249.1>
puis on ajoute 1 ml d'une solution aqueuse à 5% d'acide sulfurique. On laisse le mélange reposer à température ambiante pendant 5 minutes. On neutralise le mélange réactionnel en ajoutant une solution aqueuse de bicarbonate de soude et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le distille sous pression réduite. On dissout le résidu dans une petite quantité d'éthanol et, après avoir ajouté de l'acide chlorhydrique alcoolique, on introduit goutte à goutte de l'éther éthylique. On obtient ainsi 100 mg de chlorhydrate de
<EMI ID=250.1>
napthalène, fondant à 198-200[deg.]C.
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
Exemple 27
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 18, on soumet 1 g de 5,6-dibenzyloxy-1,2-tert.-
<EMI ID=253.1>
lène par l'intermédiaire du 1,2-tert.-butylimino-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
<EMI ID=256.1>
Exemple 28
Par un procédé similaire à celui décrit dans l'exemple 25, on soumet le 5,6-dibenzyloxy-l,2-cyclobutylimino1,2,3,4-tétrahydronaphtalène à une hydrolyse et on obtient
<EMI ID=257.1>
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, fondant à l60-l65[deg.]C.
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
Exemple 29
On prépare un mélange de 3,8 g de 7,8-dibenzyloxy1,2-dihydronaphtalène, 80 ml de diméthoxyéthane, 10 g d'azidure de sodium et 20 ml d'eau. On refroidit le mélange ave c de
la glace et du chlorure de sodium. Tout en agitant vigoureusement, on ajoute au mélange 4,9 g de N-bromosuccinimide en
10 minutes. Après avoir agité pendant encore 10 minutes, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau en excès et on l'extrait avec 200 ml d'éther éthylique. On ajoute à l'extrait séché une solution de 20 g d'hydrure de lithium-aluminium
dans 300 ml d'éther éthylique. On agite le mélange tout en le portant au reflux pendant 2 heures et demie et on ajoute de l'eau au mélange réactionnel refroidi, pour décomposer le réactif en excès. On sépare la couche éthérée, on la sèche et on la fait évaporer, ce qui donne le 5,6-dibenzyloxy-l,2-imino1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'un sirop.
On dissout cette substance dans 100 ml de dioxane, on laisse reposer pendant la nuit à température ambiante après avoir ajouté 100 ml d'acide sulfurique à 5%, puis on verse dans de l'eau. On neutralise le mélange avec du bicarbonate de sodim et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le fait évaporer. On ajoute du méthanol au résidu ainsi qu'un excès d'acide oxalique, pour obtenir une solution homogène,
à laquelle on ajoute de l'éther éthylique, ce qui détermine
la précipitation de cristaux. La recristallisation de ces cristaux dans le méthanol donne 1,0 g d'oxalate de cis-2amino-5,6-dibenzyloxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène en cristaux incolores fondant à l85-195[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
On dissout 1 g de cette substance dans du méthanol tout en chauffant, on neutralise avec du bicarbonate de sodium aqueux, on extrait par le chloroforme et on sèche. On évapore l'extrait et on ajoute-de l'éther éthylique au résidu pour déterminer la cristallisation de la base libre de la substance <EMI ID=262.1>
ci-dessus sous forme de cristaux incolores fondant à 126-129[deg.]C,
(décomposition).
<EMI ID=263.1>
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
Exemple 30
Le fumarate de 1-cyclopropylamino-5,6-dibenzyloxy2-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène (3,5 g), préparé à partir de 6,9 g de 2-bromo-l-hydroxy-5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène et 17 g de cyclopropylamine selon le procédé décrit dans l'exemple de référence 1-d, permet d'obtenir quand il est soumis à une réaction par le procédé décrit dans l'exemple de référence 1-e, 1,65 g de 1,2-cyclopropylimino5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une huile.
On dissout cette substance dans 100 ml de dioxane et on ajoute 40 ml d'eau et 9 ml d'acide acétique à la soltion. On chauffe le mélange à 50-60[deg.]C pendant 3 heures, on le dilue avec un excès d'eau et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le fait évaporer sous pression réduite. On soumet la matière huileuse obtenue à une chromatographie
sur une colonne de gel de silice et on dissout la substance purifiée dans du méthanol. Après avoir dissous 0,3 g d'acide oxalique dans cette solution, on dilue cette dernière avec
de l'éther éthylique, ce qui détermine la précipitation de
0,45 g d'oxalate acide de 2-cyclopropylamino-5,6-dibenzyloxyl-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme d'une poudre incolore fondant à 193-195[deg.]C.
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
Exemple 31
Dans un mélange de 20 ml d'éthanol anhydre, 20 ml d'acétone anhydre, 48 mg de triéthylamine et 54 mg d'un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon, on soumet 100 mg
<EMI ID=268.1>
une réduction catalytique à température et pression ordinaires jusqu'à ce que l'hydrogène gazeux ne soit plus absorbé.
<EMI ID=269.1>
On filtre ensuite le mélange réactionnel et, après avoir ajouté HC1 3N au filtrat, on élimine le solvant par distillation. On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de résine XAD-2 et on élue avec de l'eau. On recristallise le produit de
l'élution dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique. On obtient ainsi le chlorhydrate de 1-hydroxy-2-isopropylamino-5,6-
<EMI ID=270.1>
incolores fondant à 190-192[deg.]C (décomposition).
Exemple 32
D'une manière similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 31, on soumet 50 mg de 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy-
<EMI ID=271.1>
filtre le mélange réactionnel et on ajoute une petite quantité d'acide bromhydrique au filtrat. On chasse le solvant par distillation et on dissout le résidu dans de l'éthanol, puis on ajoute de l'éther éthylique. On obtient ainsi le bromhydrate de
<EMI ID=272.1>
à 192-200[deg.]C (décomposition).
Exemple 33
Dans un mélange comprenant 5 ml d'acétone anhydre, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre, 2 ml de méthanol anhydre, et 0,1 ml de triéthylamine, on soumet 20 mg de 2-isonitroso-5,6-
<EMI ID=273.1>
lytique en présence d'un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon. On filtre le mélange réactionnel et on ajoute de l'acide bromhydrique dilué au filtrat. On élimine le solvant par distillation à température basse et on lyophilise la solution aqueuse résiduelle. On recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique et on obtient le bromhydrate
de 1,5,6-trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 167-168[deg.]C (décomposition).
Exemple 34
Par un procédé similaire à celui qui est décrit dans l'exemple 33, on soumet 20 mg de 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone et 200 mg de �-phénylpropionaldéhyde à une réduction catalytique dans un mélange comprenant
3 ml de tétrahydrofurane anhydre, 2 ml de méthanol anhydre et 0,1 ml de triéthylamine. On filtre le mélange réactionnel et
on ajoute de l'acide bromhydrique dilué au filtrat. Après avoir lavé à l'éther éthylique, on lyophilise la couche aqueuse.
On dissout le résidu dans de l'éthanol, puis on ajoute de l'éther éthylique. On obtient ainsi des cristaux de bromhydrate
<EMI ID=274.1>
hydronaphtalène, fondant à 136-138[deg.]C (décomposition).
Exemples 35 à 48
Par des procédés similaires à celui qui est décrit dans l'exemple 34, on traite la 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy-
<EMI ID=275.1>
bonyle indiqués dans la seconde colonne du tableau 3, ce qui donne les composés indiqués dans la troisième colonne de ce tableau.
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
Exemple 49
A 10 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute
50 mg d'hydrure de lithium-aluminium et, tout en refroidissant, on introduit par portions 50 mg de l-hydroxy-2-
<EMI ID=279.1>
On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures
et, après refroidissement, on le dilue à l'eau, puis on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On extrait la couche organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et on rend la couche aqueuse alcaline avec une solution d'hydroxyde de sodium dilué, puis on l'extrait de nouveau par l'acétate d'éthyle. On lave
à l'eau la couche d'acétate d'éthyle, on la sèche et on la concentre. On dissout le résidu dans une petite quantité
d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther éthylique, puis
on ajoute une solution éthérée d'acide p-toluènesulfonique.
On recueille le précipité résultant par filtration et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique. On obtient ainsi le p-toluènesulfonate de l-hydroxy-2-
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1>
Exemple 50
Dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, on dissout
<EMI ID=282.1>
naphtalénone et, tout en refroidissant, on ajoute 0,53 g d'hydrure de lithium-aluminium par petites portions. On porte
le mélange de réaction au reflux pendant 5 heures et on le traite ensuite de la même manière que dans l'exemple 49. On obtient ainsi le p-toluènesulfonate de l-hydroxy-2-amino-
<EMI ID=283.1>
Exemple 51
Dans un mélange de 10 ml d'acétone anhydre et 5 ml de méthanol anhydre, on soumet 20 mg de 1-hydroxy-2-isonitroso5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène à une réduction catalytique à température et pression ordinaires en utilisant
23 mg d'un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon. On filtre pour séparer le catalyseur et on ajoute l'acide bromhydrique dilué au filtrat. On élimine ensuite le méthanol et <EMI ID=284.1> l'acétone par distillation à température basse. On lyophilise . le résidu et on le recristallise dans un mélange d'éthanol
et d'éther éthylique. On obtient ainsi le bromhydrate de
<EMI ID=285.1>
Ce produit est identique à celui de l'exemple 33.
Exemple 52
On répète le procédé de l'exemple 51, mais en utilisant de la cyclobutanone au lieu d'acétone et on obtient le
<EMI ID=286.1>
tétrahydronaphtalène, fondant à 195-200[deg.]C (décomposition).
Exemple 53
Dans 6 ml de tétrahydrofurane anhydre, on soumet
164 mg de l-hydroxy-2-inonitroso-5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4tétrahydronaphtalène à une réduction catalytique avec un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon. On filtre pour séparer le catalyseur et, après avoir ajouté de l'acide bromhydrique dilué au filtrat, on élimine le tétrahydrofurane par distillation à basse température. On lyophilise le résidu et on le dissout dans l'éthanol, puis on y ajoute de l'éther
<EMI ID=287.1>
2-amino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène qui est identique au produit selon l'exemple 32.
Exemple 54
Dans 100 ml d'acide acétique, on dissout 2,5 g
de 2-nitro-5,6-diméthoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone et
on exécute une réduction catalytique en utilisant un catalyseur à 10% de palladium sur du charbon. On filtre le mélange réactionnel et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On neutralise le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude et on l'extrait par le chloroforme. On sèche la couche chloroformique et on la concentre sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans l'éther éthylique, on obtient le 2-amino-l-
<EMI ID=288.1>
122-124[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C12H1703N
<EMI ID=289.1>
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
<EMI ID=292.1>
dihydro-l(2H)-naphtalénone d'une manière similaire à celle de l'exemple 54, à cette exception qu'on exécute la réaction en présence de 10 g de benzaldéhyde. On filtre le mélange réactionnel et on ajoute une petite quantité d'acide chlorhy-
<EMI ID=293.1>
pression réduite et on ajoute une petite quantité d'eau au résidu, puis on l'extrait par l'éther éthylique. On rend la couche aqueuse alcaline à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux
<EMI ID=294.1>
chloroformique et on la concentre. On recristallise ensuite le résidu dans l'éther éthylique, ce qui donne des cristaux de 2-benzylamino-5,6-diméthoxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahy-
<EMI ID=295.1>
Analyse élémentaire pour C19H2303N
<EMI ID=296.1>
Exemple 56
Dans 400 ml d'éthanol anhydre, on dissout 2,2 g de 2-nitro-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone et après addition de 25 g de p-hydroxyphénylacétone et de 1 g
de triéthylamine, on effectue une réduction catalytique à
une température et une pression ordinaires avec un catalyseur palladium sur charbon. On filtre pour séparer le catalyseur et on ajoute 1,1 g d'acide fumarique au filtrat. Ensuite, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite,
on dilue le résidu avec de l'eau et on le lave avec de l'éther éthylique. On'neutralise la couche aqueuse avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. Après addition de 1,1 g d'acide fumarique, on concentre l'extrait sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'éthanol, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle.. On
<EMI ID=297.1>
p-hydroxy-phénéthylamino)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 136-l4l[deg.]C (décomposition).
Exemple 57
Dans 50 ml de dichlorométhane, on dissout 251 mg
<EMI ID=298.1>
naphtalène. Dans cette solution, on introduit goutte à goutte une solution de 750 g de tribromure de bore dans 10 ml de dichlorométhane. Après avoir agité pendant plusieurs heures, on ramène le mélange réactionnel à la température ambiante et on le concentre sous pression réduite. On ajoute de l'éthanol au résidu et après avoir.chauffé pendant 10 minutes, on traite avec du charbon activé. L'addition d'éther éthylique au mélange
<EMI ID=299.1>
tétrahydronaphtalène fondant à 170-171[deg.]C (décomposition).
Exemple 58
Dans 100 ml d'eau, on dissout 1,0 g de p-toluène-
<EMI ID=300.1>
hydronaphtalène et, en utilisant un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon, on exécute une réduction catalytique à température et pression ordinaires. Après l'absorption d'une quantité stoechiométrique d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel pour séparer le catalyseur et, après avoir ajouté une petite quantité d'acide bromhydrique, on concentre le mélange sous pression réduite. On dissout le résidu dans une petite quantité d'eau et on lave le mélange avec de l'éther éthylique. On neutralise la couche aqueuse avec une solution, aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et, après avoir ajouté une petite quantité d'acide bromhydrique, on le concentre sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans un mélange d'eau, de méthanol et d'éther éthylique, on obtient le bromhy-
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
Exemples 59-71
D'une manière similaire à celle de l'exemple 58, en utilisant les composés portés dans la seconde colonne du tableau 4 comme composés de départ au lieu du l-hydroxy-2-
<EMI ID=304.1>
les composés portés dans la troisième colonne.
