<EMI ID=1.1> disubstitués et leurs dérivés" <EMI ID=2.1> tion et des compositions les renfermant ainsi que des procédés utilisant ces composés' en tant que constituants essentiels pour
<EMI ID=3.1>
Selon un premier aspect, la présente invention concerne de nouveaux acides 1,4-benzopyrone-6-carboxyliques C-2 mono et C-2,3-
<EMI ID=4.1>
le
<EMI ID=5.1>
ainsi que leurs sels et esters non toxiques pharmaceutiquement acceptables où
R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur..
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
inférieur ou un atome d'halogène;
<EMI ID=9.1> <EMI ID=10.1> me d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur en 4' ou un atome d'halogène; b) R représente un groupe alkyle inférieur, R ne représente pas un atome d'hydrogène ou d'halogène; c) R représente un groupe alcoxy inférieur renfermant plus de 2 <EMI ID=11.1>
un groupe alcoxy en 3' ou un atome de fluor en 4'; <EMI ID=12.1> d'hydrogène ou d'halogène en 4'.
Une sous-classe préférée de composés faisant partie de la classe définie par la formule (A) comprend les composés répondant à la formule :
<EMI ID=13.1>
ainsi que leurs sels et esters non toxiques pharmaceutiquement
<EMI ID=14.1>
les réserves spécifiées ci-dessus.
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
tent un groupe alcoxy inférieur sous la réserve (c) ci-dessus. À titre de composés préférentiels dans ce groupe, on peut citer
<EMI ID=17.1>
benzopyrone-6-carboxylique, l'acide 2-(4'-méthoxyphényl)-3-isopropoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylique et leurs sels et esters non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
Un second groupe préféré de composés faisant partie de la sous-classe définie par la formule (I-A) comprend ceux où R repré-
<EMI ID=18.1>
gène sous la réserve (c) ci-dessus. Les composés préférentiels de ce groupe comprennent ceux où R représente un groupe alcoxy infé-
<EMI ID=19.1>
me d'halogène, tels que par exemple l'acide 2-(4'-fluorophényl)3-méthoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylique et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables et les composés où R représente un groupe alcoxy inférieur contenant de 3 à 6 atomes de carbone et
<EMI ID=20.1>
position 4'.
Un troisième groupe préféré de composés faisant partie de
<EMI ID=21.1>
leurs sels ét esters non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de la présente invention sont des relâchants des muscles lisses, par exemple des bronchodilatateurs et, par
%à <EMI ID=22.1> agents sont susceptibles d'être indiqués tels que, par exemple, pour le traitement de l'asthme bronchique et du rhume des foins.
En conséquence, la présente invention, selon un second aspect, a pour objet une méthode utile pour le.soulagement de symptômes associés à la bronchoconstriction; cette méthode consiste
<EMI ID=23.1>
ceux répondant à la formule (A) et leurs sels et esters non toxi-
<EMI ID=24.1>
que pharmaceutiquement acceptable qui comprend ces sels ou esters en tant que constituant essentiel.
Selon un troisième aspect, la présente invention a pour
objet des compositions pharmaceutiques utiles en ce qui concerne l'inhibition des effets de la bronchoconstriction, qui comprenne!* une quantité efficace d'un composé choisi parmi ceux répondant à
la formule (A) et leurs sels et esters non toxiques pharmaceuti- quement acceptables, sous forme de mélange avec un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable.