Tableau 4
<EMI ID=305.1>
Exemples 72 à 74
D'une manière similaire à celle de l'exemple 58, à partir du composé apparaissant dans la seconde colonne du tableau 5, on obtient 'les composés apparaissant dans la troisième colonne de ce tableau en utilisant de l'acide fumarique au lieu d'acide bromhydrique.
Table 5
<EMI ID=306.1>
Exemple 75
Dans 50 ml d'une solution aqueuse à 1% d'acide chlorhydrique, on ajoute 1,0 g de 2-acétylamino-1-hydroxy-
<EMI ID=307.1>
mélange sur un bain-marie pendant 3 heures. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec de l'éther éthylique, on le neutralise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le concentre sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans de l'éther éthylique, on ob-
<EMI ID=308.1>
hydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant à
122-124[deg.]C.
Analyse élémentaire pour C12H1703N
<EMI ID=309.1>
Exemple 76
Dans 100 ml d'éthanol, on dissout 0,5 g de 1-hydroxy-
<EMI ID=310.1>
exécute une réduction catalytique en utilisant un catalyseur
à 5% de palladium sur du charbon. Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans l'éther éthylique
<EMI ID=311.1>
hydronaphtalène. Ce composé est identique au composé
selon l'exemple 75.
Exemple 77
A un mélange de 5 ml d'acide bromhydrique à 47% et de 1,5 ml d'acide acétique, on ajoute 0,36 g de 1,5,6-triacé-
<EMI ID=312.1>
fage au reflux dans un courant d'azote gazeux, on concentre
le mélange réactionnel sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange éther éthylique-méthanol-eau
<EMI ID=313.1>
tétrahydronaphtalène. Ce composé est identique au composé selon l'exemple 58.
se
Exemple 78
Dans 150 ml d'éthanol, on met en suspension 0,7 g de l-hydroxy-2-(N-benzyl-N-méthylamino)-5,6-dibenzyloxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène et on procède à une réduction catalytique en présence d'un catalyseur à 5% de palladium
sur du charbon et d'hydrogène sous une pression de 5 kg/cm . On filtre pour séparer le catalyseur et, après avoir ajouté une petite quantité d'acide bromhydrique, on concentre le filtrat. La recristallisation du résidu dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique donne le bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy-2-méthylamino-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à
165-169[deg.]C (décomposition).
Exemple 79
D'une manière similaire à celle de l'exemple 78,
en utilisant le 1,5-dihydroxy-2-(N-benzyl-N-méthylamino)-6-
<EMI ID=314.1>
on obtient le bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy-2-méthylamino1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Ce composé est identique au composé selon l'exemple 78.
Exemple 80
Dans un mélange de 15 ml d'éthanol et 10 ml d'acétone, on dissout 548 mg de p-toluènesulfonate de l-hydroxy-2-
<EMI ID=315.1>
résultant à une réduction catalytique avec un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon. On filtre pour séparer le catalyseur et, après avoir ajouté une petite quantité d'acide bromhydrique, on concentre le filtrat sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique donne du bromhydrate de 1,5,6-trihydroxy-
<EMI ID=316.1>
(décomposition).
Exemple 81
D'une manière similaire à celle de l'exemple 80, en utilisant de l'acétaldéhyde au lieu d'acétone, on obtient, par l'intermédiaire du 5,6-dibenzyloxy-2-éthylidèneamino-l-hydroxy-l,2,3, 4-tétrahydronaphtalène,le bromhydrate de 2-éthylamino-1,5,6-
<EMI ID=317.1>
composition) .
Exemple 82
<EMI ID=318.1>
lisant de la cyclobutanone au lieu d'acétone, on obtient, par l'intermédiaire du 5,6-dibenzyloxy-2-cyclobutylidèneamino-1-hydroxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, le bromhydrate de 2-cyclobutylamino-
<EMI ID=319.1>
(décomposition).
Exemple 33
A un mélange de 10 ml de carbonate de potassium 1,5 N et de 10 ml de chloroforme, on ajoute 0,24 g de l-hydroxy-2-trifluor-
<EMI ID=320.1>
avoir agité vigoureusement à température ambiante pendant 2 heures dans un courant d'azote gazeux, on sépare la couche chloroformique du mélange réactionnel, on la lave à l'eau et on la sèche. On élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'éther éthylique. On ajoute à la solu-
<EMI ID=321.1>
nique dans de l'éther éthylique, on recueille les préci-ités résultants par filtration et on les recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique, ce qui donne le p-toluène sulfonate
<EMI ID=322.1>
Ce composé est identique au composé obtenu selon l'exemple 49.
Exemple 84
A un mélange de 5ml d'acide bromhydrique à 47% et de 1,5 ml d'acide acétique, on ajoute 0,25 g de 2-méthyl-6,7-diméthoxy3a,4,5,9b-tétrahydronaphto (2,l-d)oxazole. Après avoir soumis le mélange au reflux dans un courant d'azote gazeux, on le concentre sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans un mélange comprenant de l'éther éthylique, du méthanol et de l'eau, on obtient le bromhydrate de l,5,6-trihydroxy-2-amino-l,2,3,4tétrahydronaphtalène. Ce produit est identique à celui qui a été préparé par le procédé selon l'exemple 58.
<EMI ID=323.1>
Exemple 85
On porte au reflux 0,24 g de chlorhydrate de 1-hydroxy-
<EMI ID=324.1>
5 ml d'acide iodhydrique à 57%. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans une petite quantité d'eau, puis on le neutralise avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le traitement de cette solution d'une manière similaire à celle décrite, dans l'exemple 58 permet d'obte-
<EMI ID=325.1>
dronaphtalène.
Exemple 86
Une solution de 1,0 g de fumarate de 2-tert-butylaminc-l-
<EMI ID=326.1>
quantité d'eau est rendue alcaline avec du bicarbonate de sodium, après quoi on l'extrait en utilisant 100 ml de dichlorométhane. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on ajoute à la solution ainsi obtenue 1,5 g d'une solution de tribromure de bore dans 20 ml de dichlorométhane, goutte à goutte, tout en refroidissant à une température comprise entre -70[deg.]C et -75[deg.]C. On agite le mélange résul-
<EMI ID=327.1>
à température ambiante puis on le concentre sous pression réduite. On dissout de nouveau le résidu dans une petite quantité d'eau, on rend la solution alcaline avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait par le n-butanol. On concentre l'extrait sous pression réduite et on ajoute au résidu une solution éthérée d'acide fumarique. Après recristallisation du précipité dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique, on obtient le fumarate de 2-tert-butylamino-
<EMI ID=328.1>
Exemple 87
On soumit une solution de 0,6 g de 2-/I-méthyl-2-(3-indo-
<EMI ID=329.1>
lène dans 20 ml de méthanol à une réduction catalytique en présence de palladium sur du charbon. On élimine le catalyseur par filtration et, après dissolution de l'acide fumarique, on concentre le filtrat sous pression réduite. On ajoute de l'éther éthylique au résidu et on refroidit le mélange, ce qui donne 0,2 g de fumarate
<EMI ID=330.1>
tétrahydronaphtalène. Ce composé ne possède pas de point de fusion défini et se décompose lentement quand on le chauffe.
<EMI ID=331.1>
<EMI ID=332.1>
Exemple 88
On dissout 100 g de fumarate de 5,6-dibenzyloxy-2-tert-
<EMI ID=333.1>
On neutralise la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait par le chloroforme. On sèche l'extrait et on le concentre sous pression réduite. On.dissout le résidu obtenu dans de l'éthanol et on le soumet à une réduction catalytique en utilisant un catalyseur au palladium sur du charbon. On filtre pour séparer le catalyseur et on dissout de l'acide fumarique dans le filtrat. Après concentration de la solution et addition d'éther éthylique à celle-ci, on obtient 33 mg de fumarate de 2-
<EMI ID=334.1>
<EMI ID=335.1>
Exemple 89
On soumet une solution de 1,10 g de trans-l-hydroxy-2-
(N-benzyl-N-méthylamino)-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tétrahydronaphta-
<EMI ID=336.1>
génation, sur un catalyseur à 10% de palladium sur du charbon, à température et pression ordinaires. Après élimination du catalyseur par filtration,on ajoute le filtrat goutte à goutte à une solution de 190 ml d'acide fumarique dans 450 ml d'éther éthylique. On fait évaporer le mélange résultant sous pression réduite, ce qui laisse une substance huileuse jaune pâle qu'on dissout dans un mélange de 5 ml d'eau et 20 ml d'éthanol, après on décolore avec du charbon de bois. On ajoute à la solution 200 ml d'éther éthylique et on laisse le mélange reposer pendant la nuit à 5[deg.]C. La filtration des cristaux résultants donne 171 mg de fumarate de trans-1,
<EMI ID=337.1>
Exemple 90
On soumet 1,10 g de cis-l-hydroxy-2-(N-benzyl-N-méthyl-
<EMI ID=338.1>
tion catalytique, comme décrit dans l'exemple 89. On élimine le catalyseur par filtration et on introduit le filtrat goutte à goutte dans une solution de 180 mg d'acide fumarique dans 15 ml d'éthanol. Après avoir ajouté 30 ml d'éther éthylique, 10 ml d'éthanol et 10 ml d'eau, on laisse le mélange reposer pendant la nuit
à 5[deg.]C. On filtre pour recueillir les cristaux résultants qu'on recristallise dans un mélange comprenant 10 ml d'eau et 100 ml d'acé-
<EMI ID=339.1>
<EMI ID=340.1>
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=342.1>
On soumet une solution de 410 mg de trans-l-hydroxy-2isopropylamino-5,6-dibenzyloxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène dans 2ml d'eau et 20 ml d'éthanol à une hydrogénation catalytique sur
<EMI ID=343.1>
pression ordinaires. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, on élimine le catalyseur par filtration et on introduit le filtrat goutte à goutte dans un mélange de 5 ml d'éthanol et
2 ml d'eau. On refroidit le mélange résultant pendant la nuit, ce qui donne des cristaux incolores qui, après filtration, laissent
<EMI ID=344.1>
<EMI ID=345.1>
<EMI ID=346.1>
i Exemple 92
<EMI ID=347.1>
une réduction catalytique comme décrit dans l'exemple 91. Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on introduit le filtrat goutte à goutte dans une solution de 6lmg d'acide fumarique dans 5 ml d'éthanol. On fait évaporer le mélange presque à siccité et on ajoute 150 ml d'éther éthylique au résidu. On filtre pour recueillir le précipité résultant qu'on recristallisé dans de l'eau, ce qui donne le fumarate de cis-1,5,6-trihydroxy-2-isopropylamino1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de prismes fondant à
179-181[deg.]C.
<EMI ID=348.1>
<EMI ID=349.1>
<EMI ID=350.1>
Exemple 93
On soumet une solution de 0,75 g de trans-2-amino-5,6-
<EMI ID=351.1>
<EMI ID=352.1>
sur du charbon à température et pression ordinaires. On ajoute à la solution 0,5 g d'acide bromhydrique à 47% et on élimine le catalyseur par filtration tout en introduisant le filtrat goutte à goutte dans 200 ml d'éther éthylique. On recueille par filtration les cristaux rcses résultants et on les dissout dans un mélange comprenant 15 ml d'éthanol et 4 ml d'eau. On ajoute lentement à
<EMI ID=353.1>
<EMI ID=354.1>
<EMI ID=355.1>
<EMI ID=356.1>
Exemple 94
On ajoute 455 mg de fumarate de trans-2-cyclobutylamino-
<EMI ID=357.1>
<EMI ID=358.1>
extrait le résidu par de l'eau, on le sèche et-on le fait évaporer. Après avoir dissous le résidu dans 25 ml d'éthanol et 2 ml d'eau, on le soumet à une réduction catalytique sur un catalyseur à 5% de palladium sur du charbon, à température et pression ordinaires. On élimine le catalyseur par filtration et on introduit le filtrat goutte à goutte dans une solution de 56,5 mg d'acide fumarique dans 5 ml d'éthanol. On laisse le mélange reposer?: température ambiante. On filtre le précipité résultant et on le lave avec une petite quantité d'éthanol froid, ce qui donne le fumarate <EMI ID=359.1>
<EMI ID=360.1>
Spectre RMN(DMSO-d6) cf 4,52(lH,d,J=8,2Hz)
Exemple 95
On ajoute 0,7g d'oxalate de cis-5,6-dibenzyloxy-2-tert-
<EMI ID=361.1>
on neutralise avec une solution à 10% de soude caustique et on extrait par le chloroforme. On évapore l'extrait sous pression réduite. On ajoute au résidu 30 ml de méthanol et on hydrogène
sur un catalyseur à 10% de palladium sur du charbon, à température et pression ordinaires. Après avoir séparé le catalyseur par filtration, on ajoute 0,16 g d'acide fumarique au filtrat et on concentre le mélange. On ajoute à la solution concentrée de l'éther éthylique, ce qui donne 0,3 g de fumarate de cis-2-tert-butylamino-
<EMI ID=362.1>
<EMI ID=363.1>
Spectre RMN (DMSO-d6+D20) . l,40(9H,s); 4,66(lH,d,J=3Hz)
Exemple 96
Par un procédé similaire à celui de l'exemple 95, la réaction de 0,7 g d'oxalate de trans-5,6-dibenzyloxy-2-tert-butylamino-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène donne 0,32 g de fumarate de trans-2-butylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 185-186[deg.]C.