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
suivant l'une des méthodes acceptables bien connues dans la tech-
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
maceutiques. Ainsi, on peut administrer ces composés et composi-
<EMI ID=29.1>
sous forme.de doses soit solides, liquides ou gazeuses. Plus particulièrement, certains composés de la présente invention sont des bronchodilatateurs actifs lorsqu'on les administre par aérosol, et ; d'autres des bronchodilatateurs actifs lorsqu'on les administre
par voie parentérale. L'administration peut s'effectuer en thérapeutique continue sous une forme posologique unitaire ou en thérapeutique à dose unique ad libitum. De préférence, on met en oeuvre le procédé de la présente invention lorsque le soulagement des symptômes est spécifiquement exigé ou peut être urgent; cepen- dant, on le met également en oeuvre de façon utile sous forme d'un
<EMI ID=30.1>
Compte tenu de ce qui précède, ainsi que du degré ou de la gravité de l'état en cours de traitement, de l'âge du sujet etc..
la dose efficace peut varier- dans une gamme étendue. En: général,
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
0,1 à environ 100 mg par kg de poids corporel par jour. Autrement dit, une quantité efficace selon l'invention se situe, en général, d'environ 7 à environ 7000 mg par jour par sujet. On peut administrer les composés sous des formes posologiques unitaires ou divisées.
Les véhicules pharmaceutiques convenables pour la préparation des compositions de la présente invention peuvent être des solides, des liquides ou des gaz. Ainsi, les compositions peuvent se présenter sous forme de comprimés, de pilules, de gélules, de poudres, de formulations à action retard, de solutions, de suspensions, d'aérosols et formes analogues.- On peut choisir les véhicules parmi les divorces huiles y compris celles d'origine pétrolifère, animale, végétale ou synthétique, telles que, par exemple, l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame, et les huiles analogues. L'eau, l'eau physiologique, le dextrose aqueux et les glycols sont les véhicules liquides préférentiels, en particulier pour les solutions injectables. Parmi
les excipients pharmaceutiques convenables on peut citer l'amidon, la cellulose, le talc, le glucose, le lactose, le sucrose, la gélatine, le malte, le riz, la farine, la craie, le gel de silice, le stéarate de magnésium, le stéarate de sodium, le monostéarate
<EMI ID=33.1>
glycérine, le propylène glycol, l'eau, l'éthanol et matières analogues....
En ce qui concerne l'administration par inhalation, on peut administrer les composés, par exemple, sous forme d'un aérosol contenant le ou les composés dans un propulseur inerte conjointement avec un co-solvant (par exemple l'éthanol) et des agents de conservation et tampons facultatifs. On peut, obtenir de plus amples informations générales quant à l'administration d'aérosols
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet
<EMI ID=37.1>
selon la suite des réactions suivantes.
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R5 représente un groupe alkyle inférieur.
Dans la succession des réactions ci-dessus on condense un
<EMI ID=40.1>
ce d'une base diluée, telle que l'hydroxyde de potassium aqueux
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
réaction est de 16 à 20 heures. Ensuite, le composé dibromé est déshydrohalogéné, on obtient ainsi l'acide 1,4-benzopyrone-6-
<EMI ID=45.1>
6 heures.
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
rée (3) conduit à un acide 3-hydroxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylique substitué en 2 (A-2). On effectue l'oxydation par le peroxyde,
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
réaction est de 12 à 15 heures. '
On traite ensuite l'acide 3-hydroxy substitué en 2 (A.-2)
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
carboxylate substitué en 2(4). La réaction s'effectue dans un solvant tel que le diméthylformamide à une température comprise en-
<EMI ID=52.1>
titué en 2 (A-3) correspondant. Les conditions d'hydrolyse basique sont celles utilisées habituellement dans la technique. La réaction d'hydrolyse, se fait, en général, avec un hydroxyde de
<EMI ID=53.1>
de réaction est de 15 à 60 minutes. La réaction s'effectue, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte du type de ceux utilisés habituellement dans de telles réactions chimiques, par exemple des solutions alcanoliques aqueuses.
Les produits de départ de la présente invention sont dispo- . nibles ou peuvent être préparés selon des procédés connus en soi. On prépare ainsi, aisément, les produits de départ (2) à base d'a-
<EMI ID=54.1>
Ique par un excès d'un, halogénure d'acyle répondant à la formule
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
correspondant. On soumet ce dernier composé à une transposition de Pries par chauffage avec du chlorure d'aluminium, on obtient
<EMI ID=57.1>
re d'alkyle inférieur approprié en présence de carbonate de li- thium à la température ambiante ou par l'alcanol inférieur appro-
<EMI ID=58.1>
pare les esters de la glycérine en traitant l'acide par du chlo- rure de thionyle suivi d'un traitement par un dérivé de la glycé- rine convenablement protégé (par exemple, solcétal) dans la pyri- dîne, et en hydrolysant le groupe protecteur de l'ester ainsi formé par de l'acide dilué.
On prépare les sels des acides 1 ,4-benzopyrone-6-carboxyli- , ques de l'invention en traitant l'acide correspondant par une base
<EMI ID=59.1>
rivés de telles bases pharmaceutiquement acceptables, on trouve
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
razine, de pipéridine, de résines polyamines, de caféine et de pro-
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
l'éthanol, l'alcool isopropylique, le butanol, l'acétone, le dio- xanne, eu le tétrahydrofuranne. Lorsqu'on prépare des sels de mé- taux bivalents, tels que des sels de calcium ou des sels de magné- ; sium, on traite la matière de départ à base d'acide libre par en-
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
tion consiste à préparer les sels de calcium et les sels de magnésium des acides en, traitant les sels de sodium ou de potassium correspondants par au moins un équivalent molaire de chlorure de calcium ou de chlorure de magnésium, respectivement, en solution aqueuse, soit seule ou en combinaison avec un solvant organique inerte miscible % l'eau, à une température d'environ 20[deg.]0 à envi-
<EMI ID=68.1>
Le mode de réalisation préférentiel de la présente invention consiste à préparer les sels d'aluminium des acides en traitant les acides par au moins 1/3 d'équivalent molaire d'un alcoolate d'aluminium, tel que le triéthylate d'aluminium, le tripropylate d'aluminium et analogues, dans un solvant hydrocarboné, tel que le benzène, le xylène, le cyclohexane et analogues, à une température d'environ 20[deg.]C à environ 11500..
Dans'la présente invention,les radicaux "alkyles inférieurs" et "alcoxy inférieurs., contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, et analogues.
Dans la présente invention le terme "halogéno" correspond au chlore, au brome ou au fluor._
Les termes "esters et sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables" correspondent dans la présente invention à des esters d'alkyle ou de glycérine ou à des sels tels que définis ci-dessus.
EXEMPLE 1
<EMI ID=69.1>
zoique, 10,2 g de 2-méthoxybenzaldéhyde, 120 ml d'hydroxyde de
<EMI ID=70.1>
res. On verse ensuite la solution dans un excès d'acide chlorhydrique 1N et on filtre le précipité ainsi formé, on le lave avec de
<EMI ID=71.1>
On met en suspension de la 5-carboxy-2-hydroxyphényl-2'-
<EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
mais avec substitution des aldéhydes énumérés à la colonne 5 et
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
2- et 4-éthoxybenzaldéhyde
2-, 3- et 4-bromobenzaldéhyde
<EMI ID=77.1> <EMI ID=78.1>
lique,
l'acide 2-(4' -éthoxyphényl)-3-méthyl-1 ,4-benzopyrone-6-carboxy-
lique,
<EMI ID=79.1>
carboxylique
l'acide 2-(2'-méthoxy-1'-naphtyl)-3-méthyl-1,4-benzopyrone-6-
carboxylique,
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
ainsi formé, on le lave avec de l'eau et on le cristallise dans
<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1> b) en chauffe à reflux 2,45 g de l'ester ci-dessus avec
80 ml d'eau et d'éthanol (1:1) contenant 500 mg d'hydroxyde de potassium. Après 30 minutes, on acidifie la solution avec l'acide chlorhydrique 1N. On filtre le précipité ainsi formé, on le lave à l'eau et on le cristallise dans l'éthanol, on obtient l'acide <EMI ID=88.1>
Le remplacement du 2-bromopropane dans le mode opératoire ci-dessus par d'autres halogénures d'alkyle donne les acides 3-
<EMI ID=89.1>
etc...