<EMI ID=364.1>
<EMI ID=365.1>
<EMI ID=366.1>
Exemple 97
On soumet une solution de 5,4 g de trans-5,6-dibenzyloxy-
<EMI ID=367.1>
méthanol à une réduction catalytique, en utilisant un catalyseur
<EMI ID=368.1>
drique à 47% et 10 ml d'eau au mélange réactionnel. Après filtration, on ajoute le filtrat à 1,5 1 d'éther éthylique, ce qui donne des cristaux pulvérulents incolores qu'on recueille par filtration et qu'on dissout dans un mélange de 50 ml de méthanol et 10 ml d'eau. On introduit lentement dans la solution " litre d'éther
<EMI ID=369.1>
<EMI ID=370.1>
<EMI ID=371.1>
<EMI ID=372.1>
Exemple 98
On neutralise 0,4 g d'oxalate de 2-cyclopropylamino-5,6-
<EMI ID=373.1>
bonate de sodium aqueux,et on extrait la base libre par le chloroforme. Après avoir séché l'extrait, on le fait évaporer sous pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml de méthanol et on le soumet à une réduction catalytique en présence d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon. Après avoir éliminé
le catalyseur par filtration, on ajoute 0,1 g d'acide fumarique au filtrat et on concentre le mélange sous pression réduite. On ajoute 300 ml d'éther éthylique au résidu et on le laisse reposer pendant deux jours, ce qui donne 0,1 g de fumarate de P-cyclo-
<EMI ID=374.1>
<EMI ID=375.1>
Exemple 99
Un procédé similaire à celui de l'exemple 98 et utilisant
<EMI ID=376.1>
<EMI ID=377.1>
<EMI ID=378.1>
Exemple 100
<EMI ID=379.1>
thanol à une réduction catalytique en présence de 0,7 g d'un catalyseur à 10 % de palladium sur du charbon, à température et pression oriinaires. Après avoir éliminé le catalyseur par fil-
<EMI ID=380.1>
d'éther éthylique contenant une quantité au moins équimolaire d d'acide bromhydrique, ce qui donne 0,15 g de bromhydrate de cis2-amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant à 180-190[deg.]C(décomposition).
<EMI ID=381.1>
<EMI ID=382.1>
Spectre RMN (DMSO-d6+D20) : 4,59(lH,dJ=2Hz)
Exemple 101
<EMI ID=383.1>
<EMI ID=384.1>
<EMI ID=385.1>
d'un sel d'acide fumarique par addition d'une solution méthanolique d'acide fumarique au produit, donne 0,2 de fumarate de cis2-cyclobutylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène fondant à 171-172[deg.]C(décomposition)..
<EMI ID=386.1>
<EMI ID=387.1>
Spectre RMN (DMSO-d6+D20) : 4,66(lH,d,J=3Hz) <EMI ID=388.1>
REVENDICATIONS
1. Procédé de production d'un composé de formule
<EMI ID=389.1>
dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe hydrocarboné qui
<EMI ID=390.1>
représentent un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, ou
bien des sels d'un tel composé, ce procédé étant caractérisé par
le fait qu'il consiste à,hydrolyser un composé de formule
<EMI ID=391.1>
<EMI ID=392.1>
que ci-dessus.
TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES,
The present invention relates to new processes which can be implemented on an industrial scale for the production of new aminotetralin derivatives, of formula
<EMI ID = 1.1>
in which R is a hydrogen atom, a hydrocarbon group
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
the invention also relates to their physiologically acceptable salts.
<EMI ID = 4.1>
for example in the treatment of asthma or arrhythmia in humans, for example. In addition, the present invention relates to part of compound I, that is to say to new aminotetralin derivatives of formula
<EMI ID = 5.1>
in which the symbol R has the same meaning as above
<EMI ID = 6.1>
as well as their physiologically acceptable salts, which are advantageous also as intermediates in the production of the compound of formula (I) in which the symbols Z and
<EMI ID = 7.1>
As drugs for the treatment of asthma, isoproterenol and metaproterenol, both of which have
stimulating action of P-adrenergic receptors, have been widely used. However, while isoproterenol has a
East
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
sound of the strong cardiac stimulation which is associated with the receptors (31-adrenergic; on the other hand, metaproterenol has only moderate side effects of the above type but is markedly inferior in bronchodi- <EMI ID = 10.1>
latatrice. Therefore, none of these products is considered satisfactory as a selective bronchodilator.
As a result of the foregoing, the Applicant has carried out extensive research which has made it possible to succeed in synthesizing the compound (I), which has a strong bronchodilator activity but has only weak or even zero side effects compared with those which are caused by stimulation
(3, -adrenergic; in addition, the Applicant has succeeded in developing processes that can be implemented industrially for the production of compound (I).
Thus, the main subject of the present invention is processes which can be implemented on an industrial scale to produce compound (I) and its physiologically acceptable salts. Another object of the present invention lies in the ncuvcau
<EMI ID = 11.1>
sale to be used as medication for the treatment of asthma
<EMI ID = 12.1>
will emerge on reading the description and the claims.
The new methods of the present invention can be represented as follows:
Process 1
This process makes it possible to obtain a compound of formula
<EMI ID = 13.1>
wherein the symbol R is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted or an acyl group, and
<EMI ID = 14.1>
protector, or salts of such a compound, and it consists in hydrolyzing a compound of formula
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
where R, Z and Z have the same meanings as above.
Process 2
This process makes it possible to obtain a compound of formula
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
and R * is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, or its salts, and it consists in reducing a compound of the formula
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
the symbol A is a group which can be covered in a group
-NHR '(where R' has the same meaning as above) by reduction <EMI ID = 21.1>
Process 3
This process makes it possible to obtain a compound of formula
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
which R is a hydrogen atom or a lower alkyl group
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
together with the neighboring carbon atom), or the salts of such a compound, and it consists in reducing a compound of formula
<EMI ID = 28.1>
in which the symbols Z, Z and X have the same meanings
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
carbonyl of formula
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
as above.
Process 4
This process makes it possible to obtain a compound of formula
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
tions as above, or the salts of such a compound, and it
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
in which the symbol R has the same meaning as above
<EMI ID = 37.1>
gene or a protecting group, provided that at least one of these symbols represents a protecting group, a reaction leading to the elimination of the protecting group or groups.
In the aforementioned methods, it is understood that all the compounds (Ia), (Ib) and (Ic) are related to the compound (I).
Regarding formulas (I), (Il), (Ia), (le), <EMI ID = 38.1>
acyclic hydrocarbon may be a straight chain or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group, the examples of which are
<EMI ID = 39.1>
containing two or more identical or different heteroatoms
<EMI ID = 40.1>
carbon (methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), an arylcx.y group
(phenoxy, naphthoxy, etc.), a halogen atom (for example an atom of chlorine, fluorine, bromine, iodine, etc.), a group <EMI ID = 41.1>
methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.), an acyl group (eg acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, etc.), an amino or substituted amino group (the substituent (s) may be an alkyl group, acyl or a group d 'another kind), a nitro group, a cyano group and other groups. The aforementioned cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl and heterocyclic groups may further contain one or more suitable substituents such as lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
<EMI ID = 42.1>
lower having 1 to 4 carbon atoms (e.g. methoxy,
<EMI ID = 43.1>
of chlorine, bromine, iodine or fluorine Typical examples of such substituted acyl hydrocarbon groups include
<EMI ID = 44.1>
3-cyclohexyl-1-methylpropyl, 4-methylcyclohexylmethyl, 1-cyciohexenylmethyl, 1-cyclopentenylmethyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-hydroxybenzyl, a-methylbenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, a-methyl-
<EMI ID = 45.1>
etc.
The cyclic hydrocarbon group mentioned above at
<EMI ID = 46.1>
is for example a cycloalkyl group, advantageously having a
<EMI ID = 47.1>
cyclcpentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.), cyclcalkenyl having advantageously 3 to 7 ring members (for example cyclo-
<EMI ID = 48.1>
naphthyl, etc.) etc. Among these hydrocarbon groups, the most advantageous is a cycloalkyl group whose ring has 3 to <EMI ID = 49.1>
lower alkyl, hydroxyl, lower alkoxy, halogen and other groups mentioned above for the substituent (s) of the cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl and heterocyclic groups mentioned in connection with the substituted acyl hydrocarbon group. Among typical examples of cyclic hydrocarbon groups
<EMI ID = 50.1>
pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 2-methylcyclopropyl, 2-methylcyclobutyl, 3-methylcyclobutyl, 2,2-dimethylcyclobutyl, 3,3dimethylcyclobutyl, 4-methylcyclohexyl, 4-hydroxycyclohexyl.
4-methoxycyclohexyl, 2-chlorocyclopentyl, 2-cyclohexenyl,? Cyclopentenyl, phenyl, α-naphthyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxy-
<EMI ID = 51.1>
etc. With regard to formulas (I), (I ') and (II), the group designated by the symbol R can be for example an acyl group derived from carboxylic acids, carbonic acids, etc., such as for example groups formyl, acetyl, propionyl, butyryl, 2-methyl-2-butenoyl, monochloracetyl, dichl or acetyl,
<EMI ID = 52.1>
straight or branched chain alkyl, advantageously having up to six carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-
<EMI ID = 53.1>
etc. The hydrocarbon group designated by the symbol R <2> is for example the hydrocarbon group described above with regard to the symbols R or R '.
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, etc.), a cyclealkene group the ring of which advantageously has 3 to 7 members
<EMI ID = 58.1>
Among these groups, the most advantageous is a cycloalkane group in which the ring contains 3 to 7 members. **
<EMI ID = 59.1>
(le), (II), (III �, (IV) and (VI), the protecting group designated by
<EMI ID = 60.1>
is capable of providing the desired protection of the hydroxyl group
or amino. Thus, mention may be made of lower alkyl groups having advantageously up to 4 carbon atoms (for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, etc.), an alkenyl group
having
lower / advantageously up to 4 carbon atoms (eg vinyl, allyl, etc.), a lower alkynyl group advantageously having up to 4 carbon atoms (eg propargyl, etc.),
<EMI ID = 61.1>
trytyl, etc.), a phenacyl group (e.g. phenacyl, p-bromophenacyl, etc.), an acyl group derived from a carboxylic acid, a sulfonic acid, a carbonic acid or a carbamic acid ( for example formyl, acetyl, propionyl, butyryl, 2-methyl-
<EMI ID = 62.1>
xanthene-9-carbonyl, benzenesulfonyl, .toluenesulfonyl, methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, benzyloxycarbonyl, tertbutyloxycarbonyl, isobornyloxycarbonyl, carbamoyl, trichloromethylimidcyl, etc.), silyl (eg, trimethylsilyl acid, residue of an ester, etc.) mineral (for example a residue of
nitrous acid ester, sulfuric acid ester residue, boric acid ester residue, dibenzylphosphoryl, p-nitrobenzylphosphoryl, p-bromobenzylphosphoryl, etc.), pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thiopyranyl groups, 4-methoxy-
<EMI ID = 63.1>
both generate protecting groups, they can be combined
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
there may be mentioned, inter alia, lower alkylidene groups, advantageously having up to 6 carbon atoms (for example methylidene, ethylidene, propylidene, iscpropylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene, etc.) substituted C.C6 alkylidene groups ( eg 1-methoxyethylidene, 1-ethoxyethylidene, benzylidene (phenylmethylidene), diphenylmethylidene, phenethylidene, 1-phenylethylidene, acetylisopropylidene, oxomethylidene, iminomethylidene, thiomethylidene, etc. and <EMI ID = 66 groups.
09 00 to 0.06 00 .0 analogues.
<EMI ID = 67.1>
thus gathered is given below:
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
above and the symbol R "'denotes a divalent group attached to the a carbon atom of the above-mentioned group R'.
<EMI ID = 70.1>
except for a lower alkyl group. In particular, a benzyl group is more advantageous.
<EMI ID = 71.1>
form structures given below as examples:
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
meanings that above and the symbol Z5 denotes a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, etc.), aryl (e.g. phenyl, etc.), aralkyl (for example
<EMI ID = 75.1> <EMI ID = 76.1> and these pewert groups carry one or more optional substitution groups (eg, hydroxyl group, lower alkoxy, halogen atom, etc.) in one or more optional positions.
Among the aforementioned protecting groups, a group
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
each a hydrogen atom.
<EMI ID = 79.1>
a-methylbenzyl, p-methoxy-benzyl, etc. Among these, the benzyl group is especially advantageous.
With regard to formula (III), the group which can be converted to -NHR 'by reduction, as represented by A, is for example, inter alia, a nitro, nitroso, isonitroso (oxyimino), hydroxylamino, imino group , acyloxyimino, diazo, azido, phenylhydrazono, = NR '(R' having the meaning given above), etc.
Among these groups, the most advantageous are the nitro, nitroso or isonitroso groups. When the starting compound of for-
<EMI ID = 80.1>
troso is used in method 2, the compound (Ia) is obtained in which R 'is a hydrogen atom.
With respect to formula (IV), the group which can be converted to an amino group by reduction, as represented by A <2>, can be any group capable of being converted to an amino group by any. reduction mode in process 3. Thus, for example, there may be mentioned nitro, nitroso, isonitroso (oxyimino), hydroxylamino, imino, acyloxyimino, diazo, azido, phenylhydrazono, etc. groups.
Among these groups, the most advantageous are the nitro, nitroso or isonitroso groups.
As will be understood from reading the description
1 which follows, the aforementioned symbols, such as R, R ', R, R,
<EMI ID = 81.1>
and the compounds obtained in these methods only mean that each group belongs to the domain of the same definition and does not necessarily mean that each group remains as it was before the reaction.
<EMI ID = 82.1>
following.
<EMI ID = 83.1>
Process 1
Method 1 of the present invention comprises hydrolysis of compound (II) which selectively yields compound (I). This hydrolysis is normally carried out in water, an organic solvent (e.g. methanol, ethanol, chloroform, benzene, tetrahydrofuran, ethyl ether, acetone, dioxane, dichloromethane, etc. ) or a mixture of such solvents and, if necessary, in the presence of a suitable catalyst. As a catalyst in such an operation, an acid or a base can be used.
advantageously and an especially advantageous acid. In this
As regards acid, we can mention mineral acids (for example hydrochloric, sulfuric, nitric, phosphoric acids, etc.), organic acids (for example formic, acetic, propionic, trifluoroacetic, methanesulfonic, toluenesulfonic, etc. .) or Lewis acids (eg aluminum chloride, boron trifluoride, zinc chloride, ferric chloride, etc.) by way of example. The base can be
<EMI ID = 84.1>
potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium sulfite, etc.) or an organic base (eg triethylamine, pyridine, piperidine,
N-methylaniline, triethanolamine, etc.). Although the hydrolysis reaction according to the invention progresses suitably at room temperature, it cannot be accelerated or slowed down by heating.
<EMI ID = 85.1>
is normally between about -40 [deg.] C and about 150 [deg.] C, especially between 20 and 100 [deg.] C. The reaction time is virtually optional but is usually preferably between about 5 minutes and 40 hours.
1 2
In this process, when the symbol Z, Z or R for example, represents a hydrolyzable group, it can be concurrently hydrolyzed by the hydrolysis reaction of this process, giving the compound constituting the product of formula (I) in which the group corresponding was hydrolyzed. For example, when the
<EMI ID = 86.1>
have a benzyl group, the product obtained can be a compound
<EMI ID = 87.1>
hydrogen; when the symbol R of the starting compound (II) is an acyl group, the acyl group can be removed so that the product obtained which is the compound (I) has an amino group;
<EMI ID = 88.1>
when R of the starting compound (II) is an acyloxyalkyl group, a compound (I) containing a hydroxyalkylamino group can be obtained as a product. Such hydrolysis can be carried out gradually.
The starting compound (II) in this process can be prepared, for example, by the process shown below.
<EMI ID = 89.1>
In these formulas R, Z <1> and Z2 have the same meanings as above and NBS represents N-bromosuccinimidE.
Process 1 is characterized by the hydrolysis of the compound
(II) and obtaining the contemplated compound (I) in which the hydroxyl group is introduced in position 1 of the tetralin nucleus and an amino or substituted amino group is introduced in position 2. Thus, this reaction is an unknown reaction until to date, especially suitable for producing the compound (I) in which the symbol R is a hydrocarbon group branching at its a position.
Processes 2 and 3
The reduction in process 2 or 3 is usually carried out by a reducing process suitably selected, depending on the substance used initially, from processes such as (1) a
<EMI ID = 90.1>
nickel or a similar metal as a catalyst, (2) reduction by means of a metal hydride such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc. ., (3) Meerwein-Ponndorf-Verley reduction using an aluminum alkoxide such as aluminum isopropoxide, (4) reduction using metallic sodium, metallic magnesium, or the like with , for example, an alcohol, (5) reduction using zinc powder with a base such as caustic alkali, (6) reduction using a metal such as iron or zinc with an acid such than hydrochloric acid or
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
(1) and (2) are the most advantageous. It is understood that in addition to the methods which are mentioned above, any method can be applied provided that it makes it possible to achieve the object of the present invention. Although the reaction temperature which is advantageous will vary depending on the starting materials and reduction methods chosen, it is usually between about -20 [deg.] C and 100 [deg.] C. This reaction is ordinarily carried out at atmospheric pressure but, if desired, it can be carried out at higher or lower pressure than atmospheric pressure. The reduction is usually carried out in the presence of a suitable solvent.
The type of solvent is optional, provided that it is capable of dissolving to a greater or lesser degree the starting material and that it does not adversely affect the reaction, this solvent being for example water,
<EMI ID = 93.1>
propanol, etc.), an ether (for example dimethyl ether, diethyl ether, methyl ethyl ether, tetrahydrofuran,
dioxane, etc.), an ester (eg ethyl acetate, butyl acetate, etc.), a ketone (eg acetone, methyl ethyl ketone etc.), an aromatic hydrocarbon (eg the
<EMI ID = 94.1>
example acetic acid, propionic acid, etc.) and analogous compounds or a mixture of two or more such compounds.
When reducing according to Method 3, it is possible to carry out the reaction using an excess of the carbonyl compound
(V) in place of the solvent.
The reduction in process 2 or process 3 can be carried out gradually, for example when the starting material has more than two groups which can be reduced, it is <EMI ID = 95.1>
pements gradually.
In process 2 or 3 of the present invention, the starting materials comprise various compounds, respectively giving the corresponding desired compounds. Thus, depending on the material
starting point and the desired compound sought, the mode of reduction and the conditions of reduction which are suitable are chosen from those which have been mentioned above.
With regard to the starting compounds (III), (IV) and
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
cases in which these groups are simultaneously reduced by the reduction reaction of Method 2 and Method 3, resulting in the corresponding desired compounds in which the above groups have been reduced. By way of example, when the symbol R 'or R <2> in the starting compound represents an unsaturated group, it is possible to obtain a final compound comprising the corresponding saturated group and when the symbols Z <1> and / or Z2 of the starting compound are benzyl groups, one can obtain a final compound having a hydroxyl group.
<EMI ID = 98.1>
in methods 2 and 3 can be synthesized by methods well known in themselves, for example by the following methods.
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
above).
Processes 2 and 3 are characterized by a reduction in the number of steps in the production processes of the compounds
<EMI ID = 102.1>
starting se (III) or (IV) having a group which can be converted to -NHR 'or to an amino group by reduction in the form of
<EMI ID = 103.1>
that it allows to easily produce the various desired products
<EMI ID = 104.1>
corresponding (V) that can be easily obtained.
Process 4
The reaction in Method 4 is carried out by subjecting the compound (VI) to a reaction resulting in the removal of the protecting group (s). This reaction can be any as long as it is capable of removing at least one of the protecting groups. Advantageous examples of such reactions include reduction, oxidation, solvolysis (eg hydrolysis, alcoholysis, etc.) and the like. We will give more detailed examples of these reactions:
(1) catalytic reduction with platinum, palladium, rhodium, Raney nickel or the like as a catalyst,
<EMI ID = 105.1>
or an analogous compound using liquid ammonia or an alcohol such as ethanol or butanol, (3) reduction using a metal hydride such as lithium aluminum hydride, sodium-ah minium, sodium borohydride or a similar hydride, (4) reduction by means of a metal such as zinc, iron or a similar metal with an acid such as an organic acid (e.g. acid formic acid, acetic acid, etc.), a mineral acid
(for example: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or analogous products, (5) a reaction by means of a Lewis acid such as aluminum chloride, aluminum bromide, zinc chloride, magnesium iodide, farric chloride, boron trichloride, boron tribromide or the like, (6) a
<EMI ID = 106.1>
that (e.g. hydrofluoric acid, concentrated hydrobromic acid, a mixture of hydrobromic acid and acetic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, etc.), sulfuric acid,
<EMI ID = 107.1> <EMI ID = 108.1>
acid such as an aqueous solution, an alcoholic solution or the like, (7) a reaction by means of an organic acid such as trifluoroacetic acid, acetic acid, oxalic acid, paratoluenesulfonic acid, l formic acid or the like, or an aqueous solution of such an organic acid, (8) a reaction by means of an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide barium, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, aqueous ammonia solution, hydrazine hydrate or the like, or an organic base such as pyridine hydrochloride, hydroxide tetramethylammonium, iodide
collidine-lithium or a similar product, (9) a reaction using an oxidizing agent such as concentrated nitric acid, chromic anhydride, potassium permanganate, ozone,
benzoyl peroxide or the like, (10) a reaction using a chemical such as thiourea, a mercaptide, lead acetate or the like, (11) a reaction using a solvent such as water, methanol, ethanol or the like, (12) physical treatment such as electrolytic reduction, electrolytic oxidation, ultraviolet irradiation or the like,
(13) an enzymatic reaction, etc. The reaction is usually carried out in the presence of a suitable solvent. The type of this
<EMI ID = 109.1>
to a greater or lesser degree the starting material and that it has no adverse effect on the reaction, this solvent being by
<EMI ID = 110.1>
methanol, ethanol. oropanol, etc. ', an ether (e.g.' diethyl dimethyl ether, diethyl ether, methyl ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), a halogenated hydrocarbon
(eg chloroform, dichloromethane, etc.) and like solvents or a mixture of two or more thereof. Although the preferred reaction temperature varies with the methods used, it is usually between about
-40 [deg.] C and 150 [deg.] C. This reaction is ordinarily carried out at atmospheric pressure, but, if not desired, it can be carried out at a pressure above or below atmospheric pressure.
The reaction in method 4 can be implemented <EMI ID = 111.1>
stage by stage; for example when the starting compound (VI) has more than two protecting groups, it is possible to obtain the compound (Ie) by eliminating these protecting groups gradually.
<EMI ID = 112.1>
advantageously in the compound envisaged a hydrogen atom.
<EMI ID = 113.1>
example of the type (1), (2), (3), (4), etc.7 as a reaction allowing the elimination of the protecting group (s), an advanced group
<EMI ID = 114.1>
or an analogous group, a benzyl or benzyloxy carbonyl group, especially a benzyl group, being more advantageous. In the case where solvolysis is used / for example (5), (6), (7), (8) ),
<EMI ID = 115.1>
/ Z and / or Z / lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, substituted lower alkyl, aralkyl, acyl, silyl, a mineral acid ester residue, a tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuranyl, thiopyranyl or the like and more advantageously a methyl, ethyl, benzyl, acetyl, benzyloxycarbonyl or trifluoroacetyl group, an advantageous protecting group Z is an acyl group, especially acetyl, benzyloxycarbonyl or trifluoroacetyl.
Among the aforementioned processes, especially advantageous reactions in process 4 are the reactions :. (1), (5),
(6) and (7). An advantageous temperature in these reactions :; is between about 0 and 100 [deg.] C. than,
It can also occur / when R ', in the starting compound (VI) has substituents capable of modification in the above-mentioned reactions, they can be modified according to method 4. For example, when the symbol R' in the starting compound (VI) represents the reducible group, the envisaged compound (the) containing the corresponding reduced group can be
<EMI ID = 116.1>
when R 'represents the group capable of undergoing solvolysis, the desired compound containing the corresponding solvolysis group can be obtained by using solvolysis as the reaction of method 4.
The starting compound (VI) for process 4 can be synthesized, for example, by the following processes.
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
In the above-mentioned processes (a) and (b), the reaction of Step A is suitably selected from reactions known per se according to the nature of each group Z and Z;
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
a corresponding halogenated aralkyl or halogenated alkyl group,
<EMI ID = 122.1>
have an acyl group, a corresponding acid halide or a corresponding acid anhydride is used. The reaction of Stage B is illustrated by a reduction reaction after acylation, a reductive alkylation with a carbonyl compound, i.e. the carbonyl compound (V), a reaction with a compound of the formula R'-Q (where Q is an active group which can replace
the group R 'when it represents a hydrogen atom in an amino group; this active group is a halogen atom, lower alkyl (ulfonyloxy, arylsulfonyloxy, etc.) or the like.
The reduction and reductive alkylation which are mentioned above are fully illustrated by the reaction identical to that mentioned above for Process 2 and Process
3. The reactions of stages C, E and G are illustrated by a reaction identical to that of stage B, and reactions of stage D and F are illustrated by a reaction identical to that of stage A.
Method 4 is characterized by the fact that it is possible to easily obtain a desirable isomer (for example a trans or cis isomer) of the compound (Ie) envisaged by using a starting compound (VI) which has the corresponding isomeric form . Further, method 4 is suitable for producing compound (Ie) in
<EMI ID = 123.1>
obtained by methods 1 to 4 of the present invention can <EMI ID = 124.1>
be easily isolated from the respective reaction mixtures by separation and purification methods which are well known in themselves, such as concentration, filtration, recrystallization, column chromatography etc.
<EMI ID = 125.1>
of several stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers due to the presence of a few asymmetric carbon atoms and, therefore, they are commonly obtained as mixtures of such isomers.
If desired, an optional geometric isomer (eg trans or cis isomer) can be obtained by suitable methods such as eg (1) stereospecific reaction,
(2) reaction using the starting compound having the same configuration as the desired compound, (3) isolating the optical isomer from a mixture of isomers using methods suitably selected from methods of aforementioned separation and purification, such as, for example, recrystallization, column chromatography, etc.