EXEMPLE 6
<EMI ID=90.1>
La répétition du mode opératoire de l'exemple 1 avec des aldéhydes choisis parmi ceux énumérés à la colonne Y de l'exemple
<EMI ID=91.1>
l'exemple 4, donne les acides correspondants suivants :
<EMI ID=92.1> <EMI ID=93.1>
carboxylique.
<EMI ID=94.1>
La répétition du mode opératoire de l'exemple 5 aveo des produits choisis de l'exemple 6 donne les acides correspondants . suivants :
<EMI ID=95.1> <EMI ID=96.1>
carboxylique.
De la même manière, on prépare d'autres acides 3-alcoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxyliques substitués en 2, par exemple :
<EMI ID=97.1>
l'acide 2-(2'-éthoxyphényl)-3-méthoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxy- ;
lique, l'acide 2-(4'-éthoxyphényl)-3-m6thoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxyli-
que,
<EMI ID=98.1>
que,
l'acide 2-(2'-chlorophényl)-3-méthoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxyli-
que, <EMI ID=99.1> <EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
méthoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylique, 10 g d'iodure de méthyle et 10 g de carbonate de lithium dans 75 ml de diméthylformamide
à la température.ambiante pendant 18 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique dilué-glace, on
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
La répétition du mode opératoire en utilisant d'autres ha-
<EMI ID=105.1>
inférieur correspondants, tels que, par exemple,au 2-(4'-méthoxyphényl)-3-méthoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylate d'éthyle, 2-(4'-
<EMI ID=106.1> <EMI ID=107.1>
On ajoute la quantité théorique d'hydroxyde de sodium dissous dans 200 ml d'éthanol à 90 % à une solution de 11 g d'acide 2-(4'-chlorophényl)-3-méthoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylique dans
200 ml d'éthanol. On concentre ensuite le mélange réactionnel
<EMI ID=108.1>
façon identique.
Le traitement du sel de sodium ou de potassium ainsi.obtenu par un réactif approprié à base de sel métallique, tel que, par exemple, le chlorure de calcium, le chlorure de manganèse, etc., donne d'autres sels d'acides, tels que, par exemple, le 2-
(4'-chlorophényl)-3-méthoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylate de calcium, le 2-(4'-chlorophényl)-3-méthoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylate de manganèse, le 2-(4'-chlorophényl)-3-méthoxy-1,4-benzopy-
<EMI ID=109.1>
De la même manière, on prépare les sels d'acides d'autres acides 1,4-benzopyrone-6-carboxyliques monosubstitués en C-2 et <EMI ID=110.1>
On prépare des comprimés ayant la composition Suivante :
<EMI ID=111.1>
On ajoute l'amidon à une. faible quantité de liquide de
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
quement la granulation humide et on la tamise sur un tamis approprié. On sèche ensuite la granulation à l'étuve jusqu'à ce que
<EMI ID=114.1>
granulation sèche à l'aide d'un tamis approprié, on la mélange
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
résistance respiratoire. La canule jugulaire (aiguille de calibre
22) permet l'administration I.V. d'histamine et du composé bronchodilatateur à tester.
<EMI ID=119.1>
voquant une bronchoconstriction, en vue de déterminer la sensi- bilité de l'animal à l'histamine. Cinq minutes plus tard, on administre le composé à tester à une dose de 25 mg/g du cobaye.
On détermine ensuite le % moyen d'inhibition de la réac-
<EMI ID=120.1>
à l'étalon, à savoir l'aminophylline (Théophylline éthylènediamine).
Les données du tableau suivant illustrent la puissance de bronchodilatation des produits de l'invention.
<EMI ID=121.1>
On teste chaque composé sur deux.cobayes. ,
On considère que l'inhibition de la bronchoconstriction provoquée par l'histamine chez le cobaye est représentative de l'inhibition de la bronchoconstriction chez l'homme se produisant au cours des périodes d'asthme bronchique. On considère que-la <EMI ID=122.1>
l'activité de bronchodilatation, chez l'homme.