If desired, a racemic mixture can be resolved by conventional methods, for example by causing it to form a salt with an acid or base having optical activity or, alternatively, by physical adsorption on a porous adsorbent resin. .
It is understood that all of these individual isomeric forms as well as their mixtures come within the scope of the present invention.
The contemplated compounds (I), (Ia), (lb) and (Ie) according to the present invention can be isolated in the form of salts which include physiologically acceptable salts such as
<EMI ID = 126.1>
such acid addition salts include addition salts.
<EMI ID = 127.1>
drates, sulphates, etc., addition salts with an organic acid such as maleates, fumarates, tartrates,
toluenesulphonates, naphthalenesulphonates, methanesulphonates, etc., and the like.
The products according to the present invention which are thus obtained, that is to say the compounds (I), (Ia), (Ib) and (Ic) and their physiologically acceptable salts, are new compounds: and have activities pharmacological such as <EMI ID = 128.1> activity
stimulation or blocking of receptors (3-adrenergic, vasodilatory activity of the coronary artery, analgesic activity etc., towards mammals and also towards man. Especially the activity of stimulating the receptors
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
(Ia), (lb) and (le) and their salts, they are valuable in the treatment and prophylaxis of diseases such as asthma,
<EMI ID = 131.1>
During the pharmaceutical use of the compounds envisaged
and their salts according to the present invention, they can be administered to mammals, as well as to man, as such or in admixture with one or more adjuvants suitable in pharmacy orally or otherwise, in forms. dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, injections, inhalations, etc.
Pharmaceutical compositions containing one or more of compounds (I), (Ia), (Ib) and (Ic) or their salts can be prepared by conventional methods in the preparation of powders, granules, tablets, capsules, injections, inhalations and similar forms. The choice of adjuvants can be determined by the mode of administration, the solubility of the compounds contemplated and their salts, etc.
<EMI ID = 132.1>
of the symptoms and the symptoms to be treated, the mode of administration, the type of mammals and other cones, advantageous doses in the treatment of asthma in adult men are between about 1 and 100 mg per day for oral administration, between about 0.01 and 1 mg per day intravenously and between about 0.1 and 10 mg per dose when administered topically in dosage forms such as nebulized products (inhalations of aerosols ).
The products according to the present invention are also advantageous as intermediates in the production of various medicaments.
The compound of formula (II) which constitutes a part of the compounds (I), (la), (Ib) and (Ic) according to the present invention, and the salts of this compound, are new products and are also useful as compounds intermediaries, for example in the
<EMI ID = 133.1> both hydrogen, using method 4.
The reference examples and the examples given below further illustrate the present invention. It is understood, however, that the scope of the latter is not limited by such examples.
In the description which follows, the abbreviation "NMR" means "nuclear magnetic resonance".
Reference example 1
(a) While cooling with ice, add 6.0 g <EMI ID = 134.1>
3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone in 200 ml of methanol, then the mixture is stirred for 30 minutes. Then after adding
1 liter of water, the reaction mixture is extracted with chloroform.
The extract is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure and the residue is recrystallized from benzene,
<EMI ID = 135.1> 0.5 g of potassium bisulphate dissolved in 100 ml of benzene, the water constituting the by-product being eliminated in the form of an azeotrope with the benzene.
The reaction mixture is washed with water, dried and
it is concentrated under reduced pressure. 13 g of 7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalene are thus obtained in the form of colorless needles, melting at 38-39 [deg.] C.
(c) To a solution of 13 g of 7,8-dimethoxy-1,2-dihydronaphthalene in 130 ml of dimethylsulfoxide, 3 g of water are added and
18 g of N-bromosuccinimide, then the mixture is stirred at 10-15 [deg.] C for 20 minutes. The reaction mixture is diluted with 1 liter of water and entered with benzene. The extract is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. Then, the residue is recrystallized from a mixture of benzene.
and petroleum ether, which gives 11 g of 2-bromo-1-hydroxy-5,6-
<EMI ID = 136.1>
(d) In a sealed tube, 5.0 g of the bromo derivative obtained in (c) and 50 ml of tert-butylamine are heated at 110-120 [deg.] C for 1 hour and a half. The tert-butylamine is distilled off and the residue is washed with water, then extracted with benzene. The extract is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in alcoholic hydrochloric acid and, after treatment with activated charcoal,
ethyl ether is added. Filtered to collect the resulting crystals, giving 3.1 g of 1-tertbutylamino-2-hydroxy-5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride.
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
alcohol obtained in d) and the solution is made alkaline with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The extract is washed with water and dried. The chloroform is distilled off and the residue is dissolved in 100 ml of dry benzene. After the addition of 0.9 g of anhydrous triethylamine sulfate, the solution is heated for 1 hour. Then 6.0 g of anhydrous potassium carbonate is added and the solution is refluxed for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. 0.4 g of 1,2-tert-butylamino-
<EMI ID = 139.1>
Reference example 2
In a similar manner to that of Reference Example 1-d and 1-e, 3 g of 2-bromo-1-hydroxy-5,6-dimethoxy1,2,3,4-tetrahydronaphthalene are reacted with 11 g of cyclohexylamine and the product is dehydrated to give 1,2-cyclohexylimino-5,6dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as an oil.
<EMI ID = 140.1>
Reference example 3
In a manner similar to that of reference examples 1-d and 1-e., 1.5 g of 2-bromo-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene are reacted with 20 ml of isopropylamine and the product is dried to give 0.15 g of 1,2-isopropylamino-
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
Reference example 4
a) 3 g of 5,6-dimethoxy3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone and 9 g of aluminum trichloride are added to 60 ml of anhydrous benzene, then the mixture is refluxed for 2 hours. After cooling- <EMI ID = 143.1>
Then, 18 ml of 3N hydrochloric acid was gradually added to the reaction mixture and filtered to collect the precipitate. After recrystallization from water, 2.3 g are obtained
<EMI ID = 144.1> talenone. The mixture is stirred for 5 minutes, then 0.25 ml of benzyl chloride and 332 mg of powdered potassium iodide are added. The mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, the acetone is removed by distillation and diluted.
<EMI ID = 145.1>
The chloroform layer is washed with water, dried and concentrated. After recrystallization from methanol, 5,6-dibenzyloxy-3,3-dihydro-1 (2H) -naphthalenone, melting point 104- is obtained.
106 [deg.] C.
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
Reference example 5
In a similar manner to that of Reference Examples 1-a to 1-e, 1,2-tert-butylimino-5,6-dibenzyloxy-1,2, 3,4-tetrahydronaphthalene is obtained in the form of a oil from the
<EMI ID = 148.1>
Reference example 6
(a) To colorless powdered sodium methoxide, prepared from 313 mg of metallic sodium, is added dropwise
12 ml of a solution of 1.1 ml of ethyl formate in anhydrous benzene. The reaction mixture is cooled to 0 [deg.] C and, in a stream of nitrogen gas, 9 ml of a so- <EMI ID = 149.1> are gradually added.
<EMI ID = 150.1>
stir the mixture at room temperature for 1 hour. Ice-water is added to the reaction mixture, then the latter is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water,
it is dried and concentrated. The residue is subjected to chromatography on a column of silica gel and the product obtained is recrystallized from cyclohexane to give 2-hydroxy-
<EMI ID = 151.1> <EMI ID = 152.1>
(b) In a mixture comprising 1 ml of dichloromethane, 5 ml of acetic acid and 0.25 ml of water, 84 mg of the hydroxymethylene derivative obtained in (a) are dissolved and introduced dropwise at 1 [deg.] C, a solution of 50 mg of sodium nitrite in water <EMI ID = 153.1>
it is extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer is washed thoroughly with water, dried and concentrated.
After recritallization of the residue in ethyl acetate, one obtains
<EMI ID = 154.1>
tion).
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
Reference example 7
(a) In a similar manner to that of Reference Examples 6-a to 6-b, 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydrol (2H) -naphthalenone (melting point 203-) is obtained. 208 [deg.] C, in benzene) from 5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone.
(b) In 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 150 mg of the isonitroso derivative obtained in a) are dissolved and, while cooling, 70 mg of sodium borohydride are added in small portions.
<EMI ID = 157.1>
water and acetone, the mixture is extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer is dried and concentrated.
<EMI ID = 158.1>
2-isonitroso-1-hydroxy-5,6-dibenzyloxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene in the form of colorless needles melting at 14l-l45 [deg.] C.
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
Reference example 8
; (a) In 300 ml of chloroform, 10 g of 5,6-dim-
thoxy-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone, then 16 g of pyridinium hydrobromide perbromide are added. We react the mixture
at 60 [deg.] C for 5 minutes and, after cooling, it is poured into 200 ml of ice water. The chloroform layer is washed with water, dried and concentrated. The resulting yellow crystals are recrystallized from a mixture of chloroform and n-hexane, <EMI ID = 161.1>
which gives 2-bromo-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone, melting at 108.5-109 [deg.] C.
(b) In 30 ml of dimethylsulfoxide, 2.7 g of the derivative is dissolved <EMI ID = 162.1>
phloroglucin. The mixture is stirred at room temperature for
30 minutes, it is poured into water and extracted with chloroform. The extract is washed with water, dried and concentrated. After recrystallization of the residue from aqueous alcohol, 2-nitro-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l (2H) -naphthalenone is obtained,
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
Reference example 9 <EMI ID = 166.1>
(2H) -naphthalenone in 60 ml of dichloromethane, 1.7 g of anhydrous calcium carbonate are introduced, then a solution of 3.20 g of bromine in 40 ml of dichloromethane is added dropwise. After stirring at room temperature for 4 hours n
<EMI ID = 167.1>
residue on chromatography on a column of silica gel and the product of the benzene elution is recrystallized from cyclo-
<EMI ID = 168.1>
Naphthalenone in the form of colorless crystals melting at 106-108 [deg.] C.
(b) In 20 ml of tetrahydrofuran, 875 mg of the brcmé derivative cbtenuated in (a) and 609 mg of benzylmethylamine are dissolved and the mixture is then refluxed for 21 hours in a stream of nitrogen gas. 200 ml of benzene are added to the reaction mixture and, after washing the entire mixture with chlo- <EMI ID = 169.1>
dissolves the residue in a mixture of 10 ml of tetrahydrofuran
<EMI ID = 170.1>
790 mg of sodium borohydride, while cooling with ice. Acetic acid is added to the reaction mixture while cooling with ice, then another 50 ml of ethanol is added. Filtered to collect the resulting crystals and extracted with benzene. The benzene solution is washed with water, dried and concentrated. After recrystallization
<EMI ID = 171.1>
205 mg of 1-hydroxy-2- (N-benzyl-N-methylamino) -5,6-dibenzyloxy-
<EMI ID = 172.1>
of yellow petals melting at 116-117 [deg.] C.
seen Reference example 10
To a suspension of 2.0 g of 1,5,6trihydroxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide in 60 ml of acetic acid anhydride, 20 ml of pyridine is added and the mixture is stirred. mixing overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and, after adding 70 ml of water and a few drops of pyridine, it is extracted with chloroform. The extract is washed with water,
it is dried and concentrated. After dissolving the residue in acetone, ether is added. The resulting precipitate was filtered to give 2.03 g of crude 1,5,6-triacetoxy-2-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene. This product is dissolved in 10 ml of acetone, then 100 ml of ether is added. After allowing to stand overnight at room temperature, filtered to separate the resulting crystals, yielding 525 mg of
<EMI ID = 173.1>
lene melting at 196-197 [deg.] C.
<EMI ID = 174.1>
50 ml of ether is added to the mother liquor and, after cooling, the resulting crystals are filtered off to give
<EMI ID = 175.1>
hydronaphthalene; this compound first melts at 140-145 [deg.] C, then solidifies and melts again at 183 [deg.] C.
<EMI ID = 176.1>
Reference example 11
(a) To a mixture of 358 mg of 5,6-dibenzyloxy-3,4dihydro-1 (2H) -naphthalenone, 117 mg of potassium carbonate and 3 ml of methanol is added a solution of 117 mg of hydrochloride. hydroxylamine in 0.3 ml of water. The mixture is refluxed for 2 hours and after having removed the solvent by distillation, 50 ml of water and 50 ml of chloroform are added. The organic layer was washed with water, dried and concentrated to give 350 mg of 5,6-dibenzyloxy-3,4dihydro-1 (2H) -naphthalenone oxime, mp 135-137 [deg.] C (in methanol).
(b) To a solution of 381 mg of p-toluenesulfonyl chloride in 2 ml of pyridine is added dropwise, at 2-4 [deg.] C, a solution of 373 mg of the oxime obtained in (a ) in 2 ml of pyridine. The mixture was stirred overnight at 5 [deg.] C and poured into ice-water to give 500 mg of <EMI ID = 177.1>
<EMI ID = 178.1>
(c) To a solution of 8.2 g of O-p-toluenesulfonyl oxime is added dropwise at 4-5 [deg.] C, a solution of potassium ethoxide prepared from 700 mg of potassium metallic and 7 ml of anhydrous ethanol. After adding 20 ml of anhydrous ethanol, the mixture is stirred overnight at 5-7 [deg.] C. The reaction mixture is poured into 10 ml of 3N hydrochloric acid while cooling and concentrated to half the initial volume, which determines the separation of the 2-amino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1 hydrochloride. (2H) -naphthalenone.
<EMI ID = 179.1>
Reference example] 2
<EMI ID = 180.1>
1.0 g of 2-amino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone hydrochloride and 50 ml of acetic anhydride. After evaporating the excess acetic anhydride under reduced pressure, 20 ml of ethyl ether and 50 ml of petroleum ether are added to the residue, and the resulting colorless crystals are collected by filtration, to give 0.8 g of 2-acetylamino-
<EMI ID = 181.1>
l84 [deg.] C.
Elemental analysis for C26H2504N
<EMI ID = 182.1>
Reference example 13
<EMI ID = 183.1>
and 20 ml of methanol, 4 g of sodium borohydride are added in portions, while stirring, at room temperature. After stirring for a further 1 hour, 500 ml of water is added to the mixture and the chloroform layer is separated. The aqueous layer is further extracted with chloroform. The combined chloroform solutions are dried and evaporated under reduced pressure. Addition of 50 ml of ethyl ether to the residue gives
<EMI ID = 184.1>
tetrahydronaphthalene in the form of colorless crystals melting
200-203 [deg.] C.
<EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
Reference Example 14
To a solution of 7 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of tetrahydrofuran is added a solution of
<EMI ID = 189.1>
tetrahydronaphthalene in 200 ml of tetrahydrofuran and, while stirring the mixture, it is brought to reflux for 2 hours.
While cooling the reaction mixture with ice, 300 ml of ether is added thereto and then water is introduced dropwise to determine the precipitation of a complex hydroxide which is filtered and washed with 300 ml of chloroform. . The filtrate and the washings are combined. The organic layer is separated, dried and evaporated. We add to the residue
100 ml of ether. After allowing to stand, the resulting crystals were filtered off to give 5.4 g of trans-5,6-dibenzyloxy2-ethylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as
<EMI ID = 190.1>
Elemental analysis for C26H2903N
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
Reference example 15
0.8 g is added to a mixture of 100 ml of tetrahydrofuran and 1.5 g of lithium aluminum hydride.
<EMI ID = 193.1>
tetrahydronaphthalene and the whole is brought to reflux for 3.5 hours. After cooling, 200 ml of ether and excess water are added to the reaction mixture and the organic layer is separated. After drying the organic layer,
evaporated and the residue recrystallized from ether to give 0.35 g of cis-5,6-dibenzyloxy-2-ethylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as of a colorless powder melting at 115-117 [deg.] C.
<EMI ID = 194.1>
It is transformed into fumarate by a known process; Colorless crystals, melting at 192-195 [deg.] C (decomposition).
..........
<EMI ID = 195.1>
<EMI ID = 196.1>
Reference example 16
In a mixture comprising 10 ml of anhydrous methanol and 5 ml of cyclopentanone, 377 mg of 1-hydroxy-2-amino-5,6-dibenzyloxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene p-toluenesulfonate are dissolved, while cooling to 0 [deg.] C, 400 mg of a lithium cyanoborohydride complex are added in small portions.
and dioxane. The mixture is stirred at 0 [deg.] C for 2 hours and
it is stirred overnight at room temperature. We hunt
methanol from the reaction mixture by distillation and water and ethyl acetate are added to the residue. The organic layer is washed with water, dried, and evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in ether and an ethereal solution of 77 mg of oxalic acid anhydride is added. Filtered to collect the resulting colorless precipitate and, after recrystallization from 95% ethanol, 1-hydroxy-2-cyclopentylamino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene oxalate is obtained. , melting at 198-202 [deg.] C
(decomposition).
<EMI ID = 197.1>
<EMI ID = 198.1>
Reference Example 17
Has a suspension of 2.1 g of p-toluenesulfonate
<EMI ID = 199.1>
in 30 ml of methanol and 35 ml of acetone, 2 g of lithium cyanoborohydride are added in portions at 0-2 [deg.] C, in
a stream of nitrogen gas. The mixture is stirred at 0-2 [deg.] C for 2 hours and then at room temperature overnight.
After adding 3 ml of water, the mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with sodium hydroxide.
<EMI ID = 200.1>
After adding 0.3 ml of acetic acid to the extract, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is recrystallized from a mixture of ethanol and ether, which gives <EMI ID = 201.1>
Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene in colorless crystals, melting at 111-112 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 202.1>
<EMI ID = 203.1>
<EMI ID = 204.1>
The above mother liquor from the recrystallization was evaporated from a mixture of ethanol and ether and, after neutralizing the residue with 1N sodium hydroxide, it was extracted with chloroform.
The extract is washed with water, dried and evaporated. Recrystallization of the residue from n-hexane gives 460 mg of trans-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene in colorless crystals melting at 94-99 [deg.] vs.
<EMI ID = 205.1>
Reference Example 18
To a solution of 838 mg of trans-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 1 g of cyclobutanone in 30 ml of methanol is added in portions 2 g of 'a lithium-dioxane cyanoborohydride complex and stirred
mixing at 6-7 [deg.] C for 2 hours. After addition of 3 ml of water, the solvent is evaporated and the residue is extracted.
with ethyl acetate. A solution of 89 mg of fumaric acid in 2 ml of ethanol is added to the extract, which is washed with water and dried. After recrystallization of the resulting precipitate from ethanol, 480 mg of trans 5,6-dibenzyloxy-2-cyclobutylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene fumarate are obtained in colorless crystals, melting at 174-175 [ deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
<EMI ID = 208.1>
Reference Example 19
To a solution of 1 g of cis-2-amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene p-toluenesulfonate and 1 g of cyclobutanone in 30 ml of methanol is added < EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
the mixture is reacted and processed in a manner similar to that of Reference Example 18, which gives 0.58 g
<EMI ID = 211.1>
<EMI ID = 212.1>
<EMI ID = 213.1>
Reference example 20
1.2 g of 2-amino p-toluenesulfonate are reacted.
<EMI ID = 214.1>
1.7 g of 3-indolylacetone in a similar manner to Reference Example 16 and the product is purified as a fumaric acid salt to give 0.7 g of fumarate
<EMI ID = 215.1>
ethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene in the form of a colorless powder, melting at 114-118 [deg.] C.
<EMI ID = 216.1>
<EMI ID = 217.1>
Example 1
<EMI ID = 218.1>
dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene in 20 ml of dioxane
<EMI ID = 219.1>
room temperature for 10 hours. The reaction mixture is diluted with water, made alkaline with 20% sodium hydroxide and extracted with benzene. The extract is washed with water and dried. The benzene is then removed by distillation under reduced pressure. An ethereal solution of fumaric acid is added to the residue and the resulting fumarate is recrystallized from a mixture of methanol and ethyl ether.
0.2 g of 2-tert.-butylamino-1- fumarate is thus obtained.
<EMI ID = 220.1>
<EMI ID = 221.1>
\ � - - 0 and ..........
Example 2
In 5 ml of dioxane, 0.25 g of 1.2-
<EMI ID = 222.1>
after addition of 2 ml of a 5% aqueous solution of sulfuric acid, the mixture is allowed to stand for 1 hour. The reaction mixture is neutralized with aqueous sodium hydrogencarbonate and extracted with chloroform. The extract is dried and distilled under reduced pressure. The residue is dissolved in a small amount of ethanol � an ethereal solution of fumaric acid is added. The resulting crystals are collected by filtration. This gives 0.1 g of fumarate
<EMI ID = 223.1>
<EMI ID = 224.1>
Examples 3-5
By hydrolysis of the corresponding 1,2-substituted imino-5,6-dimethoxy-1,2,3,4tetrahydronaphthalenes in a manner similar to that of Example 1, the compounds of Table 1 are obtained.
Table 1
<EMI ID = 225.1>
<EMI ID = 226.1>
Example 6
While cooling to a temperature of -70 to
-75 [deg.] C, a solution of 1.5 g of boron tribromide in 10 ml of dichloromethane is added dropwise to a solution <EMI ID = 227.1>
hydronaphthalene in 50 ml of dichloromethane. The reaction mixture is stirred for 3 hours, then concentrated under reduced pressure.
The residue is diluted with 5 ml of water and stirred
at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is treated with activated charcoal and concentrated to 40 [deg.] C. The residue is dissolved in a small amount of ethanol, then ether is added. Filter to recover the resulting crystals. In this way 472 mg of hydrobromide of 1,5,6-
<EMI ID = 228.1>
melting at 167-169 [deg.] C (decomposition).
Examples 7 to 16
Hydrolysis of the 5,6-dibenzyloxy-1,2-imino (substituted) 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes in a manner similar to that of Example 6 gives the compounds given in Table 2.
Table 2
<EMI ID = 229.1>
<EMI ID = 230.1>
<EMI ID = 231.1>
Example 17
To a solution of 1 g of 5,6-dibenzyloxy-1,2-cyclopentylimino-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene in 50 ml of dioxane,
<EMI ID = 232.1>
100 [deg.] C for about 2 hours. After cooling, the reaction mixture is made alkaline with sodium hydrogencarbonate and extracted with ethyl acetate. The resulting extract is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The oil thus obtained is dissolved in ethyl ether and an ethereal solution of oxalic acid is added. Filter to recover the resulting crystals and recrystallize from 95% ethanol. In this way 483 mg of 5,6-dibenzyloxy-2-cyclopentylamino-1-hydroxy- oxalate is obtained.
<EMI ID = 233.1>
<EMI ID = 234.1>
Example 18
Has a solution of 1 g of 5,6-dibenzyloxy-1,2-isopro-
<EMI ID = 235.1>
A 5% palladium on charcoal catalyst is added and the catalytic reduction is carried out at room temperature and pressure until 2 mole equivalents of hydrogen have been absorbed.
<EMI ID = 236.1>
The resulting solution of 5,6-dihydroxy-1,2-isopropylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene is filtered, then the filtrate is concentrated under reduced pressure. 20 ml of dioxane are added to the residue.
<EMI ID = 237.1>
room temperature for 10 hours. The reaction mixture is neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and extracted with n-butanol. A small amount of hydrobromic acid is added to the butanolic layer and the mixture is concentrated under reduced pressure, after which ethyl ether is added. In this way 53 mg of 1,5,6-trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide is obtained. It is observed that the melting point of this product does not drop after mixing with the compound according to Example 6.
Example 19
By a process similar to that described in the example
<EMI ID = 238.1>
156-159 [deg.] C (decomposition).
Example 20
By a process similar to that described in Example 18, 1,5,6-trihydroxy-2- fumarate is obtained.
<EMI ID = 239.1>
tetrahydronaphthalene. Melting point: 150-153 [deg.] C (decomposition).
Example 21
By a process similar to that described in the example
<EMI ID = 240.1>
2-yl) methylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene until 3 mole equivalents of hydrogen have been absorbed, after which hydrolysis gives 1,5,6-trihydroxy-2- (tetrahydropyran-2 -yl) -methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene. Melting point: 155-158 [deg.] C (decomposition).
Example 22
By a process similar to that described in Example 21, 1,5,6-trihydroxy2-n-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide is obtained from
<EMI ID = 241.1>
Melting point: 167-168 [deg.] C (decomposition).
Example 23
Has a solution of 1.0 g of 5,6-diacetoxy-1,2-
<EMI ID = 242.1>
<EMI ID = 243.1>
mixing at room temperature for 10 hours. The reaction mixture is neutralized with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and extracted with n-butanol. A small amount of hydrobromic acid is added to the butanolic layer and the mixture is concentrated under reduced pressure. Ethyl ether is added to the residue to give 98 mg
of 1,5,6-trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4tetrahydronaphthalene hydrobromide. This product does not show lowering
of the melting point mixed with the compound according to Example 6.
Example 24
By a process similar to that described in Example 23, 95 mg of 1,5,6-trihydroxy hydrobromide are obtained.
<EMI ID = 244.1>
1,2-isopropylimino-5,6-dimethoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene.
Example 25
In 20 ml of dioxane, 0.5 g of 5.6-
<EMI ID = 245.1>
then 5 ml of 5% sulfuric acid are added. The mixture is allowed to stand at room temperature for 5 hours. The reaction mixture is neutralized with an aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in a small amount of ethanol, and then an ethereal solution of fumaric acid is added dropwise. 0.2 g of 5,6-dibenzyl- fumarate is thus obtained.
<EMI ID = 246.1>
melting at 118-121 [deg.] C.
<EMI ID = 247.1>
<EMI ID = 248.1>
Example 26
In 1 ml of acetone, 150 mg of 1,2-
<EMI ID = 249.1>
then 1 ml of a 5% aqueous solution of sulfuric acid is added. The mixture is allowed to stand at room temperature for 5 minutes. The reaction mixture is neutralized by adding an aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The extract is dried and distilled under reduced pressure. The residue is dissolved in a small amount of ethanol and, after adding alcoholic hydrochloric acid, ethyl ether is added dropwise. This gives 100 mg of hydrochloride
<EMI ID = 250.1>
napthalene, melting at 198-200 [deg.] C.
<EMI ID = 251.1>
<EMI ID = 252.1>
Example 27
By a process similar to that described in Example 18, 1 g of 5,6-dibenzyloxy-1,2-tert.
<EMI ID = 253.1>
lene via 1,2-tert.-butylimino-5,6-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene.
<EMI ID = 254.1>
<EMI ID = 255.1>
<EMI ID = 256.1>
Example 28
By a method similar to that described in Example 25, 5,6-dibenzyloxy-1,2-cyclobutylimino1,2,3,4-tetrahydronaphthalene is subjected to hydrolysis and one obtains
<EMI ID = 257.1>
1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, melting at 160-165 [deg.] C.