Chez des sujets atteints de troubles bronchopulmonaires tels que l'asthme, on étudie la sévérité des spasmes bronchiques et les modifications de la sévérité, par les changements susceptibles d'être observés et mesurés de la fonction expiratoire. Ces mesures comprennent la mesure-du débit d'air à expiration pulmonaire, mesurable par des appareils tels qu'un débimètre à pointe, et la comparaison des volumes pulmonaires, avant et après le traitement par les composés de la présente invention, tels que mesurés par des méthodes spirométriques et/ou pléthysmographiques. Le soulagement subjectif des symptômes lors de l'administration des composés de la présente invention se manifeste par des améliorations en ce qui concerne la dyspnée, la respiration asthmatique,.la toux et les crachats.
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
ou leurs sels ou esters non toxiques pharmaceutiquement accepta-
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
rieur, hydroxy ou alcoxy inférieur;
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
(a) R représente un atomé d'hydrogène, 8<2>,ne représente pas un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur <EMI ID=131.1> <EMI ID=132.1> sente pas un atome d'hydrogène ou d'halogène;
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
(d) R représente un groupe alcoxy inférieur contenant plus <EMI ID=135.1>
d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur en 3' ou un atome de fluor en 4' ..
<EMI ID = 1.1> disubstituted compounds and their "<EMI ID = 2.1> derivatives and compositions containing them as well as processes using these compounds as essential constituents for
<EMI ID = 3.1>
According to a first aspect, the present invention relates to new 1,4-benzopyrone-6-carboxylic acids C-2 mono and C-2,3-
<EMI ID = 4.1>
the
<EMI ID = 5.1>
as well as their pharmaceutically acceptable non-toxic salts and esters where
R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group.
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
lower or a halogen atom;
<EMI ID = 9.1> <EMI ID = 10.1> me of hydrogen, a 4 'lower alkoxy group or a halogen atom; b) R represents a lower alkyl group, R does not represent a hydrogen or halogen atom; c) R represents a lower alkoxy group containing more than 2 <EMI ID = 11.1>
a 3 'alkoxy group or a 4' fluorine atom; <EMI ID = 12.1> of hydrogen or halogen in 4 '.
A preferred subclass of compounds belonging to the class defined by formula (A) comprises compounds corresponding to the formula:
<EMI ID = 13.1>
as well as their pharmaceutically non-toxic salts and esters
<EMI ID = 14.1>
the reserves specified above.
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
tent a lower alkoxy group with the proviso (c) above. As preferred compounds in this group, mention may be made of
<EMI ID = 17.1>
benzopyrone-6-carboxylic acid, 2- (4'-methoxyphenyl) -3-isopropoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylic acid and their pharmaceutically acceptable non-toxic salts and esters.
A second preferred group of compounds belonging to the subclass defined by formula (I-A) comprises those where R represents
<EMI ID = 18.1>
gene with the proviso (c) above. Preferred compounds of this group include those where R represents a lower alkoxy group.
<EMI ID = 19.1>
me halogen, such as for example 2- (4'-fluorophenyl) 3-methoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylic acid and their pharmaceutically acceptable salts and esters and compounds where R represents a lower alkoxy group containing 3 to 6 carbon atoms and
<EMI ID = 20.1>
position 4 '.
A third preferred group of compounds belonging to
<EMI ID = 21.1>
their pharmaceutically acceptable non-toxic salts and esters.
The compounds of the present invention are smooth muscle relaxers, for example bronchodilators and, for example,
% to <EMI ID = 22.1> agents are likely to be indicated such as, for example, for the treatment of bronchial asthma and hay fever.
Accordingly, the present invention in a second aspect relates to a method useful for the relief of symptoms associated with bronchoconstriction; this method consists
<EMI ID = 23.1>
those corresponding to formula (A) and their non-toxic salts and esters
<EMI ID = 24.1>
which is pharmaceutically acceptable which includes these salts or esters as an essential component.
According to a third aspect, the present invention has for
subject of pharmaceutical compositions useful with regard to the inhibition of the effects of bronchoconstriction, which comprises! * an effective amount of a compound selected from those responding to
formula (A) and their pharmaceutically acceptable non-toxic salts and esters, as a mixture with a pharmaceutically acceptable non-toxic carrier.
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
according to one of the acceptable methods well known in the art
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
maceuticals. Thus, these compounds and compounds can be administered.
<EMI ID = 29.1>
in the form of solid, liquid or gaseous doses. More particularly, certain compounds of the present invention are active bronchodilators when administered by aerosol, and; others active bronchodilators when given
parenterally. The administration can be carried out in continuous therapy in a unit dosage form or in single dose therapy ad libitum. Preferably, the method of the present invention is carried out when relief of symptoms is specifically required or may be urgent; however, it is also usefully implemented in the form of a
<EMI ID = 30.1>
In view of the above, as well as the degree or severity of the condition being treated, the age of the subject, etc.
the effective dose can vary over a wide range. In general,
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
0.1 to about 100 mg per kg of body weight per day. In other words, an effective amount according to the invention is, in general, from about 7 to about 7000 mg per day per subject. The compounds can be administered in unit or divided dosage forms.
Pharmaceutical vehicles suitable for the preparation of the compositions of the present invention can be solids, liquids or gases. Thus, the compositions can be provided in the form of tablets, pills, capsules, powders, depot formulations, solutions, suspensions, aerosols and the like. The vehicles can be chosen from among the oils. including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as, for example, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, and the like oils. Water, physiological saline, aqueous dextrose and glycols are the preferred liquid vehicles, in particular for injectable solutions. Among
suitable pharmaceutical excipients include starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, magnesium stearate , sodium stearate, monostearate
<EMI ID = 33.1>
glycerin, propylene glycol, water, ethanol and the like ....
With respect to administration by inhalation, the compounds may be administered, for example, as an aerosol containing the compound (s) in an inert propellant together with a co-solvent (e.g. ethanol) and agents. storage and optional buffers. Further general information on the administration of aerosols can be obtained.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
According to another aspect, the present invention relates to
<EMI ID = 37.1>
according to the sequence of the following reactions.
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
hydrogen atom or lower alkyl group and R5 represents lower alkyl group.
In the succession of the above reactions we condense a
<EMI ID = 40.1>
ce of a dilute base, such as aqueous potassium hydroxide
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
reaction is 16 to 20 hours. Then the dibromine compound is dehydrohalogenated, thus obtaining 1,4-benzopyrone-6- acid.
<EMI ID = 45.1>
6 hours.
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
rée (3) results in a 3-hydroxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylic acid substituted in 2 (A-2). The oxidation is carried out by peroxide,
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
reaction is 12 to 15 hours. '
The 2-substituted 3-hydroxy acid (A.-2) is then treated
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
2 (4) substituted carboxylate. The reaction is carried out in a solvent such as dimethylformamide at a temperature between-
<EMI ID = 52.1>
titué in 2 (A-3) corresponding. The basic hydrolysis conditions are those commonly used in the art. The hydrolysis reaction is carried out, in general, with a hydroxide of
<EMI ID = 53.1>
reaction time is 15 to 60 minutes. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent of the type usually used in such chemical reactions, for example aqueous alkanolic solutions.
The starting materials of the present invention are available. nibles or can be prepared according to methods known per se. The starting products (2) based on a-
<EMI ID = 54.1>
Ic by an excess of an acyl halide of the formula
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
corresponding. The latter compound is subjected to a Pries transposition by heating with aluminum chloride, one obtains
<EMI ID = 57.1>
appropriate lower alkyl re in the presence of lithium carbonate at room temperature or by the appropriate lower alkanol.