<EMI ID = 258.1>
<EMI ID = 259.1>
Example 29
A mixture of 3.8 g of 7,8-dibenzyloxy1,2-dihydronaphthalene, 80 ml of dimethoxyethane, 10 g of sodium azide and 20 ml of water is prepared. The mixture is cooled with c
ice and sodium chloride. While stirring vigorously, 4.9 g of N-bromosuccinimide are added to the mixture in
10 minutes. After stirring for a further 10 minutes, the reaction mixture is poured into excess water and extracted with 200 ml of ethyl ether. A solution of 20 g of lithium aluminum hydride is added to the dried extract.
in 300 ml of ethyl ether. The mixture is stirred while refluxing for 2.5 hours and water is added to the cooled reaction mixture, to decompose the excess reagent. The ethereal layer is separated, dried and evaporated to give 5,6-dibenzyloxy-1,2-imino1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as a syrup.
This substance is dissolved in 100 ml of dioxane, left to stand overnight at room temperature after adding 100 ml of 5% sulfuric acid, then poured into water. The mixture is neutralized with sodim bicarbonate and extracted with chloroform. The extract is dried and evaporated. Methanol is added to the residue as well as an excess of oxalic acid, to obtain a homogeneous solution,
to which ethyl ether is added, which determines
precipitation of crystals. Recrystallization of these crystals from methanol gives 1.0 g of cis-2amino-5,6-dibenzyloxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene oxalate as colorless crystals, melting at 185-195 [deg .] C (decomposition).
<EMI ID = 260.1>
<EMI ID = 261.1>
1 g of this substance is dissolved in methanol while heating, neutralized with aqueous sodium bicarbonate, extracted with chloroform and dried. The extract is evaporated and ethyl ether is added to the residue to determine the crystallization of the free base of the substance <EMI ID = 262.1>
above in the form of colorless crystals melting at 126-129 [deg.] C,
(decomposition).
<EMI ID = 263.1>
<EMI ID = 264.1>
<EMI ID = 265.1>
Example 30
1-Cyclopropylamino-5,6-dibenzyloxy2-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene fumarate (3.5 g), prepared from 6.9 g of 2-bromo-1-hydroxy-5, 6-dibenzyloxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene and 17 g of cyclopropylamine according to the process described in Reference Example 1-d, allows to obtain when it is subjected to a reaction by the process described in Reference example 1-e, 1.65 g of 1,2-cyclopropylimino5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene in the form of an oil.
This substance is dissolved in 100 ml of dioxane and 40 ml of water and 9 ml of acetic acid are added to the solution. The mixture is heated at 50-60 [deg.] C for 3 hours, diluted with excess water and extracted with chloroform. The extract is dried and evaporated under reduced pressure. The oily material obtained is subjected to chromatography
on a silica gel column and the purified substance is dissolved in methanol. After having dissolved 0.3 g of oxalic acid in this solution, the latter is diluted with
of ethyl ether, which determines the precipitation of
0.45 g of 2-cyclopropylamino-5,6-dibenzyloxyl-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene acid oxalate in the form of a colorless powder melting at 193-195 [deg.] C.
<EMI ID = 266.1>
<EMI ID = 267.1>
Example 31
In a mixture of 20 ml of anhydrous ethanol, 20 ml of anhydrous acetone, 48 mg of triethylamine and 54 mg of a 5% palladium on charcoal catalyst, 100 mg are subjected to
<EMI ID = 268.1>
catalytic reduction at ordinary temperature and pressure until the hydrogen gas is no longer absorbed.
<EMI ID = 269.1>
The reaction mixture is then filtered and, after adding 3N HCl to the filtrate, the solvent is removed by distillation. The residue was subjected to chromatography on an XAD-2 resin column and eluted with water. The product is recrystallized from
elution in a mixture of ethanol and ethyl ether. In this way 1-hydroxy-2-isopropylamino-5,6- hydrochloride is obtained.
<EMI ID = 270.1>
colorless, melting at 190-192 [deg.] C (decomposition).
Example 32
In a manner similar to that described in Example 31, 50 mg of 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy- are subjected to
<EMI ID = 271.1>
filter the reaction mixture and a small amount of hydrobromic acid is added to the filtrate. The solvent is distilled off and the residue is dissolved in ethanol, followed by addition of ethyl ether. This gives the hydrobromide of
<EMI ID = 272.1>
at 192-200 [deg.] C (decomposition).
Example 33
In a mixture comprising 5 ml of anhydrous acetone, 3 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 ml of anhydrous methanol, and 0.1 ml of triethylamine, 20 mg of 2-isonitroso-5,6- are subjected to
<EMI ID = 273.1>
lytic in the presence of a 5% palladium on charcoal catalyst. The reaction mixture is filtered and dilute hydrobromic acid is added to the filtrate. The solvent is removed by distillation at low temperature and the residual aqueous solution is lyophilized. The residue is recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl ether and the hydrobromide is obtained.
of 1,5,6-trihydroxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene melting at 167-168 [deg.] C (decomposition).
Example 34
By a process similar to that described in Example 33, 20 mg of 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone and 200 mg of � -phenylpropionaldehyde are subjected to to catalytic reduction in a mixture comprising
3 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 2 ml of anhydrous methanol and 0.1 ml of triethylamine. The reaction mixture is filtered and
dilute hydrobromic acid is added to the filtrate. After washing with ethyl ether, the aqueous layer is lyophilized.
The residue is dissolved in ethanol, then ethyl ether is added. This gives crystals of hydrobromide
<EMI ID = 274.1>
hydronaphthalene, melting at 136-138 [deg.] C (decomposition).
Examples 35 to 48
By methods similar to that described in Example 34, 2-isonitroso-5,6-dibenzyloxy-
<EMI ID = 275.1>
bonyle indicated in the second column of Table 3, which gives the compounds indicated in the third column of this table.
<EMI ID = 276.1>
<EMI ID = 277.1>
<EMI ID = 278.1>
Example 49
To 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added
50 mg of lithium aluminum hydride and, while cooling, 50 mg of 1-hydroxy-2- are introduced in portions.
<EMI ID = 279.1>
The reaction mixture is refluxed for 4 hours
and, after cooling, it is diluted with water and then extracted with ethyl acetate. The organic layer is extracted with dilute hydrochloric acid and the aqueous layer is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution, then extracted again with ethyl acetate. We wash
the ethyl acetate layer with water, dried and concentrated. The residue is dissolved in a small amount
a mixture of ethyl acetate and ethyl ether, then
an ethereal solution of p-toluenesulfonic acid is added.
The resulting precipitate is collected by filtration and recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl ether. This gives 1-hydroxy-2- p-toluenesulfonate
<EMI ID = 280.1>
<EMI ID = 281.1>
Example 50
In 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, dissolve
<EMI ID = 282.1>
naphthalenone and, while cooling, 0.53 g of lithium aluminum hydride is added in small portions. We wear
the reaction mixture under reflux for 5 hours and then treated in the same manner as in Example 49. In this way 1-hydroxy-2-amino-p-toluenesulfonate is obtained.
<EMI ID = 283.1>
Example 51
In a mixture of 10 ml of anhydrous acetone and 5 ml of anhydrous methanol, 20 mg of 1-hydroxy-2-isonitroso5,6-dibenzyloxy-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene are subjected to a catalytic reduction at temperature and ordinary pressure using
23 mg of a 5% palladium on charcoal catalyst. Filter to separate the catalyst and add dilute hydrobromic acid to the filtrate. The methanol and <EMI ID = 284.1> acetone are then removed by distillation at low temperature. We freeze-dry. the residue and recrystallized from a mixture of ethanol
and ethyl ether. This gives the hydrobromide of
<EMI ID = 285.1>
This product is identical to that of Example 33.
Example 52
The process of Example 51 is repeated, but using cyclobutanone instead of acetone and the product is obtained.
<EMI ID = 286.1>
tetrahydronaphthalene, melting at 195-200 [deg.] C (decomposition).
Example 53
In 6 ml of anhydrous tetrahydrofuran, subject
164 mg of 1-hydroxy-2-inonitroso-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4tetrahydronaphthalene catalytically reduced with 5% palladium on charcoal catalyst. It is filtered to separate the catalyst and, after adding dilute hydrobromic acid to the filtrate, the tetrahydrofuran is removed by distillation at low temperature. The residue is lyophilized and dissolved in ethanol, followed by addition of ether.
<EMI ID = 287.1>
2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene which is identical to the product according to Example 32.
Example 54
2.5 g are dissolved in 100 ml of acetic acid
2-nitro-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone and
Catalytic reduction is carried out using a 10% palladium on charcoal catalyst. The reaction mixture is filtered and the solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue is neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The chloroform layer is dried and concentrated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from ethyl ether, 2-amino-1-
<EMI ID = 288.1>
122-124 [deg.] C.
Elemental analysis for C12H1703N
<EMI ID = 289.1>
<EMI ID = 290.1>
<EMI ID = 291.1>
<EMI ID = 292.1>
dihydro-1 (2H) -naphthalenone in a manner similar to that of Example 54, except that the reaction is carried out in the presence of 10 g of benzaldehyde. The reaction mixture is filtered and a small amount of hydrochloride is added.
<EMI ID = 293.1>
reduced pressure and a small amount of water is added to the residue, followed by extraction with ethyl ether. The aqueous layer is made alkaline using aqueous sodium hydroxide
<EMI ID = 294.1>
chloroform and concentrated. The residue is then recrystallized from ethyl ether to give crystals of 2-benzylamino-5,6-dimethoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahy-.
<EMI ID = 295.1>
Elemental analysis for C19H2303N
<EMI ID = 296.1>
Example 56
In 400 ml of anhydrous ethanol, 2.2 g of 2-nitro-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l (2H) -naphthalenone are dissolved and after addition of 25 g of p-hydroxyphenylacetone and 1 g
of triethylamine, a catalytic reduction is carried out at
ordinary temperature and pressure with a palladium-on-carbon catalyst. Filter to separate the catalyst and add 1.1 g of fumaric acid to the filtrate. Then, the solvent is removed by distillation under reduced pressure,
the residue is diluted with water and washed with ethyl ether. The aqueous layer was neutralized with an aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform. After addition of 1.1 g of fumaric acid, the extract is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethanol, then ethyl acetate is added.
<EMI ID = 297.1>
p-hydroxy-phenethylamino) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, melting at 136-14 [deg.] C (decomposition).
Example 57
In 50 ml of dichloromethane, 251 mg are dissolved
<EMI ID = 298.1>
naphthalene. In this solution, a solution of 750 g of boron tribromide in 10 ml of dichloromethane is introduced dropwise. After stirring for several hours, the reaction mixture is brought to room temperature and concentrated under reduced pressure. Ethanol is added to the residue and after heating for 10 minutes, treat with activated charcoal. Adding ethyl ether to the mixture
<EMI ID = 299.1>
tetrahydronaphthalene, melting at 170-171 [deg.] C (decomposition).
Example 58
In 100 ml of water, 1.0 g of p-toluene is dissolved.
<EMI ID = 300.1>
hydronaphthalene and, using a 5% palladium on charcoal catalyst, catalytic reduction was performed at room temperature and pressure. After absorption of a stoichiometric amount of hydrogen, the reaction mixture is filtered to separate the catalyst and, after adding a small amount of hydrobromic acid, the mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in a small amount of water and the mixture is washed with ethyl ether. The aqueous layer is neutralized with an aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The extract is dried and, after adding a small amount of hydrobromic acid, it is concentrated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from a mixture of water, methanol and ethyl ether, the bromhy-
<EMI ID = 301.1>
<EMI ID = 302.1>
<EMI ID = 303.1>
Examples 59-71
In a similar manner to that of Example 58, using the compounds given in the second column of Table 4 as starting compounds instead of 1-hydroxy-2-
<EMI ID = 304.1>
the compounds shown in the third column.
Table 4
<EMI ID = 305.1>
Examples 72 to 74
In a similar manner to that of Example 58, from the compound appearing in the second column of Table 5, the compounds appearing in the third column of this table are obtained by using fumaric acid instead of. hydrobromic acid.
Table 5
<EMI ID = 306.1>
Example 75
In 50 ml of a 1% aqueous hydrochloric acid solution, 1.0 g of 2-acetylamino-1-hydroxy-
<EMI ID = 307.1>
mix on a water bath for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is washed with ethyl ether, neutralized with aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from ethyl ether, one obtains
<EMI ID = 308.1>
hydronaphthalene in the form of colorless crystals melting
122-124 [deg.] C.
Elemental analysis for C12H1703N
<EMI ID = 309.1>
Example 76
In 100 ml of ethanol, 0.5 g of 1-hydroxy-
<EMI ID = 310.1>
performs catalytic reduction using a catalyst
at 5% palladium on charcoal. After separating the catalyst by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethyl ether
<EMI ID = 311.1>
hydronaphthalene. This compound is identical to the compound
according to example 75.
Example 77
To a mixture of 5 ml of 47% hydrobromic acid and 1.5 ml of acetic acid, 0.36 g of 1,5,6-triac
<EMI ID = 312.1>
under reflux in a stream of nitrogen gas, the
the reaction mixture under reduced pressure. Recrystallization of the residue from an ethyl ether-methanol-water mixture
<EMI ID = 313.1>
tetrahydronaphthalene. This compound is identical to the compound according to Example 58.
itself
Example 78
In 150 ml of ethanol, 0.7 g of 1-hydroxy-2- (N-benzyl-N-methylamino) -5,6-dibenzyloxy1,2,3,4-tetrahydronaphthalene is suspended and one proceeds to a catalytic reduction in the presence of a 5% palladium catalyst
on carbon and hydrogen under a pressure of 5 kg / cm. It is filtered to separate the catalyst and, after adding a small amount of hydrobromic acid, the filtrate is concentrated. Recrystallization of the residue from a mixture of methanol and ethyl ether gives 1,5,6-trihydroxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide, melting point.