<EMI ID = 58.1>
counteracts glycerin esters by treating the acid with thionyl chloride followed by treatment with a suitably protected glycerin derivative (eg, solketal) in pyridine, and hydrolyzing the group protector of the ester thus formed by dilute acid.
The salts of the 1, 4-benzopyrone-6-carboxylic acids of the invention are prepared by treating the corresponding acid with a base
<EMI ID = 59.1>
riveted with such pharmaceutically acceptable bases, we find
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
razine, piperidine, polyamine resins, caffeine and pro
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
ethanol, isopropyl alcohol, butanol, acetone, dioxan, or tetrahydrofuran. When preparing salts of bivalent metals, such as calcium salts or magnesium salts; sium, the free acid starting material is treated by
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
tion consists in preparing the calcium salts and the magnesium salts of acids by, treating the corresponding sodium or potassium salts with at least one molar equivalent of calcium chloride or of magnesium chloride, respectively, in aqueous solution, or alone or in combination with an inert organic solvent miscible% water, at a temperature of about 20 [deg.] 0 to about
<EMI ID = 68.1>
The preferred embodiment of the present invention consists in preparing the aluminum salts of acids by treating the acids with at least 1/3 molar equivalent of an aluminum alcoholate, such as aluminum triethoxide, aluminum tripropylate and the like, in a hydrocarbon solvent, such as benzene, xylene, cyclohexane and the like, at a temperature of about 20 [deg.] C to about 11,500.
In the present invention, the "lower alkyl" and "lower alkoxy" radicals contain from 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, and analogues.
In the present invention the term "halo" corresponds to chlorine, bromine or fluorine.
The terms “pharmaceutically acceptable non-toxic esters and salts” correspond in the present invention to alkyl or glycerin esters or to salts as defined above.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 69.1>
zoic, 10.2 g of 2-methoxybenzaldehyde, 120 ml of hydroxide
<EMI ID = 70.1>
res. The solution is then poured into an excess of 1N hydrochloric acid and the precipitate thus formed is filtered off, washed with
<EMI ID = 71.1>
Suspend 5-carboxy-2-hydroxyphenyl-2'-
<EMI ID = 72.1> <EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
but with substitution of the aldehydes listed in column 5 and
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
2- and 4-ethoxybenzaldehyde
2-, 3- and 4-bromobenzaldehyde
<EMI ID = 77.1> <EMI ID = 78.1>
lique,
2- (4'-ethoxyphenyl) -3-methyl-1, 4-benzopyrone-6-carboxy- acid
lique,
<EMI ID = 79.1>
carboxylic
2- (2'-methoxy-1'-naphthyl) -3-methyl-1,4-benzopyrone-6- acid
carboxylic,
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1> <EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
thus formed, washed with water and crystallized in
<EMI ID = 86.1> <EMI ID = 87.1> b) under refluxing 2.45 g of the above ester with
80 ml of water and ethanol (1: 1) containing 500 mg of potassium hydroxide. After 30 minutes, the solution is acidified with 1N hydrochloric acid. The precipitate thus formed is filtered off, washed with water and crystallized from ethanol, the acid is obtained <EMI ID = 88.1>
Replacing 2-bromopropane in the above procedure with other alkyl halides gives the acids 3-
<EMI ID = 89.1>
etc ...
EXAMPLE 6
<EMI ID = 90.1>
Repeating the procedure of Example 1 with aldehydes chosen from those listed in column Y of Example
<EMI ID = 91.1>
Example 4 gives the following corresponding acids:
<EMI ID = 92.1> <EMI ID = 93.1>
carboxylic.
<EMI ID = 94.1>
Repeating the procedure of Example 5 with the selected products of Example 6 gives the corresponding acids. following:
<EMI ID = 95.1> <EMI ID = 96.1>
carboxylic.
In the same way, other 2-substituted 3-alkoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylic acids are prepared, for example:
<EMI ID = 97.1>
2- (2'-ethoxyphenyl) -3-methoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxy- acid;
lic, 2- (4'-ethoxyphenyl) -3-methoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxyli- acid
than,
<EMI ID = 98.1>
than,
2- (2'-chlorophenyl) -3-methoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxyli- acid
that, <EMI ID = 99.1> <EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
methoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylique, 10 g of methyl iodide and 10 g of lithium carbonate in 75 ml of dimethylformamide
at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is then poured into dilute hydrochloric acid-ice,
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
The repetition of the procedure using other ha-
<EMI ID = 105.1>
corresponding lower values, such as, for example, ethyl 2- (4'-methoxyphenyl) -3-methoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylate, 2- (4'-
<EMI ID = 106.1> <EMI ID = 107.1>
The theoretical amount of sodium hydroxide dissolved in 200 ml of 90% ethanol is added to a solution of 11 g of 2- (4'-chlorophenyl) -3-methoxy-1,4-benzopyrone-6- acid. carboxylic in
200 ml of ethanol. The reaction mixture is then concentrated
<EMI ID = 108.1>
identically.
The treatment of the sodium or potassium salt thus obtained with a suitable reagent based on a metal salt, such as, for example, calcium chloride, manganese chloride, etc., gives other salts of acids, such as, for example, the 2-
Calcium (4'-chlorophenyl) -3-methoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylate, manganese 2- (4'-chlorophenyl) -3-methoxy-1,4-benzopyrone-6-carboxylate, manganese 2- (4'-chlorophenyl) -3-methoxy-1,4-benzopy-
<EMI ID = 109.1>
In the same way, the acid salts of other 1,4-benzopyrone-6-carboxylic acids monosubstituted in C-2 and <EMI ID = 110.1> are prepared.
Tablets are prepared having the following composition:
<EMI ID = 111.1>
Starch is added to one. low amount of liquid
<EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
wet granulation and sieved through a suitable sieve. The granulation is then dried in an oven until
<EMI ID = 114.1>
dry granulation using a suitable sieve, it is mixed
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
<EMI ID = 118.1>
respiratory resistance. The jugular cannula (caliber needle
22) allows the I.V. administration of histamine and the bronchodilator compound to be tested.
<EMI ID = 119.1>
evoking bronchoconstriction, in order to determine the sensitivity of the animal to histamine. Five minutes later, the test compound is administered at a dose of 25 mg / g of the guinea pig.
The mean% inhibition of the reaction is then determined.
<EMI ID = 120.1>
the standard, namely aminophylline (theophylline ethylenediamine).
The data in the following table illustrate the bronchodilation power of the products of the invention.
<EMI ID = 121.1>
Each compound is tested on two guinea pigs. ,
The inhibition of histamine-induced bronchoconstriction in guinea pigs is considered representative of the inhibition of bronchoconstriction in humans occurring during periods of bronchial asthma. We consider that the <EMI ID = 122.1>
bronchodilation activity, in humans.
In subjects with bronchopulmonary disorders such as asthma, the severity of bronchial spasms and changes in severity are studied by observed and measured changes in expiratory function. These measurements include measuring the exhalation air flow, measurable by apparatus such as a peak flow meter, and comparing lung volumes, before and after treatment with the compounds of the present invention, as measured. by spirometric and / or plethysmographic methods. The subjective relief of symptoms upon administration of the compounds of the present invention is manifested by improvements in dyspnea, wheezing, coughing and sputum.
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
or their pharmaceutically acceptable non-toxic salts or esters
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1>
laughing, hydroxy or lower alkoxy;
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
(a) R represents a hydrogen atom, 8 <2>, does not represent a hydrogen atom, a lower alkoxy group <EMI ID = 131.1> <EMI ID = 132.1> does not represent a hydrogen atom or d 'halogen;
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
(d) R represents a lower alkoxy group containing more <EMI ID = 135.1>
hydrogen, a 3 'lower alkoxy group or a 4' fluorine atom.