165-169 [deg.] C (decomposition).
Example 79
In a manner similar to that of Example 78,
using 1,5-dihydroxy-2- (N-benzyl-N-methylamino) -6-
<EMI ID = 314.1>
1,5,6-trihydroxy-2-methylamino1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide is obtained. This compound is identical to the compound according to Example 78.
Example 80
In a mixture of 15 ml of ethanol and 10 ml of acetone, 548 mg of 1-hydroxy-2- p-toluenesulfonate are dissolved.
<EMI ID = 315.1>
resulting in catalytic reduction with a 5% palladium on charcoal catalyst. It is filtered to separate the catalyst and, after adding a small amount of hydrobromic acid, the filtrate is concentrated under reduced pressure. Recrystallization of the residue from a mixture of ethanol and ethyl ether gives 1,5,6-trihydroxy- hydrobromide.
<EMI ID = 316.1>
(decomposition).
Example 81
In a similar manner to that of Example 80, using acetaldehyde instead of acetone, through 5,6-dibenzyloxy-2-ethylideneamino-1-hydroxy-1,2 , 3, 4-tetrahydronaphthalene, 2-ethylamino-1,5,6- hydrobromide
<EMI ID = 317.1>
composition).
Example 82
<EMI ID = 318.1>
reading cyclobutanone instead of acetone, through 5,6-dibenzyloxy-2-cyclobutylideneamino-1-hydroxy1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 2-cyclobutylamino- hydrobromide is obtained
<EMI ID = 319.1>
(decomposition).
Example 33
To a mixture of 10 ml of 1.5 N potassium carbonate and 10 ml of chloroform, 0.24 g of 1-hydroxy-2-trifluor-
<EMI ID = 320.1>
Having stirred vigorously at room temperature for 2 hours in a stream of nitrogen gas, the chloroform layer is separated from the reaction mixture, washed with water and dried. The chloroform is removed by distillation under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl ether. We add to the solution
<EMI ID = 321.1>
nique in ethyl ether, the resulting precipitates are collected by filtration and recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl ether, to give p-toluene sulfonate
<EMI ID = 322.1>
This compound is identical to the compound obtained according to Example 49.
Example 84
To a mixture of 5 ml of 47% hydrobromic acid and 1.5 ml of acetic acid, 0.25 g of 2-methyl-6,7-dimethoxy3a, 4,5,9b-tetrahydronaphto (2, 1d) oxazole. After subjecting the mixture to reflux in a stream of nitrogen gas, it is concentrated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from a mixture comprising ethyl ether, methanol and water, 1,5,6-trihydroxy-2-amino-1,2,3,4tetrahydronaphthalene hydrobromide is obtained. This product is identical to that which was prepared by the process according to Example 58.
<EMI ID = 323.1>
Example 85
0.24 g of 1-hydroxy- hydrochloride is refluxed.
<EMI ID = 324.1>
5 ml of 57% hydroiodic acid. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in a small amount of water, then neutralized with an aqueous solution of sodium bicarbonate. Treatment of this solution in a manner similar to that described in Example 58 makes it possible to obtain
<EMI ID = 325.1>
dronaphthalene.
Example 86
A solution of 1.0 g of 2-tert-butylaminc-1- fumarate
<EMI ID = 326.1>
Amount of water is made alkaline with sodium bicarbonate, after which it is extracted using 100 ml of dichloromethane. The extract is washed with water, dried and 1.5 g of a solution of boron tribromide in 20 ml of dichloromethane are added to the solution thus obtained, dropwise, while cooling to a temperature of between -70 [deg.] C and -75 [deg.] C. The resulting mixture is stirred
<EMI ID = 327.1>
at room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved again in a small amount of water, the solution is made alkaline with sodium bicarbonate and extracted with n-butanol. The extract is concentrated under reduced pressure and an ethereal solution of fumaric acid is added to the residue. After recrystallization of the precipitate from a mixture of ethanol and ethyl ether, 2-tert-butylamino- fumarate is obtained.
<EMI ID = 328.1>
Example 87
A solution of 0.6 g of 2- / I-methyl-2- (3-indo-
<EMI ID = 329.1>
lene in 20 ml of methanol to catalytic reduction in the presence of palladium on charcoal. The catalyst is removed by filtration and, after dissolution of the fumaric acid, the filtrate is concentrated under reduced pressure. Ethyl ether is added to the residue and the mixture is cooled to give 0.2 g of fumarate.
<EMI ID = 330.1>
tetrahydronaphthalene. This compound does not have a definite melting point and decomposes slowly when heated.
<EMI ID = 331.1>
<EMI ID = 332.1>
Example 88
100 g of 5,6-dibenzyloxy-2-tert- fumarate are dissolved.
<EMI ID = 333.1>
The solution is neutralized with an aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform. The extract is dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in ethanol and subjected to catalytic reduction using a palladium-on-charcoal catalyst. Filter to separate the catalyst and dissolve fumaric acid in the filtrate. After concentration of the solution and addition of ethyl ether to it, 33 mg of 2- fumarate are obtained.
<EMI ID = 334.1>
<EMI ID = 335.1>
Example 89
A solution of 1.10 g of trans-1-hydroxy-2- is subjected to
(N-benzyl-N-methylamino) -5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphta-
<EMI ID = 336.1>
generation, on a 10% palladium-on-charcoal catalyst, at ordinary temperature and pressure. After removing the catalyst by filtration, the filtrate is added dropwise to a solution of 190 ml of fumaric acid in 450 ml of ethyl ether. The resulting mixture is evaporated under reduced pressure, leaving a pale yellow oily substance which is dissolved in a mixture of 5 ml of water and 20 ml of ethanol, after decolorizing with charcoal. 200 ml of ethyl ether are added to the solution and the mixture is allowed to stand overnight at 5 [deg.] C. Filtration of the resulting crystals gives 171 mg of trans-1 fumarate,
<EMI ID = 337.1>
Example 90
1.10 g of cis-1-hydroxy-2- (N-benzyl-N-methyl-
<EMI ID = 338.1>
catalytic conversion, as described in Example 89. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is introduced dropwise into a solution of 180 mg of fumaric acid in 15 ml of ethanol. After adding 30 ml of ethyl ether, 10 ml of ethanol and 10 ml of water, the mixture is allowed to stand overnight.
at 5 [deg.] C. Filter to collect the resulting crystals which are recrystallized from a mixture comprising 10 ml of water and 100 ml of acetic acid.
<EMI ID = 339.1>
<EMI ID = 340.1>
<EMI ID = 341.1>
<EMI ID = 342.1>
A solution of 410 mg of trans-1-hydroxy-2isopropylamino-5,6-dibenzyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene in 2 ml of water and 20 ml of ethanol is subjected to catalytic hydrogenation on
<EMI ID = 343.1>
ordinary pressure. When the theoretical amount of hydrogen is absorbed, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is introduced dropwise into a mixture of 5 ml of ethanol and
2 ml of water. The resulting mixture is cooled overnight to give colorless crystals which, after filtration, leave
<EMI ID = 344.1>
<EMI ID = 345.1>
<EMI ID = 346.1>
i Example 92
<EMI ID = 347.1>
a catalytic reduction as described in Example 91. After having removed the catalyst by filtration, the filtrate is introduced dropwise into a solution of 6 mg of fumaric acid in 5 ml of ethanol. The mixture is evaporated to almost dryness and 150 ml of ethyl ether is added to the residue. Filter to collect the resulting precipitate which is recrystallized from water to give cis-1,5,6-trihydroxy-2-isopropylamino1,2,3,4-tetrahydronaphthalene fumarate as prisms melting at
179-181 [deg.] C.
<EMI ID = 348.1>
<EMI ID = 349.1>
<EMI ID = 350.1>
Example 93
A solution of 0.75 g of trans-2-amino-5,6- is subjected to
<EMI ID = 351.1>
<EMI ID = 352.1>
on charcoal at ordinary temperature and pressure. 0.5 g of 47% hydrobromic acid was added to the solution and the catalyst was removed by filtration while introducing the filtrate dropwise into 200 ml of ethyl ether. The resulting crystals were collected by filtration and dissolved in a mixture comprising 15 ml of ethanol and 4 ml of water. We slowly add to
<EMI ID = 353.1>
<EMI ID = 354.1>
<EMI ID = 355.1>
<EMI ID = 356.1>
Example 94
455 mg of trans-2-cyclobutylamino- fumarate are added.
<EMI ID = 357.1>
<EMI ID = 358.1>
the residue is extracted with water, dried and evaporated. After dissolving the residue in 25 ml of ethanol and 2 ml of water, it is subjected to catalytic reduction over a 5% palladium on carbon catalyst at ordinary temperature and pressure. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is introduced dropwise into a solution of 56.5 mg of fumaric acid in 5 ml of ethanol. The mixture is allowed to stand at room temperature. The resulting precipitate is filtered and washed with a small amount of cold ethanol to give the fumarate <EMI ID = 359.1>
<EMI ID = 360.1>
NMR spectrum (DMSO-d6) cf 4.52 (1H, d, J = 8.2Hz)
Example 95
0.7 g of cis-5,6-dibenzyloxy-2-tert- oxalate is added.
<EMI ID = 361.1>
neutralized with a 10% solution of caustic soda and extracted with chloroform. The extract is evaporated off under reduced pressure. 30 ml of methanol are added to the residue and hydrogenated.
on a 10% palladium-on-charcoal catalyst, at ordinary temperature and pressure. After removing the catalyst by filtration, 0.16 g of fumaric acid is added to the filtrate and the mixture is concentrated. Ethyl ether was added to the concentrated solution to give 0.3 g of cis-2-tert-butylamino- fumarate.
<EMI ID = 362.1>
<EMI ID = 363.1>
NMR spectrum (DMSO-d6 + D20). 1.40 (9H, s); 4.66 (1H, d, J = 3Hz)
Example 96
By a process similar to that of Example 95, the reaction of 0.7 g of trans-5,6-dibenzyloxy-2-tert-butylamino-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene oxalate gives 0.32 g of trans-2-butylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene fumarate, melting point 185-186 [deg.] C.
<EMI ID = 364.1>
<EMI ID = 365.1>
<EMI ID = 366.1>
Example 97
A solution of 5.4 g of trans-5,6-dibenzyloxy-
<EMI ID = 367.1>
methanol to catalytic reduction, using a catalyst
<EMI ID = 368.1>
47% iron and 10 ml of water to the reaction mixture. After filtration, the filtrate is added to 1.5 1 of ethyl ether, which gives colorless pulverulent crystals which are collected by filtration and which are dissolved in a mixture of 50 ml of methanol and 10 ml of water. Slowly introduced into the solution "liter of ether
<EMI ID = 369.1>
<EMI ID = 370.1>
<EMI ID = 371.1>
<EMI ID = 372.1>
Example 98
0.4 g of 2-cyclopropylamino-5,6- oxalate is neutralized.
<EMI ID = 373.1>
aqueous sodium bonate, and the free base is extracted with chloroform. After having dried the extract, it is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 20 ml of methanol and subjected to catalytic reduction in the presence of a 10% palladium on charcoal catalyst. After eliminating
After filtering the catalyst, 0.1 g of fumaric acid was added to the filtrate and the mixture was concentrated under reduced pressure. 300 ml of ethyl ether is added to the residue and allowed to stand for two days, giving 0.1 g of P-cyclo-fumarate.
<EMI ID = 374.1>
<EMI ID = 375.1>
Example 99
A process similar to that of Example 98 and using
<EMI ID = 376.1>
<EMI ID = 377.1>
<EMI ID = 378.1>
Example 100
<EMI ID = 379.1>
thanol to a catalytic reduction in the presence of 0.7 g of a catalyst containing 10% palladium on charcoal, at original temperature and pressure. After removing the catalyst by wire
<EMI ID = 380.1>
of ethyl ether containing at least an equimolar amount of hydrobromic acid to give 0.15 g of cis2-amino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrobromide as Colorless crystals melting at 180-190 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 381.1>
<EMI ID = 382.1>
NMR spectrum (DMSO-d6 + D20): 4.59 (1H, dJ = 2Hz)
Example 101
<EMI ID = 383.1>
<EMI ID = 384.1>
<EMI ID = 385.1>
of a fumaric acid salt by adding a methanolic solution of fumaric acid to the product, gives 0.2 of cis2-cyclobutylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene fumarate melting at 171-172 [deg.] C (decomposition) ..
<EMI ID = 386.1>
<EMI ID = 387.1>
NMR spectrum (DMSO-d6 + D20): 4.66 (1H, d, J = 3Hz) <EMI ID = 388.1>
CLAIMS
1. A process for producing a compound of the formula
<EMI ID = 389.1>
wherein R is hydrogen, a hydrocarbon group which
<EMI ID = 390.1>
represent a hydrogen atom or a protecting group, or
many salts of such a compound, this process being characterized by
the fact that it consists in hydrolyzing a compound of formula
<EMI ID = 391.1>
<EMI ID = 392.1>
as above.